JPS61176593A - 3-(pyrrolidinio)methylcephem derivative - Google Patents

Abstract

NEW MATERIAL:A compound shown by the formula I (R1 and R2 are lower alkyl; R3 is hydroxy lower alkyl) and its salt. EXAMPLE:7beta-[2-( 2-Aminothiazol-4-yl )-(Z)-2-methoxyiminoactamido-]-3-[(2S)-hy droxymethyl-(1S)-methylpyrrolidinio]methyl-3-cephem-4-carboxylate. USE:An antibacterial agent. PREPARATION:A compound shown by the formula II (X is halogen) or a com pound containing a protected functional compound {e.g., trimethylsilylated deriva tive of 7beta-[ 2-( 5-aminothioazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido] 3-iodomethyl-3-cephem-4-carboxlic acid, etc.} is reacted with a compound shown by the formula III [e.g., (2S)-hydroxymethyl-1-methylpyrrolidine, etc.] preferably in an anhydrous organic solvent (e.g., acetonitrile, etc.) at -30-40 deg.C.

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の目的〕 本発明は抗菌剤として有用な新規な３−（ピロリジニオ
）メチルセフェム誘導体に関するものである。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION OBJECTS OF THE INVENTION The present invention relates to novel 3-(pyrrolidinio)methylcephem derivatives useful as antibacterial agents.

従来、セフェム骨格の３位に（ピロリジニオ）メチル基
を有する化合物としては、特開昭５８−１７４３８７号
および特開昭５９−２１９２９号の公報記載の化合物が
知られている。Conventionally, as compounds having a (pyrrolidinio)methyl group at the 3-position of the cephem skeleton, compounds described in JP-A-58-174387 and JP-A-59-21929 are known.

本発明者等は９本発明化合物が優れた抗菌力を有するこ
とを見い出し１本発明を完成したものである。The present inventors have completed the present invention by discovering that the compounds of the present invention have excellent antibacterial activity.

したがって本発明の目的は、抗菌剤として有用な新規化
合物、その製造方法およびその抗菌剤としての用途を提
供することにある。Therefore, an object of the present invention is to provide a novel compound useful as an antibacterial agent, a method for producing the same, and its use as an antibacterial agent.

〔発明の構成〕[Structure of the invention]

本発明化合物は次のとおり表わされる。 The compound of the present invention is represented as follows.

一般式 ｃ式中、Ｒ１およびＲ１は低級アルキル基、Ｒ８はヒド
ロキシ低級アルキル基を示す〕で表わされる３−（ピロ
リジニオ）メチルセフェム誘導体およびその非毒性塩 上記一般式＋Ｉ）のＲ１およびＲ１の低級アルキル基と
しては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、　　Ｓ　−プ
ロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、５ｅｃ−ブチルなど
があげられる。また、Ｒ８のヒドロキシ低級アルキルと
しては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１
−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒ
ドロキシブチルなどがあげられる。3-(pyrrolidinio)methylcephem derivatives and non-toxic salts thereof represented by the general formula C, where R1 and R1 are lower alkyl groups and R8 is a hydroxy lower alkyl group] and their non-toxic salts Examples of the alkyl group include methyl, ethyl, n-propyl, S-propyl, n-butyl, t-butyl, 5ec-butyl, and the like. In addition, examples of hydroxy lower alkyl for R8 include hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 1
-Hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, etc.

一般式ば）の化合物の非毒性塩としては、医薬上許容さ
れる塩類９例えば塩酸塩、臭化水素酸塩。Non-toxic salts of the compound of general formula (b) include pharmaceutically acceptable salts such as hydrochloride and hydrobromide.

沃化水素酸塩、硫酸塩、炭酸塩９重炭酸塩などの・。Hydroiodide, sulfate, carbonate 9 bicarbonate, etc.

無機酸塩；マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩などの有機
カルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン
酸ｌ　　）ルエンスルホン酸塩などの有機スルホン酸塩
；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩
などがあげられる。Inorganic acid salts; organic carboxylates such as maleate, lactate, tartrate; organic sulfonates such as methanesulfonate, benzenesulfonic acid l ) luenesulfonate; amino acids such as aspartate, glutamate Examples include salt.

一般式ば）の本発明化合物の次の部分の立体配位に関し
。Concerning the steric coordination of the following moiety of the compound of the present invention of general formula (b).

シン異性体（Ｚ）とアンチ異性体りが存在する。本発明
には両異性体とも含まれるが、抗菌力の点からはシン異
性体が望ましい。There is a syn isomer (Z) and an anti isomer. Although both isomers are included in the present invention, the syn isomer is preferred from the viewpoint of antibacterial activity.

一 ついても異性体が存在するが９本発明にはいずれの異性
体とも含まれる。Although even one isomer exists, the present invention includes both isomers.

本発明化合物は次に示す方法により製造することができ
る。The compound of the present invention can be produced by the method shown below.

一般式 〔式中、ＲＩは前記の定義に同じ、Ｘはハロゲン原子を
示す〕で表わされる化合物、その官能基が保護基で保護
された化合物、またはその塩に一般式〔式中、馬および
Ｒ８は前記の定義に同じ〕で表わされる化合物またはそ
の塩を反応させて前記一般式（Ｉ）の化合物およびその
非毒性塩を得ることができる。A compound represented by the general formula [wherein RI is the same as the above definition, and X represents a halogen atom], a compound whose functional group is protected with a protecting group, or a salt thereof is combined with the general formula R8 is the same as defined above] or a salt thereof can be reacted to obtain the compound of general formula (I) and its non-toxic salt.

上記一般式（社）のＸのハロゲン原子としては、沃素原
子、臭素原子、塩素原子があげられるが、特に沃素原子
、臭素原子が望ましい。Examples of the halogen atom for X in the above general formula (Company) include iodine atom, bromine atom, and chlorine atom, with iodine atom and bromine atom being particularly preferred.

上記反応は反応温度−４０℃〜６０℃、好ましくは一３
０℃〜４０℃で行なうことができる。また１反応溶媒と
しては、無水の有機溶媒が望ましい。この使用すること
ができる有機溶媒としては、アセトニトリル、プロピオ
ニトリル等の低級アルキルニトリル；クロルメタン、ジ
クロルメタン、クロロホルムなどのハロゲン化低級アル
キル：テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル：
　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド；酢酸エ
チル等のエステル；アセトンなどのケトン；ベンゼン等
の炭化水素あるいはこれらの混合溶媒があげられる。The above reaction is carried out at a reaction temperature of -40°C to 60°C, preferably -30°C.
It can be carried out at 0°C to 40°C. Moreover, as one reaction solvent, an anhydrous organic solvent is desirable. Organic solvents that can be used include lower alkyl nitriles such as acetonitrile and propionitrile; lower alkyl halides such as chloromethane, dichloromethane, and chloroform; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane;
Examples include amides such as N,N-dimethylformamide; esters such as ethyl acetate; ketones such as acetone; hydrocarbons such as benzene, and mixed solvents thereof.

一般弐但および■の化合物の塩、一般式（社）の化合物
の官能基番こおける保護基としては、上記反応を妨げな
いものであれば９通常用いられているものを使用するこ
とができる。As the protecting group in the functional group number of the salt of the compound of general formula (2) and the compound of general formula (sha), any commonly used ones can be used as long as it does not interfere with the above reaction. .

例エバ、アミノ基の保護基としてはホルミル基。For example, a formyl group is used as a protecting group for an amino group.

アセチル基、クロルアセチル基、ジクロルアセチル基、
ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル
基、トリチル基、ｐ−メトキシベンジル基、ジフェニル
メチル基など：カルボキシ基の保護基としては、ｐ−メ
トキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジルＭ、　　ｔ−フ
チル基、メｆｋ基＊２．２．２−）！ｌロロエチル基、
ジフェニルメチル基、ピバロイルオキシメチル基などが
あげられる。Acetyl group, chloroacetyl group, dichloroacetyl group,
t-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, trityl group, p-methoxybenzyl group, diphenylmethyl group, etc.: Protecting groups for carboxy groups include p-methoxybenzyl group, p-nitrobenzyl M, t-phthyl group, Me fk group *2.2.2-)! l loloethyl group,
Examples include diphenylmethyl group and pivaloyloxymethyl group.

また、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド。Also, bis(trimethylsilyl)acetamide.

Ｎ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）アセトアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）トリフルオロア
セトアミドなどのシリル化剤を使用すれば、アミノ基お
よびカルボキシ基を同時に保護できるので便利である。N-methyl-N-(trimethylsilyl)acetamide,
It is convenient to use a silylating agent such as N-methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoroacetamide because it allows simultaneous protection of the amino group and the carboxy group.

一般式圓および−の化合物の塩としては３例えばナトリ
ウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩カルシウム塩、
マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム
塩；塩酸塩、臭化水素酸塩。Examples of the salts of the compounds of the general formulas 圓 and - include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts, calcium salts,
Alkaline earth metal salts such as magnesium salts; ammonium salts; hydrochlorides, hydrobromides.

硫酸塩、炭酸塩、沃化水素酸塩９重炭酸塩等の無機酸塩
；酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩等の有機カ
ルボン酸塩；メタンスルホン酸塩。Inorganic acid salts such as sulfates, carbonates, hydroiodides, 9 bicarbonates; organic carboxylates such as acetates, maleates, lactates, tartrates; methanesulfonates.

ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機
スルホン酸塩ニトリメチルアミン塩、トリエチルアミン
塩、ピリジン塩、プロ力イン塩、ピコリン塩、ジシクロ
ヘキシルアミン塩、　Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジ
アミンＩ　Ｎ−メチルグルカミン塩、ジェタノールアミ
ン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメ
チルアミノ）メタン塩、フェネチルベンジルアミン塩等
のアミン塩：アルギニン塩、アスパラギン酸塩、リジン
塩。Organic sulfonates such as benzenesulfonate and toluenesulfonate Nitrimethylamine salt, triethylamine salt, pyridine salt, prohydroline salt, picoline salt, dicyclohexylamine salt, N,N'-dibenzylethylenediamine I N-methylglue Amine salts such as kamine salt, jetanolamine salt, triethanolamine salt, tris(hydroxymethylamino)methane salt, phenethylbenzylamine salt: arginine salt, aspartate, lysine salt.

グルタミン酸塩、セリン塩等のアミノ酸塩等の塩の中よ
り適宜選択することができる。It can be appropriately selected from salts such as amino acid salts such as glutamate and serine salts.

本発明化合物はダラム陽性菌および陰性菌に対し１強い
抗菌活性を示す。また、急性毒性値［ＬＤ、。The compounds of the present invention exhibit strong antibacterial activity against Duram positive and negative bacteria. In addition, acute toxicity value [LD,.

（マウス、静注）］は次の化合物でば３，９／−以上で
あった。(mouse, intravenous injection)] was 3.9/- or more for the following compounds.

７β−［２−（２−アミノチアジアゾール−４−イル）
−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−［
（２Ｓ）−ヒドロキシメチル−（１ｓ）−メチルピロリ
ジニオコメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 本発明化合物を抗菌剤として使用する際の投与量ハ、　
２〜３００ｍｙ／ｋｙ／日、好＊　Ｌ　＜　ハ１０〜１
ｏｏｎ＋９／ｋｐ　／日である。7β-[2-(2-aminothiadiazol-4-yl)
-(Z)-2-methoxyiminoacetamide]-3-[
(2S)-Hydroxymethyl-(1s)-methylpyrrolidiniocomethyl-3-cephem-4-carboxylate Dosage when using the compound of the present invention as an antibacterial agent:
2-300my/ky/day, good * L < Ha 10-1
oon+9/kp/day.

本抗菌剤は、散剤、顆粒剤、カプセル剤２錠剤などのか
たちで経口的に、あるいは注射剤、主剤などのかたちで
非経口的Ｉζ投与される。これらの製剤は、医薬上許容
される担体を用い、常法により製造することができる。This antibacterial agent is administered orally in the form of powder, granules, two capsules, etc., or parenterally in the form of injection, active ingredient, etc. These preparations can be manufactured by conventional methods using pharmaceutically acceptable carriers.

次に実施例を示し１本発明をさらに詳しく説明する。Next, the present invention will be explained in more detail with reference to Examples.

実施例１ ７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド：］−３−［（
２Ｓ）−ヒドロキシメチル−（Ｉｓ）−メチルピロリジ
ニオコメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚｌ−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−アセト
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸２．２７．
９をジクロルメタン２２ｍ１に懸濁し、これにＮ−メチ
ル−Ｎ−（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミ
ド２．０３８ｍＪのジクロルメタン２ｄ溶液を加えて、
撹拌、溶解した。この溶液に水冷下、ヨードトリメチル
シラン１．８１３　ｍｌのジクロルメタン’１ｒｔｔｌ
溶液を加え、同温度で４０分間撹拌した。溶液を減圧濃
縮して７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル
＞−＜ｚｒ隼〆）キシイミノアセトアミド〕−３−ヨー
ドメジ支セテ？二カルボン酸のシリル化体を得た。Example 1 7β-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-(
Z)-2-methoxyiminoacetamide:]-3-[(
2S)-Hydroxymethyl-(Is)-methylpyrrolidiniocomethyl-3-cephem-4-carboxylate 7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-(
Zl-2-methoxyiminoacetamide]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid 2.27.
9 was suspended in 22 ml of dichloromethane, and a dichloromethane 2d solution of 2.038 mJ of N-methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoroacetamide was added thereto.
Stir and dissolve. Add 1.813 ml of iodotrimethylsilane and 1rttl of dichloromethane to this solution under water cooling.
The solution was added and stirred at the same temperature for 40 minutes. The solution was concentrated under reduced pressure to give 7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl>-<zr鿼〆)xiiminoacetamide]-3-iodomediacetamide. A silylated dicarboxylic acid was obtained.

これをアセトニトリル１３−に溶解し、テトラヒドロフ
ラン０．４　、ｄを加えた。溶液を一３０℃に冷却し、
（２Ｓ）−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン０
．９３８　＆およびＮ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリ
ル）トリフルオロアセトアミド１．５１．９のアセトニ
トリル１ＱａＡ！溶液を４５分かけて滴下し。This was dissolved in 13% of acetonitrile, and 0.4% of tetrahydrofuran was added. Cool the solution to -30°C,
(2S)-Hydroxymethyl-1-methylpyrrolidine 0
．． 938 & and N-methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoroacetamide 1.51.9 of acetonitrile 1QaA! Add the solution dropwise over 45 minutes.

さらに同温度で６０分間撹拌した。反応液にメタノール
２．２７　ｍｌおよびアセトニトリル２．２７　ｍの混
液を加え、生じた沈澱をｒ取した。これをシリカゲルＩ
クム ５ゲｔマドグラフイー（展開溶媒：アセトン−水）、Ｆ
宇；で２回精製して目的物３５ｍｐを得た。The mixture was further stirred at the same temperature for 60 minutes. A mixture of 2.27 ml of methanol and 2.27 ml of acetonitrile was added to the reaction solution, and the resulting precipitate was collected. Add this to silica gel I
Kumu 5 Get MADROGRAPHIE (Developing solvent: acetone-water), F
The product was purified twice using U; to obtain 35mp of the target product.

赤外線吸収スペクトル（ｃｍ−’　、ヌジョール）１６
００、　　１６５５．　　１７６５ＮＭＲスペクトル（
δ、ＤＭＳＯ−ｄｓ）１．９〜２．２　（４Ｈ，ｍ　）
、　２．９５　（３Ｈ，ｓ　）、　３．６５　（ＩＨ，
ｍ　）。Infrared absorption spectrum (cm-', Nujol) 16
00, 1655. 1765NMR spectrum (
δ, DMSO-ds) 1.9-2.2 (4H, m)
, 2.95 (3H,s), 3.65 (IH,
m).

３．８３　（３Ｈ，ｓ　）、　５．０５　（ＩＨ，ｄ、
　Ｊ＝１３出）。3.83 (3H,s), 5.05 (IH,d,
J=13 out).

５．１３　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５出）、　５．６４　（
ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝５七、８七）。5.13 (IH, d, J=5 output), 5.64 (
IH, dd, J=57, 87).

６．７３　（ＩＨ，ｓ　）、　７．２０　（２Ｈ，ｓ　
）、　９．５６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−８出）抗菌力　（
ＭＩＣ，ｄｌｄｌ） ＊　：β−ラクタマーゼ産生菌6.73 (IH,s), 7.20 (2H,s
), 9.56 (IH, d, J-8 output) Antibacterial activity (
MIC, dldl) *: β-lactamase producing bacteria

Claims (6)

【特許請求の範囲】[Claims] （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は低級アルキル基、Ｒ＿３
はヒドロキシ低級アルキル基を示す〕で表わされる３−
（ピロリジニオ）メチルセフェム誘導体およびその非毒
性塩。(1) General formula ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ [In the formula, R_1 and R_2 are lower alkyl groups, R_3
represents a hydroxy lower alkyl group]
(pyrrolidinio)methylcephem derivatives and their non-toxic salts. （２）▲数式、化学式、表等があります▼が▲数式、化
学式、表等があります▼であ る特許請求の範囲第１項記載の化合物。(2) The compound according to claim 1, wherein ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ is ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼. （３）Ｒ＿１およびＲ＿２がメチル基、Ｒ＿３がヒドロ
キシメチル基である特許請求の範囲第１項記載の化合物
。(3) The compound according to claim 1, wherein R_1 and R_2 are methyl groups and R_3 is a hydroxymethyl group. （４）７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（２Ｓ）−ヒドロキシメチル−（１Ｓ）−メチルピロ
リジニオ〕メチル−３−セフェム−４−カルボキシレー
トおよびその非毒性塩である特許請求の範囲第１項記載
の化合物。(4) 7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamide]-3-
The compound according to claim 1, which is [(2S)-hydroxymethyl-(1S)-methylpyrrolidinio]methyl-3-cephem-4-carboxylate and its nontoxic salt. （５）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は低級アルキル基、Ｘはハロゲン原子を
示す〕で表わされる化合物、その官能基が保護された化
合物、またはその塩に一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿２は低級アルキル基、Ｒ＿３はヒドロキシ
低級アルキル基を示す〕で表わされる化合物またはその
塩を反応させることを特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は前記の定義に同
じ〕で表わされる化合物またはその非毒性塩の製造方法
。(5) General formula▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ [In the formula, R_1 is a lower alkyl group and General formula ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ [In the formula, R_2 is a lower alkyl group, R_3 is a hydroxy lower alkyl group] The general formula ▲ is characterized by reacting a compound or its salt. There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ A method for producing a compound represented by [wherein R_1, R_2 and R_3 are the same as defined above] or a non-toxic salt thereof. （６）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は低級アルキル基、Ｒ＿３
はヒドロキシ低級アルキル基を示す〕で表わされる化合
物またはその非毒性塩からなる抗菌剤。(6) General formula ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ [In the formula, R_1 and R_2 are lower alkyl groups, R_3
is a hydroxy lower alkyl group] or a non-toxic salt thereof.