JPS61176598A - シチジン−ジホスフエ−ト−コリンのアシル化誘導体、その製造方法及びその治療的使用 - Google Patents
シチジン−ジホスフエ−ト−コリンのアシル化誘導体、その製造方法及びその治療的使用Info
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- JPS61176598A JPS61176598A JP60011806A JP1180685A JPS61176598A JP S61176598 A JPS61176598 A JP S61176598A JP 60011806 A JP60011806 A JP 60011806A JP 1180685 A JP1180685 A JP 1180685A JP S61176598 A JPS61176598 A JP S61176598A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式
%式%
(式中、Rは3〜7個の炭素原子を有する飽和及び不飽
和の直錯又は分岐鎖状のモノカルlキシル脂肪酸から成
る群よシ選ばれたアシル基を表わし、そしてR1はI又
はRと同一のアシル基を表わす) を有するシチジン−ジホスフェート−コリン(ayti
dtsm−diphosphatg−ehol 1sa
)の新規な誘導体に関する。
和の直錯又は分岐鎖状のモノカルlキシル脂肪酸から成
る群よシ選ばれたアシル基を表わし、そしてR1はI又
はRと同一のアシル基を表わす) を有するシチジン−ジホスフェート−コリン(ayti
dtsm−diphosphatg−ehol 1sa
)の新規な誘導体に関する。
今後略記号CDP−プリンとして表わすシチジン−ジホ
スフェート−コリンは、コリンの活性な形態を示し、そ
して複合脂質の生合成の重要な中間体である。リン脂質
分子におけるジエステル結合の形成におけるシチジンヌ
クレオチド(cytidtstc n13、cleot
ides)の重要性は実際に広範に実証されてき九。
スフェート−コリンは、コリンの活性な形態を示し、そ
して複合脂質の生合成の重要な中間体である。リン脂質
分子におけるジエステル結合の形成におけるシチジンヌ
クレオチド(cytidtstc n13、cleot
ides)の重要性は実際に広範に実証されてき九。
文献に示された通シ、レシチン類及びスフィン!ミニリ
ン類はミクロリーム酵素によシ触媒作用される反応によ
って形成され、該反応において、CDP−コリンはそれ
ぞれD−a、−一ジダリセツイド又はN−アシルスフィ
ンがシンに対するホスホリルコリンツラダメン) (p
hoaphoryl−ahol14、ta fragm
ent)を供与する。
ン類はミクロリーム酵素によシ触媒作用される反応によ
って形成され、該反応において、CDP−コリンはそれ
ぞれD−a、−一ジダリセツイド又はN−アシルスフィ
ンがシンに対するホスホリルコリンツラダメン) (p
hoaphoryl−ahol14、ta fragm
ent)を供与する。
更に、cnp−コリンF14、−アルキル、1/−エエ
ルー2−アシル−8詔−グリセロールニ対スるP−コリ
ンドナーとして作用して、グラスマローグンを形成する
ことを記憶すべきである。
ルー2−アシル−8詔−グリセロールニ対スるP−コリ
ンドナーとして作用して、グラスマローグンを形成する
ことを記憶すべきである。
CDP−コリンは酵素コリンホスフェート−シチジント
ランスフェラーゼによってP−コリン及びCTPから生
合成される。この酵素活性は細胞質の粒子を含まないフ
ラクション及びミクロリームフラクションにおいて見出
された。とれに関連して、CDP−プリンの形成は最も
遅い工程を表わし、従って全代紺経路における制限工程
を表わすことを強調することは適当である。この代謝物
の細胞濃度はリン脂質の生合成の調節においてきわめて
重要である。
ランスフェラーゼによってP−コリン及びCTPから生
合成される。この酵素活性は細胞質の粒子を含まないフ
ラクション及びミクロリームフラクションにおいて見出
された。とれに関連して、CDP−プリンの形成は最も
遅い工程を表わし、従って全代紺経路における制限工程
を表わすことを強調することは適当である。この代謝物
の細胞濃度はリン脂質の生合成の調節においてきわめて
重要である。
その生化学的役割の結果として、CDP−コリンは中枢
神経系における一連の変N(α1tarα−tins)
において広範に使用及び薬理学的適用が見出される。
神経系における一連の変N(α1tarα−tins)
において広範に使用及び薬理学的適用が見出される。
この器官において、事実、リン脂質膜の構造的及び機能
的完全性(t%taprtty)は特に重要である。現
在までに使用された投与の形態は、非経口的であった。
的完全性(t%taprtty)は特に重要である。現
在までに使用された投与の形態は、非経口的であった。
分子の薬理学的活性は、脳卒中(cerebral
apoplexy)の続発(sequanaga人種々
のタイプの脳貧血(6erebral iachaa
mia)、aンーキy;/ン病、頭蓋骨折(crani
al fractsraa) 及びそれらの続発の
如き種々の疾患において証明された。
apoplexy)の続発(sequanaga人種々
のタイプの脳貧血(6erebral iachaa
mia)、aンーキy;/ン病、頭蓋骨折(crani
al fractsraa) 及びそれらの続発の
如き種々の疾患において証明された。
本発明は、前記式IK記載されたCDP−コリンのアシ
ル化類似体の治療における使用に関する。
ル化類似体の治療における使用に関する。
それらは種々の鎖長の、直鎖状又は分岐鎖状の飽和又は
不飽和の、曙乳動物中に天然に存在する前記したカルが
ン酸、特に好ましくはモノカルーン酸によシ、分子のN
4及び/又は2 /、 3 /位置におけるアシル化に
よシ得られる。
不飽和の、曙乳動物中に天然に存在する前記したカルが
ン酸、特に好ましくはモノカルーン酸によシ、分子のN
4及び/又は2 /、 3 /位置におけるアシル化に
よシ得られる。
エステル化は前記した分子上の反応性位置のすべて又は
一部に関する。
一部に関する。
CDP−コリンのアシル化誘導体は胃腸管を通る過程と
関連したpHの変動によ)化学的に分解されないように
酸性又はアルカリ性環境において十分に安定である。
関連したpHの変動によ)化学的に分解されないように
酸性又はアルカリ性環境において十分に安定である。
強く疎水性の鎖の存在は分子形態(惰・laewltL
rmtrphology)を相当変性し、胃レベル及び
腸レベルの両方において、ビロリン酸結合における薬剤
の加水分解を妨害する。これは順次に胃及び腸ノアシル
エステラーゼ及び/又はアミ〆一−1’tびベプチ〆−
ゼの作用にょジアシル基の除去の後にのみ可能である。
rmtrphology)を相当変性し、胃レベル及び
腸レベルの両方において、ビロリン酸結合における薬剤
の加水分解を妨害する。これは順次に胃及び腸ノアシル
エステラーゼ及び/又はアミ〆一−1’tびベプチ〆−
ゼの作用にょジアシル基の除去の後にのみ可能である。
薬剤吸収はアシル基の加水分解によ)状l!調節され、
従ってCDP−コリンのアシル化は薬剤のコリン及びシ
トシン成分の吸収を状態調節する。
従ってCDP−コリンのアシル化は薬剤のコリン及びシ
トシン成分の吸収を状態調節する。
放出されるアシル残基は全く無視てきる毒性レベルで生
物中に普通に存在する代謝物と考えることができる。
物中に普通に存在する代謝物と考えることができる。
経口的に投与されたCDP−コリンの#4.2/。
sl−トyアシル誘導体は遅延形態(retardfo
rtga)のCDP−コリンとして作用する。生物にお
けるCDP−コリンの緩慢な放出のこのプロセスの結果
は活性成分のより均一な且っ徐々の分配である。
rtga)のCDP−コリンとして作用する。生物にお
けるCDP−コリンの緩慢な放出のこのプロセスの結果
は活性成分のより均一な且っ徐々の分配である。
前記した如く、本発明に従えば、CDP−コリン誘導体
は、経口形態においては、CDP−プリンに対する適用
(indieatto幻と類似した適用を有する。
は、経口形態においては、CDP−プリンに対する適用
(indieatto幻と類似した適用を有する。
より簡単に言えば、本発明に従えば、CDP−コリン誘
導体の経口使用は、各々が下記の病気において1日に2
〜3回投与されるように200〜15G(lyの活性成
分を含肴する錠剤形態において予知される: 動脈硬化症(artarioaelaroaia)
特に脳の動脈硬化症、 大脳血管発作(Carthデovaaaulαrαcc
idanta) の短期及び長期処置、発作(str
oke) の結果の短期及び長期処置、特に、動脈硬
化症形態の、・々−キンソン及び/々−キンソン状(p
arkinaon−1ike)症候群の処置、 抗抑うつ症装置(αnti−dapデasaiontr
eatrngnt) 脳外傷性昏睡(、arabral traumati
cCo常a)の処置、 ビアリン膜症(hyalina matnbrang
disease) (IAI)S)の予防及び治療、
急性及び慢性肝炎(ウィルス肝炎等)における治療、 飲酒家における脂肪肝の治療及び予防、肝硬変(liv
er cirrhosig)におけるコアシュパント
(e:oadjsマαnt)治療。
導体の経口使用は、各々が下記の病気において1日に2
〜3回投与されるように200〜15G(lyの活性成
分を含肴する錠剤形態において予知される: 動脈硬化症(artarioaelaroaia)
特に脳の動脈硬化症、 大脳血管発作(Carthデovaaaulαrαcc
idanta) の短期及び長期処置、発作(str
oke) の結果の短期及び長期処置、特に、動脈硬
化症形態の、・々−キンソン及び/々−キンソン状(p
arkinaon−1ike)症候群の処置、 抗抑うつ症装置(αnti−dapデasaiontr
eatrngnt) 脳外傷性昏睡(、arabral traumati
cCo常a)の処置、 ビアリン膜症(hyalina matnbrang
disease) (IAI)S)の予防及び治療、
急性及び慢性肝炎(ウィルス肝炎等)における治療、 飲酒家における脂肪肝の治療及び予防、肝硬変(liv
er cirrhosig)におけるコアシュパント
(e:oadjsマαnt)治療。
本発明は式iのCDP−コリンの誘導体の製造にも関す
る。更に特定的には、誘導体(夏)の製造方法は、所望
される機能化(/5sctionαliaα−tion
)又はエステル化のタイプに結びついた本発明の他の目
的を形成する。故に; l) 炭素、又はピリミジン核のアきノ基、KおけるC
DP−コリンのN−モノアシル化において、本発明に従
う方法は、CDP−コリンのテトラブチルアンモニウム
塩を非プロトン性双極性溶媒(aprotie dip
olar 5olvent) (DMF1ホルムアミド
又はピリジン、その内DMFは最善の溶媒を示す)中で
50℃の温度で36時間且つ4−(N、N−ジメチルア
ミノ)ピリジンの如きアシル化触媒の存在下に所望のカ
ルボン酸の過剰のイミダゾリド(i鶏adagolid
a)と反応させることを特徴とする。
る。更に特定的には、誘導体(夏)の製造方法は、所望
される機能化(/5sctionαliaα−tion
)又はエステル化のタイプに結びついた本発明の他の目
的を形成する。故に; l) 炭素、又はピリミジン核のアきノ基、KおけるC
DP−コリンのN−モノアシル化において、本発明に従
う方法は、CDP−コリンのテトラブチルアンモニウム
塩を非プロトン性双極性溶媒(aprotie dip
olar 5olvent) (DMF1ホルムアミド
又はピリジン、その内DMFは最善の溶媒を示す)中で
50℃の温度で36時間且つ4−(N、N−ジメチルア
ミノ)ピリジンの如きアシル化触媒の存在下に所望のカ
ルボン酸の過剰のイミダゾリド(i鶏adagolid
a)と反応させることを特徴とする。
カルボン酸のイミダゾリドは無水DMF(D溶液中のN
、Nl −カルがニルジイミダゾールとの反応によりカ
ルがン酸から艮造される。
、Nl −カルがニルジイミダゾールとの反応によりカ
ルがン酸から艮造される。
2)N4−アシル−2′−13′−ジー0−アシル−C
DP−コリンの製造においては、明らかに過剰のイミダ
ゾリドを使用して且つ必要に応じて反応時間を96時間
まで延ばし、50℃の反応温度で上記第1節に記載した
のと同じ方法を使用することができる。
DP−コリンの製造においては、明らかに過剰のイミダ
ゾリドを使用して且つ必要に応じて反応時間を96時間
まで延ばし、50℃の反応温度で上記第1節に記載した
のと同じ方法を使用することができる。
3) THF、アセトン、アセトニトリルの如き溶媒
和の貧弱な化合物(poorly aolvat−4
ng compounds)の水性混合物を用いるア
シル化においては、アシル化はもつばらりが−スのヒド
ロキシル基において起こる。
和の貧弱な化合物(poorly aolvat−4
ng compounds)の水性混合物を用いるア
シル化においては、アシル化はもつばらりが−スのヒド
ロキシル基において起こる。
最善の収率は、溶媒として混合物H,0/THF又BH
tO/7セトニトリk (1: 4V/V)を使用して
得られる。アシル化反応は決して完了までは行なわず、
そして最善の収率はイ・ミダゾリド(無水’I’HF中
で別々に調製された)とCDP−コリンとの間のモル比
2:1を使用して得られる。
tO/7セトニトリk (1: 4V/V)を使用して
得られる。アシル化反応は決して完了までは行なわず、
そして最善の収率はイ・ミダゾリド(無水’I’HF中
で別々に調製された)とCDP−コリンとの間のモル比
2:1を使用して得られる。
これらの条件下では、CDP−コリンのモノアシル化は
リボースの2′又は3′における遊離ヒドロキシル基の
1つにおいてもっばら起こってL′(3’)−0−アシ
ル−CDP−コリン(式りを得る。
リボースの2′又は3′における遊離ヒドロキシル基の
1つにおいてもっばら起こってL′(3’)−0−アシ
ル−CDP−コリン(式りを得る。
DOWEX 、4G1:8上での反応混合物のクロマ
トグラフィーによる精製はそれぞれすが一スの2′及び
3′においてアシル化され九CDP−コリンの2つの異
性体の分割を可能としない。
トグラフィーによる精製はそれぞれすが一スの2′及び
3′においてアシル化され九CDP−コリンの2つの異
性体の分割を可能としない。
故ニ、スべてのスペクトル特性化は、pHasにおける
水性浴液中で安定でめるか又は凍結乾燥される2つの異
性体の混合物に対して行なわれた。
水性浴液中で安定でめるか又は凍結乾燥される2つの異
性体の混合物に対して行なわれた。
CDP−コリンの七ノアシル及びトリアジル誘導体のす
べての同定は本質的にIN−NMR及びUVスペクトル
データに基づいている。
べての同定は本質的にIN−NMR及びUVスペクトル
データに基づいている。
表■に?l[に報告されたLH−NMRデータは吉草酸
の誘導体を示しておシ、そして各誘導体に対する構造的
帰属と一致している。
の誘導体を示しておシ、そして各誘導体に対する構造的
帰属と一致している。
2’ (3’)−0−バレリルCDP−コリンの場合
の核磁気共鳴スペクトルは、1個のみのアシル基が導入
されたことそしてすf−スの2′又は3′ヒドロキシル
基のレベルに局在化されてイルことを示す。事実、ヒド
ロキシル基を有する炭素上のH’sに帰することができ
る、40−45、に対するWHなシグナルの部分に対す
る低磁場へのシフトを見ることができ、これに対して、
シトシン核の炭素5及び6上のプロトンのシグナルはそ
れらがCDP−コリンにおいて有する化学シフトと同じ
11kにおいて見出され、かくして芳香族系の炭素4に
おけるアミノ基のアシル化の可能性を排除する。
の核磁気共鳴スペクトルは、1個のみのアシル基が導入
されたことそしてすf−スの2′又は3′ヒドロキシル
基のレベルに局在化されてイルことを示す。事実、ヒド
ロキシル基を有する炭素上のH’sに帰することができ
る、40−45、に対するWHなシグナルの部分に対す
る低磁場へのシフトを見ることができ、これに対して、
シトシン核の炭素5及び6上のプロトンのシグナルはそ
れらがCDP−コリンにおいて有する化学シフトと同じ
11kにおいて見出され、かくして芳香族系の炭素4に
おけるアミノ基のアシル化の可能性を排除する。
しかしながら、N4−バレリルCDP−コリンのスペク
トルにおいては、分子sb吉草酸の1単位の存在が観測
され、特にシトシン系の位置4における窒素に局在化さ
れている。事実、発色団のプロトン5及び6の低磁場へ
の特徴的シフトが示されるが、すざ−スプロトンはCD
P−コリンと同じ磁場における共鳴を示す。
トルにおいては、分子sb吉草酸の1単位の存在が観測
され、特にシトシン系の位置4における窒素に局在化さ
れている。事実、発色団のプロトン5及び6の低磁場へ
の特徴的シフトが示されるが、すざ−スプロトンはCD
P−コリンと同じ磁場における共鳴を示す。
最後11cSN’−Aシリル−2/、3/ −ジーO−
バレリルーCDP−コリンスペクトルにおいて、アシル
基のプロトンの積分(4%tggratios)は、C
DP−コリンの分子当シ吉草酸の三単位の存在を示す。
バレリルーCDP−コリンスペクトルにおいて、アシル
基のプロトンの積分(4%tggratios)は、C
DP−コリンの分子当シ吉草酸の三単位の存在を示す。
分子の全アシル化は芳香族プ賞トン及びリボースの水素
の両者の低磁場へのシフトをもたらす。
の両者の低磁場へのシフトをもたらす。
実施例を以下に説明するが、本発明に従う方法を何ら限
定するものではない。
定するものではない。
実施例1
合成
すぎ−スのヒドロキシル2′又辻3′において吉草酸で
アシル化されたCDP−コリンの化学的合成は吉草酸の
イミダゾリドとCDP−コリンの縮合によシ行なわれる
。
アシル化されたCDP−コリンの化学的合成は吉草酸の
イミダゾリドとCDP−コリンの縮合によシ行なわれる
。
厳密に無水の環境において吉草酸とN、N’カルがニル
ジイミダゾールとの間の反応によシ得られる吉草酸のイ
ミダゾリドは温和な条件で且つ水性有機環境において、
2つのリボースヒドロキシル基の1つに対してアシル化
が選択的に行なわれることを可能とする。
ジイミダゾールとの間の反応によシ得られる吉草酸のイ
ミダゾリドは温和な条件で且つ水性有機環境において、
2つのリボースヒドロキシル基の1つに対してアシル化
が選択的に行なわれることを可能とする。
標準的方法においては、吉草酸イミダゾリドの製造は、
分子篩で無水化されそして無水窒素下に保持され九テト
ラヒドロ7ラン5mt中の吉草酸5G0*(tsミリモ
ル)とカルがニルジイミダゾールi、ag (sミリモ
ル)を反応させることによシ行なわれる。きわめて無水
の条件で窒素中で行なわれた反応は、約10分で終了す
る。
分子篩で無水化されそして無水窒素下に保持され九テト
ラヒドロ7ラン5mt中の吉草酸5G0*(tsミリモ
ル)とカルがニルジイミダゾールi、ag (sミリモ
ル)を反応させることによシ行なわれる。きわめて無水
の条件で窒素中で行なわれた反応は、約10分で終了す
る。
もし溶媒の容量を変えないように保ちながら、2倍又は
3倍量の反応体を使用する′か又は7’HFをアセトニ
トリル又は無水アセトンで置換しても同様な結果が得ら
れる。
3倍量の反応体を使用する′か又は7’HFをアセトニ
トリル又は無水アセトンで置換しても同様な結果が得ら
れる。
CDP−コリンのアシル化は、種々の濃度(L6.13
.48jf)におけるイミダゾリドの有機溶液5Idと
250tnM CDP−コリンの溶液20−を室温で
攪拌しながら混合することによって水性有機環境におい
て行なわれる。すべての場合に、反応混合物は安定な白
色に着色したエマルジョンのような外観を呈し、CDP
−コリンのアシル化が起こった仁とが明らかである。約
4時間で反応は最大収量に達する。70℃で行なうと反
応の進行ははるかに速い(2Aデa)が、アシル化され
た生成物の収率は有意には修正゛されない。3′(2’
)−0−バレリル−cnp−コリンは窒素の流れと共に
真空中の溶媒の蒸発によシ単離することができる。残シ
の水・漣溶液は(LSI KOHKよ1)pHfL5に
サレ、次イテDOII’EX IX8 (ギ酸塩)カ
ラム上に吸着される。溶出は先ずH,0によシ、次いで
α00〜α02Mのギ酸の線状勾配で行なわれる。
.48jf)におけるイミダゾリドの有機溶液5Idと
250tnM CDP−コリンの溶液20−を室温で
攪拌しながら混合することによって水性有機環境におい
て行なわれる。すべての場合に、反応混合物は安定な白
色に着色したエマルジョンのような外観を呈し、CDP
−コリンのアシル化が起こった仁とが明らかである。約
4時間で反応は最大収量に達する。70℃で行なうと反
応の進行ははるかに速い(2Aデa)が、アシル化され
た生成物の収率は有意には修正゛されない。3′(2’
)−0−バレリル−cnp−コリンは窒素の流れと共に
真空中の溶媒の蒸発によシ単離することができる。残シ
の水・漣溶液は(LSI KOHKよ1)pHfL5に
サレ、次イテDOII’EX IX8 (ギ酸塩)カ
ラム上に吸着される。溶出は先ずH,0によシ、次いで
α00〜α02Mのギ酸の線状勾配で行なわれる。
3’ (!’) −〇−バレリルーCDP−コリンは
CD、p−コリンのt!Vスペクトルに非常に似たUV
スペクトルを有し、水中で2sonm(=1zsxto
”)の最大値を示す。
CD、p−コリンのt!Vスペクトルに非常に似たUV
スペクトルを有し、水中で2sonm(=1zsxto
”)の最大値を示す。
isCのNMRスペクトルの分析から推論することがで
きる情報は、分子の構造的同定を十分に確証し、芳香族
系上のアミノ基がアシル化反応に関与したことを再び排
除する。事実、CDP−コリンにおける如く、シトシン
炭素シグナルは、それぞれ16α49δ (Cり、16
&98δ (C4)、99.296 (C6)、及び
14428δ (C6)の化学シフトを有する。しかし
ながら、すが−ス炭素は良好な10のシグナル、即ちそ
れぞれ位置2′又は3′においてアシル化された2つの
異性体の各々に対して5つのシグナルを生じるが、コリ
ン炭素はCDP−sリンにおけると同じ化学シフトで見
出される。他方、高磁場においては吉草酸の脂肪族炭素
が見出される。
きる情報は、分子の構造的同定を十分に確証し、芳香族
系上のアミノ基がアシル化反応に関与したことを再び排
除する。事実、CDP−コリンにおける如く、シトシン
炭素シグナルは、それぞれ16α49δ (Cり、16
&98δ (C4)、99.296 (C6)、及び
14428δ (C6)の化学シフトを有する。しかし
ながら、すが−ス炭素は良好な10のシグナル、即ちそ
れぞれ位置2′又は3′においてアシル化された2つの
異性体の各々に対して5つのシグナルを生じるが、コリ
ン炭素はCDP−sリンにおけると同じ化学シフトで見
出される。他方、高磁場においては吉草酸の脂肪族炭素
が見出される。
飽和又は不飽和の直鎖状又は分岐鎖状のC1〜C1の脂
肪酸で、2′又は3′でアシル化されたCDP−コリン
の構造的類似体は吉草酸を所望の酸で置換して実施例1
に記載の方法と同じ反応に従って得ることができる。
肪酸で、2′又は3′でアシル化されたCDP−コリン
の構造的類似体は吉草酸を所望の酸で置換して実施例1
に記載の方法と同じ反応に従って得ることができる。
実施例2
テトラツチルアンモニウムヒドロキシ1’(1m0.2
&)0.2ミリモルをH,Os−に溶解したCDP−コ
リン10G#Pに加え、次いで試料の凍結乾燥に進む。
&)0.2ミリモルをH,Os−に溶解したCDP−コ
リン10G#Pに加え、次いで試料の凍結乾燥に進む。
次いでCDP−コリンのテトラブチルアンモニウム塩(
TEBA) を4−ジメチルアミノピリジン20キを
含有する無水DMF4−中に溶解する。
TEBA) を4−ジメチルアミノピリジン20キを
含有する無水DMF4−中に溶解する。
N、N/ −カルボニル−ジイミダゾール324ダと無
水DMFld中に溶解した吉草酸204ηを反応させる
ととKよシ得られた。吉単−の信ダシリド2ミリモルを
上記得られる溶液に加える。
水DMFld中に溶解した吉草酸204ηを反応させる
ととKよシ得られた。吉単−の信ダシリド2ミリモルを
上記得られる溶液に加える。
50℃で36時間攪拌した反応は、真空中で溶媒を除去
することKよシ中断され、そして得られた油性の残留物
を酢酸エチルで3回摩砕する。
することKよシ中断され、そして得られた油性の残留物
を酢酸エチルで3回摩砕する。
反応混合物をO〜20%V/Vの線状勾配における0M
30E中のH,0rICよる溶出により、シリカによる
クロマトグラフィーにより精製する。
30E中のH,0rICよる溶出により、シリカによる
クロマトグラフィーにより精製する。
N4−バレリル−CDP−コリンは5o−so%の収率
で得られそして飽和又は不飽和の直鎖又は分岐鎖状の0
3〜C1の脂肪酸でN4アシル化されたN4−バレリル
−2/、3/−ジーO−ノ(シリル−CDP−コリンは
吉草酸を所望の酸で置換して、この実施例の方法に従っ
て得ることができる。
で得られそして飽和又は不飽和の直鎖又は分岐鎖状の0
3〜C1の脂肪酸でN4アシル化されたN4−バレリル
−2/、3/−ジーO−ノ(シリル−CDP−コリンは
吉草酸を所望の酸で置換して、この実施例の方法に従っ
て得ることができる。
実施例3
N4−バレリル−27,3/−ジーO−バレリル−4−
(N、N−ジメチルアミン)ピリジンを含有する、DM
F中のCDP−コリンのTEB、4増の溶液の調製まで
前記実施例に記載の如く進行させる。時間ゼロにおいて
及び48時間後に、N。
(N、N−ジメチルアミン)ピリジンを含有する、DM
F中のCDP−コリンのTEB、4増の溶液の調製まで
前記実施例に記載の如く進行させる。時間ゼロにおいて
及び48時間後に、N。
N′−カルボニルージイミダ/−ル、324 Nと無水
DMF1ml中溶解した吉草酸204qを反応させるこ
とによシ得られた吉草酸のイミダゾリド2ミリモルをこ
の溶液に加える。反応混合物を50℃で96時間攪拌し
そして反応を真空中で溶媒を除去することにより中断し
そして得られた油状残留物を酢酸エチルで3回摩砕する
。
DMF1ml中溶解した吉草酸204qを反応させるこ
とによシ得られた吉草酸のイミダゾリド2ミリモルをこ
の溶液に加える。反応混合物を50℃で96時間攪拌し
そして反応を真空中で溶媒を除去することにより中断し
そして得られた油状残留物を酢酸エチルで3回摩砕する
。
トリアシレート(105■)が、0〜20%V/Vの線
状勾配においてCM、OH中のH,0による溶出により
シリカカラムによるクロマトグラフィーにより精製単離
される。
状勾配においてCM、OH中のH,0による溶出により
シリカカラムによるクロマトグラフィーにより精製単離
される。
飽和又は不飽和の直鎖状又は分岐鎖状のC3〜C7の脂
肪酸でトリアジル化されたCDP−コリンの構造的類似
体は吉草酸を所望の酸で置換して、実施例3に示された
方法と同じ方法に従って得ることができる。
肪酸でトリアジル化されたCDP−コリンの構造的類似
体は吉草酸を所望の酸で置換して、実施例3に示された
方法と同じ方法に従って得ることができる。
N4−バレリル−2’、3’−ジー0−バレリル−CD
P−コリンの薬力学的特性は、シトシン核上の5′にお
ける3H及びコリンメチル上の14 (’の二重ラベル
を有する生成物の経口投与によりラットにおいて明らか
にされた。必要なデータは、動物における放射能の分布
及びより重要な生物学的試料(肝臓、脳、***物(fa
ttcgs ) 、胃及び腸内容物)のいくつかの中に
存在する放射性分子程の構造的一致である。
P−コリンの薬力学的特性は、シトシン核上の5′にお
ける3H及びコリンメチル上の14 (’の二重ラベル
を有する生成物の経口投与によりラットにおいて明らか
にされた。必要なデータは、動物における放射能の分布
及びより重要な生物学的試料(肝臓、脳、***物(fa
ttcgs ) 、胃及び腸内容物)のいくつかの中に
存在する放射性分子程の構造的一致である。
トリアジル化された薬剤の吸収プロセス及び代謝におけ
る機能(frmctionalisation )によ
り演じられる役割の正確な分析は得られたデータと対照
実験のデータとの比較を必要とした。対照実験において
は経口的に等モル量の(s−”E〒メチル−140)C
DP−コリンが与えられた。薬理学投与量(20μモル
/ゆ)の(s−”HHメチル−*4C)−CDP−コリ
ン又はN4−バレリル−2−2’、3’−ジー0−バレ
リル−(s−”E;メチル−1′c>−cDp−コリン
に・より経口的に処理された動物の肝臓、脳、***物、
胃及び腸内容物中に存在するラベルされた代謝物の特徴
づけは、組織からのそれらの保護的抽出をもたらす。
る機能(frmctionalisation )によ
り演じられる役割の正確な分析は得られたデータと対照
実験のデータとの比較を必要とした。対照実験において
は経口的に等モル量の(s−”E〒メチル−140)C
DP−コリンが与えられた。薬理学投与量(20μモル
/ゆ)の(s−”HHメチル−*4C)−CDP−コリ
ン又はN4−バレリル−2−2’、3’−ジー0−バレ
リル−(s−”E;メチル−1′c>−cDp−コリン
に・より経口的に処理された動物の肝臓、脳、***物、
胃及び腸内容物中に存在するラベルされた代謝物の特徴
づけは、組織からのそれらの保護的抽出をもたらす。
上記抽出の@構は下記3つの異なる種類のラベルされた
代謝物の回収と一致する: 1) その後HPLCによシ分析された水浴性代謝物。
代謝物の回収と一致する: 1) その後HPLCによシ分析された水浴性代謝物。
2) 水性アルコール性環境における熱的変性により回
収された高分子量のタンパク質、及び核酸を有する代謝
物、 3) シリカによるクロマトグラフィーによりその後精
製された脂質、 実験の結果は、N4−バレリル−2/、3/−ジーO−
バレリルCDP−コリンはCDP−コリンの緩慢な放出
の有利な経口形態であることを示す。
収された高分子量のタンパク質、及び核酸を有する代謝
物、 3) シリカによるクロマトグラフィーによりその後精
製された脂質、 実験の結果は、N4−バレリル−2/、3/−ジーO−
バレリルCDP−コリンはCDP−コリンの緩慢な放出
の有利な経口形態であることを示す。
上記実験において見出されたメタポリツクピクチャーと
CDP−コリンの場合と比較してのメタがリックピクチ
ャーの包括的な分析は実質的に、生物における放射能の
より良好な且つより漸進的分布を示す。検査した器官(
肝臓及び脳)のメタポリツクピクチャーは実質的に等し
くそしてアシル化されたシトシン代謝物は見出されなか
った。これは吉草酸鎖はシトシン成分が使用される前に
定量的に除去されることを示すが、これが対照実験と比
較して問題となる程に不利にしているとは思われない。
CDP−コリンの場合と比較してのメタがリックピクチ
ャーの包括的な分析は実質的に、生物における放射能の
より良好な且つより漸進的分布を示す。検査した器官(
肝臓及び脳)のメタポリツクピクチャーは実質的に等し
くそしてアシル化されたシトシン代謝物は見出されなか
った。これは吉草酸鎖はシトシン成分が使用される前に
定量的に除去されることを示すが、これが対照実験と比
較して問題となる程に不利にしているとは思われない。
24時間における薬剤の構成成分の回収によるバイオア
ベイラビリティはCDP−コリン及びそのトリアジル化
類似体に対して非常に似ており、大便及び尿***物はき
わめて類似点がある。
ベイラビリティはCDP−コリン及びそのトリアジル化
類似体に対して非常に似ており、大便及び尿***物はき
わめて類似点がある。
冑及び腸レベルにおいて存在するラベルされた種の放射
能レベル及び構造的同定は、明らかに、特に陽のピロホ
スファターゼに関して吉草酸残基により及ぼされた保誰
効果の顕著な一貫性及び吸収の速度に対して作用される
間接の制御を明らかに示す。事実、腸レベルにおいて対
照実験において30分後に、投与’f((dosε)中
に存在する放射能の5%よシ多くない放射能がそして投
与された二重ラベルされたCDP−コリン0.2%のみ
が見出されるが、他方トリバレリル−CDP−コリンの
場合には植々にアシル化された二重ラベルされた分子の
29%が1時間後に見出され、そして投与された投与量
中に存在するそれの30%に等しい全放射能が検出され
る。
能レベル及び構造的同定は、明らかに、特に陽のピロホ
スファターゼに関して吉草酸残基により及ぼされた保誰
効果の顕著な一貫性及び吸収の速度に対して作用される
間接の制御を明らかに示す。事実、腸レベルにおいて対
照実験において30分後に、投与’f((dosε)中
に存在する放射能の5%よシ多くない放射能がそして投
与された二重ラベルされたCDP−コリン0.2%のみ
が見出されるが、他方トリバレリル−CDP−コリンの
場合には植々にアシル化された二重ラベルされた分子の
29%が1時間後に見出され、そして投与された投与量
中に存在するそれの30%に等しい全放射能が検出され
る。
このデータを確認するために、皿漿注の成分及び器官に
おいて、最大吸収はトリバレリル−CDPコリンに対し
てはより長い期間の時間(5時間)へと明らかに移動し
ている。
おいて、最大吸収はトリバレリル−CDPコリンに対し
てはより長い期間の時間(5時間)へと明らかに移動し
ている。
手続補正書
昭和60年4月1を日
特許庁種官 志 賀 学 殿
1、事件の表示
昭和60年物許願第11806号
3、補正をする者
事件との関係 特許出願人
4、代 理 人〒107
11) 本願の特許請求の範囲を別紙の通シ訂正する
。
。
(2)本願明細書第5頁下から第6行の「直鎖」を「直
鎖」に訂正する。
鎖」に訂正する。
(3)同第6頁第10行及び第7頁第6〜7行の「リー
ム」を「ンーム」に訂正する。
ム」を「ンーム」に訂正する。
(4)同第I2、頁第6行の「炭素蓼」を「炭素4」に
訂正する。
訂正する。
151 同第20頁第4行の「五3」を「五2JK訂
正する。
正する。
!61 同第20釘第8行の「安定な」をr最初安定
な」に訂正する。
な」に訂正する。
(7)同第20頁第10行の「起こったことが明らかで
ある。」をr起こるにつれて透明となる。」に訂正する
。
ある。」をr起こるにつれて透明となる。」に訂正する
。
181 同第21頁第6〜7行の「(=I2、.8X
10”)の最大値」を「において最大値(=I2、.8
X10”)JK訂正する。
10”)の最大値」を「において最大値(=I2、.8
X10”)JK訂正する。
mg1 同第23頁第5行の「得られる」をP。
1得られた」に訂正する。
Q[相] 同第25頁第1行の「1−中」を「1−中に
」に訂正する。
」に訂正する。
以上
別紙
特許請求の範囲
1、一般式
(式中、Rは3〜7個の炭素原子を有する飽和又は不飽
和の直鎖又は分岐鎖状のモノカルメキシル脂肪酸から成
る群よシ遺ばれたアシル基を表わし、そしてR8はH又
はRと同一のアシル基を表わし、又はR,がアシル基で
あシ巨つRがHである場合には異なっている) を有するシチジンージホスフエー、トーコリンの前導体
。
和の直鎖又は分岐鎖状のモノカルメキシル脂肪酸から成
る群よシ遺ばれたアシル基を表わし、そしてR8はH又
はRと同一のアシル基を表わし、又はR,がアシル基で
あシ巨つRがHである場合には異なっている) を有するシチジンージホスフエー、トーコリンの前導体
。
2、溶解力の貧弱な化合物の水性混合物中で所望のカル
メン酸のアシルイミダゾール(イミダゾリド)とCDP
−コリンを反志させることを特徴とする、R1=Hであ
る式■のCDP−コリンの0−モノアシル化誘導体の製
造方法。
メン酸のアシルイミダゾール(イミダゾリド)とCDP
−コリンを反志させることを特徴とする、R1=Hであ
る式■のCDP−コリンの0−モノアシル化誘導体の製
造方法。
五 カルメン酸が3〜7個の炭素原子を含有する飽和又
は不飽和の直鎖状又は分岐鎖状のモノカル−キシル脂肪
酸であることを特徴とする特許請求の範囲第2項記載の
方法。
は不飽和の直鎖状又は分岐鎖状のモノカル−キシル脂肪
酸であることを特徴とする特許請求の範囲第2項記載の
方法。
4、該溶解力の貧弱な化合物がテトラヒドロフラン、ア
セトン及びアセトニトリルのうちから選ばれる特許請求
の範囲第2項記載の方法。
セトン及びアセトニトリルのうちから選ばれる特許請求
の範囲第2項記載の方法。
5、反応媒体が水及び溶解力の貧弱な化合物の1:4V
/V混合物である特許請求の範囲第4項記載の方法。
/V混合物である特許請求の範囲第4項記載の方法。
& イミダゾリドとCDP−コリンとの間のモル比が2
=1であることを特徴とする特許請求の範囲第2項記載
の方法。
=1であることを特徴とする特許請求の範囲第2項記載
の方法。
l 非プロトン性双極性溶媒の均質溶液において巨つア
シル化触媒の存在下に、CDP−コリンのテトラブチル
アンモニウム塩を、R4ttc導入されるべきカルがン
酸のイミダゾリドと反応させることを特徴とするR、
=アシル基であl)、R=Hである、式■のR4−モノ
アシル化された誘導体の製造方法。
シル化触媒の存在下に、CDP−コリンのテトラブチル
アンモニウム塩を、R4ttc導入されるべきカルがン
酸のイミダゾリドと反応させることを特徴とするR、
=アシル基であl)、R=Hである、式■のR4−モノ
アシル化された誘導体の製造方法。
a Ml媒はホルムアミド、ピリジン及びジメチルホ
ルムアミドのうちから選ばれることを特徴とする特許請
求の範囲第7項記載の方法。
ルムアミドのうちから選ばれることを特徴とする特許請
求の範囲第7項記載の方法。
9 該アシル化触媒が4−N、N−ツメチルアミノピリ
ジンであることを特徴とする特許請求の範囲第7項記載
の方法。
ジンであることを特徴とする特許請求の範囲第7項記載
の方法。
10、 反応を過剰のイミダゾリドを使用して行なうこ
とを特徴とする特許請求の範囲第7項記載の方法。
とを特徴とする特許請求の範囲第7項記載の方法。
11、反応’c 5 Q℃で36時間行なうことを特徴
とする特許請求の範囲第7項記載の方法。
とする特許請求の範囲第7項記載の方法。
I2、、反応を96時間の間巨つ50℃の温度で、過剰
のイミダゾリドを使用して特許請求の範囲第7項記載の
方法に従って行なうことを特徴とする式■のCDP−コ
リンのR4−アシル−2/、3/−シーO−アシル誘導
体の製造方法。
のイミダゾリドを使用して特許請求の範囲第7項記載の
方法に従って行なうことを特徴とする式■のCDP−コ
リンのR4−アシル−2/、3/−シーO−アシル誘導
体の製造方法。
1!に、普通の賦形剤及び担体と共に特許請求の範囲第
1項記載のCDP−コリンの誘導体を活性成分として含
有することを特徴とする薬剤組成物。
1項記載のCDP−コリンの誘導体を活性成分として含
有することを特徴とする薬剤組成物。
14、経口投与に好適な形態にあることを特徴とする特
許請求の範囲第13項記載の薬剤組成物。
許請求の範囲第13項記載の薬剤組成物。
15、脳卒中、脳貧血、パーキンソン病、膜外@4 (
erahiaL tra*vaataLogy )の処
置に有効である特許請求の範囲第13項記載の薬剤組成
物。
erahiaL tra*vaataLogy )の処
置に有効である特許請求の範囲第13項記載の薬剤組成
物。
16 巣位投与量として活性成分200”F乃全150
0岬を含有することを特徴とする特許請求の範囲第13
又は14項記載の薬剤組成物。
0岬を含有することを特徴とする特許請求の範囲第13
又は14項記載の薬剤組成物。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、Rは3〜7個の炭素原子を有する飽和及び不飽
和の直鎖又は分岐鎖状のモノカ ルボキシル脂肪酸から成る群より選ばれた アシル基を表わし、そしてR′はH又はR と同一のアシル基を表わし、又はR′はア シル基であり且つRはHである場合には異 なつている) を有するシチジン−ジホスフェート−コリンの新規な誘
導体。 2、溶解力の貧弱な化合物の水性混合物中で所望のカル
ボン酸のアシルイミダゾール(イミダゾリド)とCDP
−コリンを反応させることを特徴とする、R′=Hであ
る式 I のCDP−コリンのO−モノアシル化誘導体の
製造方法。 3、カルボン酸が3〜7個の炭素原子を含有する飽和又
は不飽和の直鎖状又は分岐鎖状のモノカルボキシル脂肪
酸であることを特徴とする特許請求の範囲第2項記載の
方法。 4、該溶解力の貧弱な化合物がテトラヒドロフラン、ア
セトン及びアセトニトリルのうちから選ばれる特許請求
の範囲第2項記載の方法。 5、反応媒体が水及び溶解力の貧弱な化合物。 1:4V/V混合物である特許請求の範囲第4項記載の
方法。 6、イミダゾリドとCDP−コリンとの間のモル比が2
:1であることを特徴とする特許請求の範囲第2項記載
の方法。 7、非プロトン性双極性溶媒の均質溶液において且つア
シル化触媒の存在下に、CDP−コリンのテトラブチル
アンモニウム塩を、N^4に導入されるべきカルボン酸
のイミダゾリドと反応させることを特徴とするR′=ア
シル基であり、R=Hである、式 I のN^4−モノア
シル化された誘導体の製造方法。 8、該溶媒はホルムアミド、ピリジン及びジメチルホル
ムアミドのうちから選ばれることを特徴とする特許請求
の範囲第7項記載の方法。 9、該アシル化触媒が4−N,N−ジメチルアミノピリ
ジンであることを特徴とする特許請求の範囲第7項記載
の方法。 10、反応を過剰のイミダゾリドを使用して行なうこと
を特徴とする特許請求の範囲第7項記載の方法。 11、反応を50℃で36時間行なうことを特徴とする
特許請求の範囲第7項記載の方法。 I2、反応を96時間の間且つ50℃の温度で、過剰の
イミダゾリドを使用して特許請求の範囲第7項記載の方
法に従つて行なうことを特徴とする式 I のCDP−コ
リンのN^4−アシル−2′、3′−ジ−O−アシル誘
導体の製造方法。 13、普通の賦形剤及び担体と共に特許請求の範囲第1
項記載のCDP−コリンの誘導体を活性成分として含有
することを特徴とする薬剤組成物。 14、経口投与に好適な形態にあることを特徴とする特
許請求の範囲第13項記載の薬剤組成物。 15、脳卒中、脳貧血、パーキンソン病、脳外傷(cr
anial traumatology)の処置に有効
である特許請求の範囲第13項記載の薬剤組成物。 16、単位投与量として活性成分200mg乃至150
0mgを含有することを特徴とする特許請求の範囲第1
3又は14項記載の薬剤組成物。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP85100715A EP0188647B1 (en) | 1985-01-24 | 1985-01-24 | Acylated derivatives of cytidine-diphosphate-choline, process for their preparation and their therapeutic use |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS61176598A true JPS61176598A (ja) | 1986-08-08 |
Family
ID=8193252
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP60011806A Pending JPS61176598A (ja) | 1985-01-24 | 1985-01-26 | シチジン−ジホスフエ−ト−コリンのアシル化誘導体、その製造方法及びその治療的使用 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0188647B1 (ja) |
JP (1) | JPS61176598A (ja) |
AT (1) | ATE43348T1 (ja) |
AU (1) | AU576548B2 (ja) |
DE (1) | DE3570441D1 (ja) |
ZA (1) | ZA85578B (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5105709A (en) * | 1989-01-27 | 1992-04-21 | Yamaha Corporation | Electronic keyboard musical instrument having user selectable division points |
WO2017110317A1 (ja) * | 2015-12-21 | 2017-06-29 | 昭和電工株式会社 | ニコチンアミドモノヌクレオチド誘導体、その塩、その製造方法、皮膚外用剤、化粧料、食品添加剤 |
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ES2425114T3 (es) | 2000-03-16 | 2013-10-11 | The Mclean Hospital Corporation | CDP-colina y uridina para el tratamiento del abuso del acohol |
CN100430066C (zh) | 2002-11-08 | 2008-11-05 | 麦克莱恩医院 | 用于烟草依赖性和戒断治疗的化合物 |
WO2005122767A1 (en) | 2004-06-10 | 2005-12-29 | Mclean Hospital Corporation | Pyrimidines, such as uridine, in treatments for patients with bipolar disorder |
EP1784199A4 (en) | 2004-08-11 | 2010-06-23 | Mclean Hospital Corp | COMPOUNDS FOR TREATING MARIHUANA DEPENDENCE, DEDUCTION AND CONSUMPTION |
WO2014060941A2 (en) * | 2012-10-17 | 2014-04-24 | Mahesh Kandula | Compositions and methods of neuroprotective agents for the treatment of neurological and neurodegenerative diseases |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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CA1223831A (en) * | 1982-06-23 | 1987-07-07 | Dean Engelhardt | Modified nucleotides, methods of preparing and utilizing and compositions containing the same |
-
1985
- 1985-01-24 ZA ZA850578A patent/ZA85578B/xx unknown
- 1985-01-24 DE DE8585100715T patent/DE3570441D1/de not_active Expired
- 1985-01-24 AT AT85100715T patent/ATE43348T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-01-24 EP EP85100715A patent/EP0188647B1/en not_active Expired
- 1985-01-25 AU AU38102/85A patent/AU576548B2/en not_active Ceased
- 1985-01-26 JP JP60011806A patent/JPS61176598A/ja active Pending
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---|---|---|---|---|
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WO2017110317A1 (ja) * | 2015-12-21 | 2017-06-29 | 昭和電工株式会社 | ニコチンアミドモノヌクレオチド誘導体、その塩、その製造方法、皮膚外用剤、化粧料、食品添加剤 |
JPWO2017110317A1 (ja) * | 2015-12-21 | 2018-10-04 | 昭和電工株式会社 | ニコチンアミドモノヌクレオチド誘導体、その塩、その製造方法、皮膚外用剤、化粧料、食品添加剤 |
US10654882B2 (en) | 2015-12-21 | 2020-05-19 | Showa Denko K.K. | Nicotinamide mononucleotide derivative and salt thereof, method for producing same, topical skin preparation, cosmetic and food additive |
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Publication number | Publication date |
---|---|
EP0188647B1 (en) | 1989-05-24 |
AU576548B2 (en) | 1988-09-01 |
EP0188647A1 (en) | 1986-07-30 |
ZA85578B (en) | 1985-07-22 |
ATE43348T1 (de) | 1989-06-15 |
AU3810285A (en) | 1986-07-31 |
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