JPS611698A - 新規なコルチコイド誘導体およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発ＨＡは新規なコルチコイド鰐導体およびその製法に
関する。

本発明に係るコルチコイド　１７α−アルコキシカルボ
ニルカルボン酸エステル誘導体ハ、全身性抗炎症作用に
比べ局所抗炎症作用が強く、急性・慢性湿疹、脂漏性湿
疹、接触性”皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癖などの疾
患の治＃に有用である。また１本発明に係るコルチコイ
ド１７α−アルコキシカルボニルカルボン酸エステル誘
導体は局所の抗炎症活性が極めて強い上に全身性副作用
の指標である胸腺萎縮作用が極めて弱く、高活性かつ安
全性が高いという巷微を有する。

（発明の要旨） 本発明の要旨は、　□ 下記一般式（Ｉ）： Ｘは水素原子またはハロゲン原子を表わし：Ｙは水素原
子、オキソ基あるいはα−位もしくはβ−位のハロゲン
原子、水酸基または戻紫数／〜１０のアルキル基を表わ
し；ｎは一〜ｊの整数を表わし；Ｒ”は水酸基、ハロゲ
ン原子−下記式（■）ニ ー　〇ＳＯオＲ番　　　　　　　　　　　　　　（１）
（式中、Ｒ４は脚素数／〜ｉｏのアルキル基またはハロ
ゲン化アルキル基を表わす。）で示される基または下記
式（ＩＩ）　ニ ー〇ＣＯＲ１１（ＩＩＩ） （式中、Ｒ１は炭素数／〜ＩＯのアルキル基またはハロ
ゲン化アルキル基を表わす。）で示される基を表わし：
Ｒ１は水素原子またはα−位もしくはβ−位の炭素数／
−１０のアルキル基を表わし；Ｒ８は炭素数７〜１０の
アルキル基を表わし；　ＯＩｓ　Ｃｍ間の結合は一重結
合または二重結合である。〕 で示されるコルチコイド　１７α−アルコキクカルボニ
ルカルボン酸エステル誘導体およヒソの製法に存する。

（発明の構成） 本発明の詳細な説明すると、本発明のコルチコイド　１
７α−アルコキシカルボニルカルボン酸エステル誘導体
は、下記一般式（Ｉ）で示される。

上記式中、０１、Ｃ８間の結合は一重結合または表わす
。Ｘは水素原子または、フッ素、塩素、臭素およびヨウ
素から選ばれるハロゲン原子を表わすが、特にフッ素お
よび塩素が好ましい。

Ｙは水素原子、オキソ基、あるいはα−位もしくはβ−
位のハロゲン原子、水酸基またはメチル、エチル、プロ
ピル、ブチル等の炭素数ｌ〜ｌＯのアルキル基を表わす
が、特に水素原子、およびオキソ基が好ましい。

Ｒ１は、水酸基；フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から
選ばれるハロゲン原子；次式（Ｉ）ニー　０８０．Ｒ’
　　　　　　　（Ｉ［）（式中、Ｒ４は炭素数／〜１０
のアルキル基またはハロゲン化アルキル基を表わす。）
で示される基または次式（■）ニ ー０ＯＯＲ”　（ＩＶ） （式中、Ｒ１は炭素数ｌ〜１０のアルキ、ル基またはハ
ロゲン化アルキル基を表わす。）で示される基を表わす
が、特にハロゲン原子が好ましい。

Ｒ４およびＲ３の具体例としてはメチル、エチル、プロ
ピル、ブチル等災素数／−１０のアルキル基ならびにト
リフルオロメチル、フルオロメチル、り四ロメチル、ク
ロロエチル、クロロプロピル等の炭素数／〜ＩＯのハロ
ゲン化アルキル基が挙げられる。

ｎはλ〜ｊの整数を表わすが特にコおよび３が好ましい
。

Ｒ８は、メチル、エチル、プロピル、ブチル等の炭素数
ｌ〜１０のアルキル基を表わすが、特にメチルおよびエ
チル基が好ましい。

Ｒ意は、水素原子またはメチル、半チル、プロピル、ブ
チル等の炭素数／−１０のアルキル基を示し、α−位お
よびβ−位のいずれでもよく、特にα−メチル基および
β−メチル基が好ましい。

本発明に係るコルチコイド　１７α−アルコキシカルボ
ニルカルボン酸エステル誘導体の具体例としては、たと
えば、≠−プレグキンー／／β、／７α、コ／−）リオ
ールーＪ、２０−ジオン　／７α−（β−メトキシカル
ボニルプｏピオネ−））、参−プレグネン−１フα、コ
ｌ−ジオール−ｉ、ｉｉ、、２ｏ−）ジオン　１７α−
（β−メトキシカルボニルプロピオネ−））、≠−プレ
グネンー７／β、／７α、Ｊ／−トリオ−ルー３．コＯ
−ジオン　１７α−（β−メトキジカルボニルプロピオ
ネート）２／−プロピオネート、りα−フルオロ−７６
β−メチル−７，グープレグナジエンー／／β、／７α
、コｌ−トリオールー３．−〇−ジオン　１７α−（β
−エトキシカルボニルプロビオネート）、りα−フルオ
ロ−１６α−メチル−７，４！−プレグナジェン−／ｌ
β、／７α、２／−トリオールー３゜、２０−ジオン　
１７α−（β−エトキシカルボニルプロビオネート）、
りα−フルオロ−１６β−メチル−７，≠−プレグナジ
ェンー／／β。

１７α、コン−トリオ−ルー３．コＯ−ジオン／７α−
（β−メトキシカルボニル１党ビオネート）コｌ−グロ
ビオネート、デα−フルオロー／Ａβ−メチル−７，４
（−グレグナジエンー／／β、／７α、コ／−トリオ−
ルー３．λＯ−ジオン　１７α−（β−メトキシカルボ
ニルプロピオネート）コン−メタンスルホネート、りα
−フルオロ−／４β−メチルー／、４！−プレグナジェ
ン−ｌ／β、／７α、コ／−）リオールーＪ、コＯ−ジ
オン　１７α−（β−エトキシカルボニルプロビオネー
ト）、コン−ｐ−ロー２α−フルオロ−ｌ、≠−プレグ
ナジェンー／／７１゜１７α−ジオール−３コＯ−ジオ
ン　／７α−（β−メトキシカルボニルプロピオネート
）、コン−１０ロータα−フルオロ−／Ａβ−メチメチ
７．ダープレグナジエンー／／β、／７α−ジオールー
３．コ０−ジオ／　／７α−（β−メトキシカルボニル
プロピオ＊−）　）　、λ／−り四四−タα−フルオロ
ー／４β−メチル−／、参−フレクナジエｙ−／／β、
／７α−ジオール−３，２０−ジオン　１７α−（β−
エトキシカルボニルプロビオネ−））、２／−クロロー
タα−フルオロ−１６β−メチル−１，≠−グレグナジ
エンー／／β、／７α−ジオール−１，２０−ジオン　
１７α−（ｒ−メトギシ力ルポニルプチレート）、Ｊ／
−クロロータα−フルオロ−／ｊβ−メチル−７、グー
プレグナジェン−／／β、／７α−ジオールー３．λＯ
−ジオン１７α−（γ−エトキシカルボニルブチレート
）、りα、２１−ジフルオロ−７ぶβ−メチル−！、参
−グレグナシエンー／、　／β、／７α−ジオールー３
．コ０−ジオン　１７α−（β−エトキシカルボニルプ
ロビオネート）、Ｊ／−クロロータα−フルオロ−／Ａ
α−メチメチ／、＄−グレグナジエｙ−／’／β、／７
α−ジオールー３．２０−ジオン　１７α−（β−エト
キシカルボニルプロビオネート）、りα、ココｌ−ジク
ロロ−４ψβ−メチル−／、４４−プレグナジェン−ｉ
ｉβ、／７α−ジオールー３，２０−ジオンｉ７α−（
β−メトキシカルボニルプロピオネート）、２１−クロ
ロータα−フルオロ−７６β−メチル−／、ｌｌ−７’
レグナシエン−／／β。

１７α−ジオール−３，６，・２０−トリオン　１７α
−（β−エトキシカルボニルプロビオネート）。

−クロロータα−フルオロ−／４β−メチルー／、４！
−プレグナジェン−１／β、／７α−ジオールーＪ、４
．Ｊ　Ｏ−）ジオン　１７α−（ｒ−メトキシカルボニ
ルブチレート）、Ｊ／−クロロータα−フルオロ−／Ａ
β−メチメチ／、＄−グレグナジエンーｌｌβ、／７α
−ジオールー３、ｔ、コ０−）ジオン　１７α−（β−
エトキシカルボニルプロビオネート）、りα−フルオロ
−７４β−メチル−／、参−７’レグナシエン−／／β
、／７α、２／−トリオールー３，６．λＯ−トリオン
　／７α−（β−メトキシカルボニルグロピオネ−））
Ｊ／−プロピオネート％　タα−フルオロー／ｊβ−メ
チル−／、弘−プレグナジエ／−／／β、／７α、コ／
−トリオ−ルーＪ、Ａ、２０−）ジオン　１７α−（β
−エトキシカルボニルプロビオネート）Ｊ／−メタンス
ルホボート、Ｆα−フルオロ−／６β−メチルー７．！
−プレグナジェン−／／β、／７α、コ／−トリオール
ー３．ｔ、コ０−）ジオン　１７α−（β−メトキシカ
ルボニルプロピオ＄−））、りα−クロロ−７ｔβ−メ
チル−／、ｌｌ−７’レグナシエン−／／β、／７α、
コｌ−トリオール−３、ｔ、コ０−．）リオで　／７α
−（β−メトキシカルボニルプロピオネート）、ｔα、
りα−ジフルオロ−／ｊβ−メチルー１．弘−プレグナ
ジエ　／　−ｌ　／　β　、　／　７　α　、　、２　
／　　−ト　リ　オ　−　ルー　！、２０−ジオン　１
７α−（β−メトキシカルボニルプロピオネート）、り
α−フルオロ−６α。

／ｊβ−ジメチメチ／、クープレグナジェン−／／β、
／７α、、２／−１リオールー３，２０−ジオン　１７
α−（β−メトキシカルボニルプロピオネート）、りα
−フルオロ−／４β−メチルーｌ、ダープレグナジエン
−６β、／／β、／７α、２／−テトラオール−！、２
０−ジオン１７α−（β−メトキシカルボニルプロピオ
ネート）、６α、２／−ジフルオロ−１６β−メチル−
ｌ９μｍプレグナジェン−／ｌβ、／７α−ジオールー
３．Ａ、２０−トリオ／　／７α−（β−メトキシカル
ボニルプロピオネート）等が挙ケラレ％　、２／−クロ
ロータα−フルオロβ−メチル−／、４Ｃ−フレブナジ
エン−／／β。

／７α−ジオールー３．コ０−ジオン　１７α−（β−
メトキシカルボニルプロピオネート）、コン−クロロー
タα−フルオロ−／６β−メチルー／１μｍプレグナジ
ェン−／ｌβ、／７α−ジオールー３．コＯ−ジオン　
１７α−（β−メトキシカルボニルプロピオネート）、
２／−クロロータα−フルオロ−／４β−メチル−７，
タープレグナジェン−／／β、／７α−ジオールー３、
λＯ−ジオン　／７α−（ｒ−メトキシカルボニルブチ
レート）、コン−クロロータα−フルオロ−／ｌβ−メ
チル−／、＄−７’レクナシエン−／ｌβ、／７α−ジ
オールー３．２０−ジオン１７α−（γ−エトキシカル
ボニル７”？レ−））、りα９．２／−ジフルオロ−１
６β−メチル−／４！−プレグナジェンー／／β、／７
α−ジオール−３，λ０−ジオン　１７α−（β−メト
キシカルボニルプロピオネート）等のλ１４ｉ／Ｓロゲ
ン化誘導体およびコｌ−クロロータα゛−フルオロ−／
６β−メチル−／、４’−７’レグナシエン−／ｌβ、
／７α−ジオールーＪ、ｔ、２０−トリオン１７α−（
β−メトキシカルボニルプロピオネート）１．２／−ク
ロロ−ｈｆα−フルオロ−１６β−メチル−７，４ｔ−
プレグナジェン−／ｌβ。

１７α−ジオール−３，６，２０−）ジオン　／７α−
（β−メトキシカルボニルプロピオネート）、λ／−ク
ロロータα−フルオａ　−／　４β−メチル−／、４（
７プレグナジエンー／／β、／７α−ジオールーＪ、ｔ
、Ｊ　Ｏ−トリオン　１７α−（γ−メトキシカルボニ
ルブチレート）″″％、２／−クロ四−ヂα−フルオロ
−１６β−メチル−／、４ｔ　−プレグナジェン−ｌ／
β、／７α−ジオール−・３．６．−〇−トリオン　１
７α−（ｒ−エトキシカルボニルプチレー））、ｆα、
Ｊ／−ジフルオロ−／６β−メチルー／、４ｃｍグレグ
ナジエン−／／β、１７α−ジオールー３，１．−〇−
トリオン　１７α−（β−メトキシカルボニルプロピオ
ネート）等の４位酸素化、２１位ノーロゲン化誘導体は
局所抗炎症活性が極めて名い偽７・・壬キＩＺセみ李し
い。

つぎに本発明化合物の製法について述べるが、一般式（
１）におけるＲ１を参つの場合に分けて説明、する。

（４）　Ｒ１が水酸基の場合、すなわち、下記一般式４
式％ （式中、Ａ、　Ｘ、　Ｙ、　Ｒ”、ｎおよび′Ｒ１は一
般式（１）で定義したとおｐである。）で示される／７
．α−フルコキシカルボニルカルボンＪｌエステル２１
−オール誘導体蝶、下記反応式に示すとおり、１７α、
Ｊ／−ジオール体（■）を酸性条件下でオルトエステル
（Ｖ）と反応させて１７α、λ／−オルトエステル誘導
体（■）を得、これを酸性条件下で加水分解することに
より製造される。

Ｙ （ＩＶ） （■） （式中、Ａ、　Ｘ、　Ｙ、　Ｒ”、　Ｒ”およびｎは一
般式（１）で定義した通りであり、Ｒ”Ｕ炭素数ｌ〜１
０のアルキル基を示す。） 核オルトエステル（Ｖ）としては、たとえばオルトβ−
メトキシカルボニルプロピオン酸トリメチル、オルトβ
−メトキシカルボニルプロピオン酸トリメチル、オルト
ｒ−メトキシカルボニル酪酸トリメチル、オルトｒ−エ
トキシカルボニル酪酸トリエチルなどが挙げられ、使用
量は１７α、２／−ジオール体（ｍＶ）１モルに対して
７〜３モルである。

１７α、−２７−オルトエステル誘導体（Ｖｌ）を得る
反応は無溶媒も゛しくけベンゼン、ジオキサン、テトラ
ヒドロ７ラン、塩化メチレン酢酸エチル等の溶媒中で行
なわれる。酸触媒トシてはｐ−１ルエンスルホン酸およ
びベンゼンスルホン酸等の有機スルホン酸またはピリジ
ンヒドロクロリド、硫酸等が使用される。

反応温度は−１０〜７０Ｃ１反応時間は０．２〜Ｓ時間
程度である。

加水分解反応では、酢酸、プロピオ／酸および吉草酸等
の有機カルボン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびベン
ゼンスルホン酸等の有機スルホン酸、塩酸および硫酸等
の無機酸等が使用されるが所望の／７α−アルコキシカ
ルボニルカルボン酸エステル（Ｉａ）以外Ｋａ生物とし
て２１−アルコキシカルボニルカルボン酸エステルが生
成する。そこでコｌ−アルコキシカルボニルカルボン酸
エステルの一生を抑制するために、酢酸、プロピオン酸
などの有機カルボン酸に加えて酢酸ナトリウム、プロピ
オン酸カリウムなどの有機酸のアルカリ金属塩を加えて
反応液のｐｉｔ　ｔ−ｊ　−４にするか、あるいは塩化
アルミニウム、塩化亜鉛などのルイス酸の使用が好まし
く、好適にはルイス酸が使用される。

ルイス酸を用いる場合、溶媒として、含水アルコールあ
るい蝶合水テトラヒドロフラン、含水ジオキサンなどの
含水環状エーテルが使用され、好適には含水アルコール
が使用される。このようなアルコールとしては、一般式
Ｓ　Ｒ”ＯＲ（Ｒ”　Ｉｒｉ　一般式（１）　Ｋオｆｆ
ルトｌｊｌ義）で示されるものが好まこい。他のアルコ
ールを使用すると、エステル交換反応により、反応物が
汚染される恐れがあるので、好ましくない。アルコール
類に含まれる水の量は、通常Ｏ，Ｓ−弘Ｏ重量−であり
、反応温度は０〜！ｒＯＣ，反応時間は０．１−ｊ時間
程度である。

（Ｂ）　　Ｒ”が−〇　Ｓ　Ｏ，Ｒ４の場合、すなわち
、下記一般式（Ｉｂ）　： （式中、Ａ％Ｘ、　Ｙ、　Ｒ”、ｎ、Ｒ”およびＲ４は
一般式（１）および（ＩＩ）で定義したとおりである。

）で示されるコｌ−スルホン醗エステル誘□導体は、（
Ａ）で得られた１７α−アルコ１キクカルボニルカルボ
ン酸エステルコ／−オール誘導体（１ａ）に、下記一般
式（Ｉｌ＆）またＦｉ（Ｉｌｂ）（Ｒ’５ＯＩ）１０　
　　　　（ｌａ）Ｒ’ＳＯ，ＸＩ　　　　　　　　　　
　（…ｂ）（式中、Ｒ４は一般式（ＩＩ）で定義したと
おりであり、ＸＩはハロゲン原子を表わす。）で示され
るスルホン酸無水物またはスルホン酸ハライドを反応さ
せることにより製造される。

該スルホン酸誘導体として蝶、たとえば、メタンスルホ
ニルクロ’）　’）”、’　ｐ　−）ルエンスルホニル
クロリド、＋！フルオロメタンスルホニルクロリド、無
水メタンスルホン酸などが挙げられ、使用量は、／７α
−アルコキシカルボニルカルボン酸エステル、２／−オ
ール誘導体（Ｉａ）　１モルに対して７〜３モルである
。

溶媒としては、ピリジンなどの芳香族アミン類およびト
リエチルアミンなどの脂肪族三級アミンが使用されるが
、その際、゛塩化メチレン、ジクロロエタンなどのハロ
ゲン化災化水素類などで希釈してもよい。

反応温度は室温から一μ００であり、反応時間は、５分
からλ時間程度である。

（ｏ）　　Ｒ”が−０００ＲＩの場合、すなわち、下記
一般式（ＩＣ）　： （式中、Ａ、　Ｘ、　Ｙ、　ｎ、　Ｒ”、Ｒ４お工びＲ
１は一般式（１）および（Ｉ）で定義したとおりである
。）で示される。２／−カルボン酸エステル誘導体はＧ
Ａ）で得られた／７α−アルコキシカルボニルカルボン
酸エステル２／−オール誘４体（Ｉａ）に下記一般式（
ＩＩＩ＆）または（Ｉｌｌｌ））　：（Ｒ”Ｏ）＊Ｏ（
ＩＩＩ’） Ｒ’ＯＯＸ’　　　　　　（［１ｂ） （式中、Ｒ１は一般式（１）で定義したとおりであり、
Ｘｌはノ・ロゲン原子を表わす。）で示されるカルボン
酸無水物またはカルボン醗ハライドを反応させることに
より製造される。

該カルボン酸誘導体としては、九とえば、無水酢酸、無
水プロピオン酸、プチリルクロリ　　ド　、　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　。

シクロプロパンカルボｙ酸クロリドなどが挙げられ、使
用量は、／７α−アルコキタカル溶媒としては、ピリジ
ンなどの芳香族アミ□ン類およびトリエチルアミンなど
の脂肪族三級アぐンが使用されるが、その際塩化メチレ
′ン、ジクロロエタンなどのノ）ロゲン化炭化水素類で
希釈してもよい。

反応温度は一５ｏ−ｓｏＣであり、反応時間はｊ分〜３
時間程度である。

φ）　　Ｒ１がハロゲン原子の場合、すなわち、下記一
般式（Ｉｄ）　： （式中、Ａ、　Ｘ、　Ｙ、　ｎ、　Ｒ”およびＲ８は一
般弐〇）で定義したとおりであシ、Ｘ”ｔ；ｔハロゲン
原子を表わす。）で示される、λ／−ノ”ｔＤゲン化コ
ルチコイドは、上記（Ｂ）　Ｋ記載し丸方法に従って得
られるコン−スルホ／酸エステル誘導体（Ｉｂ）　Ｋハ
ロゲンイオンを放出する試剤□を□反応させること罠よ
り製造される。

該ハロゲンイオン放出剤としては、たとえば塩化リチウ
ム、臭化リチウム、沃化リチウム、塩化カリウムなどが
挙げられ、使用量は、２／−スルホン醗エステル誘導体
（ｌｂ）　、１モルに対し７〜７０モルである。

−２７−スルホン酸エステルとしては、たとえ・ばメタ
ンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステ
ル、トリフルオロメタン　・スルホン酸エステルなどが
挙げられる。

反応性、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性溶媒中、θ
〜ｌコＯＣで行なわれ、反応時間は０．５〜．２０時間
程度である。

は一般式（Ｊｄ）　ＫおけるＲ１と異なる炭素数７〜１
０のアルキル基を表わす。）で示されるアルコールと反
応させエステル交換することにより、下記一般式（ｒａ
）’　ｉ （式中、Ａ、　Ｘ、　Ｙ、　ｎ、　Ｘ”、Ｒ”　オ！　
ヒＲ”　　バ一般式（１ｄ）および（■）で定義したと
おりである。りで示される、λ／−ハロゲン化コルチコ
イドが得られる。

エステル交換反応では、塩化水素、硫酸等の無機酸、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウＩキシド、カリウムメト
キシド等の目的とするエステルに対応するアルコールの
アルカリ金属化合物が触媒として使用される。溶媒とし
ては、目的とするエステルに対応する過剰のメチルアル
コール、エチルアルコール、クロビルアルコール等の非
含水アルコールが使用される。

反応温度は０〜ｔｏＣ１反応時間は１時間から２０時間
程度である。

（Ａ）〜（Ｄ）で得られたコルチコイド１７α−アルコ
キシカルボニルカルボン酸エステル誘導体（１）　　　
　□は、再結晶等により精製することができる。

（発明の効果） 本発明のコルチコイド／７α−アルコキシカルボニルカ
ルボン酸エステル誘導体（１）は、後述するとおり、局
所抗炎症作用が強く、かつ全身性副作用が弱く、抗炎症
剤、特に局所抗炎症剤として極めて有用である。

（実施例） 以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが
、本発明は、その要旨を超えない限り、これらの実施例
に限定されるものではない。

実施例７　≠−プレグネンー７／β、／７α、コ／、７
トリオールー３，２０−ジオン　１７α−（β−メトキ
シカルボニルプロピオネート）： ダープレグネンー／ｌβ、／７α、コ／−）ジオール−
３，コ０−ジオンｉ、ｏｒにテトラヒト霞フラン／１ｍ
ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸０，０コｒおよびオルトβ
−メトキシカルボニルプロピオシ酸トリメチル／、Ｊ　
Ｊ　ｔを加え、室温で３時間攪拌した。

得られた反応液を重１を含む氷水中に注ぎ、酢酸エチル
で抽出する。有機層線水洗後乾燥し、溶媒を留出すると
２．２　ｔの油状物を得た。

シリカゲルを用いたクロマトグラフィ（ベンゼン：酢酸
エチル＝４！　：　／　）により精製するとび一グレグ
ネンー／／β、／７α、２／−）リオールー３，２Ｑ−
ジオン　１７α、２／−メチルオルトβ−メトキシカル
ボニルプロピオネート０、ｊコｔが無定形固体として得
られた。

グープレグネン−７／β、／７（１，Ｊツートリオ−ル
ー３．Ｊｏ−ジオン　／７α、２／−メチルオルトβ−
メトキシカルボニルプロピオネート０１２ｔをｌｌ／−
に２０ｗｄｌ／Ｃ溶解シ、０．２ｒチー塩化アルミニウ
ム水溶液ｏ、ｒ−を加え、室温でｔ時間憶拌した。反応
液を飽和食塩水ｉｏ。

１１ＪＫ注ぎ酢酸エチルで抽出後、水洗、乾燥した。

溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルを用いたクロ
マトグラフィ（ベンゼン：酢酸エテル：Ｊ：／）Ｋよシ
精製すると、グープレグネン−／／β、　／　７−ａ　
、コ／−）リオールーＪ、Ｊ（７−ジオン　１７α−（
β−メトキシカルボニルプロピオネート）０．４１Ｊｆ
が無定形固体として得られた。

工Ｒ：　　３＋６ｏ、λりｊＯ，／７３１１　／４６０
σ−１ＮＭＲ（ａＤｏｔｌ、　　δ　）　：　Ｏ，りｊ
（Ｓ、／ｒ−ＣＨＩ）、　／、＃Ｊ（”＋’ターｃｔｉ
、）、　λ、　６０　（８、／　７−ＯＣＯ，（Ｉｉｉ
、　ＯＨ。

ａｏｏ　−）、≠、コｊ（ｄ、コｔ　−ＯＨ，）、ｚ、
ｔｏ（ｓ。

グーＣ＋Ｈ） 実施例２　　Ｐα−フルオ０−　／ぶβ−メチル−／、
＋１−プレグナジェン−ｉｉβ、／７α、コｌ−トリオ
ールー３，２０−ジオン　１７α−（β−メトキシカル
ボニルプロピオネート） りα−フルオＣ１−／Ａβ−メメチー／、タープレグナ
ジェン−／ｌβ、／７−α、コ／−）リオーｔＱ　−ｊ
　、　２０−ジオンコ、ｏ　ｆ　Ｋテトラヒドロフラン
−２／Ｍ、オルトβ−メトキシカルボニルプロピオｙ酸
トリメチルＪｊｆおよびｐ−トルエンスルホン酸０．Ｏ
Ｊ　ｔ　ｆ加え、室温で３時間攪拌後、−晩放置した。

得られた反応液を重１を含む氷水に注ぎ、酢酸エチルで
抽出し、水洗乾燥後、溶媒を留去すると、弘、Ｏｆの残
渣を得た。

シリカゲルを用いたクロマトグラフィ（ベンゼン：酢酸
エチル：＄：／）により精製すると、りα−フルオロ−
１６β−メチル−１，４１！−プレグナジェン−ｌｌβ
、／７α、２／−トリオールー３．コＯ−ジオン　１７
α、２／−メチルオルトβ−メトキシカルボニルプロピ
オネ−）　２．Ｏｌが無定形固体として得られた。

りα−フルオロ−１６β−メチル−／、４ｃｍプレグナ
ジェン−／／β　１７α、Ｊ／−トリオ−ルー！、２０
−ジオン　１７αｌコｌ−メチルオルトβ−メトキシカ
ルボニルプロピオネートλ、ｏ　ｒをメタノール５ｚｔ
ｄＫ溶解し、Ｏ，コｔチー塩化アルミ＝ウム水溶液３．
３コを加え、室温で１時間反応後−晩放置した。反応液
を飽和食　　。

塩水ＪＯＯｙｓｌｌｌＣ注ぎ、酢酸エチルで抽出後、水
洗、乾燥し、溶媒を留去すると、／、ｒ　Ｉ　ｔの結晶
を得た。これを酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで再結晶する
とりα−フルオロ−／６β−メチルー／、ダープレグナ
ジエンー／／β、／７α、ノーートリオールー３．コ０
−ジオン　１７α−（β−メトキシカルボニルプロピオ
ネート）　／、７　ｒｔが得られた。

融点：λ２７−コＪＯＣ ＩＲ：　　Ｊ４１ｔＯ，２１１０％／７１１、／４４ｊ
ｃｍ−”ＮＭＲ（ＤＭ８０−（１１１、δ＞　　：　ｏ
、ｔＢｓ、ｔｔ−ａＨ，）、７．４Ｌｒ（８，／Ｐ−Ｏ
Ｈ３）、λ、１７（Ｂ、　／７−０（！ＯｏＨ，ｏＨ，
Ｃｏｏ−）、Ｊ、Ｑ（８，／７−Ｃｏ、ＯＨ，）、！、
３３（Ｂ、／／β−０Ｈ）、ｔ、ｏ（ｓ、ターＯＨ）、
６．２（ｄ−ｔｌ、−−ＯＲ）、？、ココアｄ、／−０
Ｈ）実施例３　タα−フルオロー／ｌβ−メチル−／、
４Ｌ−プレグナジエンー／ｌβ、／７α、コｌ−トリオ
ールー！、４．２０−）ジオン１７α−（β−メトキシ
カルボニルプロピオネート） りα−フルオロ−／Ａβ−メチルー／、参−グープレグ
ナシエンｌβ、／７α、コ／−トリオールー３．乙、λ
０−）ジオン４．ｊ　／　ｔにテトラヒドロフランＡ／
ｌｄ、オルトβ−メトキシカルボニルプロピオン酸トリ
メチルタ、２３９およびｐ−トルエンスルホン酸０．／
　／　ｆを加え、室温で５時間反応後、−晩放置した。

反応液を重曹を含む氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
、水洗、乾燥後溶媒を留去すると、／　ｊ、７　ｔの残
渣が得られた。

シリカゲルを用いたクロマトグラフィ（ベンゼン：酢酸
エチル＝＝＝４ｅ：／）で精製すると、りα−フルオロ
−１６β−メチル−１，タープレグナジェン−７／β、
／７α、コ／−）リオールー３、乙、コ０−トリオン　
／７α、コｌ−メチルオルトβ−メトキシカルボニルグ
ロピオネートｊ、７りＶが結晶で得られた。（融点：／
１Ｏ−ｔｒｚＣ） りα−フルオロ−／ｌβ−メチルー１．≠−プレグナジ
ェン−／／’／ｉ、／７α、コ／＝）ジオール−３，６
，コ０−）ジオン　／７α、λｌ−メチルオルトβ−メ
トキシカルボニルプロピオネートｊ、７０ｆｔメタノ一
ルｔｔｏｗおよび酢酸エチル６０ｄに溶解し、Ｏ，コ１
．％−塩化アルミニウム水溶液ｆｊｍＪを加え、室温で
５時間反応後−晩放置した。反応液を飽和食塩水６００
ＷＬｌに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥する。

溶媒を留去すると、！、弘／１のりα−フルオロ−／、
、４β−メチル−１，参−プレグナシエン−７ｌβ、／
７α、コ／　−、、）リオールーＪ、６．λＯ−トリオ
ン　／７α−（β−メトキシカルボニルプロピオネート
が結晶として得られた。

融点：／７３−／７りＣ ＩＲ：　　３１１６０．　　コタＳＯ％　１７３３；、
１７０！。

１ｔｔ３引−１ ＮＭＲ（ＯＤＣｔＩ１１δ）　：　Ｏ，＃（Ｓ、　＃−
ＯＨ，）、／１０（ＦＪ、／ター０Ｈ１ｌ）、　コ、ｔ
コ（Ｅｌ、　／７−００００Ｈ２０Ｈ，０００−）、Ｊ
、Ｊｊ（Ｓ、≠−０Ｈ）実施例４’　　２／−クロロー
タα−フルオロ−／６β−メチルー７．弘−プレグナシ
エン−１／β、／７α−ジオールー３．コ０−ジオン１
７α−（β−メトキシカルボニルプロピオネート） 実施例コで得たりα−フルオロ−／、４１−７１チル−
ｌ、≠−プレクナシエンーｌ／β、／７α。

、２／−トリオ−ルーＪ、、２０−ジオン　１７α−（
β−メトキシカルボニルプロピオネート）ｔ２０１１９
に塩化メチレン１ｏｒｎｔおよびトリエチルアミン０，
５１ｍ１を加え、水冷下、更にメタンスルホン酸りロリ
ドｏ、！／ｎ１ｆｔ加えた。ｌｏ分後室温に戻し、３０
分攪拌後、反応液に塩化メチレンＪＯｒｎｌを加え、Ｉ
Ｎ−塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水
で洗浄し、乾燥する。

溶媒を留去すると、７２２■のりα−フルオロ−７ｔβ
−メチル−／、クープレグナジェン−／／β、／７α２
．２１−トリオールー３，２０−ジオン　／７α−（β
−メトキシカルボニルプロ　　“ピオネ−））２／−メ
タンスルホネートを無定形固体として得九。

りα−フルオロ−／６β−メチルー／、！−７’レグナ
シエアー／／β、／７α、コ／−トリオールー３，２０
−ジオン　１７α−（β−メトキシカルボニルプロピオ
ネート）２ノーメタンスルホネート７λタキにジメチル
ホルムアミドｒ　ｒｎｌおよび塩化リチウムリ＞ａｗｑ
を加え、ｒｏＣでｌ／時間攪拌した。

減圧下、ジメチルホルムアミドを留去し、残渣に塩化メ
チレンを加え、水でよく洗浄後、乾燥する。溶媒を留去
して４１／■の油状物を得た。

シリカゲルを用いたクロマトグラフィ（ベンゼン：酢酸
エチル＝４Ｃ：／）Ｋより精製すると、ｊ　弘７９（Ｄ
２　／　−／ロ四−タα−フルオ筒−／６β−メチル−
／、４ｔ−プレグナジェン−／ｌβ、／７α−ジオール
ー３．λＯ−ジオン　１７α−（β−メトキシカルボニ
ルプロピオネート）の結晶が得られた。酢酸エチル−ｎ
−へキサンから再結晶する。

融点：コｉｓ−，ｚ／４Ｃ 工Ｒ：３グｔＯ１３０００，／７ダｊ、　１ｔｔｏα−
１ＮＭＲ（ＤＭ８０−４６、δ）　：　Ｑ、＃（８，＃
−ＯＨ，）。

／、ｊＯ（Ｓ、／ターＯＨ，）、　２．ｔ／（Ｅ、／７
−０００ＣＨ，ＯＨ，０００−）、３．ｊｔｊ（Ｂ、　
／７−００００Ｈ３）、参、７／（Ｓ、コ／　−ＯＨ，
）、ｂ、ｏ　（ｓ　、　ａ−ＯＨ）、６、ココ（ｄ−４
、Ｊ−（！Ｈ）、７．２７（ｄ、・／−０Ｒ）実１１１
ｒ例ｊ　　２／−クロロータα−フルオロ−／Ｊβ−メ
チメチ７．グープレグナジエ７４／／β、／７α−ジオ
ールー３，６１コ０−トリオン　／７α−（β−メトキ
シカルボニルプロピオネート） 実施例３で得たりα−フルオロ−／ｌβ−メチル−７，
グープレグナジェン−ｌ／β、／７α。

、２／−）リオールー３．４．λ０−トリオン　１７α
−（β−メトキシカルボニルプロピオネート）Ｊｒ、Ｊ
　／　ｆ　Ｋ塩化メチ、レン１ｏｚ−およびトリエ■チ
ルアミン！、ＩＡｍノを加え、水冷下、史にメタンスル
ホン酸クロリド／、Ｏｊｌ／ｌ−加えた。１０□分後、
室温に戻し、１０分攪拌後、反応液′ｔ／に一塩酸、飽
和脚酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、乾
燥する。

溶媒を留去するとＪ、ｊ　／　ｔのりα−フルオｎ−１
６゛β−メチルー／、≠−プレグナジェンー／　、／β
、／７α−２１−トリオールー３．６．λ０−トリオン
　／７α−（β−メトキシカルボニルプロピオネート）
コノ−メタンスルホネートを無定形固体として得た。

りα−フルオロ−／ｌβ−メチルー／、≠−プレグナシ
ｉンーｌｌβ、／７α−２／−）リオールー３．６．−
〇−）り矛ン　１７α−（β−メトキシカルボニルプロ
ピオネ−））２／−メタンスルホネート４．Ｊ　／　ｆ
にジメチルホルムアミドタ！コおよび塩化リチウム３．
ＯＪ　ｔ　ｔ−加え、ｒｏＣで７５時間攪拌した。

減圧下ジメチルホルムアミドを留去し、残渣に塩化メチ
レンを加え、水でよく洗浄後、乾燥する。溶媒を留去し
てＪ’、７　ｆの残渣を得た。

シリカゲルを用いたクロマトグラフィ（ベンゼン：酢酸
エチル＝≠：／）により精製すると３、ｌｒ　３　ｔｔ
７Ｊ、２／−りｏ　ｏ−９α−フルオｏ　−／ｌβ−メ
チル−７、クーブレブナジエン−／／β、／７α−ジオ
ール−３，ｔ、２０−トリオン／７σ−（β−メトキシ
カルボニルプロピオネート）が結晶として得られた。酢
酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶子る。

融点：／Ｊｆ３−／１７Ｃ ＩＲ：　　３１１６０％　２９！０．／７３６．／７０
６゜／ＡｂＯｃｍ−’ ＮＭＲ（０ＤＯ１，、δ）：　　ｉ、ｏ３（ｓ、１ｔ−
ＯＨ，）、ム、ｔ７（Ｓ、／ターＯＨ，）、　ＪＡｊ（
Ｓ、／７−００００Ｈ，）、弘、０７（Ｂ、　、２／−
０Ｈｔ）、ｇ、ｓｏ（ｓ、　ｔａ−ＯＨ）実施例Ｊ　　
、２／−クロロータα−フルオロ−／ｊα−メチメチ／
、グープレグナジェン−／ｌβ、／７α−ジオールー３
，２０−ジオン／７α−（β−メトキシカルボニルプロ
ピオネート タα−フルオロー７ｔα−メチル−／、４＜−プレグナ
ジェン−７／β、／７α、λｌ−トリオ−ルー、３．２
０−ジオンλ、Ｏｖにテトラヒドロフラン２０ｍ１．オ
ルトβ−メトキシカルボニルプロピオン酸トリメチルＪ
４（ｊｆおよびｐ−）ルエンスルホン酸０．ＯＪ　ｆを
加え室温で！時間反応後、−晩装置した。

反応液を重曹を含む氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出後
、水洗、乾燥する。溶媒を留去して得た残渣をシリカゲ
ルを用いたクロマトグラフィ（ベンゼン：酢酸エチル＝
≠：ｌ）で精製すると、八７／ｌのりα−？ルオロー１
６α−メチルー／、４Ｃ−プレグナジェン−／ｌβ、／
７α。

コン−トリオ−ルー３．コク−ジオン　１７α。

コｌ−メチルオルト　β−メトキシカルボニルプロピオ
ネートが結晶として得られた。

りα−フルオＯ−／Ｊα−メメチ−７，弘、−プレグナ
ジェン−ｉｉβ、／７α、λ／−トリオールー３．λＯ
−ジオン　／７α、コｌ−メチルオルトメトキシ力ルポ
ニルグ四ビオネート７．７１？にメタノールｒｏｒｒｔ
ｔ、酢酸エチル２０ｍ１およびＯ，コｌチー塩化アルミ
ニウム水溶液≠ａを加え、４！ＯＣで２時間攪拌した。

反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、水洗
、乾燥した。溶媒を留去するとりα−フルオロ−７ｔα
−メチル−／、弘−プレグナシエン−１／β。

／７α、２／−トリオールー３．−〇−ジオン１７α−
（β−メトキシカルボニルプロピオネート）の粗結晶が
／、７０　を得られた。

りα−フルオロ−／４α−メチルー７．弘−プレグナシ
エン−／／β、／７α、コ／−トリオールー３，２０−
ジオン　／７α−（β−メトキシカルボニルプロピオネ
ート）　／、７０　ｆに塩化メ′チレン−ｊｍｌおよび
トリエチルアミン八２’ＺｔＪを加え、水冷下、更にメ
タンスルホン酸クロリド０，３″４ｃｄを加えた。１０
分後室温に戻し、更に３０分攪拌し九。

、、反応液に塩化メチレンＪｊｔｄを加え１′ゞ−塩酸
、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し
、乾燥する。溶媒を留去するとｉ、ｒ　ｙ　ｔのりα−
フルオロ−／６α−メチルー／、≠−プレグナ？エン−
ｉｉβ、／７α、　Ｊ　、／　−トラオール−３，−〇
−ジオン　／７α−（β−メトキシカルボニルプロピオ
ネート）Ｊ／−メタンスルホネートが無案形固体として
得られた。

りα−フルオロ−１６α−メチル−／、≠−プレグナジ
ェンー７ｌβ、／７α、λ／−）ジオール−３，λＯ−
ジオン　／７α−（β−メトキシカルボニルプロピオネ
ート）Ｊ／−メタンスルホネート／、ｒりｆに塩化リチ
ウム／、Ｏｆおよびジメチルホルムアミド３０１を加え
ＩＯＣで２０時間攪拌した。

減圧下、溶媒を留去した後、塩化メチレンを加え、水で
よく洗浄し、乾燥した。塩化メチレンを留去−し、得ら
れた残渣をシリカゲルを轡いたクロマトグラフィ（ベン
ゼン：酢酸エチル；ダニｌ）で精製すると、コｌ−クロ
ロータα−フルオロ−／ｌα−メチル−７，グープレグ
ナジェン−１／β、／７α−ジオールーＪ、、２０−ジ
オン　／７α−（β−メトキクカルボニルグロピオネー
ト）の結晶が／、／　／　ｆ得られた。

融点：２１０−コｌ弘Ｃ ＩＲ：Ｊ亭ｔｏ％　コノ６０．１７参０％　１４７０ｃ
ｍ−”ＮＭＲ（０ＤＯ１１１％δ）　：　／、０７（８
，／Ｖ−ＯＨ，）、／、ｊ！（Ｂ、／デー０Ｒ３）、　
ＪｊＪ（８，／７−００００Ｈ，ＯＨ，０００−）、　
Ｊ、４ｊ（Ｓ、／７−００００Ｈ，）、≠、０３（Ｂ、
　、２／−０Ｈｔ）、４．ｌｏ（Ｓ、≠−ＣＨ）、４、
Ｊ７（ｄ−（１，λ−ａｎ） 実施例７　２／−クロロ゛−タα−フルオロ−１６β−
メチル−７，グープレグナジエンー／／β、／７α−ジ
オール−３，−〇−ジオン１７α−（ｒ−エトキシカル
ボニルブチレート） りα−フルオロ−１６β−メチル−７，弘−プレグナシ
エン−ｌｌβ、／７α、Ｊ／−）リオールー３．コＱ−
ジオンλ、０２にテトラヒドロフラン３ｊ―、オルトｒ
−エトキシカルボニル酪酸トリエチルλ、ＯｆおよＵ　
ｐ−）ルエンスルホン酸４′θ■を加え、室温で７時間
攪拌後、−晩装置した。

反応液を重重を含む氷水中に注ぎ酢酸エチルで抽出後、
水洗、乾燥する。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカ
ゲルを用いたクロマトグラフィ（ベンゼン：酢酸エチル
＝ＩＩ　：　／　）によシ精製し、ＯｏりＯｆのりα−
フルオロ−１６β−メチル−／、≠−プレグナジェンー
７／β、／７α。

コｌ−トリオールー３．コ０−ジオン　１７α。

、２／−エチルオルトｒ−エトキシカルボニルブチレー
トの結晶を得た。（＃１点：／ｚＯ−ｔｚｓＣ） りα−フルオ四−１６β−メメチー／、４ｃｍグレグナ
ジエンー／ｌβ、／７α、２／−トリオ−ルー３．コ０
−ジオン　１７α、コｌ−エチルオルトｒ−エトキシカ
ルボニルソチレート００２０ｆＫエタノール３０−およ
び０１２ｒ％−塩化アルミニウム水溶液ｔ、３ｓｙｒｌ
を加え室温で参時間反応した。

反応液を飽和食塩水に注ぎ酢酸エチルで抽出し、水洗、
乾燥後、溶媒を留去すると、０．７７、′　ｆのりα−
フルオロ−／ｊβ−メチメチ７．ダープレグナジエンー
ｌｌβ、／７α、、２／−ト９オールー３，２Ｑ−ジオ
ン　１７α−（γ−エトキシカルボニルブチレート）が
無定形固体として得られた。

りα−フルオロ−１６β−、メチル−／、４’−プレグ
ナジェン−／／β、／７α、２／−トリオールー！、、
２０−ジオン　１７α−（γ−エトキシカルボニルブチ
レート）　０．６０　ｆＫｔＸ化メチレン／コｍｌおよ
びトリエールアミンθ、≠２Ｎを加え、水冷下、さらに
メタンスルホン敢クロリドｏ、ｉ１ｍｔを加えた。１０
分後、室温に戻し更に３時間攪拌した。　　　　“ 反応液をＩＮ−塩酸、飽和災酸水素ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で洗浄し、乾燥′後、溶媒を留去すると０，
７　／　ｆのター−フルオロ−／６β−メチルー７９μ
ｍグレグナジエンーｌ／β。

ン７α、２／−トリオ−ルー３．λＯ−ジオン／７α−
（ｒ−エトキシカルボニルブチレート）コノ−メタンス
ルホネートが無定形固体として得られた。

りα−フルオロニア６β−メチル−ｔ、ｑ−フレブナジ
エン−ｌ／β、／７α、２／−）リオールーＪ　２０−
ジオン　１７α−（γ−エトキシカルボニルブチレート
）２１−メタンスルホネート０．７／ｌにジメチルホル
ムアミドｓｗＬｌおよび塩化リチウム０．３　Ｊ　ｔを
加え、ｔｒｏｃで１２時間持押した。

溶媒を減圧で留去後、塩化メチレンを加え、水でよく洗
浄し、乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカ
ゲルを用いたクロマトグラフィ（ベンゼン：酢酸エチル
＝≠：ｌ）で精製し、０．１３　ｆの２！−り四ロー２
α−フルオ買−／Ａβ−メチル−７，≠−プレクナシエ
ンーｌｌβ、／７α−ジオール−ｓ、２ｏ−ジオン１７
α−（γ−エトキシカルボニルブチレート）ｚＲ：　　
３４ｔｊｏ、Ｊりｓｏｌ　／７Ｊｓ、１６Ａｊ　　ｃｙ
ｎ−’ＮＭＲ（０ＤＯｔ、、δ）：１．θ２（Ｓ、　／
Ｊ’−ＯＨ，）１、ｚｚ−ｃａｆ）、Ｃ／Ｊ（Ｓ、４（
−ＯＨ）、６．２１（ｄ−ｄ、２−０Ｈ） 実施例１　タα−フルオ四−／４β−）　ｆ　／ｌ／　
−／　、≠−プレグナジェンー／／β、／７α、２／−
トリオ−ルー３．コＯ−ジオン　１７α−（β−メトキ
シカルボニルプロピオネ−））Ｊ／−プロピオネート 実施例−で得たりα−フルオロ−１６β−メチル−／、
ＩＩ−プレグナジェンーｌ／β、／７α。

コ／−）ジオール−３，−〇−ジオン　１７α−（β−
メトキシカルボニルプロピオネート）ｏ、ｒ　ｏ　ｔに
塩化メチレン１ｒｙｄおよびトリエチルアミン０．６Ｏ
Ｒ１を加え、水冷下更にプロピオン酸クロリド０．λｄ
を加えた。ｉｏ分後室温に戻し、更に２時間攪拌した。

反応液に塩化メチレンｊｏ＃Ｉｔを加え、／Ｎ−塩酸、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し乾
燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルを用
いたクロマトグラフィ（ベンゼン：酢酸エチル、、、＃
：／）によシ精製し、Ｏｌｊ　７　ｔのりα−フルオロ
−／ｌβ−メチルー７．弘−プレグナシエン−／／β、
１７α、Ｊ／−トリオールー３．コｏ−゛ジオン　１７
α−（β−メトキシカルボニルプロピオネート）Ｊ／−
プロピオネートが無定形固体として得られた。

工Ｒ：　　３ａ７ｏ、コノ６０．／７００１　／６７０
　ｃｍ−”ＮＭＲ（０ＤＯ１，、δ）　：　ｌ、ｏｏ＜
ｓ、　ｔｔ−ａｍ３）、／、！ｔ！（１３，／ターＯＨ
，）、　２．６コ（Ｓ、／７−００００Ｈ，ＯＨ，Ｃｏ
ｏ　−）、Ｊｊｊ（８、／　７−００００Ｈ，）、＋７
ａ（ｓ、　ｕ−ＯＨ）、４．ＪＪ　（（１−（１、コー
ＯＨ）実施例タ　２１−りｐロータα−フルオロ−１６
β−メチル−／、４’−プレグナジェン−／／β、／７
α−ジオールー３．λＯ−ジオン１７α−（β−エトキ
シカルボニル７゜ビオネート） 実施何発で得たコｌ−りｐロータα−フルオｏ−／ｌβ
−メチル−／、４（−ブレ／　ナシ：Ｌ　７−／／β、
／７α−ジオールー３．コＯ−ジオン／７α−（β−メ
トキシカールボニルプロピオネート）ｊｔ００ＷＩ／Ｃ
金属ナトリウムク、参ηをエタノール１０ＴＩＩに溶か
した溶液を加え、室温で２．５時間攪拌し、−晩装置し
た。

反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、水洗
、乾燥する。溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルを用
い・たりｐマドグラフィ（ベンゼン：酢酸エチル＝４！
　：　／　）で精製し、３６０岬の＋２１−クロロータ
α−フルオロ−／Ｊβ−メチメチ／、４Ｃ−グレグナジ
エン−７／β、／７α−ジオールー３．−〇−ジオン　
／７α−（β−〇 エトキシカルボニルプロピオネート）チ結晶を得て、酢
酸エチル−ｎ−へキサンより再結晶した。

融点：２λｌ−２ＪＯＣ ＩＲ：　　Ｊ４’ＡＯ％　２９ｊＯ１／７１７０．／４
７０　　ａｍ−”ＮＭＲ（ＣＤ０１３、δ）　：　／、
３０（Ｂ、　／１−ＯＨ，）、／、ｊｔ（Ｂ、／ター０
Ｈ３）、１．ココおよびグ、ｏｒ（ｔおよびｑ　、　／
７−０００（！ＨＩＯＨＩ）、ｔ、０７（Ｂ。

≠−ＣＨ）、ｔ、コア（ｄ−ｄ、　２−０Ｈ）試験例 〈方　法〉 本発明の化合物の薬理作用を明らか圧するために１局所
性抗炎症試験および全身性副作用の指標である胸腺萎縮
作用試験を下記の手順に従って行った。

ｌ）局所抗炎症試験 体重／ｊ〜λ０１の雄性ａａｙ系マウスを無作為に１０
匹ずつの群にわける。

蒸留水に塩化ナトリウムＯ０り％　、　Ｔｗｅｅｎｔｏ
　　ｏ、４ｔ％、カルボキシメチルセルロースＯ６ｊ％
、′ベンジルアルコールＯ，タチを溶解もしくは懸濁さ
せた液を懸濁溶媒として使用する。

被試験化合物を懸濁溶媒：ピリジン：ジエチルエーテル
＝＝＝／：参：ｊの混合液に所定濃度溶解し、等量の１
０％クロトン油含有ジエチルエーテルと混和し、これを
塗布液とする。

市販の厚さｊ■のフェルトを７ｍＸ７ｗｎ片に切り、瞬
間接着剤を用いリングピンセットに付着させる。このフ
ェルトｔ−塗布液に浸シ、無麻酔下でマウス右耳に一定
圧力でこす９りけ塗布する。左耳は無処置とする。ｊ時
間後マウスを殺し、左右耳を切断して重量を測定ノする
。浮腫率として、右耳重量の左耳に対する増加藁（％）
を算出する。被試験化合物の作用を、対照群で得られた
値と比較して浮腫抑制率として表わす。

２）胸腺萎縮作用試験 体重１．２０〜／ＪＯｆの雄性ウィスター系ラットを無
作為にｔ匹ずつの群にわける。

被試験化合物をクロトン油：綿実油：エタノールーｌ：
♂″？：’１０の液に所定濃度溶解し。

これを注入液とする。

エーテルを吸入させてラットを麻酔し、細い注射針を用
い、ラットの背部皮下組織内に空気２０１１１を注入し
て卵形の空気嚢をつくる。

ただちに上記薬物溶液０．ｓｍｌを空気嚢内へ投与する
。麻酔から覚めたラットに飼料、水を自由摂取させて飼
育する。を口径、ラット會放血致死さ老、解剖して胸腺
を摘出し、七や湿重量を測定する。被試験化合物の作用
を、対照群で得られた値と比較して胸腺萎縮率として表
わす。

〈結　　果〉 抗炎症作用、胸腺萎縮作用とも、標準物質としてクロペ
タゾール１７−プロピオネートを使用し、平行線検定法
を用いてクロペタゾール　／７−プロピオネートに対す
る抗炎症活性比および胸腺萎縮活性比を算出した。

その結果を下記表１に示す。なお表中の化合物は、本願
実施何屋で示しである。

表　　ｌ 上記表１より明らかなように１本発明化合物の抗炎症活
性は、クロペタゾール１７−プロピオネートとほぼ同程
度の活性を示す。　。

また、胸腺萎縮作用に関しては、本発明の化合物はすべ
て、クロペタゾール　／７−プロピオネートより低い。

このように、本発明の化合物は全身性副作用が低く、か
つ、局所の抗炎症作用が強いので有用である。

また、その効果は抗炎症活性比／胸腺萎縮活性比（＝Ｅ
）により定量的に比較することができる。

出　願　人　　三菱化成工業株式会社 代　悪　人　　弁理士　長谷用　　　−ほか１名 ｌ

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ａは▲数式、化学式、表等があります▼または
   ▲数式、化学式、表等があります▼を表わし ；Ｘは水素原子またはハロゲン原子を表わし；Ｙは水素
   原子、オキソ基あるいはα−位もしくはβ−位のハロゲ
   ン原子、水酸基または炭素数１〜１０のアルキル基を表
   わし；ｎは２〜５の整数を表わし；Ｒ＾１は水酸基、ハ
   ロゲン原子、下記式（II）： ＯＳＯ＿２Ｒ＾４（II） （式中、Ｒ＾４は炭素数１〜１０のアルキル基またはハ
   ロゲン化アルキル基を表わす。）で示される基または下
   記式（III）： −ＯＣＯＲ＾５（III） （式中、Ｒ＾５は炭素数１〜１０のアルキル基またはハ
   ロゲン化アルキル基を表わす。）で示される基を表わし
   ；Ｒ＾２は水素原子またはα−位もしくはβ−位の炭素
   数１〜１０のアルキル基を表わし：Ｒ＾３は炭素数１〜
   １０のアルキル基を表わし；Ｃ＿１、Ｃ＿２間の結合は
   一重結合または二重結合である。〕 で示されるコルチコイド誘導体。
2. （２）下記一般式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ａは▲数式、化学式、表等があります▼または
   ▲数式、化学式、表等があります▼を表わし ；Ｘは水素原子またはハロゲン原子を表わし；Ｙは水素
   原子、オキソ基あるいはα−位もしくはβ−位のハロゲ
   ン原子、水酸基または炭素数１〜１０のアルキル基を表
   わし；Ｒ＾２は水素原子またはα−位もしくはβ−位の
   炭素数１〜１０のアルキル基を表わし；Ｃ＿１、Ｃ＿２
   間の結合は一重結合または二重結合である。）で示され
   る化合物を、下記一般式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、ｎは２〜５の整数を表わし；Ｒ＾３およびＲ＾
   ６は炭素数１〜１０のアルキル基を表わす。）で示され
   るオルトエステルと反応させることを特徴とする下記一
   般式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ａ、Ｘ、ＹおよびＲ＾２は一般式（IV）で定義
   したとおりであり、ｎ、Ｒ＾３およびＲ＾６は一般式（
   Ｖ）で定義したとおりである。）で示されるコルチコイ
   ド１７α、２１−オルト エステル誘導体の製法。
3. （３）下記一般式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ａは▲数式、化学式、表等があります▼または
   ▲数式、化学式、表等があります▼を表わし ；Ｘは水素原子またはハロゲン原子を表わし；Ｙは水素
   原子、オキソ基あるいはα−位もしくはβ−位のハロゲ
   ン原子、水酸基または炭素数１〜１０のアルキル基を表
   わし；Ｒ＾２は水素原子またはα−位もしくはβ−位の
   炭素数１〜１０のアルキル基を表わし；ｎは２〜５の整
   数を表わし；Ｒ＾３およびＲ＾６は炭素数７〜１０のア
   ルキル基を表わし；Ｃ＿１、Ｃ＿２間の結合は一重結合
   または二重結合である。）で示される化合物を加水分解
   することを特徴とする下記一般式（ I ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ＾２、ｎおよびＲ＾３は一般式
   （VI）で定義したとおりである。）で示されるコルチコ
   イド１７α−アルコキシカルボニ ルカルボン酸エステル誘導体の製法。
4. （４）下記一般式（ I ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中、Ａは▲数式、化学式、表等があります▼または
   ▲数式、化学式、表等があります▼を表わし ；Ｘは水素原子またはハロゲン原子を表わし；Ｙは水素
   原子、オキソ基あるいはα−位もしくはβ−位のハロゲ
   ン原子、水酸基または炭素数１〜１０のアルキル基を表
   わし；Ｒ＾２は水素原子またはα−位もしくはβ−位の
   炭素数１〜１０のアルキル基を表わし；ｎは２〜５の整
   数を表わし；Ｒ＾３は炭素数１〜１０のアルキル基を表
   わし；Ｃ＿１、Ｃ＿２間の結合は一重結合または二重結
   合を表わす。）で示される化合物を、下記一般式（IIａ
   ）または（IIｂ）：（Ｒ＾４ＳＯ＿２）＿２Ｏ（IIａ） Ｒ＾４ＳＯ＿２Ｘ＾１（IIｂ） （式中、Ｒ＾４は炭素数１〜１０のアルキル基またはハ
   ロゲン化アルキル基を表わし、Ｘ＾１はハロゲン原子を
   表わす。）で示されるスルホン酸誘導体と反応させるこ
   とを特徴とする下記一般式（ I ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） （式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ＾２、ｎ、Ｒ＾３およびＲ＾４
   は一般式（ I ａ）、（IIａ）および（IIｂ）で定義し
   たとおりである。）で示されるコルチコイド １７α−アルコキシカルボニルカルボン酸エステル誘導
   体の製法。
5. （５）下記一般式（ I ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中、Ａは▲数式、化学式、表等があります▼または
   ▲数式、化学式、表等があります▼を表わし ；Ｘは水素原子またはハロゲン原子を表わし；Ｙは水素
   原子、オキソ基あるいはα−位もしくはβ−位のハロゲ
   ン原子、水酸基または炭素数１〜１０の低級アルキル基
   を表わし；Ｒ＾２は水素原子またはα−位もしくはβ−
   位の炭素数１〜１０のアルキル基を表わし；ｎは２〜５
   の整数を表わし；Ｒ＾３は炭素数１〜１０のアルキル基
   を表わし；Ｃ＿１、Ｃ＿２間の結合は一重結合または二
   重結合である。）で示される化合物を下記一般式（III
   ａ）または（IIIｂ）：（Ｒ＾３ＣＯ）＿２Ｃ（IIIａ） Ｒ＾５ＣＯＸ＾１（IIIｂ） （式中、Ｒ＾５は炭素数１〜１０のアルキル基またはハ
   ロゲン化アルキル基を表わし、Ｘ＾１はハロゲン原子を
   表わす。）で示されるカルボン酸誘導体と反応させるこ
   とを特徴とする下記一般式（ I ｃ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｃ） （式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ＾２、ｎ、Ｒ＾３およびＲ＾５
   は一般式（ I ａ）、（IIIａ）および（IIIｂ）で定義
   したとおりである。）で示されるコルチコイド １７α−アルコキシカルボニルカルボン酸エステル誘導
   体の製法。
6. （６）下記一般式（ I ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） （式中、Ａは▲数式、化学式、表等があります▼または
   ▲数式、化学式、表等があります▼を表わし ；Ｘは水素原子またはハロゲン原子を表わし；Ｙは水素
   原子、オキソ基あるいはα−位もしくはβ−位のハロゲ
   ン原子、水酸基または炭素数１〜１０のアルキル基を表
   わし；Ｒ＾２は水素原子またはα−位もしくはβ−位の
   炭素数１〜１０のアルキル基を表わし；ｎは２〜５の整
   数を表わし；Ｒ＾３は低級アルキル基を表わし；Ｒ＾４
   は炭素数１〜１０のアルキル基またはハロゲン化アルキ
   ル基を表わし；Ｃ＿１、Ｃ＿２間の結合は一重結合また
   は二重結合である。）で示される化合物を、ハロゲンイ
   オンを放出する試薬と反応させることを特徴とする下記
   一般式（ I ｄ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｄ） （式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ＾２、ｎおよびＲ＾３は一般式
   （ I ｂ）で定義したとおりであり、Ｘ＾２はハロゲン
   原子を表わす。）で示されるコルチコイド１７α−アル
   コキシカルボニルカルボン 酸エステル誘導体の製法。
7. （７）下記一般式（ I ｄ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｄ） （式中、Ａは▲数式、化学式、表等があります▼または
   ▲数式、化学式、表等があります▼を表わし ；Ｘは水素原子またはハロゲン原子を表わし；Ｙは水素
   原子、オキソ基あるいはα−位もしくはβ−位のハロゲ
   ン原子、水酸基または炭素数１〜１０のアルキル基を表
   わし；Ｒ＾２は水素原子またはα−位もしくはβ−位の
   炭素数１〜１０のアルキル基を表わし；ｎは２〜５の整
   数を表わし：Ｒ＾８は炭素数１〜１０のアルキル基を表
   わし；Ｘ＾２はハロゲン原子を表わし；Ｃ＿１、Ｃ＿２
   間の結合は一重結合または二重結合を表わす。）で示さ
   れる化合物を下記一般式（VII） Ｒ＾３′−ＯＨ（VII） （式中、Ｒ＾３′は一般式（ I ｄ）におけるＲ＾３と
   異なる炭素数１〜１０のアルキル基を表わす。）で示さ
   れるアルコールと反応させてエステル交換することを特
   徴とする下記一般式（ I ｄ）′：▲数式、化学式、表
   等があります▼（ I ｄ）′ （式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ＾２、Ｘ＾２およびｎは一般式
   （ I ｄ）で定義したとおりであり、Ｒ＾３′は一般式
   （VII）で定義したとおりである。）で示されるコルチ
   コイド１７α−アルコキシカルボニ ルカルボン酸エステル誘導体の製法。