JPS611683A - ７‐（３‐アリール‐１‐ピペラジニル）‐及び７‐（３‐シクロヘキシル‐１‐ピペラジニル）‐３‐キノロンカルボン酸類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ドロー４−オキソー３−キ７リンヵルボン酸類、その製
造方法、並びに該化合物を含有する抗バクテリア剤（ａ
ｎｌ．ｉｂａｃｔｉａｌ　ａｇｅ＋＋ｔｓ）及び飼料添
加物に関する。

式（１） 式中、 ［（１は水素、炭素原子１〜４個を有し且つ随時ヒドロ
キシル、メトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、ハロゲン
、例えば７７索もしくは塩素、シアノまたはアルキル部
分に炭素原子１個もしくは２個を有するアルコキシカル
ボニルで置換されていてもよいＩＭ鎖状または分枝鎖状
のアルキル、炭素原子４個までを有するオキソアルキル
、フエナシルまたは炭素原子１〜４個を有する７シルを
表わし、 Ｒ２は随時ハロゲン、例えば塩素、臭素もしくはフッ素
、メチル、７エエル、シアノ、ヒドロキシル、メトキシ
、ベンジルオキシ、７ミ／、メチルアミノ、ツメチルア
ミノ９、ピペリジノまたはニトロで１〜３置換されてい
てもよいフェニル及びシクロヘキシル、メチレンジオキ
シフェニル、メチレンツオキシシクロヘキシル、フリル
、テトフヒドロフリルまたはチェニルを表わし、そして ＸＩは水素または７ツ索を表わす、 ノ新規な１−シクロプロビル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−’？−（１−ピペラジニル）−
３−キノリンカルボン酸並びにその製薬学的に利用し得
る水和物、酸付加塩、アルカリ金属塩及びアルカリ土類
金属塩は＾度の杭バクテリア活性を有することが見出さ
れた。

式（１）の好ましい化合物は、 Ｒ１が水素、炭素原子１〜４個を有し且つ随時ヒドロキ
シル、メトキシ、ハロゲン、例えば７７索もしくは塩素
、シアノまたはアルキル部分に炭素原子１個もしくは２
個を有するアルコキシカルボニルで置換されていてもよ
い直鎖状または分枝鎖状のアルキル、炭素原子４個まで
を有するオキソアルキル、フエナシル、ホルミルまたは
アセチルを表わし、 Ｒ２が随時塩素、臭素、７７索、メチル、フェニル、シ
アノ、ヒドロキシル、メトキシ、ベンジルオキシ、アミ
ノ、ピペリツノまたはニトロで１〜３置換されていても
よいフェニル及びシクロヘキシル、並びにチェニルを表
わし、そしてＸＩが水素またはフッ素を表わす、 化合物である。

式（１）の殊に好ましい化合物は、 Ｒ１が水素、炭素原子１〜３個を有し且つ随時ヒドロキ
シル、メトキシ、シアノまたはアルキル部分に炭素原子
１個もしくは２個を有するアルコキシカルボニルで置換
されでいてもよい直鎖状または号枝館（状のアルキル、
炭素原子４個までを有するオキソアルキル、フエナシル
、ホルミルまたはアセチルを表わし、 Ｒ２が随時塩素、臭素、７ツ索、メチル、フェニル、ヒ
ドロキシル、メトキシ、ベンノルオキシ、アミノ、ピペ
リジノまたはニトロで１〜３置換されていてもよいフェ
ニル及びシクロヘキシル、並びにチェニルを表わし、そ
して ｘｌが水素または７ツ索を表わす、 化合物である。

また、式（１）の化合物は、式（１） 式中、Ｘｌｌよ上記の意味を有し、そしてｘ２はハロゲ
ン、殊にフッ素または塩素を表わす、 の１−シクロプロピル−７−フルオロ−１１４−！／ヒ
ドロー４−オキソー３−キノリンカルボン酸を、過当な
らば酸結合剤の存在下において式（ＩＩＩ）Ｋ″′ 式中、［（＋及びＲ２は上記の意味を有する、のピペラ
ジニルと反応させる場合に得られることが見出された（
方法Ａ）。

また、本発明による式（１）の化合物は、式（ＩＶ）１
（′ 式中、Ｒ２及（／Ｘ１は上記の意味を有する、の７−（
１−ピペラジニル）−３−キノロンカルボン酸を、適当
ならば酸結合剤の存在下において式（Ｖ）Ｒ１−Ｘ　　
　　　　　　　　　　　（Ｖ）式中、Ｒ１は上記の意味
を有するが、但し、水素であることはできず、そして Ｘはフッ素、塩素、奥累、ヨウ索、ヒトミキシル、アシ
ルオキシ、７エ７キシまたは４−二トロアエアキシを表
わす、 の化合物と反応させることによっても得るごとがで終る
（方法Ｂ）。

また、本発明による式（１）の化合物は、式（ＩＶ）の
ｉ’−（Ｊ−ピペラジニル）−３−キノロンカルボン酸
を式（Ｉ Ｉ＜’−ＣＨ＝ＣＨ□（Ｖｌｌ） 式中、■（３はｃＮ、ＣＨ＊ｃＯまたはＣＯ０１＜　’
を表わし、 １＜’はメチルまたはエチルを表わす、のミカエル−受
容体（Ｍ　１ｃｈａｅトａｃｃｅｐｔｏｒ）と反応させ
る場合にも得られる（方法Ｃ）。

方法Ａによる反応において、出発物質として２−フェニ
ルピペラジン及び１−シクロプロピル−６ｇ’７　、　
ｓ　−）リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キ／　１７ンカルボン酸を用いる場合、その反応過
程は次の反応式によって表わすことができる：Ｃ） 方法Ｂによる反応において、出発物質としてヨウ化エチ
ル及び１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−７’−（３−フェニル−１
−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸ヲ用いる場
合、その反応過程は次の反応式によって表わすことがで
きる： 方法Ｃによる反応において、例えば出発化合物として１
−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−７−（３−フェニル−１−ピペラジニル）
−；（−キノリンカルボン酸及びメチルビニルケトンを
用いる場合、その反応過程は次の反応式によりて表わす
ことかで島る： 出発化合物として用いるキノリンカルボン酸（ｎ）のあ
るものは公知であるが［ＤＥ−Ｏ３（ドイツ国特許出願
公開明細Ｉ）第３，１４２．８５４号ニア−クロロ−１
−シクロプロピル−６−フルオロ−Ｉ＋４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、参照〕、或いは
これらのものは次の経路によって製造することができる
： ＸＩ　　　　　Ｚｌ、Ｚ２＝ＣＩ、Ｆ この方法によれば、マロン酸ジエチル（２）ヲマグネシ
ウムエチレートの存在下において適当なベンゾイルフル
オライドまたはクロフィト（１）でアシル化し、アロイ
ルマロネート（３）を生成させる〔オルガニクＡ　（Ｏ
ｒｇａｓｉｃｕｍ’ｊ、第３版、凹、４３８頁〕。

水性媒質中で触媒量の硫酸またはｐ−トルエンスルホン
酸によって（３）を７部加水分解及び脱カルボキシル化
することにより、アロイル酢酸エチル（４）が良好な収
率で得られ、そしてこのものを、オルトギ酸トリエチル
／無水酢酸を用いて、対応する２−ベンゾイル−３−エ
トキシアクリル酸エチル（５）に転化する。溶媒、例え
ば塩化メチレン、アルシール、クロロホルム、シクロへ
、キサンを九はトルエン中で（ｓ）とシクロプロピルア
ミンとの反応により、やや発熱反応に、おいて所望の中
間体（６）が誘導される。

環化反応（６）→（７）は約６０〜３００℃、好ましく
は８０〜１８０℃の温度範囲で行われる。

使用し得る希釈剤はジオキサン、ジメチルンイキシド、
Ｎ−メチルピロリドン、スルホラン、ヘキサメチルリン
酸トリアミド及び好ましくはＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミドである。

この反応工程に対して適する酸結合剤はカリウムｔａデ
ｔ、−ブタル−ト、ブチルリチウム、リチウムフェニル
、フェニルマグネシウムブロマイド、ナトリウムメチレ
ート、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カ
リウムである。７フ化水素の除去を意図する場合Ｃｚ”
＝ｐ＞、フッ化力νウムまたはナトリウムが殊に適当で
あると、とがわかった。塩基の１０モル嗟過剰量−を用
いることが有利であることがある。

最後の工程で行われる塩基性または酸性条件下でのエス
テル加水分解に、よ）適当なシクロプロピル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸＜１）が誘導される。

、この含酸径路に対して出発物質、とじて用いられる２
、３，４．５−テトラフルオνペンゾイルクｔ”、？イ
）’（１）（Ｘ１＝＝Ｘ’　＝Ｚ”　＝Ｆ、　Ｚｌ　：
Ｃｔ）は、普通の方法においてチオニルクロライドを用
いて、文献により公知の２．３，４．５−テトラフルオ
ロ安息香酸から得られた〔ジー・ジー・ヤコプソン（Ｇ
　、　Ｇ　、　Ｙａｋｏｂｓｏｎ）、ヴイーエヌ・オジ
ノコフ（Ｆ、　Ｎ、　０ｄｔｎｏｋｏｖ）及びエヌ・エ
ヌΦボロズトソフ・ジュニア（Ｎ、Ｎ。

Ｖｏｒｏｚｈｔｓｏｖ　Ｊｒ、）、ツルナー／ｌ／−オ
プツシエイーキミー（Ｚｈ、　０ｂｓｈ、　Ｋｈｔｍ、
　）３６　＊　１３９　（１９６６））。

このものは７５〜ｂ を有している。２，３，４．５−テトラフルオロベンゾ
イルフルオライドは４６〜４７°Ｃ／２０ミリバールの
沸点を有している（ｎｐ：１．４３７５）。

出発物質として用いる２　、　４　、　’５−　）　Ｉ
Ｊフルオロベンゾイルフルオライ）”（１）（ＸＩ−Ｈ
，ＸＩ−ＺＩ　＝ｚｔ　＝Ｊ’）は同様に文献により公
知の２゜４　、５−　トＩＪフルオロ安息香酸から製造
される〔アイ・ジエイーデグ０−　（１、１，Ｉ）ｅＧ
ｒａｗ）、エムΦコレイ（Ｍ、　Ｃｏｒｇｙ）　及ヒタ
フＩＪ　ニー・ニー・スキンナ−（Ｆ、　Ａ　、　５ｋ
ｉｎｎｅｒ）、ジャーナル・オプ・ケミカル中エンジニ
アリングーデータ（Ｊ　、　Ｃｈｅｍ、Ｅｎｇ、　　Ｄ
ａｔａ）　１王、　ｓ　８７　（１９６８）］。

このものは５３〜５６℃／１８ミリバールの沸点を有し
ている（ｎ″Ｄ：１．４５４６）。

出発物質として用いる２−置換されたピペラジン類（Ｉ
Ｉ）は公知のものであるか、或いは文献から公知の方法
によって得ることができる〔例えば米国特許第４．　ｌ
　６６．１８０号；ジャーナル拳オン・メデイシ、ナル
・ケミストリー（Ｊ　、　Ｍａｄ、　Ｃｈｅｍ、）２６
．１１１６（１９８３）〕。次のものを例として挙げる
ことができる： ２−フェニルヒヘラシン、２−（４−クロロフェニル）
ピペラジン、２−（４−フルオロフェニル）ピペラジン
、２−（４−ブロモフェニル）ピペラジン、２−（４−
メチルフェニル）ピペラジン、２−（４−ビフェニリル
）ピペラジン、２−（４−メトキシフェニル）ピペラジ
ン、２−（４−ペンツイルオキシフェニル）ピペラジン
、２−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン、２−（
３−ヒドロキシフェニル）ピペラジン、２−（２−ヒド
ロキシフェニル）ピペラジン、２−（４−ニトロフェニ
ル）ピペラジン、２−（３−ニトロフェニル）ピペラジ
ン、２−（４−アミノフェニル）ピペラジン、２−（４
−ピペリジノフェニル）ピペラジン、２−（３，４−ジ
メトキシフェニル）ビベ、ラジン、２−（３，４，５−
）ジメトキシフェニル）ピペラジン、２−（３，４−ジ
メトキシ−６−メチル）ピペラジン、２−（３，４−メ
チレンジオキシフェニル）ピペラジ７．２−（４−シア
ノフェニル）ピペラジン、２−（２−ｆエニル）ピペラ
ジンまたは２−（２−フリル）ピペラジン。１９８４年
６月４日に出願されたドイツ国特許出願Ｐ３４　２０　
７８Ｚ１（Ｌｇ　　Ａ２３０９７）の提案によれば、２
−シクロへキシルピペラジン類は、対応する２−７リー
ルビペラジンの接触水素添加によって得られるｔ例えば
２−シクロヘキシルピペラジ／（融点８２〜８３℃）。

出発物質として用いる式（Ｖ）の化合物は公知のもので
ある。例として次のもＱを挙げることができる： ヨウ化メチル、臭化メチル、ヨウ化エチル、臭化エチル
、塩化エチル、塩化２−ヒドロキシエチル、塩化３−ヒ
ドロキシプロピル、塩化４−ヒドロキシエチル、臭化ｎ
−プロピル、ヨウ化イソプロピル、臭化ｎ−ブチル、臭
化イノブチル、塩化ａｇＣ。

−ブチル、ギ酸、無水ギ酸、無水酢酸または塩化アセチ
ル。

本発明に従って出発物質として用いる式（１め化合物は
公知のものである。例として次のものを挙げるととがで
きる： アクリロニトリル、メチルビニルケトン、アクリル酸メ
チル及びアクリル酸ヱチル。

方法、４による式（１）と（ＩＩ）との反応は、好まし
くは希釈剤、例えばジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、
スルホラン、水、アルコール、例えばメタノール、エタ
ノール、ｎ−プロパツール、インプロパツールもしくは
グリコールモノメチルエーテル、またはピリジン中で行
われる。これらの希釈剤の混合物を同様に用いるととが
できる。

酸結合剤として全ての普通の無機及び有機性酸結合剤を
用いることができる。これらの酸結合剤には、好ましく
はアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、有機ア
ミン類及びアミジン類が含まれる。殊に適当なものとし
て次のものを特に挙げることができるニトリエチルアミ
ン、１．４−ジアザビシクロ（２１２）オクタン（ＤＡ
ＢＣＯ）、過剰量のアミン（ＩＩＩ）または１，８−ジ
アザビシクロ（５，４，０）ウンデク−７−エン（ＤＢ
Ｕ）。

反応温度は広範囲に変えるこ也ができる。一般に、この
反応は約２０乃至２００℃間、好ましくは８０乃至１８
０℃間の温度で行われる。

本反応は大気圧下で、しかしまた昇圧下でも行うことが
できる。一般に、反応は約１乃至約１００バール間、好
ましくは１乃至１０−パール間の圧力下で行われる。

本発明による方法を行う際に、カルボン酸（璽）１モル
当りピペラジン（ｍ）ｔ〜５モル、好ましくは１〜３モ
ルを用いる。

式（Ｉｌ／）と（Ｖ）との反応は好ましくは希釈剤、例
えばジメチルスルホ午シト、ジオキサン、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミド、スルホラン、水、アルコール、側光ばメタノール
、エタノール、外−プロパノール−イソゾロパノール、
グリコールモノメチルエーテル、またはピリジン中で行
われる。これらの希釈剤の混合物を同様に用いることが
できる。

酸結合剤として全て普通の無機及び有機性酸結合剤を用
いることができる。これらの酸結合剤には、好ましくは
アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、有機アミ
ン類及びアミジン類が含まれる。殊に適当なものとして
次のものを特に挙げることができるニトリエチルアミン
、１，４−ジアザヒシク０（２１２〕＃りＩＩ７　（Ｄ
ＡＢＣＯ）または１．８−ジアザビシクロ（ｓ、　４．
０　’ｌウンデター７−エン（ＤＢＵ）。

反応温度祉数範囲に変えることができる。一般に、この
反応は約２０乃至約１８０”０間、好ましくは４０乃至
１１０℃間の温度で行われる。

本反応は大気圧下で、しかしまた昇圧下でも行うことが
できる。一般に反応は約１乃至約１００バール間、好ま
しくは１乃至１０バール間の圧力下で行われる。

本発−による方法Ｂを行う際に、化合物（Ｗ）１モル当
り化合物（ｖ）１〜４モル、好ましくは１〜１．５モル
を用いる。

式（ｌと０１との反応（方法Ｃ）は希釈剤、例えばＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、ピリジン、水またはこれらの希釈剤の混合物中
で行われる。反応温度は広範囲に変えることができる。

一般に、この反応は約０℃乃至約１４０℃間、好ましく
は１０℃乃至１００℃間の温度で行われる。

未反応は大気圧下で、しかしまた昇圧下でも行うととが
できる。一般に、反応は約１乃至約１００バール間、好
ましくは１乃至１０バール間の圧力下で行われる。

本発明による方法を行う際に、化合物（■）１モル当り
化合物（■）１〜５モル、好ましくは１〜２モルを用い
る。

実施例に詳細に示した化合物とは別に、新規な活性化合
物として次のものを特に挙げる〜ことができる：　　　
　　　　　　・ １−シクロプロピル−６−フルオｏ−１，４−ジヒドロ
−７−（４−メチル−３−フェニル−１−ピペラジニル
）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 ニル）−１−シクロプロピル−６−フル、ｔＯ−ｉ４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 １−シクロプロピル−６−フルオロ−６−７ｋｋロー１
，４−ジヒドロ−？−（４−（２−ヒドロキシエチル）
−３−フェニル−１−ピペラジニルツー４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−７−（４−（２−メトキシエ
チル）−３−フェニル−１−ピペラジニルツー４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸、 ７−（４−（２−アミノエチル）−３−フェニル−１−
ピペラジニル〕−１−シクロプロビルー６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸、 １−シクロプ四ビル−６−フルオロ−１，４−ジヒ）”
ｏ−７−（４−（２−ジメチルアミンエチル）−３−フ
ェニル−１−ピペラジニルツー４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸、 １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［４−（２−
フルオロエチル）−３−７エニルー１−ピペラジニル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸、 ７−（４−（２−シアノエチル）−３−フェニル−１−
ピペラジニルツー１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸、 １−シフ日フロピルー６−フルオロ−１，４−ジヒ）”
ｏ−ｙｉ４−（２−メトキシカルボニルエチル）−３−
フェニル−１−ピペラジニル〕−４−オキソー３−キノ
リンカルボン酸、 １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−７−（４−フェナシル−３−フェニル−
１−ピペラジニルツー３−キノリンカルボン酸、 １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ホルミ
ル−３−フェニル−！−ピペラジニル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 ７−（４−アセチル−３−フェニル−１−ピペラジニル
）−ｔ−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒ）”
ｅｌ−７−（３−（４−メチルシクロヘキシル）−１−
ピペラジニルツー４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
、 １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−１）ヒト
四−？−（３−（３，４，５−）リメトキクフェニル）
−１−ピペラジニルツー４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸、 ｌ−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−７−［”３−（３，４−メチレンジオキシフェニール
）−１−ピペラジニルツー４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸、 ？−（３−（４−シアノフェニル）−１−ピベ２ジニル
〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 ？−（３−（３−アミノフエニＡ−）−１−ピペラジニ
ルツー１−シクロ１日ヒル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 １−シクロプロピル−６−フルオロ−？−（３−（２−
フリル）−１−ピペラジニルツー１−ピペラジニル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸、 １−シクロプロピル−６−フルオロ−ｘ、４−ジヒドロ
−７−（３−（２−テトラヒドロフリル）−１−ピペラ
ジニルツー４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−７−（３−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−
ピペラジニルツー４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
、 ？−（３−（３−アきノシクロヘキシル）−１−ピペラ
ジニルツー１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 １−シクロプロピル−７−（４−エチル−３−フェニル
−１−ピペラジニル）−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−
（４−フルオロフェニル）−４−（ａ−オキンプチル）
−１−ピペラジニル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸、及び １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−〔４−
オルミル−３−（２−チェニル）−１−ピペラジニル］
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸。

本発明による化合物は低毒性でめり、グ２ム陽性及びダ
ラム陰性細菌に対して、特に種々な抗生物質、例えばペ
ニシリン、セファ四スポリン、アミノグリコシド、スル
ホンアミド及びテトラサイクリン類に耐性のおるものを
含めて、殊に腸内菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｔａ
ｃｅａａ）に対して広い抗バクテリア的スペクトルを示
す。

これらの価値ある特性が、医薬における化学治療活性化
合物として、並びに無機及び有機物質、特にあらゆるタ
イプの有機物質、例えば重合体、潤滑剤１．染料、繊維
、皮革、紙及び木材の保存、飼料及び水の保存に対する
物質として本化合物を使用可能にするものである。

本発明による化合物は極めて広いスペクトルの微生物に
対して活性である。本化合物を用いて、ダラム陰性バク
テリア及びグラム陽性バクテリア並びにバクテリア様微
生物を防除すること、そしてこれら、ｐ病原菌に起因す
る病気を予防、回復及び／ｌたは治癒することができる
。

本発明における化合物はバクテリア及びバクテリア様微
生物にたいして殊に有効である。従って本化合物は医薬
及び獣医薬としてこれらの病原体に起因する局部的及び
全身的感染の予防及び化学療法に対して殊に適する。

例えば下記の病原体または下記の病原体の混合物によっ
て引か起こされる局部的及び／または全身的病気を処置
及び／または予防することができる二球菌科（Ｍ　１ｏ
ｒｏｃｏｃｏａｃｅａｅ）例えばブドウ球菌（Ｓ　ｔａ
ｐｈｙｌｏａｏｃｃｉ）例えば黄色ブドウ球菌（Ｓ　ｔ
ａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　　ａｕｒｅｕｓ）、表皮ブ
ドウ球菌（Ｓ　ｔａｐｈ。

ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）（Ｓｔａｐｈ、　＝Ｓｔａｐ
ｈｙｌｏｃｏｅｃｕｓ）”、乳酸菌科（Ｌ　ａｃｔｏｂ
ａｃｔｅｒｉａｅｅａｅ）例えば連鎖球菌属（Ｓ　ｔｒ
ｅｐｔｏｅｏｃｃ　ｉ　）例えば化膿連鎖球菌（Ｓ　ｔ
ｒｅｐｔｏｃ。

ｃｃｕｓ　　ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、ａ−及４びβ−溶溶
血性連球球菌Ｓ　ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃ　ｉ　）、非−
（７）−溶血性連頷球曹（、ｎｏｎ−（７）−ｈａｅｍ
ｏｌｙｔｉｅ　　Ｓ　ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）、大便
連鎖球菌（Ｅｎｔｅｒｏｅｏｅｃｉ）及び肺炎双球菌（
Ｄ　１ｐｌｏｃｏａｃｕｓｐｎｅｕ鋤ｏｎ　ｉａｅ　）
（Ｐ　ｎｅｕｍｏｃｏｅｃ　ｉ　）　；腸内曹科（Ｅ　
ｎｔｅｒｏｂａｅｔｅｒｉａｅｅａｅ）、例えばコリイ
（Ｃｏｌｉ）群のエシェリヒア族バクテリア（Ｅ　ｇｅ
ｈｅｒｉｃｈｉａｅ　　ｂａｃｔｅｒｉａ）例えば大腸
菌（、Ｅｓｅｈｅｒｉｃｈｉａ　　ｃｏｌｉ）、エンテ
ロバクチルやバクテリア（Ｅ　ｎｔｅｒｏｂａｅｔｅｒ
　　ｂａｃｔｅｒｉａ）例えばエンテロバクチル・アエ
ロデネス（Ｅ。

ａｅ、ｒｏｇｅｎｅｓ）及びエンテロバクチル中クロア
カニ（Ｅ、　ｃｌｏａｅａｅ）（Ｅ、　＝　Ｅ　ｎｔｅ
ｒｏｂａｅｔｅｒ）、クレブシ−Ｊ、う属バクテリア（
Ｋ　Ｉｅｂｓｉｅｌｌａ　　ｂａｃｔｅｒｉａ）例えば
肺炎桿菌（Ｋ　、　ｐｎｅｕｎｏｎｉａｅ）（Ｋ　、　
＝　Ｋ　１ｅｂｓｉｅｌｌａ）、セラチア属（Ｓ　ｅｒ
ｒａｔｉａ）例、えは霊菌ｉＳｅｒｒａｔｉａｍａｒｃ
ｅｓｃｅｎｓ）、プロテウス群のプロテウス族（ｐ　ｒ
ｏｔｅａｅ）バクテリアニブＶテウス属（Ｐ　ｒｏｔｅ
ｕｓ）例えば尋常変形菌（Ｐ　ｒ、　ｖｕｌｇａｒｉｓ
）、モルガン変形薗（Ｐ　ｒ、　ｍｏｒｇａｎｉｉ）、
レットデル変形菌（Ｐｒ。

ｒｅｔｔｇｅｒｉ）及び奇怪変形菌（Ｐｒ、　ｍ１ｒａ
ｂｉｌｉｓ）（Ｐｒ。

＝　Ｐ　ｒｏｔｅｕｓ）；プソイドモナス科（Ｐ　ｓｅ
ｕｄｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ）、例えばプソイド毫ナス
（ｐ　ｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）バクテリア例えば縁化膿
曹（Ｐ　ｓ、　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）（Ｐ　ｓ、−＝
　ｐ　ｓｅｕｄｏｍｏｎｍｓ）：バクテロイド科（Ｂａ
ｅｔｅｒｏｉｄａｅｅａｅ）、例えばバクテロイド属（
１３ａｅｔｅｒｏｉｄｅｓ）バクｆｒａｇｉｌｉｓ）（
Ｂ、＝Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）”、ミコプラズマ属（
Ｍｙｅｏｐｌａｓｓａ）、例えばミコプラズマｅプニュ
ーモニア（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ　　ｐｎｅｕｍｏｎｉ
ａ）；またミコバクテリウム属（Ｍ　ｙｅｏｂａｃｔｅ
ｒｉａ）、例えば結核菌（Ｍｙａｏｂａｃｔｅｒｉｕｓ
　　ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、自画（Ｍｙｃｏｂａ
ｃｔｅｒｉｕｍ　　１ｅｐｒａｅ）及び異常ミコパクテ
トリア（ａｔｙｐｉｅａｌ　　ｈｊｙａｏｂａｅｔｅｒ
ｉａ）。

上記の病原体は単なる例示であり、決してとれに拘束さ
れるものと解釈すべきではない。

本発明の化合物によって予防、軽減及び／または治療し
得る疾患の例として次のものを挙げることができる： 耳炎；咽頭炎；肺炎を腎孟腎炎寥心内膜炎；全身感染多
気管支炎；関節炎；局所感染及び敗血病性疾患。

本発明には無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤に
加えて、１種またはそれ以上の本発明による化合物を含
有するか、或いは１種またはそれ以上の本発明による化
合物からなる製薬学的調製物及び該調製物の製造方法が
含まれる。

また、本発明には投与単位形態の製薬学的調製物が含ま
れる。これは調製物が個々の部分の形態、例えば錠剤、
被覆された錠剤、カプセル剤、火剤、坐薬及びアンプル
剤であることを意味し、その活性化合物の含有量は個々
の投薬量の分数または倍数に対応する。投与単位は例え
ば個々の投薬量の１．２．３１九は４倍或いは個々の投
薬量の輪、イまたは−を含有することができる。個々の
投薬量は好ましくは１回に投与する活性化合物の量、そ
して通常１日当りの投薬量の全部、半分、】イマたは１
／４に対応する量を含有する。

無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤とけ、固体、
半固体または液体の希釈剤、充填剤及びあらゆる種類の
調製物用補助剤であると理解されたい。

好ましい製薬学的調製物として錠剤、被覆された錠剤、
カプセル剤、火剤、粒剤、坐薬、溶液、懸濁液及び乳液
、塗布剤、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、粉剤並
びにスプレーを挙げることができる。

錠剤、被覆された錠剤、カプセル剤、火剤及び粒剤には
活性化合物の１種または複数を次の普通の賦形剤と共に
含ませることができる：例えば（α）充填剤及び伸展剤
、例えば殿粉、ラクトース、スクロース、グルコース、
マンニトール及ヒシリカ、（ｂ）Ａイングー、例Ｊｅ−
Ｆ！カルボキシメナルセル四−ス、アルギネート、ゼラ
チン及びポリビニルピロリドン、（Ｃ）ヒューメクタン
ト、例えばグリセリン、（力崩解剤、例えば寒天、炭酸
カルシウム及び炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤、例
えばパラフィン、ω吸収促進剤、例えば第四級アンモニ
ウム化合物、（σ）湿潤剤、例えばセチルアルコールま
たはグリセリンモノステアレート、（ｈ）吸着剤、例え
ばカオリン及びベントナイト並びに（０潤滑剤、例えば
メルク、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸
マグネシウム及び固体のポリエチレングリコール、或い
は＆ｘ）〜（Ｓ）に示した物質の混合物。

錠剤、被覆された錠剤、カプセル剤、火剤及び粒剤には
随時不透明化剤を含む普通のコーティング及び殻を与え
ることができ、また活性化合物の１種または複数のみを
、或いは主に腸管の成る部分に随時徐放性として故山す
るような組成物であることができ、使用し得る埋め込み
組成物は重合体状物質及びロウで多る。

また、活性化合物の１種または複数を随時上記のｆｌｉ
ｔたはそれ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル状につ
くることができる。

坐薬には活性化合物の１種または複数に加えて、普通の
水溶性または非水溶性賦形剤、例えばポリエチレングリ
コール、脂肪、例えばココア脂肪及び高級エステル（例
えばＣ８゜−脂肪酸によるＣｌ４−アルコール）或いは
これらの物質の混合物を含ませることができる。

軟膏、塗布剤、クリーム及びゲルには、活性化合物の１
種または複数に加えて、普通の賦形剤、例えば動物性及
び植物性脂肪、ロウ、ツクラフイン、殿粉、トラガカン
ト、セルロース銹導体、ポリエチレングリコール、シリ
コーン、ベントナイト、シリカ、タルク及び酸化亜鉛ま
たはこれらの物質の混合物を含ませることができる。

粉剤及びスプレーには、活性化合物の１種または複数に
加えて、普通の賦形剤、例えばツクｌ−−ス、タルク、
シリカ、水酸化アルミニウム、ケイ師カルシウム及びポ
リアミド粉末またはこれらの物質の混合物を含ませるこ
とができる。スプレーには追加的ＶＣ普通の噴射基剤、
例えばクロロフルオロ炭化水素を含ませることができる
。

溶液及び乳液には、活性化合物の１種または複数に加え
て、普通の賦形剤、例えば溶媒、溶解剤及び乳化剤、例
えば水、エチルアルコル、インゾロビルアルコール、炭
酸エチル、酢酸エチル、ルムアミド、油、特に綿実油、
落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油
及びゴマ油、グリセリンホルマール、テトラヒドロフリ
ルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタン
の脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物を含ま
ぜることができる。

非経口投与に対しては、また５溶液及び乳液は血液と等
張な無菌の形態であることができる。

生薬には、活性化合物の１種または複数に加えて、普通
の賦形剤、例えば液体希釈剤、例えば水、エチルアルコ
ールマタハプロピレングリコール、懸濁剤、例えばエト
キシル化されたイソステアリルアルコール、ポリオキシ
エチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶
性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト
、寒天及びトラガカント、またはこれらの物質の混合物
を含ませることができる。

また上記の調製物型には着色剤、保存剤並びに臭気及び
風味を改善する添加物、例えばはっか油及びユーカリ油
、及び甘味剤、例えばサッカリンを含ませることができ
る。

治療的に活性な化合物は好ましくは全混合物の約０．１
〜９９．５重量％、好ましくは約０．５〜９５゜重量％
の濃度で上記の製薬学的調製物中に存在すべきである。

また、上記の製薬学的調製物には本発明による化合物に
加えて他の薬剤的に活性な化合物を含ませることができ
る。

上記の製薬学的調製物は普通の公知の方法に従って、例
えば活性化合物の１種または複数を賦形剤の１種または
複数と混合することによって製造される。

活性化合物または製薬学的調製物は局所的、経口的、非
経口的、腹腔内及び／または肛門部に、好ましくは経口
的または非経口的、例えば静脈内に投与することができ
る。

一般に医薬及び獣医薬の双方において、所望の成果を得
るために、活性化合物またはその複数を随時数回に分け
て約０．５〜約５００好ましくは１〜５０■／ｋｌ＋体
重／２４時間の合計量で投与することが有利であること
がわかった。個々の投与物は好ましくは約０．５〜約２
５０、％［１〜６０■／に９体重の量で活性化合物また
はその複数を含有する。しかしながら、上記の投薬量か
らはずれる必要がちシ、特にそのことは処置を受ける患
者の性質及び体重、病気の性質及び重さ、調製物及び薬
剤の投与の特質並びに投与を行う時点または間　　。

隔に依存するであろう。

かく、シて成る場合には活性化合物の上記の最少投薬量
より少ない量を用いて十分でアシ、一方他の場合には活
性化合物の上記量を超えなければならないこともある。

特定の必要な最適投薬量及び活性化合物の投与タイプは
当該分野に精通せる者にとってはその専門知識に基づき
容易に決定することができる。

新規化合物は飼料或いは飼料調製物または飲料、水と共
に普通の濃度及び調製物として投与するこ二：：ニニ、
Ｃ，Ｏｉ）：′、τ：＝：；二７二二−及び／または治
療することができ、そしてこの方法によって、生長の促
進及び飼料利用における改善を達成することができる。

同様に、本発明における化合物は魚類のバクテリア感染
の予防及び処置に対して適している。

ジャーナル・オプ・メデイシナル・ケミストリー　（Ｊ
、Ｍｅｄ、Ｃｈ、ｅｍ、）２３．１３５８（１９８０）
において、１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノ
リンカルボン酸〔ツルアｏキサーｙン（ｎｏｒｆｔｏｚ
ａｃｉｎ））は抗バクテリア特性を有することからすで
に明らかにされている。しかしながら、一本発明による
化合物は、本発明による化合物のあるもの及びノルフロ
キサシンのＭＩＣ値を示す次の表から明らかなように、
ノルフロキサシンよりもすぐれている。

製造実施例 出発物質（ｎ）の製造 実施例　Ａ １−シクロプロビル−６，フ、８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 マグネシウム細片２４．３１１を無水エタノール５０−
に懸濁させた。四塩化炭素５　ｍｌを加え、反応を開始
した際、マロン酸ジエチル１６０Ｉｉ、無水エタノール
１０〇−及び無水トルエン４０〇−の混合物を５０〜６
０℃で滴下した。次に混合物を更に１時間５０〜６０℃
に加熱し、ドライアイス／アセトンで一５℃〜−１０℃
に冷却し、この温度で、無水トルエン８０−中の２．３
，４．５−テトラフルオロベンゾイルクロライド２１２
．５ｇの溶液を徐々に滴下した。混合物を０〜５℃で１
時間攪拌し、−夜で室温にし、次に水中で冷却しながら
、氷水４００ｄ及び濃硫酸２５ｍ１の混合物中に注いだ
。相を分離し、トルエンによる抽出を更に２回行った。

合液したトルエン溶液を飽和ＮａＣ１溶液で洗浄し、Ｎ
ａ、５０．で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。粗製の
生成物として２．３，４．５−テトラフルオロベンゾイ
ルマロン酸ジエチル３５５ｇが得られた。

水５００ｄ中の粗製の２．５．４．５−テトラフルオロ
ベンゾイルマロン酸ジエチル２８４．８ｇの乳濁液にｐ
−トルエンスルホン酸０．３ＩＩを加えた。この混合物
をはげしく攪拌しながら、５時間沸騰温度に加熱し、冷
却した乳濁液を塩化メチレンで数回抽出し、合液した塩
化メチレン溶液を飽和Ｎａ、Ｃ１溶液で１回洗浄し、Ｎ
ａ、５０４で乾燥し、溶媒を真空下で蒸留によって除去
した。高真空下で残渣を分留し、沸点１００〜１１０℃
１０．０９〜０．１ミリバールの２．５．４．５−テト
ラフルオロベンゾイル酢酸エチル１６０．２．９を得た
。融点４７〜４９℃。

２．３．４．．５−テトラフルオロベンゾイル酢酸エチ
ル１１０．７１！、クロロギ酸工≠ル９３．５１１、及
び無水酢酸１０７１１の混合物を１５０℃に２時間加熱
した。次に揮発性成分を水流ポンプによる真空下にて浴
温〜１２０℃で蒸留によって除去した。粗製の２−＜２
．５，４．５−テトラフルオロベンゾイル）−３−エト
キシアクリル酸エチル１２５．９１１が残った。このも
のは続いての反応に対して十分な純度でめった。

エタノール２５Ｏｔｄ中の２−（２，３，４，５−テト
ラフルオロペンゾイル）−３−エトキシアクリル酸エチ
ル１２３．９１１の溶液に、攪拌し且つ水浴中で冷却し
ながら、シクロプロピルアミン　。

２３、２１１を滴下した。発熱反応が終了した際、混合
物を更に室温で１時間攪拌し、溶媒を真空下で除去し、
残渣をシクロヘキサン／石油エーテルから再結晶させた
。融点６３〜６５℃の２−（２゜３．４．５−テトラフ
ルオロベンゾイル）−５−シクロプロピルアミノアクリ
ル酸エチル１１５ｇが得られた。

無水ジメチルホルムアミド４０〇−中の２−（２，３，
４，５−テトラフルオロベンゾイル）−５−７クロゾロ
ビルアミノアクリル酸エチル１０７、８．９の溶液にフ
ッ化ナトリウム２１．２．９を加えた。次に反応混合物
を還流下で２時間攪拌し、そして熱時、氷上に注いだ。

沈殿物を吸収炉別し、水で十分に洗浄し、真空下にて１
００℃で塩化カルシウム上で乾燥した。融点１６７〜１
６８℃の１−シクロプロピル−６、７、８−トＩＪフル
オロー１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キメリンカ
ルボン酸エチル９１．２１９が得られた。

１−シクロプロピル−６，７，８−）リフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エ
チル９４ｇ１氷酢酸６００　ｍｉｓ水酢酸６００−１水
４５〇−及び濃硫酸７０ｍｇの混合物を還流下で１．５
時間加熱した。次に熱懸濁液を氷上に注ぎ、沈殿物を吸
引炉別し、水で十分に洗浄し、真空下にて１００℃で乾
燥した。この方法において、融点２２８〜２５０℃（分
解）の純粋な１−シクロゾロビル−６，７，８−）リフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸［（Ｘ’　＝Ｘ”　＝Ｆ　）　８８．９．９
が得られた。

実施例　Ｂ １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１゜４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 実施例Ａと同様にして、２＋１５−トリフル゛オロベン
ゾイルフルオライドから出発して、次の段階を経て処理
を行った：　２　、４　＋　５−トＩ）フルオロベンゾ
イル酢酸ジエチル（沸点９２〜９５°Ｃ１０，５ミリバ
ール；融点５６〜５５℃）２−（２，４，５−トリフル
オロベンゾイル）−３−エトキシアクリル酸エチル（油
）２−（２，４，’５−トリフルオロベンゾイル）−３
−シクロプロピルアミンアクリル酸エテル（油）１−シ
クロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−６−キラリンカルボン酸エチル（融点２
３０〜２３５°Ｃ）１−シクロプロピル−６，７−シヒ
ドロー４−オキソ−５−キノリンカルボン酸（融点６０
２〜３０３℃、分解を伴う）。

活性化合物（Ｉ）の製造 実施例　１ ジメチルスルホキシド６ｒｎ１．中の７−クロロ−１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン＠　２．８、ｆ（０，
０１モル）、２−フェニルビ被リジン１．８．９（０，
０１１モル）及び１，４−ジアザビ、シクロＣ２，２，
２）オクタン２．２１！（０，０２モル）の混合物を１
４０℃に４時間加熱した。この溶液を高真空下で濃縮し
、残留を水２０−と共に攪拌し、ｐＨ値を２Ｎ塩酸で７
に調節した。沈殿物を吸引ｐ別し、水及びメタノールで
洗浄し、メタノール６〇−中で沸騰させた。融点２１８
〜２２０℃（分解を伴なう）の１−シフログ口ビル−６
−フルオロー１．４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（（
３−フェニル−１−ピペラジニル）−６−キリンカルボ
ン酸１．３．９（理論量の６２％）が得られた（グリコ
ールモノメチルエーテルから再結晶させた）。

１−シクロゾロビル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を対応し
て２−フェニルピペラジン）色反応させた場合、同様な
生成物が得られた。

実施例１と同様にして、適当なピペラジンを用いて次の
化合物が得られた： の　　　　か　　　　ロ　　　　Ｐ　　　　　　　Ｎ　
　　　　　つ実施例　１４ エタノール３０Ｗｄ！中の実施例６による生成物２．５
ＩＩ（４，９ミリモル）に４８％臭化水素酸６０−を加
え、この混合物を５５℃で１時間攪拌した。

このものを真空下で濃縮し、残渣を水５０−と共に攪拌
し、沈殿物を吸引炉別し、メタノールで洗浄した。融点
２９５〜２９８℃（分解を伴う）の１−シクロプロピル
−６−フルオｏ−１．４−９ヒドロ−７−（：３−（４
−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル）−４−オ
キノー３−キノリンカルボン酸臭化水素酸塩１．！Ｍ’
（理論量の６６％が得られた。

実施例　１５ １−シクロゾロビル−６，７，８−１フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ　、ンカルボン酸
（実施例、４）２．８ｇ（０，０１屯ル）を、ＤＭＳＯ
６−中１７）２−（２−チェニル）ビ被うジン１．８１
１（０，０１１モル）及び１，４−ジアザビシクロ［：
２．２．２］オクタン２．２ｇ（０，０２モル）と共に
１４０℃に２間間加熱した。この混合物を高真空下で濃
縮し、残渣を水２〇−中で攪拌し、゛沈殿物を吸引炉別
し、メタノール２〇−中で沸騰させた。融点２５２〜２
５４°Ｃ（分解を伴う）ｏｌ−’ｙｐロプロビルー６，
８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキシ−７−
［：３−（２−チェニル）−１”’ピペラジニル〕曇−
キノリンカルボン酸２．４．９（理論量の５６％）が得
られた。融点は、グリコールモノメチルエーテルから再
結晶化後、変化しなかった。

実施例１５と同様にして次の化合物が得られた：実施例
　１９ ジメチルホルムアミド１〇−中の実施例１による生成物
１．１ｇ（２，７ミリモル）をトリエチルアミン０．６
ｇ及びヨウ化エテル０．９Ｉと共に８０°Ｃに６時間加
熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を水１０ｄ
と共に攪拌し、グリコールモノメチルエーテルから再結
晶させた。融点２４０〜２４３°Ｃ（分解を伴う）の１
−７クログロビルー７−４−エテル−６−フェニル−１
−ピペラジニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
（４−オキソ−６−キラリンカルボン酸ヨウ化水素酸塩
０．７５．９（理論量の４９％）が得られた。

実施例　２０ エタノール１５ｍｇ中の実施例１による生成物１．１．
！９（２，７ミリモル）をメチルビニルケトン１．０５
，９と共に還胤下で８時間加熱した。沈殿物を吸引炉別
し、エタノールで洗浄した。融点２２４〜２２６°Ｃ（
分解を伴う）の１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−［４−（３−オキソ
ブチル）−３−フェニル−１−ピペラジニル］−３−キ
ノリンカルボン酸０．９．！ｉ’（理論量の７０％）が
−得られた。

実施例　２１ ジメチルホルムアミド６ゴ中の実施例１６による化合物
０．８．９（１，９ミリモル）を９８〜１００％ギ酸０
．６　ｍｅと共に還流下で８時間加熱した。反応混合物
を真空下で濃縮し、残渣を水２０ｍ１と共に攪拌し、ｐ
Ｈ値を５％重炭酸ナトリウム溶液によって５に調節した
。分離した沈殿物を吸引炉別し、水及びメタノールで洗
浄し、グリコールモノメチルエーテルから再結晶させた
。融点２４２〜２４５°Ｃ（分解を伴う）の−１−シク
ロプロぎルー６．８−ジフルオロ−７−（４−ホルミル
−３−フェニル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−６−キラリンカルボン酸０．６　ｇ（
理論量の７０％）が得られた。

各錠剤は次のものを含有する： 実施例の化合物　　　　　　　　　　２９１．５■微結
晶性セルロース　　　　　　　　　２７．５■トクモロ
コシ殿粉　　　　　　　　　　　３６．　ＯＴｑポリ（
１−ビニル−２−ピロリド　　　１５．０ｍｇン）不活
性 高分散性シリカ　　　　　　　　　　　　２．５〜ステ
アリン酸マグネシウム　　　　　　　２．５　ｆｆ１ｉ
＋３７５．０ｍｙ ラッカー・コーティングは次のものを含有する：ポｌＪ
［）−ヒドロキシゾロビルー〇−メチル）セルロース１
５ｃｐ（ヒドロ キシプロピルメチルセルロースＵＳＰ）　　３．９〜マ
クロゴール（Ｍαｃｒｏｇｏｌ　）４０００ｒｔｔｃ、
ＩＮＮ（ポリエチレングリコールＤＡＢ）　　　　　　
　　　　　　　　１３キ酸化チタン（二酸化チタンＢ　
Ｐ　）　　　　　１．３　ｍｙ６．５ｑ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ｒ＾１は水素、炭素原子１〜４個を有し且つ随時ヒドロ
   キシル、メトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、ハロゲン
   、例えばフッ素もしくは塩素、シアノまたはアルキル部
   分に炭素原子１個もしくは２個を有するアルコキシカル
   ボニルで置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の
   アルキル、炭素原子４個までを有するオキソアルキル、
   フエナシルまたは炭素原子１〜４個を有するアシルを表
   わし、 Ｒ＾２は随時ハロゲン、例えば塩素、臭素もしくはフッ
   素、メチル、フエニル、シアノ、ヒドロキシル、メトキ
   シ、ベンジルオキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチル
   アミノ、ピペリジノまたはニトロで１〜３置換されてい
   てもよいフエニル及びシクロヘキシル、メチレンジオキ
   シフエニル、メチレンジオキシシクロヘキシル、フリル
   、テトラヒドロフリルまたはチエニルを表わし、そして Ｘ＾１は水素またはフッ素を表わす、 の１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
   ロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノ
   リンカルボン酸並びにその製菓学的に利用し得る水和物
   、酸付加塩、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩。 ２、Ｒ＾１が水素、炭素原子１〜４個を有し且つ随時ヒ
   ドロキシル、メトキシ、ハロゲン、例えばフッ素もしく
   は塩素、シアノまたはアルキル部分に炭素原子１個もし
   くは２個を有するアルコキシカルボニルで、置換されて
   いてもよい直鎖状または分枝鎖状のアルキル、炭素原子
   ４個までを有するオキソアルキル、フエナシル、ホルミ
   ルまたはアセチルを表わし、 Ｒ＾２が随時塩素、臭素、フッ素、メチル、フエニル、
   シアノ、ヒドロキシル、メトキシ、ベンジルオキシ、ア
   ミノ、ピペリジノまたはニトロで１〜３置換されていて
   もよいフエニル及びシクロヘキシル、並びにチエニルを
   表わし、そして Ｘ＾１が水素またはフッ素を表わす、 特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の１−シクロプ
   ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
   −７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸
   類。 ３、Ｒ＾１が水素、炭素原子１〜３個を有し且つ随時ヒ
   ドロキシル、メトキシ、シアノ、またはアルキル部分に
   炭素原子１個もしくは２個を有するアルコキシカルボニ
   ルで置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状のアル
   キル、炭素原子４個までを有するオキソアルキル、フエ
   ナシル、ホルミルまたはアセチルを表わし、 Ｒ＾２が随時塩素、臭素、フッ素、メチル、フエニル、
   ヒドロキシル、メトキシ、ベンジルオキシ、アミノ、ピ
   ペリジノまたはニトロで１〜３置換されていてもよいフ
   エニル及びシクロヘキシル、チエニルを表わし、そして Ｘ＾１が水素またはフッ素を表わす、 特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の１−シクロプ
   ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
   −７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸
   類。 ４、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４
   −ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸。 ５、病気を防除する際に使用するための特許請求の範囲
   第１項記載の式（ I ）の化合物。 ６、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ｒ＾１は水素、炭素原子１〜４個を有し且つ随時ヒドロ
   キシル、メトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、ハロゲン
   、例えばフッ素もしくは塩素、シアノまたはアルキル部
   分に炭素原子１個もしくは２個を有するアルコキシカル
   ボニルで置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の
   アルキル、炭素原子４個までを有するオキソアルキル、
   フエナシルまたは炭素原子１〜４個を有するアシルを表
   わし、 Ｒ＾２は随時ハロゲン、例えば塩素、臭素もしくはフッ
   素、メチル、フエニル、シアノ、ヒドロキシル、メトキ
   シ、ベンジルオキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチル
   アミノ、ピペリジノまたはニトロで１〜３置換されてい
   てもよいフエニル及びシクロヘキシル、メチレンジオキ
   シフエニル、メチレンジオキシシクロヘキシル、フリル
   、テトラヒドロフリルまたはチエニルを表わし、そして Ｘ＾１は水素またはフッ素を表わす、 の化合物並びにその製薬学的に利用し得る水和物、酸付
   加塩、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩を製造す
   るにあたり、 ａ）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、Ｘ＾１は上記の意味を有し、そして Ｘ＾２はハロゲン、殊にフッ素または塩素を表わす、 の１−シクロプロピル−７−フルオロ−１，４−ジヒド
   ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を、適当なら
   ば酸結合剤の存在下において式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は上記の意味を有する、のピペ
   ラジニルと反応させるか、 ｂ）式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 式中、Ｒ＾２及びＸ＾１は上記の意味を有する、の７−
   （１−ピペラジニル）キノロンカルボン酸を、適当なら
   ば酸結合剤の存在下において式（Ｖ）Ｒ＾１−Ｘ（Ｖ） 式中、Ｒ＾１は上記の意味を有するが、但し、水素であ
   ることはできず、そして Ｘはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、アシ
   ルオキシ、フエノキシまたは４−ニトロフエノキシを表
   わす、 の化合物と反応させるか、或いは ｃ）式（IV）の７−（１−ピペラジニル）キノロンカル
   ボン酸を式 Ｒ＾３−ＣＨ＝ＣＨ＿２（VI） 式中、Ｒ＾３はＣＮ、ＣＨ＿３ＣＯまたは ＣＯＯＲ＾４を表わし、 Ｒ＾４はメチルまたはエチルを表わす、 のミカエル−受容体と反応させる ことを特徴とする上記式（ I ）の化合物並びにその製
   薬学的に利用と得る水和物、酸付加塩、アルカリ金属塩
   及びアルカリ土類金属塩の製造方法。 ７、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ｒ＾１は水素、炭素原子１〜４個を有し且つ随時ヒドロ
   キシル、メトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、ハロゲン
   、例えばフッ素もしくは塩素、シアノまたはアルキル部
   分に炭素原子１個もしくは２個を有するアルコキシカル
   ボニルで置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の
   アルキル、炭素原子４個までを有するオキソアルキル、
   フエナシルまたは炭素原子１〜４個を有するアシルを表
   わし、 Ｒ＾２は随時ハロゲン、例えば塩素、臭素もしくはフッ
   素、メチル、フエニル、シアノ、ヒドロキシル、メトキ
   シ、ベンジルオキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチル
   アミノ、ピペリジノまたはニトロで１〜３置換されてい
   てもよいフエニル及びシクロヘキシル、メチレンジオキ
   シフエニル、メチレンジオキシシクロヘキシル、フリル
   、テトラヒドロフリルまたはチエニルを表わし、そして Ｘ＾１は水素またはフッ素を表わす、 の１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
   ロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノ
   リンカルボン酸並びにその製薬学的に利用し得る水和物
   、酸付加塩、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩を
   含有する薬剤。 ８、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ｒ＾１は水素、炭素原子１〜４個を有し且つ随時ヒドロ
   キシル、メトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、ハロゲン
   、例えばフッ素もしくは塩素、シアノまたはアルキル部
   分に炭素原子１個もしくは２個を有するアルコキシカル
   ボニルで置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の
   アルキル、炭素原子４個までを有するオキソアルキル、
   フエナシルまたは炭素原子１〜４個を有するアシルを表
   わし、 Ｒ＾２は随時ハロゲン、例えば塩素、臭素もしくはフッ
   素、メチル、フエニル、シアノ、ヒドロキシル、メトキ
   シ、ベンジルオキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチル
   アミノ、ピペリジノまたはニトロで１〜３置換されてい
   てもよいフエニル及びシクロヘキシル、メチレンジオキ
   シフエニル、メチレンジオキシシクロヘキシル、フリル
   、テトラヒドロフリルまたはチエニルを表わし、そして Ｘ＾１は水素またはフッ素を表わす、 の１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
   ロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノ
   リンカルボン酸並びにその製薬学的に利用し得る水和物
   、酸付加塩、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩を
   、不活性な無毒性の製薬学的に適する賦形剤と混合する
   ことを特徴とする薬剤の製造法。 ９、薬剤を製造するための式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ｒ＾１は水素、炭素原子１〜４個を有し且つ随時ヒドロ
   キシル、メトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、ハロゲン
   、例えばフッ素もしくは塩素、シアノまたはアルキル部
   分に炭素原子１個もしくは２個を有するアルコキシカル
   ボニルで置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の
   アルキル、炭素原子４個までを有するオキソアルキル、
   フエナシルまたは炭素原子１〜４個を有するアシルを表
   わし、 Ｒ＾２は随時ハロゲン、例えば塩素、臭素もしくはフッ
   素、メチル、フエニル、シアノ、ヒドロキシル、メトキ
   シ、ベンジルオキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチル
   アミノ、ピペリジノまたはニトロで１〜３置換されてい
   てもよいフエニル及びシクロヘキシル、メチレンジオキ
   シフエニル、メチレンジオキシシクロヘキシル、フリル
   、テトラヒドロフリルまたはチエニルを表わし、そして Ｘ＾１は水素またはフッ素を表わす、 の１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
   ロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノ
   リンカルボン酸並びにその製薬学的に利用し得る水和物
   、酸付加塩、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩の
   使用。 １０、薬剤を製造するための１−シクロプロピル−６−
   フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−
   ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸の使用。