JPS6115884A - ベンゾピラノ[4,3,2‐cd]インダゾール化合物およびその製法 - Google Patents
ベンゾピラノ[4,3,2‐cd]インダゾール化合物およびその製法Info
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- JPS6115884A JPS6115884A JP60139245A JP13924585A JPS6115884A JP S6115884 A JPS6115884 A JP S6115884A JP 60139245 A JP60139245 A JP 60139245A JP 13924585 A JP13924585 A JP 13924585A JP S6115884 A JPS6115884 A JP S6115884A
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- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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- C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規な置換されたベンゾピラノ[:’L31
2−cd]インダゾール、該化合物の製法、該化合物を
含有する薬学的組成物および投与形態の該化合物を使用
して治療する方法に関するものである。本発明の化合物
は、薬理学的性質を有しそして有用な抗菌剤、抗かび剤
および抗腫瘍剤である。
2−cd]インダゾール、該化合物の製法、該化合物を
含有する薬学的組成物および投与形態の該化合物を使用
して治療する方法に関するものである。本発明の化合物
は、薬理学的性質を有しそして有用な抗菌剤、抗かび剤
および抗腫瘍剤である。
ベンゾピラノ(4,3,2−cd)インダゾール環系は
新規であシそして式 によって示される。
新規であシそして式 によって示される。
本発明は、−見地においては、遊離塩基形態の構造式(
1) を有するベンゾピラノ(:4.3.2−cd)インダゾ
ール化合物およびその薬学的に許容し得る塩に関するも
のである。
1) を有するベンゾピラノ(:4.3.2−cd)インダゾ
ール化合物およびその薬学的に許容し得る塩に関するも
のである。
式中、置換分R7、RQ 、R9およびRIOは水素、
ヒドロキシまたは1〜4個の炭素原子のアルコキシ(以
下低級アルコキシと称する)を示し、R2はANR’R
” (式中人は場合によってはヒドロキシルで置換され
ていてもよい2〜5個の炭素原子の直鎖状または有枝鎖
状のアルキレン鎖であシ R1およびR1は水素または
場合によってはヒドロキシルで置換されていてもよい1
〜4個の炭素原子の直鎖状または有枝鎖状のアルキルで
あシ R1およびR1はまた一緒になって(OH2)n
\ (OH2)mノ (式中、nおよびmはそれぞれ2〜3の整数であ)そし
てBは直接的な結合または0%SまたはNRI I +
であシそしてR11′は水素または場合によってはヒド
ロキシルで置換されていてもよい1〜4個の炭素原子の
直鎖状または有枝鎖状のアルキルである)を示す〕でロ
シそしてR5はニトロ、NR2、NHR2マタt4 m
HR”C式中R””Id 1〜4 個の炭素原子のアシ
ル基、クロロアセチル基または (式中人は1〜4個の炭素原子の直鎖状または有枝鎖状
のアルキレンで1)、R工およびRyはそれぞれ水素ま
たは場合によってはヒドロキシによって置換されていて
もよい1〜4個の炭素原子の直鎖状または有枝鎖状のア
ルキルである)本発明の化合物は、有機および無機酸と
薬学的に許容し得る塩を形成する。塩形成に対する適当
な酸の例は、塩酸、硫酸、燐酸、酢酸、拘攪酸、蓚酸、
マロン酸、サリチル酸、林檎酸、7マール酸、琥珀酸、
アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、イセ
チオン酸、乳酸、グルコン酸、グルクロン酸tスルファ
ミン酸、安息香酸、酒石酸、パモイック諌pamoic
acid)などである。塩は、在来の方法で遊離塩基
形態を相当する量の望ましい酸と接触させることによっ
て製造される。遊離塩基形態は、塩形態を塩基で処理す
ることによって再生することができる。例えば、希塩基
水溶液を利用することができる。水酸化ナトリウム、炭
酸カリウム、アンモニアおよび重炭酸ナトリウムの赤水
溶液がこの目的に対して適当している。遊離塩基形態は
極性溶剤中における溶解度のようなある物理的性質にお
いて若干それぞれの塩形態とは異なっているけれども、
塩は本発明の目的に対して遊離塩基形態と均等である。
ヒドロキシまたは1〜4個の炭素原子のアルコキシ(以
下低級アルコキシと称する)を示し、R2はANR’R
” (式中人は場合によってはヒドロキシルで置換され
ていてもよい2〜5個の炭素原子の直鎖状または有枝鎖
状のアルキレン鎖であシ R1およびR1は水素または
場合によってはヒドロキシルで置換されていてもよい1
〜4個の炭素原子の直鎖状または有枝鎖状のアルキルで
あシ R1およびR1はまた一緒になって(OH2)n
\ (OH2)mノ (式中、nおよびmはそれぞれ2〜3の整数であ)そし
てBは直接的な結合または0%SまたはNRI I +
であシそしてR11′は水素または場合によってはヒド
ロキシルで置換されていてもよい1〜4個の炭素原子の
直鎖状または有枝鎖状のアルキルである)を示す〕でロ
シそしてR5はニトロ、NR2、NHR2マタt4 m
HR”C式中R””Id 1〜4 個の炭素原子のアシ
ル基、クロロアセチル基または (式中人は1〜4個の炭素原子の直鎖状または有枝鎖状
のアルキレンで1)、R工およびRyはそれぞれ水素ま
たは場合によってはヒドロキシによって置換されていて
もよい1〜4個の炭素原子の直鎖状または有枝鎖状のア
ルキルである)本発明の化合物は、有機および無機酸と
薬学的に許容し得る塩を形成する。塩形成に対する適当
な酸の例は、塩酸、硫酸、燐酸、酢酸、拘攪酸、蓚酸、
マロン酸、サリチル酸、林檎酸、7マール酸、琥珀酸、
アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、イセ
チオン酸、乳酸、グルコン酸、グルクロン酸tスルファ
ミン酸、安息香酸、酒石酸、パモイック諌pamoic
acid)などである。塩は、在来の方法で遊離塩基
形態を相当する量の望ましい酸と接触させることによっ
て製造される。遊離塩基形態は、塩形態を塩基で処理す
ることによって再生することができる。例えば、希塩基
水溶液を利用することができる。水酸化ナトリウム、炭
酸カリウム、アンモニアおよび重炭酸ナトリウムの赤水
溶液がこの目的に対して適当している。遊離塩基形態は
極性溶剤中における溶解度のようなある物理的性質にお
いて若干それぞれの塩形態とは異なっているけれども、
塩は本発明の目的に対して遊離塩基形態と均等である。
本発明の化合物は、非溶媒和形態ならびに水利形態を包
含する溶媒和形態で存在することができる。一般に、水
、エタノールなどのような薬学的に許容し得る溶剤との
溶媒和形態は、本発明の目的に対して非溶媒和形態と均
等である。
含する溶媒和形態で存在することができる。一般に、水
、エタノールなどのような薬学的に許容し得る溶剤との
溶媒和形態は、本発明の目的に対して非溶媒和形態と均
等である。
本明細書に使用されるハロゲンなる語は、弗素、塩素、
臭素および沃素を包含するように企図するものである。
臭素および沃素を包含するように企図するものである。
本発明は、他の見地においては、構造式(2を有するベ
ンゾピラノC4,3,2−cd)インダゾール化合物お
よびその薬学的に許容し得る塩に関するものである。
ンゾピラノC4,3,2−cd)インダゾール化合物お
よびその薬学的に許容し得る塩に関するものである。
式中、R2およびR5は前述した通シでめpそしてR8
およびR9は独立して水素、ヒドロキシまたは低級アル
コキシである。
およびR9は独立して水素、ヒドロキシまたは低級アル
コキシである。
本発明の好適な化合物は、R5がニトロ、アミノまたは
−NHR2であり、R1およびR1が水素または場合に
よってはヒドロキシルによって置換されていてもよい1
〜4個の炭素原子の直鎖状または有枝鎖状のアルキルで
あるかまたはR1およびR1がこれらが結合している窒
素原子と一緒になっている場合に (OH2)n\ (CH2)m/ (式中、nおよびmはそれぞれ2〜6の整数であ)そし
てBは直接的な粘合である)によって示される項を形成
する化合物を包含する。
−NHR2であり、R1およびR1が水素または場合に
よってはヒドロキシルによって置換されていてもよい1
〜4個の炭素原子の直鎖状または有枝鎖状のアルキルで
あるかまたはR1およびR1がこれらが結合している窒
素原子と一緒になっている場合に (OH2)n\ (CH2)m/ (式中、nおよびmはそれぞれ2〜6の整数であ)そし
てBは直接的な粘合である)によって示される項を形成
する化合物を包含する。
本発明は、他の見地においては、槃理字的性質について
もつとも好適である化合物に関するものでるる。これら
の化合物は、次の通シである。
もつとも好適である化合物に関するものでるる。これら
の化合物は、次の通シである。
N−(2−(2−(ジエチルアミノ)エチル〕−2H−
(l)−ベンゾピラノC4*3−2−a6〕インダゾー
ル−5−イル〕エタンジアミンおよび N−(2−(:2−(ジエチルアミノ〕エチル〕−9−
ヒドロキシ−2H−〔υ−ベンゾピラノC4,3,2−
O(1〕(〕ンダゾールー5−イル〕エタンジアミン 更に好適な化合物は次の通シである。
(l)−ベンゾピラノC4*3−2−a6〕インダゾー
ル−5−イル〕エタンジアミンおよび N−(2−(:2−(ジエチルアミノ〕エチル〕−9−
ヒドロキシ−2H−〔υ−ベンゾピラノC4,3,2−
O(1〕(〕ンダゾールー5−イル〕エタンジアミン 更に好適な化合物は次の通シである。
N、N−ジエチル−9−メトキシ−5−二トロー2H−
(1)−ベンゾピラノ(4,3,2−cd)インダゾー
ル−2−エタンアミン、 N、N−ジエチル−9−ヒドロキシ−5−ニトロ−2H
−(l)−ベンゾピラノ(4,3,2−cd〕インダゾ
ール−2−エタンアミン、 9−メトキシ−N、N−ジメチル−5−ニトロ−2H−
(l)−ベンゾピラノ(4,3,2−0(1)インダシ
−ルー2−プロパンアミン、 2−(3−(ジメチルアミノ)プロピルツー5−二)0
−2H−(υ−ベンゾピラノC4m 3.2− c d
)インダゾール−9−オール、 5−アミノ−2−C2−Cジエチルアミノ)エチル)−
2H−(υ−ベンゾピラノ(4e 5−2− c d
〕〕ソングゾール−9−オール 5−アミノ−2−(2−((2−ヒドロキシエチル)ア
ミノコエチル)−2H−(υ−ベンゾピラノ[4+3.
2−cd)インダゾール−9−オール、N−[2−(2
−(ジエチルアミノ)エチル〕−9−ヒト目キシ−2H
−(l)−ベンゾピラノC4,5,2−ad)インダゾ
ール−5−イル)−2−[(2−ヒドロキシエチル)ア
ミン〕アセトアミド、2−(2−[(2−ヒドロキシエ
チル)アミン〕エチル〕−5−二トロー2 H−(1)
−ベンゾピラノ(4,3,2−od)インダゾール−9
−オール、2−CC2−ジエチルアミノ)エチル〕−3
−C2−CC2−ヒドロキシエチル)アミノ〕−エテル
〕アミノ−2H−〔υ−ベンゾピラノC4,3,2−c
d)インダゾール−9−オール、 2−[2−((2−ヒドロキシエチル)アミン〕エチル
〕−9−ヒドロキシ−2H−(l)−ベンゾピラノ(:
4.3.2−cd)インダゾール−5−イルクー2−C
C2−ヒドロキシエチル)アミノ〕アセトアミ ド、 2−[2−t、(2−ヒドロキシエチル)アミノエチル
)−5−[:[2−(:(2−ヒドロキシエチル)アミ
ン〕エチル〕アミン)−2H(1)−ベンゾピラノ[4
,3,2二〇(1)インダゾール−9−オール、 9−メトキシ−2−(2−(1−ピロリジニル)エチル
)−2H−(υ−ペンゾピ2)[4,3,2−cd)イ
ンダソ゛−ルー5−アミン、 5−ニトロ−2−C2−CI−ピロリジニル)エチル)
−2H−(1)−ベンゾピラノ[4,3,2−cd)イ
ンダゾール−9−オールおよび 5−[:(2−アミノエチル)アミン〕−2−〔2−(
ジエチルアミノ)エチル) −2H−[1) −ベンゾ
ピラノC4,3+ 2− c d ]]インダゾールー
8−オール 本発明のある化合物は、また、好適な種類の化合物更に
詳しくはR5がNO2またはNH2を示す構造(1)の
化合物および保護基を含有する以下に示す構造(5)、
(6)および(7)の化合物のような化合物の製造にお
ける中間体としても有用である。
(1)−ベンゾピラノ(4,3,2−cd)インダゾー
ル−2−エタンアミン、 N、N−ジエチル−9−ヒドロキシ−5−ニトロ−2H
−(l)−ベンゾピラノ(4,3,2−cd〕インダゾ
ール−2−エタンアミン、 9−メトキシ−N、N−ジメチル−5−ニトロ−2H−
(l)−ベンゾピラノ(4,3,2−0(1)インダシ
−ルー2−プロパンアミン、 2−(3−(ジメチルアミノ)プロピルツー5−二)0
−2H−(υ−ベンゾピラノC4m 3.2− c d
)インダゾール−9−オール、 5−アミノ−2−C2−Cジエチルアミノ)エチル)−
2H−(υ−ベンゾピラノ(4e 5−2− c d
〕〕ソングゾール−9−オール 5−アミノ−2−(2−((2−ヒドロキシエチル)ア
ミノコエチル)−2H−(υ−ベンゾピラノ[4+3.
2−cd)インダゾール−9−オール、N−[2−(2
−(ジエチルアミノ)エチル〕−9−ヒト目キシ−2H
−(l)−ベンゾピラノC4,5,2−ad)インダゾ
ール−5−イル)−2−[(2−ヒドロキシエチル)ア
ミン〕アセトアミド、2−(2−[(2−ヒドロキシエ
チル)アミン〕エチル〕−5−二トロー2 H−(1)
−ベンゾピラノ(4,3,2−od)インダゾール−9
−オール、2−CC2−ジエチルアミノ)エチル〕−3
−C2−CC2−ヒドロキシエチル)アミノ〕−エテル
〕アミノ−2H−〔υ−ベンゾピラノC4,3,2−c
d)インダゾール−9−オール、 2−[2−((2−ヒドロキシエチル)アミン〕エチル
〕−9−ヒドロキシ−2H−(l)−ベンゾピラノ(:
4.3.2−cd)インダゾール−5−イルクー2−C
C2−ヒドロキシエチル)アミノ〕アセトアミ ド、 2−[2−t、(2−ヒドロキシエチル)アミノエチル
)−5−[:[2−(:(2−ヒドロキシエチル)アミ
ン〕エチル〕アミン)−2H(1)−ベンゾピラノ[4
,3,2二〇(1)インダゾール−9−オール、 9−メトキシ−2−(2−(1−ピロリジニル)エチル
)−2H−(υ−ペンゾピ2)[4,3,2−cd)イ
ンダソ゛−ルー5−アミン、 5−ニトロ−2−C2−CI−ピロリジニル)エチル)
−2H−(1)−ベンゾピラノ[4,3,2−cd)イ
ンダゾール−9−オールおよび 5−[:(2−アミノエチル)アミン〕−2−〔2−(
ジエチルアミノ)エチル) −2H−[1) −ベンゾ
ピラノC4,3+ 2− c d ]]インダゾールー
8−オール 本発明のある化合物は、また、好適な種類の化合物更に
詳しくはR5がNO2またはNH2を示す構造(1)の
化合物および保護基を含有する以下に示す構造(5)、
(6)および(7)の化合物のような化合物の製造にお
ける中間体としても有用である。
他の見地においては一本発明は、また、例えば式
(式中、R7、R9、R9およびR10はそれぞれ氷菓
、ヒドロキシまたは低級アルコキシである)の化合物の
ような新規な中間体を包含する。
、ヒドロキシまたは低級アルコキシである)の化合物の
ような新規な中間体を包含する。
これらの中間体の好適な化合物は、式
(式中、 R6およびR9は独立して氷菓、ヒドロキシ
または低級アルコキシである)の化合物である。
または低級アルコキシである)の化合物である。
本発明は、方法の一見地においては、1−ハロー4−ニ
トロ−9H−キサンチン−9−オンおよび構造式H2N
NHR2を有するR2−置換ヒドラジンを反応せしめる
ことによって構造式 (式中% R2% R7、R8% R9およびR10は
前述した意義を有す)を有する化合物を製造する方法か
らなる。反応条件は広範囲に変えることができる。反応
は、通常約25〜140℃の温度で溶剤中で実施される
。適当な溶剤は、アセトニトリル、1.2−ジクロロエ
タン、テトラヒドロフラン、メタノールまたはDMFで
ある。
トロ−9H−キサンチン−9−オンおよび構造式H2N
NHR2を有するR2−置換ヒドラジンを反応せしめる
ことによって構造式 (式中% R2% R7、R8% R9およびR10は
前述した意義を有す)を有する化合物を製造する方法か
らなる。反応条件は広範囲に変えることができる。反応
は、通常約25〜140℃の温度で溶剤中で実施される
。適当な溶剤は、アセトニトリル、1.2−ジクロロエ
タン、テトラヒドロフラン、メタノールまたはDMFで
ある。
必要なヒドラジンは、ヒドラジンと適当なハロゲン化ア
ルキルXR2(式中R2は#述した意義を有す)との反
応[J、Med、0Mm67巻403頁(1964年〕
]まfcは後述するような当該技術において知られてい
る他の方法によって製造される。
ルキルXR2(式中R2は#述した意義を有す)との反
応[J、Med、0Mm67巻403頁(1964年〕
]まfcは後述するような当該技術において知られてい
る他の方法によって製造される。
他の見地においては、本発明は、構造式を有する化合物
を還元に受けしめることによって構造式(3) を有する化合物を製造する方法からなる。式中、R2、
R7、RB 、R,およびR10は前述した意義を有す
。還元は、適当な手段によって好適にはメタノールまた
は酢酸(酢酸が好適である)のような溶剤中においてパ
ラジウム/木炭触媒を使用して室温で水素添加すること
によって実施される。
を還元に受けしめることによって構造式(3) を有する化合物を製造する方法からなる。式中、R2、
R7、RB 、R,およびR10は前述した意義を有す
。還元は、適当な手段によって好適にはメタノールまた
は酢酸(酢酸が好適である)のような溶剤中においてパ
ラジウム/木炭触媒を使用して室温で水素添加すること
によって実施される。
他の見地においては、本発明は、構造式(6)を有する
化合物を弐XR2をMするハロアルキルアミンと反応さ
せることによって構造式(4)を有する化合物を製造す
る方法からなる。式中R2、R7、R9、R9およびR
lGは前述した意義を有しそしてXはハロゲンである。
化合物を弐XR2をMするハロアルキルアミンと反応さ
せることによって構造式(4)を有する化合物を製造す
る方法からなる。式中R2、R7、R9、R9およびR
lGは前述した意義を有しそしてXはハロゲンである。
R2が感受性基を包含する場合は、これは反応前に保護
基によって適当に保護される。反応は、溶剤の不存在下
においてまたはoHat5 iたはDME’のような適
当な非反応性溶剤中において実施される。溶剤の不存在
下においては、反応温度は約150℃である。溶剤を使
用する場合は還流温度例えば約60〜150℃が使用さ
れる。Et5Nまたはx2oo5のような塩基を酸捕集
剤として使用することができるが、これは必ずしも心安
なことではない。
基によって適当に保護される。反応は、溶剤の不存在下
においてまたはoHat5 iたはDME’のような適
当な非反応性溶剤中において実施される。溶剤の不存在
下においては、反応温度は約150℃である。溶剤を使
用する場合は還流温度例えば約60〜150℃が使用さ
れる。Et5Nまたはx2oo5のような塩基を酸捕集
剤として使用することができるが、これは必ずしも心安
なことではない。
他の見地においては、本発明は、例えば約65〜140
℃の還流温度で式(3)を有する化合物を適当に置換さ
れたアルデヒドまたはアセタール、ケトンまたはケター
ルと反応せしめそして得られたシッフ塩基をNaBH4
’JたはNaBH30Nのような適当な還元剤で還元す
ることによって構造式(4)(式中、R2%R7、R8
、RphよびR10は前述した意義を有す)を有する化
合物を製造する方法からなる。
℃の還流温度で式(3)を有する化合物を適当に置換さ
れたアルデヒドまたはアセタール、ケトンまたはケター
ルと反応せしめそして得られたシッフ塩基をNaBH4
’JたはNaBH30Nのような適当な還元剤で還元す
ることによって構造式(4)(式中、R2%R7、R8
、RphよびR10は前述した意義を有す)を有する化
合物を製造する方法からなる。
一つの好適な実施態様においては、本発明は、任意的に
置戻された1−クロロ−4−ニトロ−9l(−キサンチ
ン−9−オンおよびR2置換されたヒドラジンを反応せ
しめてR5がニトロである構造式(1)を有する化合物
な形成させそしてもし必要ならば該化合物を還元によっ
てR5がNH2である構造式(1)を有する化合物に変
換せしめそして更釦もし必要ならば場合によっては感受
性基を保護基で保護した復式XR2を有するハロアルキ
ルアミンによるアルキル化によってまたは場合によって
は感受性基を保護基で保護した後R′″(RNFは前述
した通シである)に相当するアシル化剤の反応性誘導体
でモノアシル化しそしてこのアシル化生成物を還元せし
めることによって該化合物をR5がNHR2である構造
式(1)を廟する化合物に変換せしめそしてもし必要な
らば加水分Sまたは還元によって保護基を除去しそして
遊離塩基または酸付加塩の形態の生成物を単離して前述
した構造式(1)を有するベンゾピラノ[4,3,2−
cd)インダゾール化合物を製造する方法からなる。前
述した説明に2いて、Xは塩紮葦たは臭素で必シそして
R2、R−R5、R7、RB、R2およびR10は前述
した意義を有す。
置戻された1−クロロ−4−ニトロ−9l(−キサンチ
ン−9−オンおよびR2置換されたヒドラジンを反応せ
しめてR5がニトロである構造式(1)を有する化合物
な形成させそしてもし必要ならば該化合物を還元によっ
てR5がNH2である構造式(1)を有する化合物に変
換せしめそして更釦もし必要ならば場合によっては感受
性基を保護基で保護した復式XR2を有するハロアルキ
ルアミンによるアルキル化によってまたは場合によって
は感受性基を保護基で保護した後R′″(RNFは前述
した通シである)に相当するアシル化剤の反応性誘導体
でモノアシル化しそしてこのアシル化生成物を還元せし
めることによって該化合物をR5がNHR2である構造
式(1)を廟する化合物に変換せしめそしてもし必要な
らば加水分Sまたは還元によって保護基を除去しそして
遊離塩基または酸付加塩の形態の生成物を単離して前述
した構造式(1)を有するベンゾピラノ[4,3,2−
cd)インダゾール化合物を製造する方法からなる。前
述した説明に2いて、Xは塩紮葦たは臭素で必シそして
R2、R−R5、R7、RB、R2およびR10は前述
した意義を有す。
他の実施態様においては、本発明は構造式(式中、R7
、R6,R9およびR10は水素、ヒドロキシル、低級
アルコキシまたはベンジルオキシまたはp−ハロまたは
p−メトキシ置換ベンジルオキシである)を有する化合
物を3−(−一ハロエチル)−2−オキサゾリジノンと
反応せしめて構造式 な有するオキサゾリジノン化合物を得そして後者の化合
物をアルカリ性加水分解にうけせしめて構造式 を有する化合物を得、もし必要ならば水素添加分解によ
ってベンジルオキシ基を除去せしめそして遊離塩基また
は酸付加塩形態の生成物を単離するととKよって遊離塩
基形態の構造式を有するベンゾピラノC4*6+2−c
d〕インダゾール化合物を製造することからなる。本発
明は、また%R7、R9、R9およびR10の1個また
はそれ以上がベンジルオキシまたはアルコキシであ如そ
してベンジルオキシおよびアルコキシ基が加水分解また
は三臭化8索によって除去される実施態様を企図する。
、R6,R9およびR10は水素、ヒドロキシル、低級
アルコキシまたはベンジルオキシまたはp−ハロまたは
p−メトキシ置換ベンジルオキシである)を有する化合
物を3−(−一ハロエチル)−2−オキサゾリジノンと
反応せしめて構造式 な有するオキサゾリジノン化合物を得そして後者の化合
物をアルカリ性加水分解にうけせしめて構造式 を有する化合物を得、もし必要ならば水素添加分解によ
ってベンジルオキシ基を除去せしめそして遊離塩基また
は酸付加塩形態の生成物を単離するととKよって遊離塩
基形態の構造式を有するベンゾピラノC4*6+2−c
d〕インダゾール化合物を製造することからなる。本発
明は、また%R7、R9、R9およびR10の1個また
はそれ以上がベンジルオキシまたはアルコキシであ如そ
してベンジルオキシおよびアルコキシ基が加水分解また
は三臭化8索によって除去される実施態様を企図する。
更に他の実施態様においては、本発明は、構造式
(式中、R9およびR9は1〜4個の炭素原子のアルコ
キシであるそしてまたベンジルオキシまたは八日−また
はメトキシ−置換ベンジルオキシであシ得る)を有する
化合物を構造式H2NNHR2(式中R2は前述した意
義を有する)を有する置換されたヒドラジンと反応せし
めることによって構造式(51 を有する化合物を製造する方法からなる。
キシであるそしてまたベンジルオキシまたは八日−また
はメトキシ−置換ベンジルオキシであシ得る)を有する
化合物を構造式H2NNHR2(式中R2は前述した意
義を有する)を有する置換されたヒドラジンと反応せし
めることによって構造式(51 を有する化合物を製造する方法からなる。
更に他の実施態様においては、本発明は、構造式(5)
(式中、R2は前述した意義を有しそしてR8およびR
9は1〜4個の炭素原子のアルコキシであシ、そしてま
たインジルオキシまたはハローまたはメトキシ−置換ベ
ンジルオキシであシ得る)を有する化合物を還元にうけ
しめることによって構造式(θ の化合物を製造する方法からなる。好適には、反応は、
メトキシ置換化合物に対しては触媒としてPd/Cを使
用してAcOH甲でそしてベンジルオキシ置換化合物に
対しては触媒としてラネーニッケルを使用してMeOH
中で笑施される。
9は1〜4個の炭素原子のアルコキシであシ、そしてま
たインジルオキシまたはハローまたはメトキシ−置換ベ
ンジルオキシであシ得る)を有する化合物を還元にうけ
しめることによって構造式(θ の化合物を製造する方法からなる。好適には、反応は、
メトキシ置換化合物に対しては触媒としてPd/Cを使
用してAcOH甲でそしてベンジルオキシ置換化合物に
対しては触媒としてラネーニッケルを使用してMeOH
中で笑施される。
本発明は、また、構造式(6)
(式中R2は前述した意義を有しそしてR8およびR9
は1〜4個の炭素厚子のアルコキシであシ、そしてまた
ベンジルオキシまたはp−)10−またはp−メトキシ
−置換ベンジルオキシであシ得る)を有する化合物をア
ルキル化することによって構造式(乃 を有する化合物を製造する方法からなる。
は1〜4個の炭素厚子のアルコキシであシ、そしてまた
ベンジルオキシまたはp−)10−またはp−メトキシ
−置換ベンジルオキシであシ得る)を有する化合物をア
ルキル化することによって構造式(乃 を有する化合物を製造する方法からなる。
本発明は、その組成物の見地において、薬学的に許容し
得る担体と一緒にした構造式(1)を有する化合物およ
びその薬学的に許容し得る塩からなる薬学的組成物に関
するものである。
得る担体と一緒にした構造式(1)を有する化合物およ
びその薬学的に許容し得る塩からなる薬学的組成物に関
するものである。
他の見地においては、本発明は、薬学的に許容し得る担
体と一緒にした構造式(2)を有する化合物およびその
薬学的に許容し得る塩からなる薬学的組成物に関するも
のである。
体と一緒にした構造式(2)を有する化合物およびその
薬学的に許容し得る塩からなる薬学的組成物に関するも
のである。
他の見地においては、本発明は、薬学的に許容し得る担
体と一緒にしたR7.R6,R9およびR10が水素で
ある構造式(1)をMする化合物およびその薬学的に許
容し得る塩からなる薬学的組成物に関するものである。
体と一緒にしたR7.R6,R9およびR10が水素で
ある構造式(1)をMする化合物およびその薬学的に許
容し得る塩からなる薬学的組成物に関するものである。
他の薬学的見地においては、本発明は、薬学的に許容し
得る担体と一緒にした構造式(6)を有する化合物およ
びその薬学的に許容し得る塩からなる薬学的組成物に関
するものである。
得る担体と一緒にした構造式(6)を有する化合物およ
びその薬学的に許容し得る塩からなる薬学的組成物に関
するものである。
他の方法の見地においては、本発明は、薬学的に許容し
得る担体と一緒にした構造式(1)を有する化合物およ
びその薬学的に許容し得る塩の十分な量を治療を必要と
する哺乳動物に投与することからなる微生物感染の治療
方法に関するものである。
得る担体と一緒にした構造式(1)を有する化合物およ
びその薬学的に許容し得る塩の十分な量を治療を必要と
する哺乳動物に投与することからなる微生物感染の治療
方法に関するものである。
他の方法の見地においては、本発明は薬学的に許容し得
る担体と一緒にした構造式(1)を有する化合物および
その薬学的に許容し得る塩の十分な量を治療を必要とす
る哺乳動物に投与する仁とからなる哺乳動物の白血病の
治療方法に関するものである。
る担体と一緒にした構造式(1)を有する化合物および
その薬学的に許容し得る塩の十分な量を治療を必要とす
る哺乳動物に投与する仁とからなる哺乳動物の白血病の
治療方法に関するものである。
他の方法の見地においては、本発明は、薬学的に許容し
得る担体と一緒にしたR7,19%R9およびR10が
水素である構造式(1)を有する化合物およびその薬学
的に許容し得る塩の十分な量を治療を必要とする哺乳動
物に投与することからなる哺乳動物の白血病の治療方法
に関するものである。
得る担体と一緒にしたR7,19%R9およびR10が
水素である構造式(1)を有する化合物およびその薬学
的に許容し得る塩の十分な量を治療を必要とする哺乳動
物に投与することからなる哺乳動物の白血病の治療方法
に関するものである。
他の方法の見地においては、本発明は、薬学的に許容し
得る担体と一緒にした構造式(1)な有する化合物およ
びその薬学的に許容し得る塩の十分な量を治療を必要と
する哺乳動物に投与することからなる哺乳動物の充実性
腫瘍の治療方法に関するものである。
得る担体と一緒にした構造式(1)な有する化合物およ
びその薬学的に許容し得る塩の十分な量を治療を必要と
する哺乳動物に投与することからなる哺乳動物の充実性
腫瘍の治療方法に関するものである。
他の方法の見地においては、本発明は、薬学的に許容し
得る担体と一緒にしたR、、R9、R9およびR10が
水素である構造式(1)を有する化合物およびその薬学
的に許容し得る塩の十分な量を治療を必要とする哺乳動
物に投与することからなる哺乳動物の充実性腫瘍の治療
方法に関するものでるる。
得る担体と一緒にしたR、、R9、R9およびR10が
水素である構造式(1)を有する化合物およびその薬学
的に許容し得る塩の十分な量を治療を必要とする哺乳動
物に投与することからなる哺乳動物の充実性腫瘍の治療
方法に関するものでるる。
他の方法の見地においては、本発明は、薬学的に許容し
得る担体と一緒にした構造式(6)を有する化合物およ
びその薬学的に許容し得る塩の十分な量を治療を必要と
する哺乳動物に投与することからなる哺乳動物の充実性
腫瘍の治療方法に関するものである。
得る担体と一緒にした構造式(6)を有する化合物およ
びその薬学的に許容し得る塩の十分な量を治療を必要と
する哺乳動物に投与することからなる哺乳動物の充実性
腫瘍の治療方法に関するものである。
本発明のベンゾピラノ[:’L3,2−ad、]インダ
ゾール化合物はページ二色乃至黄色である。これらの化
合物は、一般に普通の大気条件下で安定な結晶性固体で
ある。化合物は、典型的に約100〜250℃の範囲の
融点を有している。
ゾール化合物はページ二色乃至黄色である。これらの化
合物は、一般に普通の大気条件下で安定な結晶性固体で
ある。化合物は、典型的に約100〜250℃の範囲の
融点を有している。
化合物は、温血動物の細菌およびかび感染を治療するた
めにこの薬埋字的剤として有用である。本発明の代表的
化合物の活性度は、以下に記載する試験プロトコールに
よって確立された。
めにこの薬埋字的剤として有用である。本発明の代表的
化合物の活性度は、以下に記載する試験プロトコールに
よって確立された。
抗菌剤および抗かび剤としての有用性の/王かに、本発
明の化合物は試験管内および生体内抗腫瘍活性を示す。
明の化合物は試験管内および生体内抗腫瘍活性を示す。
試験管内
一つの試験プロトコールは、試験管内増殖ヒト結腸腺癌
(HC!A) M胞スクリーンである。この試験におい
ては、HOT−8細胞(エイル大学から受取ったHOA
M胞株)をトリプシン−EDTAでトリプシン処理す
る。a胞を20ccの注射器で26ゲージ針を通して通
過させることによって単一の細胞懸濁液を製造する。細
胞懸濁液は、RPM11640+10%F’O8+ 5
0 Ag7’mtのゲンタマイシンサルフェートを使用
して約30.000細胞/−の細胞濃度で製造する。組
&I懸濁液をリンプロの24It!Aのウェル(wel
l)を有するプレートに分配(1mA/ウェル)する。
(HC!A) M胞スクリーンである。この試験におい
ては、HOT−8細胞(エイル大学から受取ったHOA
M胞株)をトリプシン−EDTAでトリプシン処理す
る。a胞を20ccの注射器で26ゲージ針を通して通
過させることによって単一の細胞懸濁液を製造する。細
胞懸濁液は、RPM11640+10%F’O8+ 5
0 Ag7’mtのゲンタマイシンサルフェートを使用
して約30.000細胞/−の細胞濃度で製造する。組
&I懸濁液をリンプロの24It!Aのウェル(wel
l)を有するプレートに分配(1mA/ウェル)する。
プレートを5%002 雰囲気中で37℃で約48時間
培養する。この時間に、試験化合物を適当な濃度で加え
る。予備試験において200μg/mlの原溶液5μt
をそれぞれのウェルに加える。適当な希釈液10μtを
力価測定試験のためにそれぞれのウェルに加える。プレ
ートを5%002雰囲気中で37℃で更に60〜65時
間再培間抜る。陽イオン注表面活性剤、氷酢酸および塩
化ナトリウムの混合物を使用して細胞を分解する。それ
ぞれのウェルからの分解した細胞懸濁液2dを希釈剤8
−に加える。核の数をコールタ−計数器(ZBエモデル
)を使用して測定しそしてそれぞれの薬剤濃度に対する
生長係を計算する。これから、■D5Q(生長の50%
阻止な生ずる化合物のモル濃船を測定する。
培養する。この時間に、試験化合物を適当な濃度で加え
る。予備試験において200μg/mlの原溶液5μt
をそれぞれのウェルに加える。適当な希釈液10μtを
力価測定試験のためにそれぞれのウェルに加える。プレ
ートを5%002雰囲気中で37℃で更に60〜65時
間再培間抜る。陽イオン注表面活性剤、氷酢酸および塩
化ナトリウムの混合物を使用して細胞を分解する。それ
ぞれのウェルからの分解した細胞懸濁液2dを希釈剤8
−に加える。核の数をコールタ−計数器(ZBエモデル
)を使用して測定しそしてそれぞれの薬剤濃度に対する
生長係を計算する。これから、■D5Q(生長の50%
阻止な生ずる化合物のモル濃船を測定する。
他の試験プロトコールは、5%胎児牛血清およびゲンタ
マイシン(50μg7mt)を補足したRPM工164
0申で生長したネズミ白崩病細胞株L1210細胞を使
用する。薬剤希釈液を適当な溶剤中で製造しそしてそれ
ぞれの希釈液20μtを24−ウェルのリンプロ組織培
養プレートに加え次で1ml当シ3X104細胞を含有
する細胞懸濁液2.O−を加える。溶剤および培地対照
をそれぞれの試験に包含させる。5%002中で37℃
で3日間培養した後、それぞれのウェルの内容物を除去
しそして細胞をZBIコールタ−計数器で計算する。生
長率を対照に関して計算しそして薬剤活性度の程度を1
を当りのモル数でID50として表わす。
マイシン(50μg7mt)を補足したRPM工164
0申で生長したネズミ白崩病細胞株L1210細胞を使
用する。薬剤希釈液を適当な溶剤中で製造しそしてそれ
ぞれの希釈液20μtを24−ウェルのリンプロ組織培
養プレートに加え次で1ml当シ3X104細胞を含有
する細胞懸濁液2.O−を加える。溶剤および培地対照
をそれぞれの試験に包含させる。5%002中で37℃
で3日間培養した後、それぞれのウェルの内容物を除去
しそして細胞をZBIコールタ−計数器で計算する。生
長率を対照に関して計算しそして薬剤活性度の程度を1
を当りのモル数でID50として表わす。
更に他の試験プロトコールは、試験管内抗菌/抗かび(
AB?)試験である。化合物を、抗生物質の試験に対す
る標準微生物試験技術でめる寒天−ディスク拡散試験で
抗凶活注について試験する。試験化合物を使用してそれ
ぞれの培養菌を培養した後、阻止帯域を測定する。活性
化合物の帝域筐径(隨)は13.5鵡の最低から60聰
のような高度の範囲にある。ヒ径が犬なるほど活性度は
旨い。便宜のために、値を2wiのダラムーxa細m−
<エーロバクター・エーロゲネス(Aerobacte
r aerogenes)0126およびニジエリ2種
のグラム−陽性細菌(バチルス・サブチリス(Baci
llus 5ubtilia)04555およびストレ
プトコッカス噂フエーカリス(8treptooooc
us faecalis)05045、AM −09培
地利用)および1種の菌糸カヒ(ペニシリウム・アばラ
ネラム(Pθnicilliumavellaneum
) M 2988 )について記載する。
AB?)試験である。化合物を、抗生物質の試験に対す
る標準微生物試験技術でめる寒天−ディスク拡散試験で
抗凶活注について試験する。試験化合物を使用してそれ
ぞれの培養菌を培養した後、阻止帯域を測定する。活性
化合物の帝域筐径(隨)は13.5鵡の最低から60聰
のような高度の範囲にある。ヒ径が犬なるほど活性度は
旨い。便宜のために、値を2wiのダラムーxa細m−
<エーロバクター・エーロゲネス(Aerobacte
r aerogenes)0126およびニジエリ2種
のグラム−陽性細菌(バチルス・サブチリス(Baci
llus 5ubtilia)04555およびストレ
プトコッカス噂フエーカリス(8treptooooc
us faecalis)05045、AM −09培
地利用)および1種の菌糸カヒ(ペニシリウム・アばラ
ネラム(Pθnicilliumavellaneum
) M 2988 )について記載する。
更に他の試験プロトコールは、グラム−陽性およびグラ
ム−陰性細菌試験微生物に対するミュラー−ヒントンプ
iス中のg識されたItS$微量希釈感受性操作である
試験管内抗菌(ABMIF)試験である。この操作は、
1980年のワシントンの米国微生物学会のレンネテF
!、H,編集のマニュアル・オプ・クリニカル−マイク
ロバイオロジー463〜474貞にバリー、 A、L
、および0.トルンスベリーによっておよび459〜4
62頁にガバンT、L、およびA、L、バリーによって
報告された技術水準操作の変形法である。
ム−陰性細菌試験微生物に対するミュラー−ヒントンプ
iス中のg識されたItS$微量希釈感受性操作である
試験管内抗菌(ABMIF)試験である。この操作は、
1980年のワシントンの米国微生物学会のレンネテF
!、H,編集のマニュアル・オプ・クリニカル−マイク
ロバイオロジー463〜474貞にバリー、 A、L
、および0.トルンスベリーによっておよび459〜4
62頁にガバンT、L、およびA、L、バリーによって
報告された技術水準操作の変形法である。
この試験においては、与えられた細菌培養を使用して生
長培地および試験化合物(後者は1−当、!1)100
0.333.111.37,12.4.1.4および0
.46 iクログラムの微量希釈系にある)を含有する
微量希釈皿の個々の試験ウェルに接種する。得られた接
種皿を密閉し、ブランク対照とともに37℃で16〜2
4時間培養しそして次に最小阻止濃度CMIO) (a
菌生長を完全に阻止する試験化合物の最低の濃度)な読
む。336mag/mtよυ低いMlO値は抗菌活性な
示す。便宜のために、値をエシェリヒア・コリー(Ks
cheri−um)8p、ATOO21698、サルモ
ネラ・チフイムniaθ〕およびロドトルラ・アララン
チフカ(Rhodotorula aurantiaa
a)について記載する。
長培地および試験化合物(後者は1−当、!1)100
0.333.111.37,12.4.1.4および0
.46 iクログラムの微量希釈系にある)を含有する
微量希釈皿の個々の試験ウェルに接種する。得られた接
種皿を密閉し、ブランク対照とともに37℃で16〜2
4時間培養しそして次に最小阻止濃度CMIO) (a
菌生長を完全に阻止する試験化合物の最低の濃度)な読
む。336mag/mtよυ低いMlO値は抗菌活性な
示す。便宜のために、値をエシェリヒア・コリー(Ks
cheri−um)8p、ATOO21698、サルモ
ネラ・チフイムniaθ〕およびロドトルラ・アララン
チフカ(Rhodotorula aurantiaa
a)について記載する。
生体内
他の試験プロトコールは、生体内リンパ球白崩病P38
8試験でらる。使用した動物は雄または雌の0D2F■
マウスである。1試験群当シロまたは7匹の動物を使用
した。腫瘍移植は、リンパ球白面病P388の細胞を含
有する希腹水液の腹腔内注射によって行った。試験化合
物は、腫瘍接種後種々な投与量で連続的に5日間毎日1
回腹腔内的に投与する。動物の体貞を計シそして生存を
30日間規則的に記録する。もし投与した使用量におい
て最初の薬剤注射後4日経過前にすべての動物が死亡し
た場合は、化合物は毒性あシとされる。処理動物(T)
と刈照(G)動物の生存時間の比を計算する。有効性の
基準は比V×100が125よシ大かまたは等しいかど
うかである。プロトコールの包括的論議についてはキャ
ンサー・ヘモテラピー・レポート(OoncerOhe
motherapy Reports) 3部3巻1頁
(1972年)を参照されたい。
8試験でらる。使用した動物は雄または雌の0D2F■
マウスである。1試験群当シロまたは7匹の動物を使用
した。腫瘍移植は、リンパ球白面病P388の細胞を含
有する希腹水液の腹腔内注射によって行った。試験化合
物は、腫瘍接種後種々な投与量で連続的に5日間毎日1
回腹腔内的に投与する。動物の体貞を計シそして生存を
30日間規則的に記録する。もし投与した使用量におい
て最初の薬剤注射後4日経過前にすべての動物が死亡し
た場合は、化合物は毒性あシとされる。処理動物(T)
と刈照(G)動物の生存時間の比を計算する。有効性の
基準は比V×100が125よシ大かまたは等しいかど
うかである。プロトコールの包括的論議についてはキャ
ンサー・ヘモテラピー・レポート(OoncerOhe
motherapy Reports) 3部3巻1頁
(1972年)を参照されたい。
これらの試験プロトコールの手順により、本発明の代表
的な化合物に対して第1.2および3表に示した結果が
得られた。
的な化合物に対して第1.2および3表に示した結果が
得られた。
Llljノ
12.5 190
6.25 173
抗菌および抗かび剤として使用する場合、本発明の化合
物は広範囲の種々な局所、経口および非経口使用形態で
製造しそして投与することができる。当該技術に精通し
た者に明らかであるように、次の使用形態は活性成分と
して1種またはそれ以上の式(1)の化合物、該化合物
の相当する薬学的に許容し得る塩またはこのような化合
物および(または)塩の混合物を含有する。
物は広範囲の種々な局所、経口および非経口使用形態で
製造しそして投与することができる。当該技術に精通し
た者に明らかであるように、次の使用形態は活性成分と
して1種またはそれ以上の式(1)の化合物、該化合物
の相当する薬学的に許容し得る塩またはこのような化合
物および(または)塩の混合物を含有する。
本発明の化合物から桑学的組゛成物を製造する場合、不
活性の薬学的に許容し得る担体は固体または液体である
。固体形態の製゛剤は、粉剤1錠剤、分散性顆粒、カプ
セル、カシェ−および坐剤を包含する。面体の担体は、
希釈剤、風味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤ま
たは・錠剤崩壊剤としても作用し得る1柚またはそれ以
上の物質であり得る。それはまた封入物質であってもよ
い。粉剤においては、担体は(iiltlな活性化合物
と混合される微細な固体である。錠剤においては、適当
な割合で活性化合物を必要な結合性を有する担体と混合
しそして所望の形状および大きさに圧搾する。粉剤およ
び錠剤は、好適には、活性成分5または10%〜約70
%を含有する。適当な固体担体は、炭酸マグネシウム、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、1M1ラクトーズ
、Rクチン、デキストリン、殿粉、ゼラチン1 トンガ
ントゴム、メチルセルローズ、ナトリウム力ルポキシメ
チルセ/l10−ズ、低融点ワックス、ココアバターな
どでるる。1製剤1゛なる語は、活性成分(他の担体と
ともにまたは担体なしに)が指体によって囲まれそして
活性成分がそれと一緒になったカプセルを与える封入物
質と活性化合物の処方を包含するよう企図するものであ
る。同様カシェ−も包装される。
活性の薬学的に許容し得る担体は固体または液体である
。固体形態の製゛剤は、粉剤1錠剤、分散性顆粒、カプ
セル、カシェ−および坐剤を包含する。面体の担体は、
希釈剤、風味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤ま
たは・錠剤崩壊剤としても作用し得る1柚またはそれ以
上の物質であり得る。それはまた封入物質であってもよ
い。粉剤においては、担体は(iiltlな活性化合物
と混合される微細な固体である。錠剤においては、適当
な割合で活性化合物を必要な結合性を有する担体と混合
しそして所望の形状および大きさに圧搾する。粉剤およ
び錠剤は、好適には、活性成分5または10%〜約70
%を含有する。適当な固体担体は、炭酸マグネシウム、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、1M1ラクトーズ
、Rクチン、デキストリン、殿粉、ゼラチン1 トンガ
ントゴム、メチルセルローズ、ナトリウム力ルポキシメ
チルセ/l10−ズ、低融点ワックス、ココアバターな
どでるる。1製剤1゛なる語は、活性成分(他の担体と
ともにまたは担体なしに)が指体によって囲まれそして
活性成分がそれと一緒になったカプセルを与える封入物
質と活性化合物の処方を包含するよう企図するものであ
る。同様カシェ−も包装される。
錠剤、粉剤、カシェ−およびカプセルは経口投与に適し
た固体使用形態として使用することができる。
た固体使用形態として使用することができる。
液状形態の製剤は、溶液、懸濁液および乳濁液を包含す
る。例として非経口的注射用の水または水−プロピレン
グリコール溶液をあげることができる。液状製剤は、ま
た、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として処方
することができる。経口的使用に適した水溶液は、活性
成分を水に溶解しそして所望によって適当な着色剤、風
味剤、安定剤および険化剤を加えることによって製造す
ることができる。経口的使用に適した水性懸濁液は、微
細な活性成分を種々な粘稠物質例えば天然または合成ゴ
ム、樹脂、メチルセルローズ、ナトリウムカルボキシメ
チルセルローズおよび他の公知の懸濁剤と共に水に分散
することによって製造することができる。
る。例として非経口的注射用の水または水−プロピレン
グリコール溶液をあげることができる。液状製剤は、ま
た、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として処方
することができる。経口的使用に適した水溶液は、活性
成分を水に溶解しそして所望によって適当な着色剤、風
味剤、安定剤および険化剤を加えることによって製造す
ることができる。経口的使用に適した水性懸濁液は、微
細な活性成分を種々な粘稠物質例えば天然または合成ゴ
ム、樹脂、メチルセルローズ、ナトリウムカルボキシメ
チルセルローズおよび他の公知の懸濁剤と共に水に分散
することによって製造することができる。
局所製剤は、撒布粉剤、クリーム、ローション、ゲルお
よび噴霧剤を包含する。これらの植種な製剤は、公知の
操作方法によって処方することができる。例えば、 U
SA、はンシルパニア18042%イーストンのマツグ
・パブリッシング・カンノ七ニー発行のレミングトンの
7アルマンイチカル・サイエンス43章(1970年1
4版)を参照されたい。
よび噴霧剤を包含する。これらの植種な製剤は、公知の
操作方法によって処方することができる。例えば、 U
SA、はンシルパニア18042%イーストンのマツグ
・パブリッシング・カンノ七ニー発行のレミングトンの
7アルマンイチカル・サイエンス43章(1970年1
4版)を参照されたい。
好適には、薬学的製剤は、使用単位形態にある。このよ
うな形態においては、製剤は、活性成分の適当な量を含
有する単位投与量に分割されている。この単位使用形態
は、例えば包装された錠剤、カプセルおよび小瓶または
アンプル中の粉末のような不連続の量を含有する包装さ
れた製剤にすることができる。単位使用形態は、また、
カプセル、カシェまたは錠剤それ自体であってもよくま
たはそれはこれらの包装された形態の何れかの適当な数
であってもよい。
うな形態においては、製剤は、活性成分の適当な量を含
有する単位投与量に分割されている。この単位使用形態
は、例えば包装された錠剤、カプセルおよび小瓶または
アンプル中の粉末のような不連続の量を含有する包装さ
れた製剤にすることができる。単位使用形態は、また、
カプセル、カシェまたは錠剤それ自体であってもよくま
たはそれはこれらの包装された形態の何れかの適当な数
であってもよい。
製剤の単位投与量中の活性化合物の量は、特定の適用お
よび活性成分の力価によって50〜500暗に変化また
は調節することができる。
よび活性成分の力価によって50〜500暗に変化また
は調節することができる。
抗菌および抗かび剤としての治療的使用においては、本
発明の薬学的方法に利用される化合物ハ、1 klm
F) 約0.1〜50 my(D初期使用k”T:投与
される。l Q当)約0.5〜10叩の投与量範囲が好
適である。しかしながら、使用量は一患者の必要性、処
理される病気の程度および使用される化合物によって変
化することができる。
発明の薬学的方法に利用される化合物ハ、1 klm
F) 約0.1〜50 my(D初期使用k”T:投与
される。l Q当)約0.5〜10叩の投与量範囲が好
適である。しかしながら、使用量は一患者の必要性、処
理される病気の程度および使用される化合物によって変
化することができる。
特定の情況に対する適当な使用量の決定は当業者の範囲
にある。一般に、治療は、化合物の最適の投与量よシ小
なる使用量ではじめられる。
にある。一般に、治療は、化合物の最適の投与量よシ小
なる使用量ではじめられる。
その後、情況下における最適の効果に達するまで使用量
を小量づつ増大する。便宜上、もし必要ならば、全体の
1日の使用量を分割しそして1日中小量づつ投与するこ
とができる。
を小量づつ増大する。便宜上、もし必要ならば、全体の
1日の使用量を分割しそして1日中小量づつ投与するこ
とができる。
活性化合物は、また、非経口的にまたは腹腔内的に投与
することもできる。遊離塩基またはその薬学的に許容し
得る塩としての活性化合物の溶液を、適当にヒドロキシ
プロピルセルローズのような表面活性剤と混合した水中
で製造することができる。分散液は、また、グリセロー
ル、液状ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物
および油中で製造することができる。
することもできる。遊離塩基またはその薬学的に許容し
得る塩としての活性化合物の溶液を、適当にヒドロキシ
プロピルセルローズのような表面活性剤と混合した水中
で製造することができる。分散液は、また、グリセロー
ル、液状ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物
および油中で製造することができる。
通常の貯蔵および使用条件下において、これらの製剤は
、微生物の生長を阻止するために防腐剤を含有する。
、微生物の生長を阻止するために防腐剤を含有する。
注射用の使用に適当した薬学的形態は、滅菌した水溶液
または分散液および滅菌した注射用の溶液または分散液
の即座製造に使用される滅菌粉末を包含する。すべての
場合において、この形態は滅菌されていなければならな
いそして容易に注射できる程度に流動性であらねばなら
ない。それは製造および貯蔵条件下で安定でなければな
らないそして細菌およびかびのような微生物の不純化作
用に対して防腐されていなければならない。担体は、例
えば、水、エタノール、ポリオール(例えばグリセロー
ル、プロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリ
コールなど)、N e N −gメチルアセトアミド、
これらの適当な混合物および植物油を含有する溶剤また
は分散媒質である。適当な流動性は、例えば、レシチン
のような被覆物の使用によって、分散の場合の必要な粒
子サイズの維持によってまたは表面活性剤の使用によっ
て維持することができる。微生物の作用の防止は、柚々
な抗菌および抗かび剤例えば、Jラベン、クロロブタノ
ール、フェノール、ソルビン酸、チメロサルなどによっ
て行うことができる。多くの場合において、等銀剤例え
ば糖または塩化ナトリウムを包含せしめることが好適で
ある。注射用組成物の延長された吸収は、組成物中に吸
収を延長する物質例、えばモノステアリン酸アルミニウ
ムおよびゼラチンを使用するととKよって行うことがで
きる。
または分散液および滅菌した注射用の溶液または分散液
の即座製造に使用される滅菌粉末を包含する。すべての
場合において、この形態は滅菌されていなければならな
いそして容易に注射できる程度に流動性であらねばなら
ない。それは製造および貯蔵条件下で安定でなければな
らないそして細菌およびかびのような微生物の不純化作
用に対して防腐されていなければならない。担体は、例
えば、水、エタノール、ポリオール(例えばグリセロー
ル、プロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリ
コールなど)、N e N −gメチルアセトアミド、
これらの適当な混合物および植物油を含有する溶剤また
は分散媒質である。適当な流動性は、例えば、レシチン
のような被覆物の使用によって、分散の場合の必要な粒
子サイズの維持によってまたは表面活性剤の使用によっ
て維持することができる。微生物の作用の防止は、柚々
な抗菌および抗かび剤例えば、Jラベン、クロロブタノ
ール、フェノール、ソルビン酸、チメロサルなどによっ
て行うことができる。多くの場合において、等銀剤例え
ば糖または塩化ナトリウムを包含せしめることが好適で
ある。注射用組成物の延長された吸収は、組成物中に吸
収を延長する物質例、えばモノステアリン酸アルミニウ
ムおよびゼラチンを使用するととKよって行うことがで
きる。
滅菌した注射用溶液は、必要な量の活性化合物を必要に
応じて前述した種々な他の成分とともに適当な溶剤に混
合し次で滅菌を濾過によって達成することによって製造
される。一般に1分散液は、種々な滅菌した活性成分を
基分散媒質および前述したものからの必要な他の成分を
含有する滅菌ベヒクルに混合することKよって製造され
る。滅菌注射用溶液を製造するための滅菌粉末の場合に
おいては、好適な製造方法は、予め滅菌濾過した溶液か
ら活性成分および何れかの追加的な望ましい成分の粉末
を与える真壁乾燥および凍結乾燥技術である。
応じて前述した種々な他の成分とともに適当な溶剤に混
合し次で滅菌を濾過によって達成することによって製造
される。一般に1分散液は、種々な滅菌した活性成分を
基分散媒質および前述したものからの必要な他の成分を
含有する滅菌ベヒクルに混合することKよって製造され
る。滅菌注射用溶液を製造するための滅菌粉末の場合に
おいては、好適な製造方法は、予め滅菌濾過した溶液か
ら活性成分および何れかの追加的な望ましい成分の粉末
を与える真壁乾燥および凍結乾燥技術である。
54一
本明細書中において使用される1薬学的に許容し得る担
体5なる飴は、すべての溶剤、分散媒質、被覆物質、抗
菌および抗かひ剤、等銀剤、吸収遅延剤などを包含する
。薬学的に活性な物質に対するこのような媒質および物
質の使用は、当該技術において公知である。在米の媒質
および物質が活性物質と相容性でない場合を除いて、治
療組成物におけるその使用が企図される。補助的な活性
成分もまた組成物中に混合することができる。
体5なる飴は、すべての溶剤、分散媒質、被覆物質、抗
菌および抗かひ剤、等銀剤、吸収遅延剤などを包含する
。薬学的に活性な物質に対するこのような媒質および物
質の使用は、当該技術において公知である。在米の媒質
および物質が活性物質と相容性でない場合を除いて、治
療組成物におけるその使用が企図される。補助的な活性
成分もまた組成物中に混合することができる。
投与の容易さおよび使用量の一様性のために単位使用形
態の非経口的組成物を処方することは特に有利である。
態の非経口的組成物を処方することは特に有利である。
本明細曹において使用される単位使用形態は、治療され
る哺乳動物に対する単位使用量として適当した物理的に
不連続な単位を意味し、それぞれの単位は、必要な薬学
的担体とともに望ましい治僚効釆を与えるように計算さ
れた活性物質の予め決定された量を含有する。本発明の
新規な単位使用形態の明細は、(a)活性物質の特有の
特性および達成される特定の治療効果および(b)本明
細書に詳細に説明したような身体の健康が害される病気
を有する生きている患者の病気を治療するためにこのよ
うな活性物質を配合する場合の当該技術において固有の
制限に対する直接的な依存性によってきまってくる。
る哺乳動物に対する単位使用量として適当した物理的に
不連続な単位を意味し、それぞれの単位は、必要な薬学
的担体とともに望ましい治僚効釆を与えるように計算さ
れた活性物質の予め決定された量を含有する。本発明の
新規な単位使用形態の明細は、(a)活性物質の特有の
特性および達成される特定の治療効果および(b)本明
細書に詳細に説明したような身体の健康が害される病気
を有する生きている患者の病気を治療するためにこのよ
うな活性物質を配合する場合の当該技術において固有の
制限に対する直接的な依存性によってきまってくる。
主な活性成分は、便利な且つ有効な投与のために、前述
したような単位使用形態で適当な薬学的に許容し得る担
体とともに有効な量で配合される。単位使用形態は、例
えば、約a1〜s o o myの範囲の量の主な活性
化合物を含有する。約0.5〜250 myが好適であ
る。割合で示すと、活性化合物は一般に担体1−当)約
α1〜500■で存在する。補助活性成分を含有する組
成物の場合においては、使用量は、該成分の通常の投与
量および投与方法を参照することによって決定される。
したような単位使用形態で適当な薬学的に許容し得る担
体とともに有効な量で配合される。単位使用形態は、例
えば、約a1〜s o o myの範囲の量の主な活性
化合物を含有する。約0.5〜250 myが好適であ
る。割合で示すと、活性化合物は一般に担体1−当)約
α1〜500■で存在する。補助活性成分を含有する組
成物の場合においては、使用量は、該成分の通常の投与
量および投与方法を参照することによって決定される。
治療される哺乳動物に対する1日の非経口的投与量は0
.IQ/kP乃至100Q/kPの範囲にある。好適な
1日の使用量範囲は、0.3η/ k)乃至10舅El
/ kfである。
.IQ/kP乃至100Q/kPの範囲にある。好適な
1日の使用量範囲は、0.3η/ k)乃至10舅El
/ kfである。
本発明および本発明を実施する最良の方法を、選択した
化合物およびその製造の好適な実施態様の以下の例によ
って説明する。
化合物およびその製造の好適な実施態様の以下の例によ
って説明する。
例 1
N、N−ジエチル−5−ニトロ−2H(l)ベンゾピラ
ノC4,5,2−ad〕インダゾール−2−エタンアミ
ンテトラヒドロフラン15−中の粗製の1−クロロ−4
−二トロー9H−キサンチン−9−オン[L83Fおよ
び〔2−(ジエチルアミノ)エチル〕−ヒドラジン1.
Ofの溶液を、室温で4時間攪拌する。混合物を蒸発乾
固しそして残留物な水と共にす〕つぶし、集めそして酢
酸エチルから再結晶して融点158〜160Cの生成物
を得る。等量のメタンスルホン酸を含有するメタノール
およびジエチルエーテルの混合物中の塩基の溶液からメ
タンスルホン酸塩(融点179〜180℃)を結晶化さ
せる。
ノC4,5,2−ad〕インダゾール−2−エタンアミ
ンテトラヒドロフラン15−中の粗製の1−クロロ−4
−二トロー9H−キサンチン−9−オン[L83Fおよ
び〔2−(ジエチルアミノ)エチル〕−ヒドラジン1.
Ofの溶液を、室温で4時間攪拌する。混合物を蒸発乾
固しそして残留物な水と共にす〕つぶし、集めそして酢
酸エチルから再結晶して融点158〜160Cの生成物
を得る。等量のメタンスルホン酸を含有するメタノール
およびジエチルエーテルの混合物中の塩基の溶液からメ
タンスルホン酸塩(融点179〜180℃)を結晶化さ
せる。
1−クロロ−4−ニトロ−9H−キサンチン−9−オン
は次のようにして製造した。粗製の2− (5’−クロ
ロ−2−二トロフエノキシ)安り香酸<5at)*濃硫
酸200tに加える。混合物を75℃に4.5時間保持
しそして温度を35℃以下に維持するのに必要な氷を含
有するクロロホルムおよび水1.5tの攪拌混合物に加
える。
は次のようにして製造した。粗製の2− (5’−クロ
ロ−2−二トロフエノキシ)安り香酸<5at)*濃硫
酸200tに加える。混合物を75℃に4.5時間保持
しそして温度を35℃以下に維持するのに必要な氷を含
有するクロロホルムおよび水1.5tの攪拌混合物に加
える。
クロロホルム層を分離し、5%重炭酸ナトリウムで洗浄
し、蒸気乾固しそして残留物をトルエン200−および
シクロヘキサン30−から結晶化せしめて融点175〜
186℃の生成物を得る。
し、蒸気乾固しそして残留物をトルエン200−および
シクロヘキサン30−から結晶化せしめて融点175〜
186℃の生成物を得る。
2− (5’−クロロ−2−二トロンエノキシ)安息香
酸は次のようにして製造した。粗製の2−(5−クロロ
−2−二トロフエノキシ)ベンズアルデヒドを、ジエチ
ルエーテル200Int%水120ゴ、Na20r20
7・2H2041,1?および40係テトラ−n−ブチ
ル−アンモニウムヒドロキシド溶液6.01とともに加
熱還流しそしてそれに9 M H2BO363dを5時
間にわたって加える。
酸は次のようにして製造した。粗製の2−(5−クロロ
−2−二トロフエノキシ)ベンズアルデヒドを、ジエチ
ルエーテル200Int%水120ゴ、Na20r20
7・2H2041,1?および40係テトラ−n−ブチ
ル−アンモニウムヒドロキシド溶液6.01とともに加
熱還流しそしてそれに9 M H2BO363dを5時
間にわたって加える。
加熱を更に2時間つづけそして水性層をエーテルで抽出
しそして蒸発乾固して生成物を得る。
しそして蒸発乾固して生成物を得る。
2−(5−クロロ−2−ニトロフェノキシ)ベンズアル
デヒドは、次のようにして製造した。
デヒドは、次のようにして製造した。
170@で攪拌した2、4−ジクロロニトロベンゼン1
6.2PK、1.5時間にわたって少量づつサリチルア
ルデヒドのカリウム塩モノ水化物Z1tを加える。混合
物を170℃で2時間攪拌し、ca2oz2150−と
ともにすシつぶしそしてf過する。F液を蒸発して赤色
の油を得そして過剰のジクロロニドpベンゼンを水蒸気
蒸留によって除去して生成物を得る。
6.2PK、1.5時間にわたって少量づつサリチルア
ルデヒドのカリウム塩モノ水化物Z1tを加える。混合
物を170℃で2時間攪拌し、ca2oz2150−と
ともにすシつぶしそしてf過する。F液を蒸発して赤色
の油を得そして過剰のジクロロニドpベンゼンを水蒸気
蒸留によって除去して生成物を得る。
例 2
2−[[2−(5−ニトロ−2H−(l)ベンゾピラノ
(4,3,2−cd〕−インダゾール−2−イル)エチ
ル〕アミン〕エタノールモノ塩酸塩 1−クロロ−4−二トロー9H−キサンチン−9−オン
2.76f%THF5Qd、メタノール15−および2
−〔(ヒドラジノエチル)アミン〕−エタノール1.4
Ofの懸濁液を、室温で3日間攪拌する。沈殿を集め
、 THPで洗浄しそして乾燥して標記化合物を得る。
(4,3,2−cd〕−インダゾール−2−イル)エチ
ル〕アミン〕エタノールモノ塩酸塩 1−クロロ−4−二トロー9H−キサンチン−9−オン
2.76f%THF5Qd、メタノール15−および2
−〔(ヒドラジノエチル)アミン〕−エタノール1.4
Ofの懸濁液を、室温で3日間攪拌する。沈殿を集め
、 THPで洗浄しそして乾燥して標記化合物を得る。
融点262〜264℃(分解)。
例 3
5−アiノーN、N−ジエチルー2H−θ〕ペンゾピ2
ノ(4,3,2−a4)インダゾール−2−xタンアミ
ンテトラヒドロフラン10〇−中のN、N−ジエチル−
5−二トロー2H−(1)ベンゾピラノC4,5,2−
cd〕インダゾール−2−エタンアミンa9f(α02
6モル)の溶液を、周囲温度および46.6〜52.3
pθ1の水素圧下で10%パラジウム付炭素1f上で水
素添加する。混合物を濾過しそして溶剤を真全除去する
。油状残留物を石油エーテルとともにすシつぶしそして
n−ヘキサンから再結晶せしめて融点78〜80℃の生
成物を得る。
ノ(4,3,2−a4)インダゾール−2−xタンアミ
ンテトラヒドロフラン10〇−中のN、N−ジエチル−
5−二トロー2H−(1)ベンゾピラノC4,5,2−
cd〕インダゾール−2−エタンアミンa9f(α02
6モル)の溶液を、周囲温度および46.6〜52.3
pθ1の水素圧下で10%パラジウム付炭素1f上で水
素添加する。混合物を濾過しそして溶剤を真全除去する
。油状残留物を石油エーテルとともにすシつぶしそして
n−ヘキサンから再結晶せしめて融点78〜80℃の生
成物を得る。
例 4
N−(2−(2−(ジエチルアミノ)エチル〕−2H−
(l)ベンゾピラノ(4* 3 + 2−0(l 〕〕
インダゾールー5−イル〕エタンジアミントリ臭化水素
酸塩ジ水化 THF 45−中のN、N−ジエチル−5−二トロー
2 H−(1)ベンゾピラノ(4−3h 2−cd )
インダゾール−2−エタンアミン2472の溶液をsh
o%パラジウム付炭素水累添氷菓媒の存在下において水
素添加せしめて5−アミノ−N、H−ジエチル−2H−
〔υベンゾピラノC4m3m2−ad〕インダゾール−
2−エタンアミンな得る。触媒を除去し、溶剤を無水エ
タノール35ゴで置換し、2−ブロモエチルアミン臭化
水素酸塩4.4tを加えそして混合物を3日間加熱還流
する。混合物を濾過し、蒸発乾固しそして残留物をエタ
ノールから結晶せしめて標記化合物を得る。融点235
〜248℃(分M)。
(l)ベンゾピラノ(4* 3 + 2−0(l 〕〕
インダゾールー5−イル〕エタンジアミントリ臭化水素
酸塩ジ水化 THF 45−中のN、N−ジエチル−5−二トロー
2 H−(1)ベンゾピラノ(4−3h 2−cd )
インダゾール−2−エタンアミン2472の溶液をsh
o%パラジウム付炭素水累添氷菓媒の存在下において水
素添加せしめて5−アミノ−N、H−ジエチル−2H−
〔υベンゾピラノC4m3m2−ad〕インダゾール−
2−エタンアミンな得る。触媒を除去し、溶剤を無水エ
タノール35ゴで置換し、2−ブロモエチルアミン臭化
水素酸塩4.4tを加えそして混合物を3日間加熱還流
する。混合物を濾過し、蒸発乾固しそして残留物をエタ
ノールから結晶せしめて標記化合物を得る。融点235
〜248℃(分M)。
例 5
N、N−ジエチル−9−メトキシ−5−ニトロ−2H−
(1)ベンゾピラノ−[4,3,2−ad、]]インダ
ゾールー2−エタンアξンメタンスルホネ )(1:1
)DMP 500ゴ中の1−クロロ−7−メドキシー4
−ニトロ−9H−キサンチン−9−オン252およびC
2−<9エチルアミノ)エチル〕ヒドラジン21.48
tの混合物を、室温で45分攪拌する。混合物を蒸発乾
固し、そして残留物をイソプロピルアルコールとともに
丁シつぶしそして黄色の結晶を標記化合物の遊離塩基と
して集める。融点162〜165℃。
(1)ベンゾピラノ−[4,3,2−ad、]]インダ
ゾールー2−エタンアξンメタンスルホネ )(1:1
)DMP 500ゴ中の1−クロロ−7−メドキシー4
−ニトロ−9H−キサンチン−9−オン252およびC
2−<9エチルアミノ)エチル〕ヒドラジン21.48
tの混合物を、室温で45分攪拌する。混合物を蒸発乾
固し、そして残留物をイソプロピルアルコールとともに
丁シつぶしそして黄色の結晶を標記化合物の遊離塩基と
して集める。融点162〜165℃。
塩基および相当する量のメタンスルホン酸のメタノール
溶液から標記塩(融点227〜229℃)を結晶化させ
る。
溶液から標記塩(融点227〜229℃)を結晶化させ
る。
例 6
1−[2−(2−(ジエチルアミノ〕エチル〕−9−メ
トキシ−2H(l)ベンゾピラノI:4,3.2−oa
、]]インタソールー5−イル3−1.2−エタンジア
ミントリ臭化水素酸塩 テトラヒドロフラン25〇−申のN、N−ジエチル−9
−メトキシ−5−二トロー2H(1)ベンゾピラノ[G
5−2−cd)インダゾール−2−エタンアロ3− オン5tおよび10%パラジウム付炭素0.940tの
混合物を、水素雰囲気下で18時間攪拌し、F遇しそし
てP液を#縮して5−アミノ−N、N−ジエチル−9−
メトキシ−2H(l)ベンゾピラノ[C3,2−oa)
インダゾール−2−エタンアミンを得る。
トキシ−2H(l)ベンゾピラノI:4,3.2−oa
、]]インタソールー5−イル3−1.2−エタンジア
ミントリ臭化水素酸塩 テトラヒドロフラン25〇−申のN、N−ジエチル−9
−メトキシ−5−二トロー2H(1)ベンゾピラノ[G
5−2−cd)インダゾール−2−エタンアロ3− オン5tおよび10%パラジウム付炭素0.940tの
混合物を、水素雰囲気下で18時間攪拌し、F遇しそし
てP液を#縮して5−アミノ−N、N−ジエチル−9−
メトキシ−2H(l)ベンゾピラノ[C3,2−oa)
インダゾール−2−エタンアミンを得る。
エチルアルコール150m中の5−アミノ−N、N−ジ
エチル−9−メトキシ−2H(l)ベンゾピラノ(4,
3,2−ca)インダゾール−2−エタンアミン4.9
2およびブロモエチルアミン臭化水素酸塩a7tの混合
物を100E#j間加熱達流し、室温に冷却しそしてf
過して標記化合物を得る。
エチル−9−メトキシ−2H(l)ベンゾピラノ(4,
3,2−ca)インダゾール−2−エタンアミン4.9
2およびブロモエチルアミン臭化水素酸塩a7tの混合
物を100E#j間加熱達流し、室温に冷却しそしてf
過して標記化合物を得る。
融点272〜275 C0
例 7
9−メトキシ−N、N−ジメチル−5−ニトロ−2H(
1〕ベンゾピラノ〔4,3,2−cd〕インダゾール−
2−プロパンアミンメタンスルホネート(1:1.17
)DMP 40−中の1−クロロ−7−メドキシー4−
ニトロ−9H−キサンチン−9−オン2fおよび[3−
(uメチルアミノ)プロピル〕ヒドラジン1.55 t
の混合物を室温で16時間攪拌しそして次に蒸発乾固す
る。残留物をイソプロピルアルコールとともKすシつぶ
し、そして黄色の固体を遊離塩基の標記化合物として集
める。
1〕ベンゾピラノ〔4,3,2−cd〕インダゾール−
2−プロパンアミンメタンスルホネート(1:1.17
)DMP 40−中の1−クロロ−7−メドキシー4−
ニトロ−9H−キサンチン−9−オン2fおよび[3−
(uメチルアミノ)プロピル〕ヒドラジン1.55 t
の混合物を室温で16時間攪拌しそして次に蒸発乾固す
る。残留物をイソプロピルアルコールとともKすシつぶ
し、そして黄色の固体を遊離塩基の標記化合物として集
める。
塩基および1.25当量のメタンスルホン酸のメタノー
ル溶液から、標記塩(融点119〜121℃)を結晶化
させる。
ル溶液から、標記塩(融点119〜121℃)を結晶化
させる。
例 8
9−メトキシ−5−ニトロ−2−[2−(1−ピロリジ
ニル)エチル)−2H[υベンゾピラノ[4* 3.2
−cd ]インダゾールモノ塩酸塩THF 200−中
の1−クロロ−7−メドキシー4−二トロー9H−キサ
ンチン−9−オン122fおよび1−(2−ヒドラジノ
エチル)ピロリジン11. Ofの混合物を、室温で2
0時間攪拌する。オレンジ色の液体な傾瀉分離し、減圧
下で溶剤を除去しそしてクロロホルム中の残留物全溶離
剤としてクロロホルム−メタノール(容量で25: 1
)を使用してシリカゲル上でりpマドグラフィー処理す
る。望ましいフラクションは標記化合物の遊lIk塩基
を与える。融点140〜142℃。
ニル)エチル)−2H[υベンゾピラノ[4* 3.2
−cd ]インダゾールモノ塩酸塩THF 200−中
の1−クロロ−7−メドキシー4−二トロー9H−キサ
ンチン−9−オン122fおよび1−(2−ヒドラジノ
エチル)ピロリジン11. Ofの混合物を、室温で2
0時間攪拌する。オレンジ色の液体な傾瀉分離し、減圧
下で溶剤を除去しそしてクロロホルム中の残留物全溶離
剤としてクロロホルム−メタノール(容量で25: 1
)を使用してシリカゲル上でりpマドグラフィー処理す
る。望ましいフラクションは標記化合物の遊lIk塩基
を与える。融点140〜142℃。
酢酸エチルの添加によって、水性のメタノール性塩酸中
の塩基の溶液から塩酸塩〔融点251〜254℃(分解
)〕を結晶化させる。
の塩基の溶液から塩酸塩〔融点251〜254℃(分解
)〕を結晶化させる。
例 9
9−メトキシ−2−(2−(1−ピロリジニル)エチル
)−2H(1)ベンゾピラノ(4,3*2−cd)イン
ダゾール−5−アミンモノ塩酸塩 THF 50 tnl中において、9−メトキシ−5−
二トロー2−C2−CI−ピロリジニル)エチル)−2
H(1)ベンゾピラノ(4a 6e 2− ca ]−
インダゾール3.8fを10%パラジウム付炭素水紫添
加触媒1. Ofの存在下において大気圧および室温で
4時間にわたって水素添加する。混合物を1過し、f液
から減圧下で溶剤を除去しそして残留物を1Nメタノー
ル性塩化水木の相当する量を含有する酢酸エチル中で標
記塩C8点218〜221℃(分解)〕に変換する。
)−2H(1)ベンゾピラノ(4,3*2−cd)イン
ダゾール−5−アミンモノ塩酸塩 THF 50 tnl中において、9−メトキシ−5−
二トロー2−C2−CI−ピロリジニル)エチル)−2
H(1)ベンゾピラノ(4a 6e 2− ca ]−
インダゾール3.8fを10%パラジウム付炭素水紫添
加触媒1. Ofの存在下において大気圧および室温で
4時間にわたって水素添加する。混合物を1過し、f液
から減圧下で溶剤を除去しそして残留物を1Nメタノー
ル性塩化水木の相当する量を含有する酢酸エチル中で標
記塩C8点218〜221℃(分解)〕に変換する。
例 10
5−ニトロ−2−[:2−(1−ピロリジニル)エチル
)−2H[1)ベンゾピラノ[4a −s e 2−O
a )−インタソール−9−オールメタンスルホネート
N、N−ジメチルホルムアミド2007!中の1−クロ
ロ−7−ヒドロキシ−4−二トロー9H−キサンチン−
9−オン10tおよび1−(2−ヒドラジノエチル)ピ
ロリジン9tの温液を室温で18時間攪拌しそして次に
溶Mを真窒除去する。残留物を2−プロパツール45〇
−中ですシつぶして融点225〜229℃の遊離塩基1
0.32Fを得る。メタノール10〇−中の塩基2.5
2のスラリーをメタンスルホン酸0゜5ゴで処理する。
)−2H[1)ベンゾピラノ[4a −s e 2−O
a )−インタソール−9−オールメタンスルホネート
N、N−ジメチルホルムアミド2007!中の1−クロ
ロ−7−ヒドロキシ−4−二トロー9H−キサンチン−
9−オン10tおよび1−(2−ヒドラジノエチル)ピ
ロリジン9tの温液を室温で18時間攪拌しそして次に
溶Mを真窒除去する。残留物を2−プロパツール45〇
−中ですシつぶして融点225〜229℃の遊離塩基1
0.32Fを得る。メタノール10〇−中の塩基2.5
2のスラリーをメタンスルホン酸0゜5ゴで処理する。
水数滴を加えて溶液とした後、混合物をセライト上で濾
過しそしてf液を酢酸エチル100−でうすめる。容量
を真qm縮して100−にすることによって、形成した
黄色結晶な濾過によって集めそしてエタノールで洗浄し
て標記塩を得る。融点251〜252℃。
過しそしてf液を酢酸エチル100−でうすめる。容量
を真qm縮して100−にすることによって、形成した
黄色結晶な濾過によって集めそしてエタノールで洗浄し
て標記塩を得る。融点251〜252℃。
例 11
9−ヒドロキシ−N、N−ジメチル−5−ニトロ−2H
〔υベンゾピラノ(4,3,2−M)インダゾール−2
−プロパンアミンメタンスルホネート(1:1)DMI
P 40−中の1−クロロ−7−ヒドロキシ−4−ニト
ロ−9H−キサンチン−9−オン2tおよび〔3−(ジ
メチルアミノ)プロピル〕ヒドラジン1.61 tの混
合物を室温で10分攪拌しそして次に蒸発乾固する。固
体の残留物をイソプロピルアルコールとともにすシフぶ
しそして黄色の結晶を集めて遊離塩基として標記化合物
な得る。
〔υベンゾピラノ(4,3,2−M)インダゾール−2
−プロパンアミンメタンスルホネート(1:1)DMI
P 40−中の1−クロロ−7−ヒドロキシ−4−ニト
ロ−9H−キサンチン−9−オン2tおよび〔3−(ジ
メチルアミノ)プロピル〕ヒドラジン1.61 tの混
合物を室温で10分攪拌しそして次に蒸発乾固する。固
体の残留物をイソプロピルアルコールとともにすシフぶ
しそして黄色の結晶を集めて遊離塩基として標記化合物
な得る。
塩基および相当する量のメタンスルホン酸のメタノール
溶液から、融点262〜272℃(分解)の標記塩を結
晶化させる。
溶液から、融点262〜272℃(分解)の標記塩を結
晶化させる。
例 12
5−アミノ−N、N −>エチル−9−ヒドロキシ−2
H(l)ベンツ゛ビ2ノ(4,3,2−Cd)インダソ
゛−ルー2−エタンアミンジ塩酸塩 DMF 25−中の1−クロロ−7−ヒドロキシ−4−
ニトロ−9H−キサンチン−9−オン1.252および
(2−(:)エチルアミノ)エチル〕ヒドラジン1.1
2 fの混合物を、室温で45分攪拌しそして次に蒸発
乾固する。残留物?インプロピルアルコールとともにす
シっぷしてN、N −ジエチル−9−ヒドロキシ−5−
二トロー2H[1)ベンゾピラノ(4,3,2−cd)
インダゾール−2−エタンアミンの黄色結晶を得る。
H(l)ベンツ゛ビ2ノ(4,3,2−Cd)インダソ
゛−ルー2−エタンアミンジ塩酸塩 DMF 25−中の1−クロロ−7−ヒドロキシ−4−
ニトロ−9H−キサンチン−9−オン1.252および
(2−(:)エチルアミノ)エチル〕ヒドラジン1.1
2 fの混合物を、室温で45分攪拌しそして次に蒸発
乾固する。残留物?インプロピルアルコールとともにす
シっぷしてN、N −ジエチル−9−ヒドロキシ−5−
二トロー2H[1)ベンゾピラノ(4,3,2−cd)
インダゾール−2−エタンアミンの黄色結晶を得る。
テトラヒドロフラン250d中のN、N−ジエチル−9
−ヒドロキシ−ms−二トロー2H(1)ベンゾピラノ
(4,3,2−cd)インダゾール−2−エタンアミン
および20%パラジウム付炭素450叩の混合物を、水
素雰囲気下で18時間攪拌し、−過しそして1gNを真
空濃縮して遊離塩基として標記化合物を得る。
−ヒドロキシ−ms−二トロー2H(1)ベンゾピラノ
(4,3,2−cd)インダゾール−2−エタンアミン
および20%パラジウム付炭素450叩の混合物を、水
素雰囲気下で18時間攪拌し、−過しそして1gNを真
空濃縮して遊離塩基として標記化合物を得る。
塩基および2当量の塩酸の2−プロパツールから標記塩
を結晶化させる。融点>300℃。
を結晶化させる。融点>300℃。
例 13
N−(2−(:2−(ジエチルアミノ)エチル〕−9−
ヒドロキシ−2H(l)ベンゾピラノC4,5,2−c
d)インダゾール−5−イル)−2−[(2−ヒドロキ
シエチル)アミノコアセトアミド塩酸塩 N、N−ジメチルホルムアミド25ゴ中の2−〔2−(
ジエチルアミノ)エチルクー5−アミノ−2H(l)ベ
ンゾピラノ(4,3,2−oa〕インダゾール−9−オ
ールα46tの溶液に、N1−(エチルカルボンイミド
イル) −N、N−ジメチル−1,3−プロパンジアミ
ンモノ塩酸塩0.31FおよびN−[2−(フェニルメ
トキシ)エチル)−N−(フェニルメチル)クリシン1
.03 f ヲ加、する。
ヒドロキシ−2H(l)ベンゾピラノC4,5,2−c
d)インダゾール−5−イル)−2−[(2−ヒドロキ
シエチル)アミノコアセトアミド塩酸塩 N、N−ジメチルホルムアミド25ゴ中の2−〔2−(
ジエチルアミノ)エチルクー5−アミノ−2H(l)ベ
ンゾピラノ(4,3,2−oa〕インダゾール−9−オ
ールα46tの溶液に、N1−(エチルカルボンイミド
イル) −N、N−ジメチル−1,3−プロパンジアミ
ンモノ塩酸塩0.31FおよびN−[2−(フェニルメ
トキシ)エチル)−N−(フェニルメチル)クリシン1
.03 f ヲ加、する。
1.5時間後に、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水
溶液20艷に注加しそしてジクロロメタンで抽出する。
溶液20艷に注加しそしてジクロロメタンで抽出する。
抽出液を乾燥しそして真空濃縮する。得られた固体を溶
離剤としてジクロロメタン中の5%メタノールの溶液を
使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して融
点−フl− 165〜168℃のN−(2−[2−(ジエチルアミノ
)エチル〕−9−ヒドロキシ−2H〔υベンゾピラノl
:4,3.2−cd)インダゾール−5−イル〕−2−
CC2−<フェニルメトキシ)エチル〕(フェニルメチ
ル)アミノコアセトアミドを得る。
離剤としてジクロロメタン中の5%メタノールの溶液を
使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して融
点−フl− 165〜168℃のN−(2−[2−(ジエチルアミノ
)エチル〕−9−ヒドロキシ−2H〔υベンゾピラノl
:4,3.2−cd)インダゾール−5−イル〕−2−
CC2−<フェニルメトキシ)エチル〕(フェニルメチ
ル)アミノコアセトアミドを得る。
氷酢酸5OII&を中の前記のアセトアミド1.52お
よび20%水酸化Aラジウム付炭素0.10 tの混合
物を、水素吸収100−が達成されるまで水素および大
気圧下で攪拌する。反応混合物を濾過しそしてメタノー
ルを使用して数回系蒸発せしめる。残留物をメタノール
に溶解しそして2−プロパ(ノール中の塩化水素の溶液
で酸性にする。更に2−プロパツールでうすめそして冷
却によって結晶性固体を沈殿させる。固体を単離しそし
て乾燥して塩化水素2.5当量および水1.5当倉を有
する黄色結晶性の固体として生成物0.976tを得ル
。融点285℃(分m)。
よび20%水酸化Aラジウム付炭素0.10 tの混合
物を、水素吸収100−が達成されるまで水素および大
気圧下で攪拌する。反応混合物を濾過しそしてメタノー
ルを使用して数回系蒸発せしめる。残留物をメタノール
に溶解しそして2−プロパ(ノール中の塩化水素の溶液
で酸性にする。更に2−プロパツールでうすめそして冷
却によって結晶性固体を沈殿させる。固体を単離しそし
て乾燥して塩化水素2.5当量および水1.5当倉を有
する黄色結晶性の固体として生成物0.976tを得ル
。融点285℃(分m)。
例 14
2−C2−Cジエチルアミノ)エチル〕−3−CC2−
(C2−ヒドロキシエチル)アミン〕エチル〕アミノ−
2H(υベンゾピラノC4−3e 2−cd )インダ
ゾール−9−オール塩酸塩(1:3.5)アルゴン下の
テトラヒドロフラン80ゴ中のH−C2−C2−Cジエ
チルアミノ)エチル〕−9−ヒドロキシ−2H(l)ベ
ンゾピラノC4,5,2−cd)インダゾール−5−イ
ル’:J−2−CC2−(フェニルメトキシ)エチル〕
(フェニルメチル)アミン〕アセトアミド2.45 t
の混合物に、テトラヒドロフラン中のボランテトラヒド
ロフラン複合体の1M溶液40−を加える。50℃で2
4時間後に、更にボランテトラヒドロフラン複合体3−
を加えすして反応を50℃で更に3時間つづける。混合
物をメタノール150 tnlに社訓し、−夜加熱還流
し、蒸発乾固しそして残留物なりエチルエーテルから結
晶化せしめて2−(2−(ジエチルアミノ)エチル〕−
5−[(2−([2−(フェニルメトキシ)エチル〕(
フェニルメチル)アミノ〕エチル〕アミノ〕−2H(l
)ベンゾピラノ(4,3,2−0(1)インダゾール−
9−オール1.56 tを得る。
(C2−ヒドロキシエチル)アミン〕エチル〕アミノ−
2H(υベンゾピラノC4−3e 2−cd )インダ
ゾール−9−オール塩酸塩(1:3.5)アルゴン下の
テトラヒドロフラン80ゴ中のH−C2−C2−Cジエ
チルアミノ)エチル〕−9−ヒドロキシ−2H(l)ベ
ンゾピラノC4,5,2−cd)インダゾール−5−イ
ル’:J−2−CC2−(フェニルメトキシ)エチル〕
(フェニルメチル)アミン〕アセトアミド2.45 t
の混合物に、テトラヒドロフラン中のボランテトラヒド
ロフラン複合体の1M溶液40−を加える。50℃で2
4時間後に、更にボランテトラヒドロフラン複合体3−
を加えすして反応を50℃で更に3時間つづける。混合
物をメタノール150 tnlに社訓し、−夜加熱還流
し、蒸発乾固しそして残留物なりエチルエーテルから結
晶化せしめて2−(2−(ジエチルアミノ)エチル〕−
5−[(2−([2−(フェニルメトキシ)エチル〕(
フェニルメチル)アミノ〕エチル〕アミノ〕−2H(l
)ベンゾピラノ(4,3,2−0(1)インダゾール−
9−オール1.56 tを得る。
上記の物質1.3fの混合物を%48時間にわたって2
0%パラジウム付炭素0,2fの存在下において大気圧
下水素の雰囲気中で氷酢酸50d中で脱ベンジル化する
。混合物を濾過し、減圧凝縮しそしてメタノールから数
回再蒸発する。
0%パラジウム付炭素0,2fの存在下において大気圧
下水素の雰囲気中で氷酢酸50d中で脱ベンジル化する
。混合物を濾過し、減圧凝縮しそしてメタノールから数
回再蒸発する。
2−プロパツール中の残留物を2−プロパツール中の塩
化水素で酸性にして標記化合物を得る。
化水素で酸性にして標記化合物を得る。
例 15
2−(2−((2−ヒドロキシエチル)アミン〕エチル
〕−5−二トロー2H(1)ベンゾピラノ(4,3,2
−cd〕インダゾール−9−オール塩酸塩N、N−ジメ
チルホルムアミド6〇−中の1−クロロ−7−ヒドロキ
シ−4−ニド′ロー9H−キサンチンー9−オン3f、
2−CCヒドラジノエチル)アミノコエタノール2.7
1およびジイソプロピルエチルアミン2−の混合物を、
アルゴン雰囲気下で1時間攪拌する。溶液を真壁濃縮し
そして残留物を2−プロパツールとともにすシつぶして
黄色の結晶性固体を得る。この固体を少量の熱N、N−
ジメチルホルムアミドに溶解しそして次に2−プロパツ
ール中の塩化水素の溶液でrR注にして塩化水系0.9
8尚童を有する塩としての生成物&28fを得る。融点
〉300℃。
〕−5−二トロー2H(1)ベンゾピラノ(4,3,2
−cd〕インダゾール−9−オール塩酸塩N、N−ジメ
チルホルムアミド6〇−中の1−クロロ−7−ヒドロキ
シ−4−ニド′ロー9H−キサンチンー9−オン3f、
2−CCヒドラジノエチル)アミノコエタノール2.7
1およびジイソプロピルエチルアミン2−の混合物を、
アルゴン雰囲気下で1時間攪拌する。溶液を真壁濃縮し
そして残留物を2−プロパツールとともにすシつぶして
黄色の結晶性固体を得る。この固体を少量の熱N、N−
ジメチルホルムアミドに溶解しそして次に2−プロパツ
ール中の塩化水素の溶液でrR注にして塩化水系0.9
8尚童を有する塩としての生成物&28fを得る。融点
〉300℃。
例 16
5−アミノ−2−(:2−[(2−ヒドロキシエチル)
アミン〕−エチル)−28(1)ベンゾピラノ[4,3
,2−cd)インダゾール−9−オール塩酸塩無水のメ
タノール300d中の2−(2−CC2−ヒドロキシエ
チル)アミノ〕エチル〕−5−二)ロー2H(1)ベン
ゾピラノ[4,3,2−0(1〕インダゾール−9−オ
ール塩酸塩5.7tおよび20%/Jラジウム付炭素0
.25 tの混合物を水素吸収650IIttが達成さ
れるまで大気圧下で水素下で攪拌する。混合物を濾過し
そしてP液を真空濃縮乾固する。残留物を沸騰メタノー
ル10〇−に溶解しそして溶液を2−プロノぞノール中
の塩化氷菓で酸性にする。固体な集め、2−プロパツー
ルで洗浄しそして60℃で真全乾燥して塩化氷菓1.8
当量および水a88当量を有する塩として生成物2.1
tを得る。融点315℃(分解)。
アミン〕−エチル)−28(1)ベンゾピラノ[4,3
,2−cd)インダゾール−9−オール塩酸塩無水のメ
タノール300d中の2−(2−CC2−ヒドロキシエ
チル)アミノ〕エチル〕−5−二)ロー2H(1)ベン
ゾピラノ[4,3,2−0(1〕インダゾール−9−オ
ール塩酸塩5.7tおよび20%/Jラジウム付炭素0
.25 tの混合物を水素吸収650IIttが達成さ
れるまで大気圧下で水素下で攪拌する。混合物を濾過し
そしてP液を真空濃縮乾固する。残留物を沸騰メタノー
ル10〇−に溶解しそして溶液を2−プロノぞノール中
の塩化氷菓で酸性にする。固体な集め、2−プロパツー
ルで洗浄しそして60℃で真全乾燥して塩化氷菓1.8
当量および水a88当量を有する塩として生成物2.1
tを得る。融点315℃(分解)。
例 17
2−[2−((2−ヒドロキシエチル)アミン〕エチル
〕−9−ヒドロキシ−2H(l)ベンゾピラノC4、’
3 * 2−cd 〕〕インダゾールー5−イル〕−
2−(2−ヒドロキシエチル)アミノ〕アセトアミド塩
酸塩 N、N−ジメチルホルムアミド−2oomt中の1−ク
ロロ−7−ヒドロキシ−4−ニトロ−9H−キサンチン
−9−オン10f%N−(2−ヒドラジノエチル)−N
−(2−(フェニルメトキシ)エチル〕ベンゼンメタン
アミン20.1 ?およびジイソプロピルエチルアミン
6.0−の混合物を、アルゴン雰囲気下で2時間攪拌す
る。反応混合物を真空Il&縮して油となし、これを放
置によって結晶化させる。固体を2−プロパツールとと
もにすシつぶし%濾過しそして60℃で乾燥して生成物
15.4 tを得る。メタノールから再結晶せしめてア
セトンからの再結晶化後融点155〜156℃を有する
5−ニトロ−2−〔2−[(2−(フェニルメトキシ〕
エチル〕(フェニルメチル)アミン〕エチル)−2H(
1)ベンゾピラノ[4,3,2−cd)インダゾール−
9−オールを得る。
〕−9−ヒドロキシ−2H(l)ベンゾピラノC4、’
3 * 2−cd 〕〕インダゾールー5−イル〕−
2−(2−ヒドロキシエチル)アミノ〕アセトアミド塩
酸塩 N、N−ジメチルホルムアミド−2oomt中の1−ク
ロロ−7−ヒドロキシ−4−ニトロ−9H−キサンチン
−9−オン10f%N−(2−ヒドラジノエチル)−N
−(2−(フェニルメトキシ)エチル〕ベンゼンメタン
アミン20.1 ?およびジイソプロピルエチルアミン
6.0−の混合物を、アルゴン雰囲気下で2時間攪拌す
る。反応混合物を真空Il&縮して油となし、これを放
置によって結晶化させる。固体を2−プロパツールとと
もにすシつぶし%濾過しそして60℃で乾燥して生成物
15.4 tを得る。メタノールから再結晶せしめてア
セトンからの再結晶化後融点155〜156℃を有する
5−ニトロ−2−〔2−[(2−(フェニルメトキシ〕
エチル〕(フェニルメチル)アミン〕エチル)−2H(
1)ベンゾピラノ[4,3,2−cd)インダゾール−
9−オールを得る。
N、N−ジメチルホルムアミド150d中の5−二トロ
ー2−(2−([2−(フェニルメトキシ)エチル〕(
フェニルメチル)アミン〕エチル)−2H〔1)ベンゾ
ピラノC4* 3−2−ad )インダゾール−9−、
t =ル10 fおよびラネーニッケル5tの混合物を
一伎大気圧下で水素下で攪拌する。混合物を1遇しそし
てP液を真空凝縮して嬢厚な油を得る。そのようにして
得られた5−アミノ−2−(:2−[〔2−(フェニル
メトキシ〕エチル〕(フェニルメチル)アt/)−[−
チル)−2H(υベンゾピラノ[4,3,2−Q(1)
インダゾール−9−オールは、更に処理することなしに
使用する。
ー2−(2−([2−(フェニルメトキシ)エチル〕(
フェニルメチル)アミン〕エチル)−2H〔1)ベンゾ
ピラノC4* 3−2−ad )インダゾール−9−、
t =ル10 fおよびラネーニッケル5tの混合物を
一伎大気圧下で水素下で攪拌する。混合物を1遇しそし
てP液を真空凝縮して嬢厚な油を得る。そのようにして
得られた5−アミノ−2−(:2−[〔2−(フェニル
メトキシ〕エチル〕(フェニルメチル)アt/)−[−
チル)−2H(υベンゾピラノ[4,3,2−Q(1)
インダゾール−9−オールは、更に処理することなしに
使用する。
乾燥テトラヒドロンラン220−宇の前記の一’7B−
油944tの溶液に、N−[2−(フェニルメトキシ)
エチル]−N−(フェニルメチル)グリシン14.2f
およびN1−(エチルカルボンイミドイル)−N*N−
ジメチル−1,3−フロパンジアミンモノ塩酸塩4.6
fを加える。混合物をアルゴン下で25℃で3時間撹拌
する。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液200
mに社訓しそして次にジクロロメタン中に抽出する。
エチル]−N−(フェニルメチル)グリシン14.2f
およびN1−(エチルカルボンイミドイル)−N*N−
ジメチル−1,3−フロパンジアミンモノ塩酸塩4.6
fを加える。混合物をアルゴン下で25℃で3時間撹拌
する。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液200
mに社訓しそして次にジクロロメタン中に抽出する。
抽出液を真空濃縮しそして残留物をアセトンとともKす
シつぶす。得られた固体をアセトンから再結晶せしメチ
融点106〜11o′cvN −C’ 9−ヒドロキシ
−2−C2−CC2−Cフェニルメトキシ)エチル〕(
フェニルメチル)アミン〕エチル)−2H(1)ベンゾ
ピラノ(4,3+ 2− c d )インダゾール−5
−イル)−2−[[2−(フェニルメトキシ)エチル〕
(フェニルメチル)アミノ〕アセトアミドを祷る。
シつぶす。得られた固体をアセトンから再結晶せしメチ
融点106〜11o′cvN −C’ 9−ヒドロキシ
−2−C2−CC2−Cフェニルメトキシ)エチル〕(
フェニルメチル)アミン〕エチル)−2H(1)ベンゾ
ピラノ(4,3+ 2− c d )インダゾール−5
−イル)−2−[[2−(フェニルメトキシ)エチル〕
(フェニルメチル)アミノ〕アセトアミドを祷る。
氷酢酸50−中の前記のアセトアミド2.5fおよび2
0%水酸化パラジウム付炭素0.20tの混合物を、大
気圧下水素雰囲気中で24時間攪拌する。混合物をセラ
イト床を通してP遇しそしてP液を蒸発して油状残留物
を得る。この残留物を最小量のメタノールに溶解しそし
て次に2−プロパツール中の塩化水素の溶液で酸性にす
る。沈殿を集めそして真空乾燥して塩化水素2.44当
童および水2.61当量を有する2−[2−((2−ヒ
ドロキシエチル)アミン〕エチル〕−9−ヒドロキシ−
2HC′Oベンゾピラノ[4,3e2−ca)インダゾ
ール−5−イル〕−2−〔(2−ヒドロキシエチル)ア
ミノ〕アセトアミド塩酸塩を得る。融点223℃(分解
)。
0%水酸化パラジウム付炭素0.20tの混合物を、大
気圧下水素雰囲気中で24時間攪拌する。混合物をセラ
イト床を通してP遇しそしてP液を蒸発して油状残留物
を得る。この残留物を最小量のメタノールに溶解しそし
て次に2−プロパツール中の塩化水素の溶液で酸性にす
る。沈殿を集めそして真空乾燥して塩化水素2.44当
童および水2.61当量を有する2−[2−((2−ヒ
ドロキシエチル)アミン〕エチル〕−9−ヒドロキシ−
2HC′Oベンゾピラノ[4,3e2−ca)インダゾ
ール−5−イル〕−2−〔(2−ヒドロキシエチル)ア
ミノ〕アセトアミド塩酸塩を得る。融点223℃(分解
)。
例 18
2−(:2−((2−ヒドロキシエチル)アミン〕エチ
ル)−5−((2−[(2−ヒドロキシエチル)アミン
〕エチル〕アミノ−2H(l)ベンゾピラノ(4,3,
2−cd)インダゾール−9−オール塩酸塩 テトラヒドロフラン251d中のN−C9−ヒドロキシ
−2−[2−([2−(フェニルメトキシ)エチル〕(
フェニルメチル)アミノコエチル)−2H(1)ベンゾ
ピラノI:4,3.2−Cd)インダゾール−5−イル
)−2−[(:2−(フェニルメトキシ)エチル〕(フ
ェニルメチル)アミノコアセトアミド6、oto浴液を
、テトラヒドロフラン甲のリチウムテトラヒドロアルミ
ネートの1M溶液15−で処理する。反応混合物を5時
間加熱還流しそして5℃に冷却する。絶和水注塩化アン
モニウム(20m/)を注意深く加えそして混合物を2
5℃で一夜攪拌する。混合wをr過し、酢酸エチルで抽
出しそして抽出液をジクロロメタンを使用してシリカゲ
ルの短カラムに通して蒸発によシ透明な油を得る。この
油を冷エーテルから結晶化せしめて融点94〜96℃の
2−C2−CC2−Cフェニルメトキシ)エチル〕(フ
ェニルメチル)アミン〕エチル−3−CC2−CC2−
<フェニルメトキシ〕エチル〕(フェニルメチル)アミ
ン〕エチル〕アミノ)−2H(1)−jンゾピラノ〔も
3 * 2−cd )インダゾール−9−オールを得る
。融点94〜96℃。
ル)−5−((2−[(2−ヒドロキシエチル)アミン
〕エチル〕アミノ−2H(l)ベンゾピラノ(4,3,
2−cd)インダゾール−9−オール塩酸塩 テトラヒドロフラン251d中のN−C9−ヒドロキシ
−2−[2−([2−(フェニルメトキシ)エチル〕(
フェニルメチル)アミノコエチル)−2H(1)ベンゾ
ピラノI:4,3.2−Cd)インダゾール−5−イル
)−2−[(:2−(フェニルメトキシ)エチル〕(フ
ェニルメチル)アミノコアセトアミド6、oto浴液を
、テトラヒドロフラン甲のリチウムテトラヒドロアルミ
ネートの1M溶液15−で処理する。反応混合物を5時
間加熱還流しそして5℃に冷却する。絶和水注塩化アン
モニウム(20m/)を注意深く加えそして混合物を2
5℃で一夜攪拌する。混合wをr過し、酢酸エチルで抽
出しそして抽出液をジクロロメタンを使用してシリカゲ
ルの短カラムに通して蒸発によシ透明な油を得る。この
油を冷エーテルから結晶化せしめて融点94〜96℃の
2−C2−CC2−Cフェニルメトキシ)エチル〕(フ
ェニルメチル)アミン〕エチル−3−CC2−CC2−
<フェニルメトキシ〕エチル〕(フェニルメチル)アミ
ン〕エチル〕アミノ)−2H(1)−jンゾピラノ〔も
3 * 2−cd )インダゾール−9−オールを得る
。融点94〜96℃。
氷酢酸50ゴ中の前記性成tf!B2.Ofおよび20
%水酸化パラジウム付炭素0.3tの混合物を大気圧、
水系下で24時間f1件する。混合物を1遇しそしてP
液を真壁濃縮して油を得る。この油を2−プロパツール
に溶解しそして2−プロパツール中の塩化水素の溶液で
酸性にする。得られた沈殿を楽めそして56℃で真全乾
燥して塩化水素2.94当量および水[L35当菫を含
有する標記塩を得る。融点335℃(分解)。
%水酸化パラジウム付炭素0.3tの混合物を大気圧、
水系下で24時間f1件する。混合物を1遇しそしてP
液を真壁濃縮して油を得る。この油を2−プロパツール
に溶解しそして2−プロパツール中の塩化水素の溶液で
酸性にする。得られた沈殿を楽めそして56℃で真全乾
燥して塩化水素2.94当量および水[L35当菫を含
有する標記塩を得る。融点335℃(分解)。
例 19
5−ニトロ−2−C2−Cジエチルアミノ)エチル〕−
8−メトキシ−2H(l、)’ンゾピラノ[4,3,2
−cd)インダゾール塩酸塩 N、N−ジメチルホルムアミド100ゴ中の1−クロロ
−6−メドキシー4−二トロー9H−キサンチン−9−
オン5.Of’、[2−(ジエチルアミノ)エチル〕ヒ
ドラジン2.58 fおよびジイソプロピルエチルアミ
ン3.43 mの混合物を2時間攪拌する。混合物を蒸
発乾固しそして残留物を2−プロパぞノールとともにす
pっぷ1−0固体を集め、ジエチルエーテルで洗浄しそ
して60℃で真壁乾燥して塩化水素1.0当量を石する
塩である標記化合物を得る。融点285〜288℃。
8−メトキシ−2H(l、)’ンゾピラノ[4,3,2
−cd)インダゾール塩酸塩 N、N−ジメチルホルムアミド100ゴ中の1−クロロ
−6−メドキシー4−二トロー9H−キサンチン−9−
オン5.Of’、[2−(ジエチルアミノ)エチル〕ヒ
ドラジン2.58 fおよびジイソプロピルエチルアミ
ン3.43 mの混合物を2時間攪拌する。混合物を蒸
発乾固しそして残留物を2−プロパぞノールとともにす
pっぷ1−0固体を集め、ジエチルエーテルで洗浄しそ
して60℃で真壁乾燥して塩化水素1.0当量を石する
塩である標記化合物を得る。融点285〜288℃。
例 20
5−ニトロ−2−(:2−(ジエチルアミン)エチル]
−2H[:IJベンゾピラノ[:4e3.2−cd]イ
ンダシ−ルー8−オール塩酸塩 N、N−ジメチルホルムアミド100+m中の1−クロ
ロー6−ヒドロキシ−4−二トロー9H−キサンチン−
9−オン6、Ofおよび〔2−(ジエチルアミノ)エチ
ル〕ヒドラジン5.4tおよびジイソプロピルエチルア
ミン&9−の混合物を、25℃で3時間攪拌する。混合
物を蒸発しそして残留物を2−プロAノールから結晶化
せしめて塩化水素1当量を有する塩である標記化合物を
得る。融点285℃(分解)。
−2H[:IJベンゾピラノ[:4e3.2−cd]イ
ンダシ−ルー8−オール塩酸塩 N、N−ジメチルホルムアミド100+m中の1−クロ
ロー6−ヒドロキシ−4−二トロー9H−キサンチン−
9−オン6、Ofおよび〔2−(ジエチルアミノ)エチ
ル〕ヒドラジン5.4tおよびジイソプロピルエチルア
ミン&9−の混合物を、25℃で3時間攪拌する。混合
物を蒸発しそして残留物を2−プロAノールから結晶化
せしめて塩化水素1当量を有する塩である標記化合物を
得る。融点285℃(分解)。
例 21
5−アミノ−2−[2−(ジエチルアミノコエチル)−
2H(υベンゾピラノC4,5,2−Qd’:Jインダ
ゾール−8−オール DMF 200d中の5−ニトロ−2−[2−(ジエチ
ルアミノ)エチル]−2H(υ−ベンゾピラノ[4,3
,2−cd]インダゾール−8−オール5.Ofの溶液
を、20%水酸化パラジウム付炭X 0.2 Fと共に
水素雰囲気下で24時間撹拌する。混合物を1遇しそし
てP液を真全蒸発して油状の同体として生成物5−アミ
7−2−[2−(ジエチルアミノ)エチル)−2H(I
Jベンゾピラノ[4,3,2−cd)インダゾール−8
−オールを得る。
2H(υベンゾピラノC4,5,2−Qd’:Jインダ
ゾール−8−オール DMF 200d中の5−ニトロ−2−[2−(ジエチ
ルアミノ)エチル]−2H(υ−ベンゾピラノ[4,3
,2−cd]インダゾール−8−オール5.Ofの溶液
を、20%水酸化パラジウム付炭X 0.2 Fと共に
水素雰囲気下で24時間撹拌する。混合物を1遇しそし
てP液を真全蒸発して油状の同体として生成物5−アミ
7−2−[2−(ジエチルアミノ)エチル)−2H(I
Jベンゾピラノ[4,3,2−cd)インダゾール−8
−オールを得る。
出発物質の製造
例 A
1−クロロ−7−メドキシー4−ニトロ−9H−キサン
チン−9−オン 2−(5−クロロ−2−ニトロフェノキシ)−5−メト
キシ安息香酸50fをポリ燐酸400tに加えそして混
合物を1100で24時間攪拌する。混合物を水2tK
’fE加しそして侍られた沈殿を1過して明るい緑色の
固体を得る一画から再結晶せしめて、緑色の針状晶とし
て標記化合物を得る。融点249〜251℃。
チン−9−オン 2−(5−クロロ−2−ニトロフェノキシ)−5−メト
キシ安息香酸50fをポリ燐酸400tに加えそして混
合物を1100で24時間攪拌する。混合物を水2tK
’fE加しそして侍られた沈殿を1過して明るい緑色の
固体を得る一画から再結晶せしめて、緑色の針状晶とし
て標記化合物を得る。融点249〜251℃。
例 B
2−(5−クロロ−2−二トロフエノキシ)−5−メト
キシ安息香酸 メタノール600d中の2−(5−クロロ−2−ニトロ
フェノキシ)−5−メトキシ安息香酸メチルエステル6
59の攪拌懸濁液に、6NKOH溶液97.51ntを
加える。この懸濁液を18時間攪拌しそして得られた溶
液を10係HO1溶液200rntで中和する。得られ
た沈殿を濾過しそしてH2O40Q+iで洗浄する。ア
セトニトリルから再結晶せしめて白色の同体として標記
化合物を得る。融点252〜264℃。
キシ安息香酸 メタノール600d中の2−(5−クロロ−2−ニトロ
フェノキシ)−5−メトキシ安息香酸メチルエステル6
59の攪拌懸濁液に、6NKOH溶液97.51ntを
加える。この懸濁液を18時間攪拌しそして得られた溶
液を10係HO1溶液200rntで中和する。得られ
た沈殿を濾過しそしてH2O40Q+iで洗浄する。ア
セトニトリルから再結晶せしめて白色の同体として標記
化合物を得る。融点252〜264℃。
例 C
2−(5−クロロ−2−ニトロフェノキシ)−5−メト
キシ安息香酸メチルエステル DMF 700−中の2−ヒドロキシ−5−メトキシ安
息香酸メチルエステル61.8 fのd液に、鉱油中の
水素化ナトリウムの60%懸濁i 14.96tを加え
る。次にこれに、沃化ナトリウム50.88t、沃化鋼
(1)64.641および微細な粉末状の銅金属2.1
6 Fを加える。混合物を850に15分加熱し次に2
.4−ジクロロニトロベンセン71、7 tを加えそし
て反応混合物を85℃で16時間攪拌する。混合物を濾
過しそしてP液を備縮して油状残留物を得る。チオ硫酸
ナトリウム(20%溶液4 D Od)を加え次で酢酸
エチル(3X400m)で抽出する。合した酢酸エチル
抽出液を水(2X325〃d)で洗浄し、無水の懺酸ナ
トリウム上で乾燥し次に蒸発して淡黄色の固体を得る。
キシ安息香酸メチルエステル DMF 700−中の2−ヒドロキシ−5−メトキシ安
息香酸メチルエステル61.8 fのd液に、鉱油中の
水素化ナトリウムの60%懸濁i 14.96tを加え
る。次にこれに、沃化ナトリウム50.88t、沃化鋼
(1)64.641および微細な粉末状の銅金属2.1
6 Fを加える。混合物を850に15分加熱し次に2
.4−ジクロロニトロベンセン71、7 tを加えそし
て反応混合物を85℃で16時間攪拌する。混合物を濾
過しそしてP液を備縮して油状残留物を得る。チオ硫酸
ナトリウム(20%溶液4 D Od)を加え次で酢酸
エチル(3X400m)で抽出する。合した酢酸エチル
抽出液を水(2X325〃d)で洗浄し、無水の懺酸ナ
トリウム上で乾燥し次に蒸発して淡黄色の固体を得る。
これをシクロヘキサンとともにすシつぶしそしてf逸し
て標記化合物を得る。融点114〜116℃。
て標記化合物を得る。融点114〜116℃。
例 D
2−ヒドロキシ−5−メトキシ安息香藏メチルエステル
メタノール700mt中の5−メトキシサリチル酸73
2および濃塩酸95−の混合物を48時間加熱還流する
。炭酸カリウム(10F)を加えそして混合物を濃縮し
て油状残留物を得、これを酢酸エチル250dに溶解す
る。この溶液を10%重炭酸ナトリウム溶液100−づ
つで2回洗浄し次に無水の硫酸ナトリウム上で乾燥する
。溶剤を蒸発してこはく色の油として標記化合物を得る
。
2および濃塩酸95−の混合物を48時間加熱還流する
。炭酸カリウム(10F)を加えそして混合物を濃縮し
て油状残留物を得、これを酢酸エチル250dに溶解す
る。この溶液を10%重炭酸ナトリウム溶液100−づ
つで2回洗浄し次に無水の硫酸ナトリウム上で乾燥する
。溶剤を蒸発してこはく色の油として標記化合物を得る
。
例 E
1−クロロ−7−ヒドロキシ−4−ニトロ−9H−キサ
ンテン−9−オン ジクロロメタン280ゴ中の1−クロロ−7−メドキシ
ー4−ニトロ−9H−キサンチン−9−オン10tおよ
びジクロロメタン中の三臭化硼素の1M溶液84−の混
合物を、アルゴン雰囲気下室温で16時間攪拌しそして
次にそれをメタノール100−で処理しそして3時間攪
拌する。混合物を1過して明るい緑色の固体を得る。ク
ロロホルム−メタノールから再結晶せしめて融点290
〜292℃の標記化合物を得る。
ンテン−9−オン ジクロロメタン280ゴ中の1−クロロ−7−メドキシ
ー4−ニトロ−9H−キサンチン−9−オン10tおよ
びジクロロメタン中の三臭化硼素の1M溶液84−の混
合物を、アルゴン雰囲気下室温で16時間攪拌しそして
次にそれをメタノール100−で処理しそして3時間攪
拌する。混合物を1過して明るい緑色の固体を得る。ク
ロロホルム−メタノールから再結晶せしめて融点290
〜292℃の標記化合物を得る。
例 F
2−(5−りクロロ2−ニトロフェノキシ)−4−メト
キシ安息香酸メチルエステル アルゴン下のジメチルホルムアミド185d中のメチル
2−ヒドロキシ−4−メトキシ−ベンゾエートi 5r
の攪拌溶gVc%旧甲の水系化ナトリウムの60%分散
液′5.63Fを加える。
キシ安息香酸メチルエステル アルゴン下のジメチルホルムアミド185d中のメチル
2−ヒドロキシ−4−メトキシ−ベンゾエートi 5r
の攪拌溶gVc%旧甲の水系化ナトリウムの60%分散
液′5.63Fを加える。
このスラリーに、沃化ナトリウム12.351.沃化銀
(1N5.69Fおよび銅粉末0.525 fを加える
。
(1N5.69Fおよび銅粉末0.525 fを加える
。
混合物を85℃で15分加熱しそして2,4−ジクロロ
ニトロベンゼン17.4 tを加える。85℃で48時
間後に1反応混合m&25℃に冷却しそしてメタノール
を加える。反応混合物を濾過しそしてriを約50mに
真空濃縮し次に酢酸エチル150−でうすめる。溶液を
チオ硫酸ナトリウムの20%水溶液で洗浄しそして有機
部分を分離しそして#Lc111.ナトリウム上で乾燥
する。溶剤を蒸発して淡黄色の固体を得る。酢酸エチル
から再結晶せしめて融点121〜123℃の標記化合物
を得る。
ニトロベンゼン17.4 tを加える。85℃で48時
間後に1反応混合m&25℃に冷却しそしてメタノール
を加える。反応混合物を濾過しそしてriを約50mに
真空濃縮し次に酢酸エチル150−でうすめる。溶液を
チオ硫酸ナトリウムの20%水溶液で洗浄しそして有機
部分を分離しそして#Lc111.ナトリウム上で乾燥
する。溶剤を蒸発して淡黄色の固体を得る。酢酸エチル
から再結晶せしめて融点121〜123℃の標記化合物
を得る。
例 G
1−クロロ−6−メドキシー4−ニトロ−9H−キサン
チン−9−オン 110℃で攪拌せるポリ燐#500rに、2−(5−ク
ロロ−2−ニトロフェノキシ)−4−メトキシ安息香酸
メチルエステル62.9 fを加える。iaq間後に、
熱溶液を水に社訓しそして得られた沈殿を集める。固体
留水およびイソプロピルアルコールで洗浄して、 DM
Fからの再結晶化融点211〜213℃の標記化合物5
7.92を得る。
チン−9−オン 110℃で攪拌せるポリ燐#500rに、2−(5−ク
ロロ−2−ニトロフェノキシ)−4−メトキシ安息香酸
メチルエステル62.9 fを加える。iaq間後に、
熱溶液を水に社訓しそして得られた沈殿を集める。固体
留水およびイソプロピルアルコールで洗浄して、 DM
Fからの再結晶化融点211〜213℃の標記化合物5
7.92を得る。
例 H
1−クロロ−6−ヒドロキシ−4−ニトロ−9H−キサ
ンチン−9−オン 1−クロロ−6−メドキシー4−ニトロ−9H−キサン
テン−9−オン20. Ofおよび無水の粉末状塩化ア
ルミニウム27.04 fの混合物を、アルゴン雰囲気
下1.2−ジクロロエタン40〇−中で3時間加熱還流
する。反応混合物の液状部分を傾瀉分離しそして蒸発し
て暗色の残留物を得る。両残留物を合しそして濃塩酸2
00ゴで1時間処理する。固体を集めそして水および2
−プロ/Jノールで洗浄する。灰色の固体を室温で真空
乾燥して融点179〜182℃の標記化合物を得る。
ンチン−9−オン 1−クロロ−6−メドキシー4−ニトロ−9H−キサン
テン−9−オン20. Ofおよび無水の粉末状塩化ア
ルミニウム27.04 fの混合物を、アルゴン雰囲気
下1.2−ジクロロエタン40〇−中で3時間加熱還流
する。反応混合物の液状部分を傾瀉分離しそして蒸発し
て暗色の残留物を得る。両残留物を合しそして濃塩酸2
00ゴで1時間処理する。固体を集めそして水および2
−プロ/Jノールで洗浄する。灰色の固体を室温で真空
乾燥して融点179〜182℃の標記化合物を得る。
例 工
1−(2−ヒドラジノエチル)ピロリジン85%ヒドラ
ジン水化物200F、水200d%N−クロロエチルピ
ロリジン塩M塩17otおよび炭酸カリウム70fの混
合物を7時間還流下で沸騰する。水酸化ナトリウム(3
90F )な加えそして混合物をエーテルで抽出する。
ジン水化物200F、水200d%N−クロロエチルピ
ロリジン塩M塩17otおよび炭酸カリウム70fの混
合物を7時間還流下で沸騰する。水酸化ナトリウム(3
90F )な加えそして混合物をエーテルで抽出する。
エーテル抽出液を乾燥しそして蒸留して沸点107〜1
11℃(1a5aa+)の標記化合物を得る。
11℃(1a5aa+)の標記化合物を得る。
例 J
N−[2−(フェニルメトキシ)エチル〕−N−(フェ
ニルメチル)グリシン臭化水木酸塩ブロモ酢酸13.8
F%アセトニトリル200d、N、N−ジイソプロピル
エチルアミン19.ローおよびN、O−ジベンジルエタ
ノールアミン26、3 Fの混合物を、24時間加熱還
流する。
ニルメチル)グリシン臭化水木酸塩ブロモ酢酸13.8
F%アセトニトリル200d、N、N−ジイソプロピル
エチルアミン19.ローおよびN、O−ジベンジルエタ
ノールアミン26、3 Fの混合物を、24時間加熱還
流する。
更にブロモ酢酸(3,5F)を加えそして加熱を24時
間つづける。得られた混合物を冷却して酢酸エチルから
の再結晶化後融点115〜117℃の白色針状晶として
標記化合物を得る。
間つづける。得られた混合物を冷却して酢酸エチルから
の再結晶化後融点115〜117℃の白色針状晶として
標記化合物を得る。
例 K
N−(2−ヒドラジノエチル) −N −C2−(フェ
ニルメトキシ)エチル〕ハンゼンメタンアミン N−(2−クロロエチル)−N−[:2−(フェニルメ
トキシ)エチル〕ベンゼンメタンアミン〔ノドール等:
Aata Ohim、Acad、Sci、Hung。
ニルメトキシ)エチル〕ハンゼンメタンアミン N−(2−クロロエチル)−N−[:2−(フェニルメ
トキシ)エチル〕ベンゼンメタンアミン〔ノドール等:
Aata Ohim、Acad、Sci、Hung。
2:152(1952年)]10.0f(0,033モ
ル)、無水のヒドラジン5L7fC1,65モル)およ
ヒ無水エタノール210dの溶成を25℃で18時間攪
拌する。混合物を冷水に社訓しそしてm液をエーテル5
00dづつで5回抽出する。合したエーテル抽出液を無
水の硫酸マグネシウム上で乾燥しそして65℃以下の温
度で凝縮して不安定な油として生成vlJ7.2 fを
得る。
ル)、無水のヒドラジン5L7fC1,65モル)およ
ヒ無水エタノール210dの溶成を25℃で18時間攪
拌する。混合物を冷水に社訓しそしてm液をエーテル5
00dづつで5回抽出する。合したエーテル抽出液を無
水の硫酸マグネシウム上で乾燥しそして65℃以下の温
度で凝縮して不安定な油として生成vlJ7.2 fを
得る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)遊離塩基形態の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するベンゾピラノ〔4,6,2−cd〕インダゾー
ル化合物およびその薬学的に許容し得る塩。 式中、置換分R_7、R_8、R_9およびR_1_0
は、水素、ヒドロキシまたは1〜4個の炭素原子のアル
コキシを示し、 R_2はANR′R″〔Aは場合によってはヒドロキシ
ルによって置換されていてもよい2〜5個の炭素原子の
直鎖状または有枝鎖状のアルキレンであり、R′および
R″は水素または場合によってはヒドロキシルで置換さ
れていてもよい1〜4個の炭素原子の直鎖状または有枝
鎖状のアルキルでありそしてR′およびR″はまた一緒
になって ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、nおよびmは2または3でありそしてBは直接
的な結合またはO、SまたはNR″′でありそしてR″
′は水素または場合によってはヒドロキシルによって置
換されていてもよい1〜4個の炭素原子の直鎖状または
有枝鎖状のアルキルである)を示す〕であり、そしてR
_5はニトロ、NH_2、NHR_2またはNHR″″
〔式中R″″は1〜4個の炭素原子のアシル基、クロロ
アセチル基または ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中Aは1〜4個の炭素原子の直鎖状または有枝鎖状
のアルキレンでありそしてR_xおよびR_yはそれぞ
れ水素または場合によってはヒドロキシルによって置換
されていてもよい直鎖状または有枝鎖状のアルキルであ
る)または ▲数式、化学式、表等があります▼ である〕である。 2)遊離塩基形態の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R_8およびR_9は水素、ヒドロキシまたは
1〜4個の炭素原子のアルコキシでありそしてR_2は
前記特許請求の範囲第1項記載の意義を有す)を有する
前記特許請求の範囲第1項記載のベンゾピラノ〔4,3
,2−cd〕インダゾール化合物およびその薬学的に許
容し得る塩。 3)遊離塩基形態の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R_8およびR_9は水素、ヒドロキシまたは
1〜4個の炭素原子のアルコキシでありそしてR_2は
前記特許請求の範囲第1項記載の意義を有す)を有する
前記特許請求の範囲第1項記載のベンゾピラノ〔4,3
,2−cd〕インダゾール化合物およびその薬学的に許
容し得る塩。 4)遊離塩基形態の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R_8およびR_9は水素、ヒドロキシまたは1
〜4個の炭素原子のアルコキシでありそしてR_2は前
記特許請求の範囲第1項記載の意義を有す)を有する前
記特許請求の範囲第1項記載のベンゾピラノ〔4,3,
2−cd〕インダゾール化合物およびその薬学的に許容
し得る塩。 5)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R_7、R_8、R_9およびR_1_0は水
素、ヒドロキシまたは低級アルコキシである)の化合物
。 6)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の前記特許請求の範囲第5項記載の化合物。 7)R_2がジエチルアミノエチルでありそしてR_5
がNHCH_2CH_2NH_2である前記特許請求の
範囲第1項記載の化合物。 8)N−〔2−〔2−(ジエチルアミノ)エチル〕−2
H〔1〕ベンゾピラノ−〔4,3,2−cd〕インダゾ
ール−5−イル〕エタンジアミン、 2−〔3−(ジメチルアミノ)プロピル〕 −5−ニトロ−2H〔1〕ベンゾピラノ〔4,3,2−
cd〕インダゾール−9−オール、 5−アミノ−2−〔2−〔(2−ヒドロキ シエチル)アミノ〕エチル〕−2H〔1〕ベンゾピラノ
〔4,3,2−cd〕インダゾール−9−オール、N−
〔2−〔2−(ジエチルアミノ)エチ ル〕−9−ヒドロキシ−2H〔1〕ベンゾピラノ〔4,
3,2−cd〕インダゾール−5−イル〕−2−〔(2
−ヒドロキシエチル)アミノ〕アセトアミド、 2−〔2−〔(2−ヒドロキシエチル)ア ミノ〕エチル〕−5−ニトロ−2H〔1〕ベンゾピラノ
〔4,3,2−cd〕インダゾール−9−オール、2−
〔2−(ジエチルアミノ)エチル〕− 5−〔〔2−〔(2−ヒドロキシエチル)アミノ〕エチ
ル〕アミノ−2H〔1〕ベンゾピラノ〔4,3,2−c
d〕インダゾール−9−オールおよび2−〔2−〔(2
−ヒドロキシエチル)ア ミノ〕エチル〕−5−〔〔2−〔(2−ヒドロキシエチ
ル)アミノ〕エチル〕アミノ〕−2H〔1〕−ベンゾピ
ラノ〔4,3,2−cd〕インダゾール−9−オール から選択された前記特許請求の範囲第1項記載の化合物
。 9)1−クロロ−4−ニトロ−9H−キサンテン−9−
オンおよびR_2置換ヒドラジンを反応せしめてR_5
がニトロである前記特許請求の範囲第1項記載の化合物
を形成させ、そしてもし必要ならば該化合物を還元によ
ってR_5がNH_2である前記特許請求の範囲第1項
記載の化合物に変換せしめそして更にもし必要ならば場
合によっては感受性基を保護基で保護した後式XR_2
(式中Xは塩素または臭素である)を有するハロアルキ
ルアミンによるアルキル化によってまたはアルデヒドま
たはアセタール、ケトンまたはケタールと反応せしめそ
して得られたシッフ塩基を還元することによってまたは
場合によっては感受性基を保護基で保護した後R″″に
相当するアシル化剤の反応性誘導体でモノアシル化せし
めそしてアシル化生成物を還元することによってR_5
がNH_2である得られた化合物をR_5がNHR_2
である前記特許請求の範囲第1項記載の化合物に変換し
そしてもし必要ならば加水分解または還元によって保護
基を除去しそして遊離塩基または酸付加塩の形態の生成
物を単離することからなる前記特許請求の範囲第1項記
載の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するベンゾピラノ〔4,3,2−cd〕インダゾー
ル化合物の製法。 10)薬学的に許容し得る担体と一緒にした前記特許請
求の範囲第1項記載の化合物からなる薬学的組成物。 11)薬学的に許容し得る担体と一緒にした前記特許請
求の範囲第2項記載の化合物からなる組成物。 12)薬学的に許容し得る担体と一緒にした前記特許請
求の範囲第3項記載の化合物からなる薬学的組成物。 13)薬学的に許容し得る担体と一緒にした前記特許請
求の範囲第1項記載の化合物の十分な量を治療を必要と
する哺乳動物に投与することからなる哺乳動物の微生物
感染を治療する方法。 14)薬学的に許容し得る担体と一緒にした前記特許請
求の範囲第1項記載の化合物の十分な量を治療を必要と
する哺乳動物に投与することからなる哺乳動物の白血病
を治療する方法。 15)薬学的に許容し得る担体と一緒にした前記特許請
求の範囲第1項記載の化合物の十分な量を治療を必要と
する哺乳動物に投与することからなる哺乳動物の充実性
腫瘍を治療する方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62609084A | 1984-06-29 | 1984-06-29 | |
US626090 | 1984-06-29 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP6029227A Division JPH0753543A (ja) | 1984-06-29 | 1994-02-28 | キサンテン化合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6115884A true JPS6115884A (ja) | 1986-01-23 |
JPH0662627B2 JPH0662627B2 (ja) | 1994-08-17 |
Family
ID=24508903
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP60139245A Expired - Lifetime JPH0662627B2 (ja) | 1984-06-29 | 1985-06-27 | ベンゾピラノ[4,3,2‐cdインダゾール化合物およびその製法 |
JP6029227A Pending JPH0753543A (ja) | 1984-06-29 | 1994-02-28 | キサンテン化合物 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP6029227A Pending JPH0753543A (ja) | 1984-06-29 | 1994-02-28 | キサンテン化合物 |
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---|---|
EP (1) | EP0172632B1 (ja) |
JP (2) | JPH0662627B2 (ja) |
AT (1) | ATE45950T1 (ja) |
AU (2) | AU572309B2 (ja) |
CA (1) | CA1251450A (ja) |
DE (1) | DE3572664D1 (ja) |
DK (1) | DK162098C (ja) |
ES (1) | ES8707241A1 (ja) |
ZA (1) | ZA854473B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS646277A (en) * | 1987-03-23 | 1989-01-10 | Warner Lambert Co | Preparation of benzo(chalcogeno)(4,3,2-cd) indazole |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5076096A (ja) * | 1973-07-16 | 1975-06-21 | ||
US4026899A (en) * | 1974-09-20 | 1977-05-31 | Parke, Davis & Company | Benzo and benzothiopyranoindazole N-oxides |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL69211A (en) * | 1982-07-23 | 1987-01-30 | Warner Lambert Co | Substituted anthra(1,9-cd)pyrazol-6(2h)-ones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
CA1206153A (en) * | 1983-01-06 | 1986-06-17 | Donald F. Worth | Benzothiopyrano ¬4,3,2-cd| indazole compositions and methods for their production and use |
-
1985
- 1985-06-06 CA CA000483352A patent/CA1251450A/en not_active Expired
- 1985-06-13 ZA ZA854473A patent/ZA854473B/xx unknown
- 1985-06-26 AU AU44188/85A patent/AU572309B2/en not_active Ceased
- 1985-06-27 DK DK292285A patent/DK162098C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-06-27 ES ES544641A patent/ES8707241A1/es not_active Expired
- 1985-06-27 JP JP60139245A patent/JPH0662627B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-06-28 DE DE8585304630T patent/DE3572664D1/de not_active Expired
- 1985-06-28 EP EP85304630A patent/EP0172632B1/en not_active Expired
- 1985-06-28 AT AT85304630T patent/ATE45950T1/de not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-03-31 AU AU14105/88A patent/AU594868B2/en not_active Ceased
-
1994
- 1994-02-28 JP JP6029227A patent/JPH0753543A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5076096A (ja) * | 1973-07-16 | 1975-06-21 | ||
US4026899A (en) * | 1974-09-20 | 1977-05-31 | Parke, Davis & Company | Benzo and benzothiopyranoindazole N-oxides |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS646277A (en) * | 1987-03-23 | 1989-01-10 | Warner Lambert Co | Preparation of benzo(chalcogeno)(4,3,2-cd) indazole |
JP2648165B2 (ja) * | 1987-03-23 | 1997-08-27 | ワーナー−ランバート・コンパニー | ベルゾ(カルコゲノ)〔4,3,2−cd〕インダゾールの調製方法 |
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---|---|
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JPH0662627B2 (ja) | 1994-08-17 |
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DE3572664D1 (en) | 1989-10-05 |
AU1410588A (en) | 1988-07-14 |
AU4418885A (en) | 1986-01-02 |
ES8707241A1 (es) | 1987-07-16 |
JPH0753543A (ja) | 1995-02-28 |
DK292285A (da) | 1985-12-30 |
ZA854473B (en) | 1987-02-25 |
DK292285D0 (da) | 1985-06-27 |
CA1251450A (en) | 1989-03-21 |
ATE45950T1 (de) | 1989-09-15 |
DK162098B (da) | 1991-09-16 |
EP0172632A1 (en) | 1986-02-26 |
DK162098C (da) | 1992-02-24 |
EP0172632B1 (en) | 1989-08-30 |
AU594868B2 (en) | 1990-03-15 |
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