JPS61176598A - シチジン−ジホスフエ−ト−コリンのアシル化誘導体、その製造方法及びその治療的使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 ％式％ （式中、Ｒは３〜７個の炭素原子を有する飽和及び不飽
和の直錯又は分岐鎖状のモノカルｌキシル脂肪酸から成
る群よシ選ばれたアシル基を表わし、そしてＲ１はＩ又
はＲと同一のアシル基を表わす） を有するシチジン−ジホスフェート−コリン（ａｙｔｉ
ｄｔｓｍ−ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｇ−ｅｈｏｌ　１ｓａ
）の新規な誘導体に関する。

今後略記号ＣＤＰ−プリンとして表わすシチジン−ジホ
スフェート−コリンは、コリンの活性な形態を示し、そ
して複合脂質の生合成の重要な中間体である。リン脂質
分子におけるジエステル結合の形成におけるシチジンヌ
クレオチド（ｃｙｔｉｄｔｓｔｃ　ｎ１３、ｃｌｅｏｔ
ｉｄｅｓ）の重要性は実際に広範に実証されてき九。

文献に示された通シ、レシチン類及びスフィン！ミニリ
ン類はミクロリーム酵素によシ触媒作用される反応によ
って形成され、該反応において、ＣＤＰ−コリンはそれ
ぞれＤ−ａ、−一ジダリセツイド又はＮ−アシルスフィ
ンがシンに対するホスホリルコリンツラダメン）　（ｐ
ｈｏａｐｈｏｒｙｌ−ａｈｏｌ１４、ｔａ　ｆｒａｇｍ
ｅｎｔ）を供与する。

更に、ｃｎｐ−コリンＦ１４、−アルキル、１／−エエ
ルー２−アシル−８詔−グリセロールニ対スるＰ−コリ
ンドナーとして作用して、グラスマローグンを形成する
ことを記憶すべきである。

ＣＤＰ−コリンは酵素コリンホスフェート−シチジント
ランスフェラーゼによってＰ−コリン及びＣＴＰから生
合成される。この酵素活性は細胞質の粒子を含まないフ
ラクション及びミクロリームフラクションにおいて見出
された。とれに関連して、ＣＤＰ−プリンの形成は最も
遅い工程を表わし、従って全代紺経路における制限工程
を表わすことを強調することは適当である。この代謝物
の細胞濃度はリン脂質の生合成の調節においてきわめて
重要である。

その生化学的役割の結果として、ＣＤＰ−コリンは中枢
神経系における一連の変Ｎ（α１ｔａｒα−ｔｉｎｓ）
　において広範に使用及び薬理学的適用が見出される。

この器官において、事実、リン脂質膜の構造的及び機能
的完全性（ｔ％ｔａｐｒｔｔｙ）は特に重要である。現
在までに使用された投与の形態は、非経口的であった。

分子の薬理学的活性は、脳卒中（ｃｅｒｅｂｒａｌ　　
ａｐｏｐｌｅｘｙ）の続発（ｓｅｑｕａｎａｇａ人種々
のタイプの脳貧血（６ｅｒｅｂｒａｌ　　ｉａｃｈａａ
ｍｉａ）、ａンーキｙ；／ン病、頭蓋骨折（ｃｒａｎｉ
ａｌ　　ｆｒａｃｔｓｒａａ）　　及びそれらの続発の
如き種々の疾患において証明された。

本発明は、前記式ＩＫ記載されたＣＤＰ−コリンのアシ
ル化類似体の治療における使用に関する。

それらは種々の鎖長の、直鎖状又は分岐鎖状の飽和又は
不飽和の、曙乳動物中に天然に存在する前記したカルが
ン酸、特に好ましくはモノカルーン酸によシ、分子のＮ
４及び／又は２　／、　３　／位置におけるアシル化に
よシ得られる。

エステル化は前記した分子上の反応性位置のすべて又は
一部に関する。

ＣＤＰ−コリンのアシル化誘導体は胃腸管を通る過程と
関連したｐＨの変動によ）化学的に分解されないように
酸性又はアルカリ性環境において十分に安定である。

強く疎水性の鎖の存在は分子形態（惰・ｌａｅｗｌｔＬ
ｒｍｔｒｐｈｏｌｏｇｙ）を相当変性し、胃レベル及び
腸レベルの両方において、ビロリン酸結合における薬剤
の加水分解を妨害する。これは順次に胃及び腸ノアシル
エステラーゼ及び／又はアミ〆一−１’ｔびベプチ〆−
ゼの作用にょジアシル基の除去の後にのみ可能である。

薬剤吸収はアシル基の加水分解によ）状ｌ！調節され、
従ってＣＤＰ−コリンのアシル化は薬剤のコリン及びシ
トシン成分の吸収を状態調節する。

放出されるアシル残基は全く無視てきる毒性レベルで生
物中に普通に存在する代謝物と考えることができる。

経口的に投与されたＣＤＰ−コリンの＃４．２／。

ｓｌ−トｙアシル誘導体は遅延形態（ｒｅｔａｒｄｆｏ
ｒｔｇａ）のＣＤＰ−コリンとして作用する。生物にお
けるＣＤＰ−コリンの緩慢な放出のこのプロセスの結果
は活性成分のより均一な且っ徐々の分配である。

前記した如く、本発明に従えば、ＣＤＰ−コリン誘導体
は、経口形態においては、ＣＤＰ−プリンに対する適用
（ｉｎｄｉｅａｔｔｏ幻と類似した適用を有する。

より簡単に言えば、本発明に従えば、ＣＤＰ−コリン誘
導体の経口使用は、各々が下記の病気において１日に２
〜３回投与されるように２００〜１５Ｇ（ｌｙの活性成
分を含肴する錠剤形態において予知される： 動脈硬化症（ａｒｔａｒｉｏａｅｌａｒｏａｉａ）　　
特に脳の動脈硬化症、 大脳血管発作（Ｃａｒｔｈデｏｖａａａｕｌαｒαｃｃ
ｉｄａｎｔａ）　　の短期及び長期処置、発作（ｓｔｒ
ｏｋｅ）　　の結果の短期及び長期処置、特に、動脈硬
化症形態の、・々−キンソン及び／々−キンソン状（ｐ
ａｒｋｉｎａｏｎ−１ｉｋｅ）症候群の処置、 抗抑うつ症装置（αｎｔｉ−ｄａｐデａｓａｉｏｎｔｒ
ｅａｔｒｎｇｎｔ） 脳外傷性昏睡（、ａｒａｂｒａｌ　　ｔｒａｕｍａｔｉ
ｃＣｏ常ａ）の処置、 ビアリン膜症（ｈｙａｌｉｎａ　　ｍａｔｎｂｒａｎｇ
ｄｉｓｅａｓｅ）　　（ＩＡＩ）Ｓ）の予防及び治療、
急性及び慢性肝炎（ウィルス肝炎等）における治療、 飲酒家における脂肪肝の治療及び予防、肝硬変（ｌｉｖ
ｅｒ　　ｃｉｒｒｈｏｓｉｇ）におけるコアシュパント
　（ｅ：ｏａｄｊｓマαｎｔ）治療。

本発明は式ｉのＣＤＰ−コリンの誘導体の製造にも関す
る。更に特定的には、誘導体（夏）の製造方法は、所望
される機能化（／５ｓｃｔｉｏｎαｌｉａα−ｔｉｏｎ
）又はエステル化のタイプに結びついた本発明の他の目
的を形成する。故に； ｌ）　炭素、又はピリミジン核のアきノ基、ＫおけるＣ
ＤＰ−コリンのＮ−モノアシル化において、本発明に従
う方法は、ＣＤＰ−コリンのテトラブチルアンモニウム
塩を非プロトン性双極性溶媒（ａｐｒｏｔｉｅ　ｄｉｐ
ｏｌａｒ　５ｏｌｖｅｎｔ）　（ＤＭＦ１ホルムアミド
又はピリジン、その内ＤＭＦは最善の溶媒を示す）中で
５０℃の温度で３６時間且つ４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ミノ）ピリジンの如きアシル化触媒の存在下に所望のカ
ルボン酸の過剰のイミダゾリド（ｉ鶏ａｄａｇｏｌｉｄ
ａ）と反応させることを特徴とする。

カルボン酸のイミダゾリドは無水ＤＭＦ（Ｄ溶液中のＮ
、Ｎｌ　−カルがニルジイミダゾールとの反応によりカ
ルがン酸から艮造される。

２）Ｎ４−アシル−２′−１３′−ジー０−アシル−Ｃ
ＤＰ−コリンの製造においては、明らかに過剰のイミダ
ゾリドを使用して且つ必要に応じて反応時間を９６時間
まで延ばし、５０℃の反応温度で上記第１節に記載した
のと同じ方法を使用することができる。

３）　　ＴＨＦ、アセトン、アセトニトリルの如き溶媒
和の貧弱な化合物（ｐｏｏｒｌｙ　　ａｏｌｖａｔ−４
ｎｇ　　ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）の水性混合物を用いるア
シル化においては、アシル化はもつばらりが−スのヒド
ロキシル基において起こる。

最善の収率は、溶媒として混合物Ｈ，０／ＴＨＦ又ＢＨ
ｔＯ／７セトニトリｋ　（１：　４Ｖ／Ｖ）を使用して
得られる。アシル化反応は決して完了までは行なわず、
そして最善の収率はイ・ミダゾリド（無水’Ｉ’ＨＦ中
で別々に調製された）とＣＤＰ−コリンとの間のモル比
２：１を使用して得られる。

これらの条件下では、ＣＤＰ−コリンのモノアシル化は
リボースの２′又は３′における遊離ヒドロキシル基の
１つにおいてもっばら起こってＬ′（３’）−０−アシ
ル−ＣＤＰ−コリン（式りを得る。

ＤＯＷＥＸ　　、４Ｇ１：８上での反応混合物のクロマ
トグラフィーによる精製はそれぞれすが一スの２′及び
３′においてアシル化され九ＣＤＰ−コリンの２つの異
性体の分割を可能としない。

故ニ、スべてのスペクトル特性化は、ｐＨａｓにおける
水性浴液中で安定でめるか又は凍結乾燥される２つの異
性体の混合物に対して行なわれた。

ＣＤＰ−コリンの七ノアシル及びトリアジル誘導体のす
べての同定は本質的にＩＮ−ＮＭＲ及びＵＶスペクトル
データに基づいている。

表■に？ｌ［に報告されたＬＨ−ＮＭＲデータは吉草酸
の誘導体を示しておシ、そして各誘導体に対する構造的
帰属と一致している。

２’　　（３’）−０−バレリルＣＤＰ−コリンの場合
の核磁気共鳴スペクトルは、１個のみのアシル基が導入
されたことそしてすｆ−スの２′又は３′ヒドロキシル
基のレベルに局在化されてイルことを示す。事実、ヒド
ロキシル基を有する炭素上のＨ’ｓに帰することができ
る、４０−４５、に対するＷＨなシグナルの部分に対す
る低磁場へのシフトを見ることができ、これに対して、
シトシン核の炭素５及び６上のプロトンのシグナルはそ
れらがＣＤＰ−コリンにおいて有する化学シフトと同じ
１１ｋにおいて見出され、かくして芳香族系の炭素４に
おけるアミノ基のアシル化の可能性を排除する。

しかしながら、Ｎ４−バレリルＣＤＰ−コリンのスペク
トルにおいては、分子ｓｂ吉草酸の１単位の存在が観測
され、特にシトシン系の位置４における窒素に局在化さ
れている。事実、発色団のプロトン５及び６の低磁場へ
の特徴的シフトが示されるが、すざ−スプロトンはＣＤ
Ｐ−コリンと同じ磁場における共鳴を示す。

最後１１ｃＳＮ’−Ａシリル−２／、３／　−ジーＯ−
バレリルーＣＤＰ−コリンスペクトルにおいて、アシル
基のプロトンの積分（４％ｔｇｇｒａｔｉｏｓ）は、Ｃ
ＤＰ−コリンの分子当シ吉草酸の三単位の存在を示す。

分子の全アシル化は芳香族プ賞トン及びリボースの水素
の両者の低磁場へのシフトをもたらす。

実施例を以下に説明するが、本発明に従う方法を何ら限
定するものではない。

実施例１ 合成 すぎ−スのヒドロキシル２′又辻３′において吉草酸で
アシル化されたＣＤＰ−コリンの化学的合成は吉草酸の
イミダゾリドとＣＤＰ−コリンの縮合によシ行なわれる
。

厳密に無水の環境において吉草酸とＮ、Ｎ’カルがニル
ジイミダゾールとの間の反応によシ得られる吉草酸のイ
ミダゾリドは温和な条件で且つ水性有機環境において、
２つのリボースヒドロキシル基の１つに対してアシル化
が選択的に行なわれることを可能とする。

標準的方法においては、吉草酸イミダゾリドの製造は、
分子篩で無水化されそして無水窒素下に保持され九テト
ラヒドロ７ラン５ｍｔ中の吉草酸５Ｇ０＊（ｔｓミリモ
ル）とカルがニルジイミダゾールｉ、ａｇ　（ｓミリモ
ル）を反応させることによシ行なわれる。きわめて無水
の条件で窒素中で行なわれた反応は、約１０分で終了す
る。

もし溶媒の容量を変えないように保ちながら、２倍又は
３倍量の反応体を使用する′か又は７’ＨＦをアセトニ
トリル又は無水アセトンで置換しても同様な結果が得ら
れる。

ＣＤＰ−コリンのアシル化は、種々の濃度（Ｌ６．１３
．４８ｊｆ）におけるイミダゾリドの有機溶液５Ｉｄと
２５０ｔｎＭ　　ＣＤＰ−コリンの溶液２０−を室温で
攪拌しながら混合することによって水性有機環境におい
て行なわれる。すべての場合に、反応混合物は安定な白
色に着色したエマルジョンのような外観を呈し、ＣＤＰ
−コリンのアシル化が起こった仁とが明らかである。約
４時間で反応は最大収量に達する。７０℃で行なうと反
応の進行ははるかに速い（２Ａデａ）が、アシル化され
た生成物の収率は有意には修正゛されない。３′（２’
）−０−バレリル−ｃｎｐ−コリンは窒素の流れと共に
真空中の溶媒の蒸発によシ単離することができる。残シ
の水・漣溶液は（ＬＳＩ　ＫＯＨＫよ１）ｐＨｆＬ５に
サレ、次イテＤＯＩＩ’ＥＸ　　ＩＸ８　（ギ酸塩）カ
ラム上に吸着される。溶出は先ずＨ，０によシ、次いで
α００〜α０２Ｍのギ酸の線状勾配で行なわれる。

３’　　（！’）　−〇−バレリルーＣＤＰ−コリンは
ＣＤ、ｐ−コリンのｔ！Ｖスペクトルに非常に似たＵＶ
スペクトルを有し、水中で２ｓｏｎｍ（＝１ｚｓｘｔｏ
”）の最大値を示す。

ｉｓＣのＮＭＲスペクトルの分析から推論することがで
きる情報は、分子の構造的同定を十分に確証し、芳香族
系上のアミノ基がアシル化反応に関与したことを再び排
除する。事実、ＣＤＰ−コリンにおける如く、シトシン
炭素シグナルは、それぞれ１６α４９δ　（Ｃり、１６
＆９８δ　（Ｃ４）、９９．２９６　（Ｃ６）、及び　
１４４２８δ　（Ｃ６）の化学シフトを有する。しかし
ながら、すが−ス炭素は良好な１０のシグナル、即ちそ
れぞれ位置２′又は３′においてアシル化された２つの
異性体の各々に対して５つのシグナルを生じるが、コリ
ン炭素はＣＤＰ−ｓリンにおけると同じ化学シフトで見
出される。他方、高磁場においては吉草酸の脂肪族炭素
が見出される。

飽和又は不飽和の直鎖状又は分岐鎖状のＣ１〜Ｃ１の脂
肪酸で、２′又は３′でアシル化されたＣＤＰ−コリン
の構造的類似体は吉草酸を所望の酸で置換して実施例１
に記載の方法と同じ反応に従って得ることができる。

実施例２ テトラツチルアンモニウムヒドロキシ１’（１ｍ０．２
＆）０．２ミリモルをＨ，Ｏｓ−に溶解したＣＤＰ−コ
リン１０Ｇ＃Ｐに加え、次いで試料の凍結乾燥に進む。

次いでＣＤＰ−コリンのテトラブチルアンモニウム塩（
ＴＥＢＡ）　　を４−ジメチルアミノピリジン２０キを
含有する無水ＤＭＦ４−中に溶解する。

Ｎ、Ｎ／　−カルボニル−ジイミダゾール３２４ダと無
水ＤＭＦｌｄ中に溶解した吉草酸２０４ηを反応させる
ととＫよシ得られた。吉単−の信ダシリド２ミリモルを
上記得られる溶液に加える。

５０℃で３６時間攪拌した反応は、真空中で溶媒を除去
することＫよシ中断され、そして得られた油性の残留物
を酢酸エチルで３回摩砕する。

反応混合物をＯ〜２０％Ｖ／Ｖの線状勾配における０Ｍ
３０Ｅ中のＨ，０ｒＩＣよる溶出により、シリカによる
クロマトグラフィーにより精製する。

Ｎ４−バレリル−ＣＤＰ−コリンは５ｏ−ｓｏ％の収率
で得られそして飽和又は不飽和の直鎖又は分岐鎖状の０
３〜Ｃ１の脂肪酸でＮ４アシル化されたＮ４−バレリル
−２／、３／−ジーＯ−ノ（シリル−ＣＤＰ−コリンは
吉草酸を所望の酸で置換して、この実施例の方法に従っ
て得ることができる。

実施例３ Ｎ４−バレリル−２７，３／−ジーＯ−バレリル−４−
（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミン）ピリジンを含有する、ＤＭ
Ｆ中のＣＤＰ−コリンのＴＥＢ、４増の溶液の調製まで
前記実施例に記載の如く進行させる。時間ゼロにおいて
及び４８時間後に、Ｎ。

Ｎ′−カルボニルージイミダ／−ル、３２４　Ｎと無水
ＤＭＦ１ｍｌ中溶解した吉草酸２０４ｑを反応させるこ
とによシ得られた吉草酸のイミダゾリド２ミリモルをこ
の溶液に加える。反応混合物を５０℃で９６時間攪拌し
そして反応を真空中で溶媒を除去することにより中断し
そして得られた油状残留物を酢酸エチルで３回摩砕する
。

トリアシレート（１０５■）が、０〜２０％Ｖ／Ｖの線
状勾配においてＣＭ、ＯＨ中のＨ，０による溶出により
シリカカラムによるクロマトグラフィーにより精製単離
される。

飽和又は不飽和の直鎖状又は分岐鎖状のＣ３〜Ｃ７の脂
肪酸でトリアジル化されたＣＤＰ−コリンの構造的類似
体は吉草酸を所望の酸で置換して、実施例３に示された
方法と同じ方法に従って得ることができる。

Ｎ４−バレリル−２’、３’−ジー０−バレリル−ＣＤ
Ｐ−コリンの薬力学的特性は、シトシン核上の５′にお
ける３Ｈ及びコリンメチル上の１４　（’の二重ラベル
を有する生成物の経口投与によりラットにおいて明らか
にされた。必要なデータは、動物における放射能の分布
及びより重要な生物学的試料（肝臓、脳、***物（ｆａ
ｔｔｃｇｓ　）　、胃及び腸内容物）のいくつかの中に
存在する放射性分子程の構造的一致である。

トリアジル化された薬剤の吸収プロセス及び代謝におけ
る機能（ｆｒｍｃｔｉｏｎａｌｉｓａｔｉｏｎ　）によ
り演じられる役割の正確な分析は得られたデータと対照
実験のデータとの比較を必要とした。対照実験において
は経口的に等モル量の（ｓ−”Ｅ〒メチル−１４０）Ｃ
ＤＰ−コリンが与えられた。薬理学投与量（２０μモル
／ゆ）の（ｓ−”ＨＨメチル−＊４Ｃ）−ＣＤＰ−コリ
ン又はＮ４−バレリル−２−２’、３’−ジー０−バレ
リル−（ｓ−”Ｅ；メチル−１′ｃ＞−ｃＤｐ−コリン
に・より経口的に処理された動物の肝臓、脳、***物、
胃及び腸内容物中に存在するラベルされた代謝物の特徴
づけは、組織からのそれらの保護的抽出をもたらす。

上記抽出の＠構は下記３つの異なる種類のラベルされた
代謝物の回収と一致する： １）　その後ＨＰＬＣによシ分析された水浴性代謝物。

２）　水性アルコール性環境における熱的変性により回
収された高分子量のタンパク質、及び核酸を有する代謝
物、 ３）　シリカによるクロマトグラフィーによりその後精
製された脂質、 実験の結果は、Ｎ４−バレリル−２／、３／−ジーＯ−
バレリルＣＤＰ−コリンはＣＤＰ−コリンの緩慢な放出
の有利な経口形態であることを示す。

上記実験において見出されたメタポリツクピクチャーと
ＣＤＰ−コリンの場合と比較してのメタがリックピクチ
ャーの包括的な分析は実質的に、生物における放射能の
より良好な且つより漸進的分布を示す。検査した器官（
肝臓及び脳）のメタポリツクピクチャーは実質的に等し
くそしてアシル化されたシトシン代謝物は見出されなか
った。これは吉草酸鎖はシトシン成分が使用される前に
定量的に除去されることを示すが、これが対照実験と比
較して問題となる程に不利にしているとは思われない。

２４時間における薬剤の構成成分の回収によるバイオア
ベイラビリティはＣＤＰ−コリン及びそのトリアジル化
類似体に対して非常に似ており、大便及び尿***物はき
わめて類似点がある。

冑及び腸レベルにおいて存在するラベルされた種の放射
能レベル及び構造的同定は、明らかに、特に陽のピロホ
スファターゼに関して吉草酸残基により及ぼされた保誰
効果の顕著な一貫性及び吸収の速度に対して作用される
間接の制御を明らかに示す。事実、腸レベルにおいて対
照実験において３０分後に、投与’ｆ（（ｄｏｓε）中
に存在する放射能の５％よシ多くない放射能がそして投
与された二重ラベルされたＣＤＰ−コリン０．２％のみ
が見出されるが、他方トリバレリル−ＣＤＰ−コリンの
場合には植々にアシル化された二重ラベルされた分子の
２９％が１時間後に見出され、そして投与された投与量
中に存在するそれの３０％に等しい全放射能が検出され
る。

このデータを確認するために、皿漿注の成分及び器官に
おいて、最大吸収はトリバレリル−ＣＤＰコリンに対し
てはより長い期間の時間（５時間）へと明らかに移動し
ている。

手続補正書 昭和６０年４月１を日 特許庁種官　　志　賀　　　学　　殿 １、事件の表示 昭和６０年物許願第１１８０６号 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 ４、代　理　人〒１０７ １１）　　本願の特許請求の範囲を別紙の通シ訂正する
。

（２）本願明細書第５頁下から第６行の「直鎖」を「直
鎖」に訂正する。

（３）同第６頁第１０行及び第７頁第６〜７行の「リー
ム」を「ンーム」に訂正する。

（４）同第Ｉ２、頁第６行の「炭素蓼」を「炭素４」に
訂正する。

１５１　　同第２０頁第４行の「五３」を「五２ＪＫ訂
正する。

！６１　　同第２０釘第８行の「安定な」をｒ最初安定
な」に訂正する。

（７）同第２０頁第１０行の「起こったことが明らかで
ある。」をｒ起こるにつれて透明となる。」に訂正する
。

１８１　　同第２１頁第６〜７行の「（＝Ｉ２、．８Ｘ
１０”）の最大値」を「において最大値（＝Ｉ２、．８
Ｘ１０”）ＪＫ訂正する。

ｍｇ１　　同第２３頁第５行の「得られる」をＰ。

１得られた」に訂正する。

Ｑ［相］　同第２５頁第１行の「１−中」を「１−中に
」に訂正する。

以上 別紙 特許請求の範囲 １、一般式 （式中、Ｒは３〜７個の炭素原子を有する飽和又は不飽
和の直鎖又は分岐鎖状のモノカルメキシル脂肪酸から成
る群よシ遺ばれたアシル基を表わし、そしてＲ８はＨ又
はＲと同一のアシル基を表わし、又はＲ，がアシル基で
あシ巨つＲがＨである場合には異なっている） を有するシチジンージホスフエー、トーコリンの前導体
。

２、溶解力の貧弱な化合物の水性混合物中で所望のカル
メン酸のアシルイミダゾール（イミダゾリド）とＣＤＰ
−コリンを反志させることを特徴とする、Ｒ１＝Ｈであ
る式■のＣＤＰ−コリンの０−モノアシル化誘導体の製
造方法。

五　カルメン酸が３〜７個の炭素原子を含有する飽和又
は不飽和の直鎖状又は分岐鎖状のモノカル−キシル脂肪
酸であることを特徴とする特許請求の範囲第２項記載の
方法。

４、該溶解力の貧弱な化合物がテトラヒドロフラン、ア
セトン及びアセトニトリルのうちから選ばれる特許請求
の範囲第２項記載の方法。

５、反応媒体が水及び溶解力の貧弱な化合物の１：４Ｖ
／Ｖ混合物である特許請求の範囲第４項記載の方法。

＆　イミダゾリドとＣＤＰ−コリンとの間のモル比が２
＝１であることを特徴とする特許請求の範囲第２項記載
の方法。

ｌ　非プロトン性双極性溶媒の均質溶液において巨つア
シル化触媒の存在下に、ＣＤＰ−コリンのテトラブチル
アンモニウム塩を、Ｒ４ｔｔｃ導入されるべきカルがン
酸のイミダゾリドと反応させることを特徴とするＲ、　
＝アシル基であｌ）、Ｒ＝Ｈである、式■のＲ４−モノ
アシル化された誘導体の製造方法。

ａ　　Ｍｌ媒はホルムアミド、ピリジン及びジメチルホ
ルムアミドのうちから選ばれることを特徴とする特許請
求の範囲第７項記載の方法。

９　該アシル化触媒が４−Ｎ、Ｎ−ツメチルアミノピリ
ジンであることを特徴とする特許請求の範囲第７項記載
の方法。

１０、　反応を過剰のイミダゾリドを使用して行なうこ
とを特徴とする特許請求の範囲第７項記載の方法。

１１、反応’ｃ　５　Ｑ℃で３６時間行なうことを特徴
とする特許請求の範囲第７項記載の方法。

Ｉ２、、反応を９６時間の間巨つ５０℃の温度で、過剰
のイミダゾリドを使用して特許請求の範囲第７項記載の
方法に従って行なうことを特徴とする式■のＣＤＰ−コ
リンのＲ４−アシル−２／、３／−シーＯ−アシル誘導
体の製造方法。

１！に、普通の賦形剤及び担体と共に特許請求の範囲第
１項記載のＣＤＰ−コリンの誘導体を活性成分として含
有することを特徴とする薬剤組成物。

１４、経口投与に好適な形態にあることを特徴とする特
許請求の範囲第１３項記載の薬剤組成物。

１５、脳卒中、脳貧血、パーキンソン病、膜外＠４　（
ｅｒａｈｉａＬ　ｔｒａ＊ｖａａｔａＬｏｇｙ　）の処
置に有効である特許請求の範囲第１３項記載の薬剤組成
物。

１６　巣位投与量として活性成分２００”Ｆ乃全１５０
０岬を含有することを特徴とする特許請求の範囲第１３
又は１４項記載の薬剤組成物。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは３〜７個の炭素原子を有する飽和及び不飽
   和の直鎖又は分岐鎖状のモノカ ルボキシル脂肪酸から成る群より選ばれた アシル基を表わし、そしてＲ′はＨ又はＲ と同一のアシル基を表わし、又はＲ′はア シル基であり且つＲはＨである場合には異 なつている） を有するシチジン−ジホスフェート−コリンの新規な誘
   導体。 ２、溶解力の貧弱な化合物の水性混合物中で所望のカル
   ボン酸のアシルイミダゾール（イミダゾリド）とＣＤＰ
   −コリンを反応させることを特徴とする、Ｒ′＝Ｈであ
   る式 I のＣＤＰ−コリンのＯ−モノアシル化誘導体の
   製造方法。 ３、カルボン酸が３〜７個の炭素原子を含有する飽和又
   は不飽和の直鎖状又は分岐鎖状のモノカルボキシル脂肪
   酸であることを特徴とする特許請求の範囲第２項記載の
   方法。 ４、該溶解力の貧弱な化合物がテトラヒドロフラン、ア
   セトン及びアセトニトリルのうちから選ばれる特許請求
   の範囲第２項記載の方法。 ５、反応媒体が水及び溶解力の貧弱な化合物。 １：４Ｖ／Ｖ混合物である特許請求の範囲第４項記載の
   方法。 ６、イミダゾリドとＣＤＰ−コリンとの間のモル比が２
   ：１であることを特徴とする特許請求の範囲第２項記載
   の方法。 ７、非プロトン性双極性溶媒の均質溶液において且つア
   シル化触媒の存在下に、ＣＤＰ−コリンのテトラブチル
   アンモニウム塩を、Ｎ＾４に導入されるべきカルボン酸
   のイミダゾリドと反応させることを特徴とするＲ′＝ア
   シル基であり、Ｒ＝Ｈである、式 I のＮ＾４−モノア
   シル化された誘導体の製造方法。 ８、該溶媒はホルムアミド、ピリジン及びジメチルホル
   ムアミドのうちから選ばれることを特徴とする特許請求
   の範囲第７項記載の方法。 ９、該アシル化触媒が４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリ
   ジンであることを特徴とする特許請求の範囲第７項記載
   の方法。 １０、反応を過剰のイミダゾリドを使用して行なうこと
   を特徴とする特許請求の範囲第７項記載の方法。 １１、反応を５０℃で３６時間行なうことを特徴とする
   特許請求の範囲第７項記載の方法。 Ｉ２、反応を９６時間の間且つ５０℃の温度で、過剰の
   イミダゾリドを使用して特許請求の範囲第７項記載の方
   法に従つて行なうことを特徴とする式 I のＣＤＰ−コ
   リンのＮ＾４−アシル−２′、３′−ジ−Ｏ−アシル誘
   導体の製造方法。 １３、普通の賦形剤及び担体と共に特許請求の範囲第１
   項記載のＣＤＰ−コリンの誘導体を活性成分として含有
   することを特徴とする薬剤組成物。 １４、経口投与に好適な形態にあることを特徴とする特
   許請求の範囲第１３項記載の薬剤組成物。 １５、脳卒中、脳貧血、パーキンソン病、脳外傷（ｃｒ
   ａｎｉａｌ　ｔｒａｕｍａｔｏｌｏｇｙ）の処置に有効
   である特許請求の範囲第１３項記載の薬剤組成物。 １６、単位投与量として活性成分２００ｍｇ乃至１５０
   ０ｍｇを含有することを特徴とする特許請求の範囲第１
   ３又は１４項記載の薬剤組成物。