JPS6115829A - Sustained release nifedipine pharmaceutical for application to oral mucosa - Google Patents

Sustained release nifedipine pharmaceutical for application to oral mucosa

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JPS6115829A
JPS6115829A JP13623284A JP13623284A JPS6115829A JP S6115829 A JPS6115829 A JP S6115829A JP 13623284 A JP13623284 A JP 13623284A JP 13623284 A JP13623284 A JP 13623284A JP S6115829 A JPS6115829 A JP S6115829A
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nifedipine
polyvinylpyrrolidone
layer
solid solution
pvp
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Keiji Yukimatsu
行松　慶二
Munechika Kakumoto
角本　宗敬
Yoshihisa Yasuda
安田　芳久
Jiyunko Fujiwara
藤原　潤子
Masae Sogabe
曽我部　正恵
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Toyobo Co Ltd
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Toyobo Co Ltd
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    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays

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Abstract

PURPOSE:The titled pharmaceutical, consisting of a rapidly soluble layer consisting of nifedipine and polyvinylpyrrolidone (PVP) of specific composition and a delayed dissolution layer consisting of the nifedipine, PVP and polyacrylic acid, and having ready absorbability and prolonged action of the nifedipine useful as an antianginous agent. CONSTITUTION:A pharmaceutical consisting of two layers of a rapidly soluble layer consisting of a solid solution of nifedipine and polyvinylpyrrolidone (PVP) and an excipient and a delayed dissolution layer consisting of the solid solution of the nifedipine, PVP and polyacrylic acid and a salt thereof. The pharmaceutical is characterized in that the content of the PVP in the rapidly soluble layer is 20-80wt% and the weight ratio between the solid solution component and the polyacrylic acid in the delayed dissolution layer is 5:95-95:5. The solid solution of the nifedipine dissolved in the PVP in the solid state enhances the absorption of the slightly soluble nifedipine, and the polyacrylic acid contributes to the sustained release and adhesive properties. The dissolution of the nifedipine in saliva is kept constant for a long time, and the blood concentration is kept constant for a long time.

Description

【発明の詳細な説明】 Ｃ産業上の利用分野） 本発明は新規なニフェジピン製剤に関する。詳しくは従
来と異なった適用方法を用いると共に、吸収効率が良く
、効力の持続性に優れたニフェジピン製剤に関する。更
に詳しくは、本発明は口腔内粘膜に接着させ適用するこ
とにより、ニフェジピンが唾液中へ持続的に溶出し、口
腔内粘膜を通じて、効率良く吸収されると共に、その薬
効が長時間に亘シ持続する全く新しいタイプの徐放性ニ
フェジピン製剤に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION C. Industrial Application Field The present invention relates to a novel nifedipine formulation. Specifically, the present invention relates to a nifedipine preparation that uses a different application method than conventional methods, has good absorption efficiency, and has excellent long-lasting efficacy. More specifically, the present invention provides a method in which nifedipine is continuously eluted into saliva by adhering to the oral mucosa, is efficiently absorbed through the oral mucosa, and maintains its medicinal efficacy for a long period of time. This invention relates to a completely new type of sustained-release nifedipine formulation.

〔従来技術との関係〕[Relationship with conventional technology]

ニフェジピンは優れた冠血管波長作用及び降圧作用を有
するが、狭心症の発作は予告なしに起り、それに対して
は緊急の投薬と速効性が要求され、その為に速効性を目
ざし友製剤が１重々市販されている。例えば速効性の経
口剤またはかみ砕いた後、舌下に適用するソフトカプセ
ル等の剤形が知られている。かかる速効性の製剤は、服
用時ニフェジピンが速やかに吸収されて、血中濃度で短
時間で高値に達するので確かに狭心症発作の治療には適
している。しかし、一方、かかる速効性製剤においては
、ニフェジピンの代謝、***もまた速やかであり、その
血中濃度は急速に低下してしまう。Nifedipine has excellent coronary vascular wavelength action and antihypertensive action, but angina pectoris attacks can occur without prior notice, and urgent medication and fast-acting are required. 1 is commercially available. For example, dosage forms such as quick-acting oral preparations and soft capsules that are chewed and then applied sublingually are known. Such fast-acting preparations are certainly suitable for the treatment of angina pectoris attacks because nifedipine is rapidly absorbed when taken and reaches high blood concentrations in a short period of time. However, in such fast-acting preparations, nifedipine is also rapidly metabolized and excreted, and its blood concentration rapidly decreases.

しかして、ニフェジピンの治療上の適用については、単
に狭心症発作の治療に止まらず、狭心症の予防ならびに
高血圧症の治療が期待できる。かかる目的に対しては、
ニフェジピンが容易に吸収されることのｔｌかに、その
血中濃度が出来るだけ長時間に亘って一定の有効値に保
持されることが要求されるのであるが未だ満足すべき性
能のものが知られていない。Therefore, the therapeutic application of nifedipine is not limited to simply treating angina pectoris attacks, but can be expected to prevent angina pectoris and treat hypertension. For such purposes,
Due to the fact that nifedipine is easily absorbed, it is required that its blood concentration be maintained at a constant effective value for as long as possible, but no drug with satisfactory performance is known yet. It has not been done.

（発明の目的） 本発明の目的は、適用時ニフェジピンが容易に吸収され
るとともに、１回の服用によって長時間にわたって血中
ニフェジピン濃度が一定の治療上の有効範囲に維持され
るニフェジピン製剤、即チ易吸収性と持続性とを兼ね備
え几ニフェジピン、製剤’を提供することにある。(Object of the Invention) The object of the present invention is to provide a nifedipine preparation in which nifedipine is easily absorbed upon application, and in which blood nifedipine concentration is maintained within a certain therapeutically effective range for a long period of time after a single dose. The objective of the present invention is to provide a nifedipine formulation that is both easily absorbable and long-lasting.

本発明の他の目的は、狭心症および高血圧症の予防・治
療に好適なニフェジピン製剤を提供することにある。Another object of the present invention is to provide a nifedipine preparation suitable for the prevention and treatment of angina pectoris and hypertension.

５　（発明の詳細な説明］ 本発明者等は、上記目的のニフェジピン製剤ヲ得゛る為
に鋭意工夫した結果、特定組成から成るニフェジピンの
速溶性層と、特定組成から成るニフェジピンの溶出を遅
延する層から成る二層前を口゛腔粘膜に接着させて用い
ることにより、ニフェジピンが唾液中に絶えず一定量溶
は出し、常に一定量が口腔粘膜を通じそ全身血に供給−
れる結果、血中ニフェジピン濃度が長時間一定有効値に
維持されるのみでなく、従来の速溶性経口剤、舌下適用
剤とほぼ同程度の吸収量が得られることを見出したもの
である。5 (Detailed Description of the Invention) As a result of intensive efforts to obtain a nifedipine preparation for the above purpose, the present inventors have developed a rapidly dissolving layer of nifedipine having a specific composition and a delayed dissolution layer of nifedipine having a specific composition. By adhering the two layers to the oral mucosa, a constant amount of nifedipine is constantly dissolved in the saliva, and a constant amount is always supplied to the systemic blood through the oral mucosa.
As a result, it was discovered that not only the blood nifedipine concentration was maintained at a constant effective value for a long period of time, but also the absorption amount was almost the same as that of conventional fast-dissolving oral preparations and sublingual preparations.

すなわち本発明は、ニフェジピンのポリビニルピロリド
ンへの固溶体および賦形剤から成るニフェジピンの速溶
性層（Ｉ）と、ニフェジピンのポリビニルピロリドンへ
の固溶体およびポリアクリル酸および／またはその薬学
的に許容される塩から成るニフェジピンの溶出を遅延す
る層（ｍの２層から成る口腔粘膜適用徐放性ニフェジピ
ン製剤であって、該ニフェジピンの速溶性層（Ｉ）中の
固溶体に用いらｎるポリビニルピロリドンが、（Ｉ）層
中全組成の２０〜８０重ｆ％であり、且つ該薬物の醪出
を遅延する層（Ｉｌｌ中のニフェジピンのポリビニルピ
ロリドンへの固溶体成分とポリアクリル酸および／また
はその薬学的に許容さｎる塩成分のｉ１量比が、５：９
５〜９５：５であることを特徴とする口腔粘膜適用徐放
性ニフェジピン製剤でアル。That is, the present invention provides a rapidly dissolving layer (I) of nifedipine consisting of a solid solution of nifedipine in polyvinylpyrrolidone and an excipient, a solid solution of nifedipine in polyvinylpyrrolidone, and polyacrylic acid and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A sustained-release nifedipine formulation for oral mucosal application consisting of two layers (m) that retards the dissolution of nifedipine, wherein the polyvinylpyrrolidone used in the solid solution in the rapidly dissolving layer (I) of the nifedipine is ( I) A layer which is 20 to 80% by weight of the total composition in the layer and which retards the dissolution of the drug (a solid solution component of nifedipine in polyvinylpyrrolidone in Ill and polyacrylic acid and/or its pharmaceutically acceptable The i1 amount ratio of the salt component is 5:9
A sustained-release nifedipine preparation for oral mucosa, characterized by a ratio of 5 to 95:5.

本発明の口腔粘膜適用徐放性ニフェジピン製剤に使用さ
れるニフェジピンのポリビニルピロリドンへの固溶体と
は、ニフェジピンを適当量のポリビニルニフェジピンと
共に有機溶媒Ｃ例えばメチルアルコール、エチルアルコ
ール、塩化メチレン等］に溶解し、乾燥することにより
得られる、ニフェジピンが固体状態のポリビニルピロリ
ドンに溶解した奄のであり、Ｍ溶性のニフェジピンの吸
収を高めるのに寄与する。ニフェジピンとポリビニルピ
ロリドンとの重賞比はニフェジピン１″Ｘｔ部に対して
、１〜２０重賃部のポリビニルピロリドンが選ばれる。The solid solution of nifedipine in polyvinylpyrrolidone used in the sustained-release nifedipine formulation for oral mucosal application of the present invention refers to the solid solution of nifedipine in polyvinylpyrrolidone that is dissolved in an organic solvent (e.g., methyl alcohol, ethyl alcohol, methylene chloride, etc.) together with an appropriate amount of polyvinylnifedipine. Nifedipine is dissolved in polyvinylpyrrolidone in a solid state, which is obtained by drying, and contributes to increasing the absorption of M-soluble nifedipine. The weight ratio of nifedipine and polyvinylpyrrolidone is selected to be 1 to 20 weight parts of polyvinylpyrrolidone to 1''Xt part of nifedipine.

ポリビニルピロリドンとしては、特に限定されるもので
はないが、ニフェジピンの溶出性能および固溶体の安定
性の面から分子量１万〜４０万のものが好まれる。ｔ□
危必要な場合には分子量の異るポリビニルピロリドンへ
の固溶体を二種以上組合せて用いることもできる。Polyvinylpyrrolidone is not particularly limited, but polyvinylpyrrolidone having a molecular weight of 10,000 to 400,000 is preferred from the viewpoint of elution performance of nifedipine and stability of solid solution. t□
If necessary, two or more solid solutions in polyvinylpyrrolidone having different molecular weights may be used in combination.

本発明の口腔粘膜適用徐放性ニフェジピン製剤に使用さ
れる他の成分、ポリアクリル酸および／またはその薬学
的に許容される塩は溶出を遅延する層（Ｉｔ’）中に存
在し、徐放性と接着性に寄与し、特に接着性に関しては
固溶体に用いられたポリビニルピロリドンの持つ湿潤粘
膜面への接着性を改善する。徐放性に関しても、固溶体
単独では得られない良好な徐放性を示す。The other components used in the sustained-release nifedipine formulation for oral mucosal application of the present invention, polyacrylic acid and/or its pharmaceutically acceptable salt, are present in the elution-delaying layer (It') and are In particular, with regard to adhesion, it improves the adhesion of polyvinylpyrrolidone used in the solid solution to wet mucosal surfaces. Regarding sustained release properties, it also shows good sustained release properties that cannot be obtained with solid solutions alone.

ポリアクリル酸および／ま几はその薬学的に許容される
塩はその物理化学的性質に影響しない限り、他の１種以
上のモノマーとの２元以上の共重合体、適当な架橋剤で
架橋された架橋ポリマーであっても良い。共重合割合と
しては通常３０モルチ以下の範囲で他のモノマーと共重
合されている場合に物理化学的性質に影響を受けず、支
障なく使用できる。好適な例として、カーボボール９　
ａＩ！；）。Polyacrylic acid and/or its pharmaceutically acceptable salts may be copolymers of two or more elements with one or more other monomers, or crosslinked with a suitable crosslinking agent, as long as their physicochemical properties are not affected. It may also be a crosslinked polymer. As long as the copolymerization ratio is usually 30 molar or less, the physicochemical properties will not be affected and it can be used without any problem if it is copolymerized with other monomers. As a suitable example, Carbo Ball 9
aI! ;).

カーボボール９４０＠、　　カーボボール９４１０等の
市販品を使用することができる。ここで薬学的に許容さ
れる塩とは、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金
属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニ
ウム塩などを云う。Commercially available products such as Carbo Ball 940@ and Carbo Ball 9410 can be used. Here, the pharmaceutically acceptable salts include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts, alkaline earth metal salts such as calcium salts, ammonium salts, and the like.

本発明の速溶性層（Ｉ）中の固溶体に用いられるポリビ
ニルピロリドンは、（Ｉ）層中全組成の２０〜８０重ｆ
％であることが必要であシ、２０重量−未満の場合は溶
出が速すぎる為に溶出を遅延する層（ＩＩ）と組合せて
も患者に適用した場合に一定血中濃度を維持することが
困難であり、ｆた８０重量％を越えると溶出が遅れる為
に速溶性層としての役割を果し得ない。The polyvinylpyrrolidone used in the solid solution in the fast-dissolving layer (I) of the present invention is 20 to 80% of the total composition in the layer (I).
If it is less than 20% by weight, the elution is too fast, so even if it is combined with layer (II) that delays elution, it is difficult to maintain a constant blood concentration when applied to a patient. If the amount exceeds 80% by weight, elution will be delayed and the layer will not function as a fast-dissolving layer.

本発明の溶出を遅延する層（［Ｉ）中に使用される固溶
体成分とポリアクリル酸および／またはその薬学的に許
容される塩から成るポリマー成分の配合比は、目的とす
る製剤の最終性能に合せて任意に選ぶことができるが、
重量比で５＝９５〜９５：５に設定することが必要であ
る。何故ならば固溶体成分がこの範囲を越えると接着性
と徐放性が十分でな（、この範囲以下ではニフェジピン
の有効投与量を含有する製剤の剤形が大きくなりすぎ、
口腔粘膜に接着させて用いるには好ましくない為である
。The blending ratio of the solid solution component and the polymer component consisting of polyacrylic acid and/or its pharmaceutically acceptable salt used in the elution-retarding layer ([I) of the present invention is determined to achieve the desired final performance of the preparation. You can choose any one that suits you, but
It is necessary to set the weight ratio to 5=95 to 95:5. This is because if the solid solution component exceeds this range, the adhesion and sustained release properties will not be sufficient (and below this range, the dosage form of the preparation containing the effective dose of nifedipine will be too large;
This is because it is not preferable to use it by adhering it to the oral mucosa.

本発明の口腔粘膜適用徐放性製剤の製造は、粉末状態の
固溶体成分と、賦形剤、更には必要に応じ外観あるいは
臭味を良くする為、滑沢剤、結合剤、矯味矯臭剤の１種
ま几は２種以上とを十分に混合し、均一な混合物を形成
せしめ、これ等の適当量をパンチ、ダイスおよびプレス
を用いて直接加圧成形する方法、あるいは適当な造粒工
程を経て加圧成形する方法により　（Ｉ）層を成形した
後、固溶体粉末およびポリアクリル酸および／ま７２．
はその薬学的に許容される塩、更には必要に応じ滑沢剤
、結合剤、賦形剤、矯味矯臭剤の１種又は２種以上を均
一に混合した混合物を（Ｉ）層の上にのせ、更に印加す
ることにより容易に製造することができる。The sustained-release preparation for oral mucosa application of the present invention is produced by adding a solid solution component in powder form, an excipient, and, if necessary, a lubricant, a binder, and a flavoring agent to improve the appearance or odor. For one type, two or more types are sufficiently mixed to form a homogeneous mixture, and an appropriate amount of the mixture is directly pressure-molded using punches, dies, and presses, or an appropriate granulation process is performed. After molding the (I) layer by a method of pressure molding, solid solution powder and polyacrylic acid and/or 72.
is a pharmaceutically acceptable salt thereof, and if necessary, a mixture of one or more of lubricants, binders, excipients, and flavorings is uniformly mixed on the layer (I). It can be easily manufactured by applying a layer on top and further applying a voltage.

本発明の２層錠を製造する他の方法としては、（Ｉ）　
、　（Ｉ１１層のそれぞれを構成する成分を別々に適当
な溶媒溶液としｔ後、流延し、乾燥工程を経て薄膜上に
成形し、適当な接着剤により貼り合せるか、水その他の
溶媒で湿らせて圧着するか、熱を用いて圧着するかのい
ずれかの方法が用いられる。Other methods for producing the two-layer tablet of the present invention include (I)
(The components constituting each of the I11 layers are separately dissolved in a suitable solvent, then cast, formed into a thin film through a drying process, and bonded with a suitable adhesive, or moistened with water or other solvent. Either the method of crimping is used, or the method is crimping using heat.

本発明の口腔粘膜適用徐放性ニフェジピン製剤の速溶性
層（Ｉ）及び必要に応じて溶出遅延層（ＩＩ）中に用い
られる賦形剤としては、デンプン、結晶セルロース、テ
キストリン、乳ｍ、マｙニトール、ソルビトール、無水
リン酸カルシウム等が、（Ｉ）層及び（ＩＩ）層中に必
要に応じて用いられる滑沢剤としては、例えば、タルク
、ステアリン酸およびその塩。Excipients used in the fast-dissolving layer (I) and, if necessary, the dissolution delay layer (II) of the sustained-release nifedipine preparation for oral mucosa application of the present invention include starch, crystalline cellulose, textrin, milk m, Examples of lubricants that may be used in the (I) layer and (II) layer as necessary include mynitol, sorbitol, anhydrous calcium phosphate, and the like, as well as talc, stearic acid, and salts thereof.

ワックス類などが、結合剤としては例えばデンプン、デ
キストリン、トラガント、ゼラチン、ヒドロキシプロピ
ルセルロース等が、矯味矯臭剤としては、クエン酸、７
マール酸、酒石酸メントール。Waxes, binders such as starch, dextrin, tragacanth, gelatin, hydroxypropylcellulose, etc., and flavoring agents include citric acid, 7
Maric acid, menthol tartrate.

カンキツ香料等が挙げられる。Examples include citrus flavor.

また上記（Ｉ）　、　（ＩＩ）層中には少量の水溶性高
分子と混在させることにより、その吸水性が固溶体から
のニフェジピンの溶出を効率的に行わせることができる
が、その例としてポリビニルピロリドン。In addition, by mixing a small amount of water-soluble polymer in the layers (I) and (II) above, the water absorption property can efficiently elute nifedipine from the solid solution. Pyrrolidone.

−〇− ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール。−〇− Polyvinyl alcohol, polyethylene glycol.

アルギン覆ソーダ、無水マレイン酸とメチルビニルエー
テル交互共重合体などが使用できる。Alginic soda, maleic anhydride and methyl vinyl ether alternating copolymers, etc. can be used.

但し、中層で必須成分であるニフェジピンのポリビニル
ピロリドンへの固溶体および賦形剤、（■）層で必須成
分であるニフェジピンのポリビニルピロリドンへの固溶
体およびポリアクリル酸および／１７ｔはその薬学的に
許容される塩以外の上記添加物の使用割合は、本発明の
製剤の優れた特徴を損わない為に（Ｉ）　、　（ＩＩ）
層それぞれの重量の通常４０饅以下、好ましくは２０％
以下が望まれる。However, a solid solution of nifedipine in polyvinylpyrrolidone and an excipient, which are essential components in the middle layer, and a solid solution of nifedipine in polyvinylpyrrolidone, polyacrylic acid, and /17t, which are essential components in the (■) layer, are pharmaceutically acceptable. In order not to impair the excellent characteristics of the formulation of the present invention, the proportions of the above additives other than the salt (I) and (II)
Usually less than 40 yen, preferably 20% of the weight of each layer
The following are desired.

（発明の効果） 本発明で提供される製剤の最大の特徴は、ニフェジピン
の糧液への溶出が長時間にわたり一定に保たれる結果、
血中ニフェジピン濃度が長時間一定レベルに保持される
ことであり、従来の経口剤。(Effects of the Invention) The greatest feature of the preparation provided by the present invention is that the elution of nifedipine into the nutritional fluid is maintained constant over a long period of time.
The blood nifedipine concentration is maintained at a constant level for a long time, and conventional oral agents.

舌下適用剤では達成できなかったものである。しかも血
中濃度の時間変化から観測される吸収量は、既存のニラ
ニジピン経口剤、舌下剤に匹敵する。This was not possible with sublingual preparations. Moreover, the amount of absorption observed from the time change in blood concentration is comparable to existing oral and sublingual nilanidipine preparations.

本発明の製剤の様に２層錠を用いず、単層錠を用いた場
合でも持続性のある血中濃度を得ることができるが、一
定面中濃度の長時間維持という点から欠点を有している
。Even if a single-layer tablet is used instead of a double-layer tablet like the preparation of the present invention, a sustained blood concentration can be obtained, but it has the disadvantage of maintaining a constant concentration in the blood for a long period of time. are doing.

本発明で提供される製剤の第２の特徴は口腔粘膜に容易
に接着し、その接着性が４時間以上にもわ几）持続する
ことで、しかもこの接着性は飲酒。The second feature of the formulation provided by the present invention is that it easily adheres to the oral mucosa and its adhesiveness lasts for more than 4 hours (moreover, this adhesiveness is long enough to be used even after drinking).

喫煙、喫茶、喫食、会話などの日常の口腔内運動に何ら
影響されることが無い点にある。The advantage is that it is not affected by daily oral movements such as smoking, drinking coffee, eating, and talking.

本発明で提供される製剤の第３の特徴は、成形品が日中
で唾液により膨潤し、極めて柔軟になる為に異物感が殆
んど無いことである。従来から知ら扛ているバッカルや
トローチ等の剤形でニフェジピンの持続性製剤を得よう
としても異物感が大きく、患者が噛砕いたり、軸下した
りする衝動にかられやすい為に不可能であっ友ことに対
して本判剤はすぐれた特徴ヲ有している。The third feature of the formulation provided by the present invention is that the molded article swells with saliva during the day and becomes extremely flexible, so there is almost no foreign body sensation. Attempts to obtain long-acting preparations of nifedipine in the conventionally known dosage forms such as buccal or trocheed formulations are impossible because they give a strong foreign body sensation and patients tend to have an urge to chew or crush them. On the other hand, this version has excellent characteristics.

本発明の製剤の７層者への適用は特に限定されるもので
はなく、歯茎、内側の頬或はその他の口腔内の粘膜に（
ＩＩ１ｍ側全貼付して行われる。（Ｉ）層側もポリビニ
ルピロリドンの粘着性の為に口腔粘膜に接着する性質を
有するが、この接着性は患者に適用する場合に何ら障害
にはならない。Application of the preparation of the present invention to seven layers of people is not particularly limited;
The entire II1m side is pasted. The layer (I) also has the property of adhering to the oral mucosa due to the adhesiveness of polyvinylpyrrolidone, but this adhesiveness does not pose any problem when applied to patients.

上述した様に本発明は、ニフェジピンのポリビニルピロ
リドンへの固溶体および賦形剤から成る速溶性層（Ｉ）
とニフェジピンのポリビニルピロリドンへの固溶体およ
びポリアクリル酸および／または、その薬学的に許容さ
れる塩から成るニフェジピンの溶出を遅延する層（ＩＩ
）の２層から成る口腔粘膜適用徐放性ニフェジピン製剤
であって、該速溶性＃（Ｉ）中の固溶体に用いられるポ
リビニルピロリドンが（Ｉ）層中全組成の２０〜８０重
量％であり、且つ該ニフェジピンの溶出を遅延するＩＩ
　（ＩＩｌ中のニフェジピンのポリビニルピロリドンへ
の固溶体成分とポリアクリル酸および／まｔはその薬学
的に許容される塩成分の重量比が５＝９５〜９５：５で
ある口腔粘膜適用徐放性ニフェジピン製剤に関するもの
であり、患者の口腔粘膜に接着させて適用した場合に口
腔粘膜に容易に接着し、飲食、会話などの通常の行動に
際しても容易にはがれず、全く異物感が無く、更に血中
ニフェジピン濃度が長時ｆｉ５一定レベルに保たれ、極
めてすぐれた特徴を持った製剤である。As mentioned above, the present invention provides a fast-dissolving layer (I) consisting of a solid solution of nifedipine in polyvinylpyrrolidone and an excipient.
a solid solution of nifedipine in polyvinylpyrrolidone and a layer (II) for retarding the elution of nifedipine consisting of polyacrylic acid and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof
) is a sustained-release nifedipine preparation for oral mucosal application consisting of two layers, wherein polyvinylpyrrolidone used in the solid solution in the rapidly dissolving #(I) is 20 to 80% by weight of the total composition in layer (I); and delaying the elution of the nifedipine II.
(The weight ratio of the solid solution component of nifedipine in polyvinylpyrrolidone to the polyacrylic acid and/or pharmaceutically acceptable salt component thereof in IIl is 5 = 95 to 95:5. Extended release nifedipine for oral mucosa application. This product relates to a preparation that, when applied to the patient's oral mucosa, easily adheres to the oral mucosa, does not come off easily during normal activities such as eating, drinking, and talking, has no foreign body sensation, and is free from blood. The concentration of nifedipine in the drug is maintained at a constant fi5 level for a long period of time, making it a preparation with extremely excellent characteristics.

（実施例） 以下、比較例及び実施例により本発明を詳述するが、本
発明はこれ等により限定されるものでは無い。(Example) The present invention will be explained in detail below using comparative examples and examples, but the present invention is not limited thereto.

試験方法１．　ピーグル犬を用いたニフェジピン口腔粘
膜適用剤の投与試験 予め２４時間絶食させた一群６頭とし几雄のピーグル犬
（体重８−１０　Ｋ９　Ｊの上奥歯ぐきの外側に１頭に
つき比較例１と同様に調整した種々組成から成るトラッ
クフィールド型錠剤を１錠づつ接着させｔ後、一定時間
毎に１０％ヘパリン液で湿らせｔ注射器にて、前脚静脈
から採血（２，５ｄ）し、得られ几血液全遠心分離（３
＠　０００　ｒ　−ｐ　−ｍ　＋　６　ｍｉ　ｎ　＋４
℃］にかけ、１．０−の血漿を得、ニフェジピン濃度測
定の試料とじ九〇この血漿にｐＨ１０，０のホウ砂Ｎａ
ＯＨ緩衝液１．Ｏｄ　ｆ加え、次いで内部標準物質を含
むトルエン１．０ｓ／ｉ加え１０分間振とうし九〇 一１５＝ 遠心分離（３，００Ｏｒ、ｐ、ｍ　、　１０ｍ１ｎ　、
　２０℃）により上清のトルエン層を採取し、これを柳
本ＥＣＤ付きガスクロマトグラフィ装置にて定量し次。Test method 1. Administration test of nifedipine oral mucosal application agent using pegle dogs A group of 6 dogs were fasted for 24 hours in advance, and male pegle dogs (weighing 8-10 K9 J) were administered on the outside of the upper molar gums per dog as in Comparative Example 1. After adhering Trackfield-type tablets with various compositions adjusted to 1 tablet at a time, blood was collected from the foreleg vein (2.5 days) using a syringe moistened with 10% heparin solution at regular intervals. Total blood centrifugation (3
@ 000 r -p -m + 6 min +4
℃] to obtain 1.0- plasma, and prepare a sample for nifedipine concentration measurement.
OH buffer 1. Add Odf, then add 1.0 s/i of toluene containing an internal standard substance, shake for 10 minutes, and centrifuge (3,00 Or, p, m, 10 m1n,
The toluene layer of the supernatant was collected at 20°C) and quantified using a gas chromatography device equipped with a Yanagimoto ECD.

ガスクロマトグラフィの条件は以下の通りである。The conditions for gas chromatography are as follows.

カラム；０Ｖ−１７，２％Ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂ　Ｗ　
（’ＡＷ　−ＤＭＣ８） カラム温度：　２７０℃ インジェクタ一温度：　２７０℃ 検出器温度：２９０℃ キャリヤーガス圧：　０．９ＫＰ／ｉ 放出ガス圧：　０．７９　Ｋ９／Ｑｄ 放電電圧：１９５Ｖ 内部標準物質：ジフヱニルフタレート 試験方法２．被験者による口腔内粘膜への付着性及び異
物感試験 後述する実施例４の方法で得られた種々組成から成る２
層錠を用い、人の口腔粘膜への付着性及び異物感の度合
を観察する為に６人の被験者（各製剤につき２人］の上
奥歯の外側歯工に錠剤の（Ｉ［１層側を付着させ喫食、
喫茶などの日常行動に制限を加えず、８時間までの観察
を行なった。Column; 0V-17, 2% Chromosorb W
('AW-DMC8) Column temperature: 270°C Injector temperature: 270°C Detector temperature: 290°C Carrier gas pressure: 0.9KP/i Release gas pressure: 0.79 K9/Qd Discharge voltage: 195V Internal standard substance: Diphenyl phthalate test method 2. Adhesion to oral mucosa and foreign body sensation test by test subjects 2 consisting of various compositions obtained by the method of Example 4 described later
In order to observe the degree of adhesion to human oral mucosa and the degree of foreign body sensation using layered tablets, six subjects (two for each preparation) were given tablets (I [1st layer side Adhering to eating,
The subjects were observed for up to 8 hours without any restrictions on their daily activities such as going to a coffee shop.

比較例１　本発明の（ＩＩ層のみ成る単層錠ニフェジピ
ン１０部、ポリビニルピロリドン５７．５ｓｉエタノー
ル／塩化メチレン（Ｉ／１）混合溶媒７００部に混合溶
解した後、ガラス板上に流延し、４０℃で一夜減圧乾燥
し、ニフェジピンのポリビニルピロリドンへの固溶体を
得た。得られ九１溶体をフリーザーンルにて微粉末とし
九のちＤ−マンニトール５７．５部と混合し、打錠し、
重量１２５　ｗｇ、厚さ１．３■、長径１２．１１１１
、短径６．２ｍの一錠当りニフェジピン１０１１Ｆ’を
含むトラックフィールド型錠剤を得九〇この錠剤をピー
グル犬の上奥歯歯ぐき外側に接着させ投与した場合の血
漿中ニフェジピン濃度変化全試験方法１．に従って測定
した。この結果を第１図に示す。Comparative Example 1 10 parts of nifedipine, a single-layer tablet consisting of only layer II of the present invention, was mixed and dissolved in 700 parts of polyvinylpyrrolidone 57.5si ethanol/methylene chloride (I/1) mixed solvent, and then cast on a glass plate, It was dried under reduced pressure at 40°C overnight to obtain a solid solution of nifedipine in polyvinylpyrrolidone.The resulting solution was made into a fine powder in a freezer, and then mixed with 57.5 parts of D-mannitol and tableted.
Weight 125 wg, thickness 1.3■, major axis 12.1111
A Trackfield-type tablet containing nifedipine 1011F' per tablet with a short diameter of 6.2 m was obtained.90 Changes in plasma nifedipine concentration when this tablet was adhered to the outer side of the upper molar teeth of a peagle dog and administered Complete test method 1. Measured according to The results are shown in FIG.

比較例１は第１図において一〇−で示される。Comparative Example 1 is indicated by 10- in FIG.

比較例２　本発明の（ＩＩ）層のみより成る単層鋺ニフ
ェジピンｌＯ部、ポリビニルピロリドン５７．５部より
比較例１と同様の方法で固溶体粉末を得、ポリアクリル
酸５７．５部と混合し、−錠中にニフェジピン１０Ｍｇ
を含む比較例１と同様の錠剤を得た。。この錠剤を用い
比較例１と同様の試験を行った結果を第１図に示す。Comparative Example 2 A solid solution powder was obtained in the same manner as in Comparative Example 1 from 10 parts of nifedipine and 57.5 parts of polyvinylpyrrolidone in a monolayer consisting of the layer (II) of the present invention, and mixed with 57.5 parts of polyacrylic acid. -Nifedipine 10Mg in tablet
Tablets similar to those in Comparative Example 1 were obtained. . The same test as in Comparative Example 1 was conducted using this tablet, and the results are shown in FIG.

比較例２は第１図において一〇−で示される。Comparative Example 2 is indicated by 10- in FIG.

比較例３０本発明の（Ｉ）層中のポリビニルピロリドン
が２０重量素価満たない２層錠 ニフェジピン３部、ポリビニルピロリドン９部より固溶
体粉末を得、Ｄ−マンニトール５（Ｉ，ｓ部と混合し打
錠し、−銑中ニフエジビン３１Ｆ″ｆｔ含む（Ｉ）層を
形成させた。この（Ｉ）層の上にニフェジピン７部、ポ
リビニルピロリドン２８部から成る固溶体粉末とポリア
クリル酸２７．５部の混合物を印加し、−錠中エフエジ
ピン’ｌ１ｌｆｆ含む（ＩＤ　Ｊ’Ｍ　’ｋ　（Ｉ）層
の上に形成させ、比較例１と同様の大きさの２層錠１８
た。この−錠中１０〜のニフェジピンｅｔｂ２層錠の（
ＩＩ）層側をピーグル犬の上奥歯歯ぐき外側に接着させ
投与した。この錠剤を比較例１と同様の試験を行った結
果を第１図に示す。Comparative Example 30 A solid solution powder was obtained from 3 parts of nifedipine and 9 parts of polyvinylpyrrolidone in a two-layer tablet in which polyvinylpyrrolidone in layer (I) of the present invention had a weight value of less than 20, and mixed with 5 parts of D-mannitol (I,s part). A layer (I) containing 31 F″ft of nifedipine in pig iron was formed by tableting. On this layer (I), a solid solution powder consisting of 7 parts of nifedipine, 28 parts of polyvinylpyrrolidone, and 27.5 parts of polyacrylic acid was formed. The mixture was applied to - tablets containing efedipine'l1lff (ID J'M 'k) formed on the (I) layer and a two-layer tablet 18 of the same size as Comparative Example 1.
Ta. This - 10~ of nifedipine etb bilayer tablets in the tablet (
II) The layer side was adhered to the outer side of the upper molar teeth of a Pegle dog and administered. This tablet was subjected to the same test as in Comparative Example 1, and the results are shown in FIG.

比較例３は第１図において一〇−で示さ扛る。Comparative Example 3 is indicated by 10- in FIG.

比較例４０本発明の（Ｉ）層中のポリビニルピロリドン
が８０重量％を越える２層錠 ニフェジピン３部、ポリビニルピロリドン５６．２５部
より成る固溶体粉末とＤ−マンニトール３．２５部を混
合打錠しニフェジピン３Ｗｖを含む（Ｉ１層を形成させ
た。この（Ｉ）層の上にニフェジピン７部、ポリビニル
ピロリドン２８部から成る固溶体粉末とポリアクリル［
２７，５部の混合物を印加し、−錠中二フニジビン７９
を含む（Ｉｔｌ膚を中層の上に形成させ比較例１と同様
の大きさの２層錠を得た。この−錠中１０岬のニフェジ
ピンを含む２層錠の（ＩＩ１層側をピーグル犬の上奥歯
歯ぐき外側に接着させ投与した。この錠剤について比較
例３と同様の試験を行った結果を第１図に示す。Comparative Example 40 Two-layer tablet containing polyvinylpyrrolidone in layer (I) exceeding 80% by weight of the present invention A solid solution powder consisting of 3 parts of nifedipine, 56.25 parts of polyvinylpyrrolidone, and 3.25 parts of D-mannitol were mixed and compressed into tablets. A layer (I1) containing 3Wv of nifedipine was formed. On this layer (I), a solid solution powder consisting of 7 parts of nifedipine and 28 parts of polyvinylpyrrolidone and polyacrylic [
Applying 27.5 parts of the mixture - 79 difunidibin in the tablets
A two-layer tablet of the same size as Comparative Example 1 was obtained by forming a layer of (II) on the middle layer. The tablet was administered by adhering it to the outside of the gums of the upper molars.The same test as in Comparative Example 3 was conducted on this tablet, and the results are shown in FIG.

比較例４は第１図において−＠−で示される。Comparative Example 4 is indicated by -@- in FIG.

比較例５　本発明の（ＩＩ）層が固溶体のみより成る２
層錠 ニフェジピン３部、ポリビニルピロリドン２９．７５部
より成る固溶体粉末とＤ−マンニトール２９．７５部を
混合打錠しニフェジピン３岬を含む（Ｉ１層を形成させ
た。この（Ｉ）／−の上にニフェジピン７１７一 部、ポリビニルビ四リドン５５．５部より成る固溶体粉
末を印加し、−錠当りニフェジピン１０１’１ｆＦ１ｒ
：含む２層錠を得た。これを用いて比較例８と同様の試
験を行った結果を第１図に示す。Comparative Example 5 Layer (II) of the present invention consists only of solid solution 2
A solid solution powder consisting of 3 parts of nifedipine, 29.75 parts of polyvinylpyrrolidone, and 29.75 parts of D-mannitol were mixed and compressed into tablets to form a layer I1 containing 3 capes of nifedipine. A solid solution powder consisting of one part of nifedipine 717 and 55.5 parts of polyvinylbitetraridone was applied to -nifedipine 101'1fF1r per tablet.
: Two-layer tablets were obtained. Using this, a test similar to that of Comparative Example 8 was conducted, and the results are shown in FIG.

比較例５は第１図において一〇−で示される。Comparative Example 5 is indicated by 10- in FIG.

実施例に ニフェジピン３部、ポリビニルピロリドン２９．７５部
より成る固溶体粉末と、Ｄ−マンニトール２９．７５部
を混合打錠し、（Ｉ）層を形成させ、この上にニフェジ
ピン７部、ポリビニルピロリドン３５部より成る固溶体
粉末とポリアクリル［２０，５部より成る１付粉末を印
加し、（■）層を形成せしめ、−錠肖すニフェジピン１
０ｑを含む２層錠を得友。これを用いて比較例３と同様
の試験を行った結果を第２図に示す。In an example, a solid solution powder consisting of 3 parts of nifedipine and 29.75 parts of polyvinylpyrrolidone was mixed and tableted with 29.75 parts of D-mannitol to form a layer (I), and on top of this, 7 parts of nifedipine and 35% of polyvinylpyrrolidone were mixed and compressed. A solid solution powder consisting of 1 part and 1 part powder of polyacrylic [20.
A two-layer tablet containing 0q is available. Using this, a test similar to that of Comparative Example 3 was conducted, and the results are shown in FIG.

実施例１は第２図において一〇−で示される。Example 1 is indicated by 10- in FIG.

実施例２ 実施例１の組成に代え、 Ｄ−マンニトール　２８．７５部 （ＩＩ）層　ニフェジピン５部 ポリビニルピロリドン４２．５部 ポリアクリル＊　　１５部 から成る一錠中にｌ０ＩＩＦのニフェジピンを含有する
同様の錠剤を得、同様の試験を行った結果を纂２図に示
す。Example 2 In place of the composition of Example 1, D-mannitol 28.75 parts (II) layer Nifedipine 5 parts Polyvinylpyrrolidone 42.5 parts Polyacrylic* A similar composition containing 10IIF of nifedipine in one tablet consisting of 15 parts Tablets were obtained and a similar test was conducted, and the results are shown in Figure 2.

実施例２は第２図において一〇−で示される。Example 2 is indicated by 10- in FIG.

実施例３ 実施例１の組成に代え Ｄ−マンニトール１８．５部 （Ｉｆ）層　ニフェジピン５部 ポリビニルピロリドン３４部 ポリアクリル１２２３．５部 から成る一錠中１０ｗｇのニフェジピンを含有する同様
の錠剤を得、同様の試験を行った結果ｅｌ！２図に示す
。Example 3 A similar tablet containing 10 wg of nifedipine in one tablet was obtained by replacing the composition of Example 1 with 18.5 parts of D-mannitol (If) layer, 5 parts of nifedipine, 34 parts of polyvinylpyrrolidone, and 1223.5 parts of polyacrylic. , the results of similar tests were el! Shown in Figure 2.

実施例３ｉｒ、第２図において一〇−で示される。Example 3ir is indicated by 10- in FIG.

ｇ２図の実施例の結果’ｆｔＭｉ図の比較例の結果と対
比させることにより、本発明の製剤が一定血漿中濃度を
長時間維持し得る点ですぐれていることがわかる。By comparing the results of the example in the g2 diagram with the results of the comparative example in the 'ftMi diagram, it can be seen that the preparation of the present invention is superior in that it can maintain a constant plasma concentration for a long time.

実施例４ 実施例１．２．３の製剤組成のうちそれぞれニアニジピ
ンのポリビニルピロリドンへの固溶体の代りに乳糖とポ
リビニルピロリドンとの粉末混合物素剤いｆＣ３種の２
層錠製剤を調整し、１稽につき２人づつの被検者に対し
異物感及び接着性の評価を行ったが、いずれも８時間以
上の接着性を示し、異物感を訴える被検者は無かった。Example 4 Of the formulation compositions in Examples 1.2.3, a powder mixture of lactose and polyvinylpyrrolidone was used instead of the solid solution of nianidipine in polyvinylpyrrolidone.
We prepared a layered tablet formulation and evaluated the foreign body sensation and adhesion for two subjects per trial, and all of them showed adhesion for 8 hours or more, and none of the subjects complained of a foreign body sensation. There wasn't.

【図面の簡単な説明】[Brief explanation of drawings]

第１図は比較例１〜４の製剤を試験方法１に従い、ピー
グル犬に投与し友時の血漿中ニフェジピン濃度の時間変
化を示す。 Ｍ１図において、−０−は比較例１、−・−は比較例２
、−〇−は比較例３、−〇−は比較例４、→−は比較例
５のそれぞ扛の結果を示す。 第２図は実施例１〜３の製剤を試験方法１に従イヒーク
ル犬に投与した時の血漿中ニフェジピン濃度の時間変化
を示す。 第２図において、−〇−は実施例１、−〇−は実施例２
、−１−は実施例３のそれぞれの結果を示す。 特許出願人　　東洋紡績株式会社 手　続　　補　正　書（自発） ｔ　事件の表示　　を八／りゝ／２ダ］昭和昭和５峙 （昭和５９年６月２９日提出） ２　発明の名称 口腔粘膜適用徐放性ニフェジピン製剤 ８　補正をする者 事件との関係　　特許出願人 大阪市北区堂島浜二丁目２番８号 生　補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 「血中濃度で」を「血中濃度が」に訂正する。 （２）同第６頁第１１行目 「ビニルニフェジピン」を「ビニルビルリドン」に訂正
する。 （８）同第６頁第４行目 「用いることもできる。」の次に「特に速溶性層層（Ｉ
）に用いるポリビニルピロリドンの分子量は１０万〜４
０万であることが好ましい。該層（Ｉ）には必要により
分子量１万〜ｌＯ万のものが含まれていてもよい。」を
挿入する。 （４）同第９頁第１５行目 ｒ１石酸メントール１」を「酒石酸１メントール、」に
訂正する。 （５）同第９頁第１フ行目 「水溶性高分子と」を「水溶性高分子を」に訂正する。 （６）同第１３頁第１Ｏ行目 「歯ぐき」を「歯茎」に訂正する〇 　Ｂ　− （７）同第１３頁第１５行目 「６ＩＩＩＩ１１」を「６分」に訂正する。 （８）　　同第１４頁第１行目 「１０ｍ」を「１０分」に訂正する。 （９）同第１５頁第３行目 「ポリビニルピロリドン」を「分子量４万のポリビニル
ピロリドン」に訂正する。 叫　同第１５頁第２行目 「のみ成る」を「のみより成る」に訂正する。 （Ｉυ　同第１５頁第１３行目 「歯ぐき」を「歯茎」に訂正する。 （口）同第１６頁第１８行目 「ポリビニルピロリドン」を「分子量３６万のボヒＯ リビニルｔロリドン」に訂正する。 （口）同第１６頁第７行目 「ポリビニルピロリドン」を「分子量４　万（７）　ｔ
’　リビニルピロリドン」に訂正する。 （Ｉ４１　　同第１６頁第１１行目 「ポリビニルピロリドン」を「分子量３６万のポリビニ
ルピロリドン」に訂正する。 （劫　同第１６頁第１６行目 「歯ぐき」を「歯茎」に訂正する。 （Ｉ６）同第１６頁第１７行目 「この錠剤を」を「この錠剤を用い」に訂正する。 αη　同第１７頁第２行目 「ポリビニルピロリドン」を「分子量４万のポリビニル
ピロリドン」に訂正する。 （ホ）同第１７頁第５〜６行目 「ポリビニルピロリドン」を「分子量３６万のポリビニ
ルピロリドン」に訂正する。 （口）同第１？頁第１１行目 「歯ぐき」を「歯茎」に訂正する。 に）同第１７頁第１２行目 「この錠剤について」を「この錠剤を用いて」に訂正す
る。 φ１）同第１７頁第１７行目 「ポリビニルピロリドン」を「分子量４万のポリビニル
ピロリドン」に訂正する。 リビニルピロリドン」に訂正する。 幽）同第１８頁第７行目 「ポリビニルピロリドン」を「分子量４万のポリビニル
ピロリドン」に訂正する。 ビニルピロリドン」に訂正する。 に）同第１８頁末行 「ポリビニルピロリドン」を「分子量４万のポリビニル
ピロリドン」に訂正する。 −同第１９頁第３行目 「ポリビニルピロリドン」を「分子量３６万のポリビニ
ルピロリドン」に訂正する。 ＠７）同第１９頁第１！！行目 「ポリビニルピロリドン」を「分子量番号のポリビニル
ピロリドン」に訂正する。 （２８）同第１９頁第１６行目 「ポリビニルピロリドン」を「分子ｆｆ１３６万のポリ
ビニルピロリドン」に訂正する。FIG. 1 shows the changes over time in the plasma nifedipine concentration when the formulations of Comparative Examples 1 to 4 were administered to Peagle dogs according to Test Method 1. In the M1 diagram, -0- is Comparative Example 1, -・- is Comparative Example 2
, -〇- indicates the results of Comparative Example 3, -〇- indicates Comparative Example 4, and →- indicates the results of Comparative Example 5, respectively. FIG. 2 shows changes over time in plasma nifedipine concentration when the formulations of Examples 1 to 3 were administered to dogs according to Test Method 1. In Figure 2, -〇- is Example 1, -〇- is Example 2
, -1- indicate the respective results of Example 3. Patent Applicant: Toyobo Co., Ltd. Procedural Amendment (Voluntary) Indication of the Case: 8/2/2] Showa 5, Showa 5 (Submitted on June 29, 1980) 2 Name of the Invention Oral mucosal application Release-release nifedipine preparation 8 Relationship with the case of the person making the amendment Patent applicant, 2-2-8 Dojimahama, Kita-ku, Osaka City, stated that “at blood concentration” in the “Detailed description of the invention” column of the specification to be amended. Correct to "Blood concentration." (2) On page 6, line 11, "vinylnifedipine" is corrected to "vinylvirridone." (8) On page 6, line 4, “Can also be used.” Next to “Especially the fast-dissolving layer (I
) The molecular weight of polyvinylpyrrolidone used is 100,000 to 4
Preferably, it is 00,000. The layer (I) may contain a compound having a molecular weight of 10,000 to 10,000, if necessary. ” is inserted. (4) On page 9, line 15, r1 menthol tartrate 1" is corrected to "menthol tartrate 1." (5) On page 9, line 1, "with water-soluble polymers" is corrected to "with water-soluble polymers." (6) Correct "gums" in line 10 of page 13 to "gum" B- (7) Correct "6III11" in line 15 of page 13 to "6 minutes". (8) Correct "10m" in the first line of page 14 to "10 minutes". (9) On page 15, line 3, "polyvinylpyrrolidone" is corrected to "polyvinylpyrrolidone with a molecular weight of 40,000." Shout: In the second line of page 15, ``only consists of'' is corrected to ``only consists of''. (Iυ Correct ``gums'' in line 13 of page 15 of the same to ``gum.'' (Example) Correct ``polyvinylpyrrolidone'' in line 18 of page 16 of the same to ``bohyo ribinyl t-rolidone with a molecular weight of 360,000.'' (Note) On page 16, line 7, “polyvinylpyrrolidone” has a molecular weight of 40,000 (7) t.
'Livinylpyrrolidone'. (I41 Correct “polyvinylpyrrolidone” on page 16, line 11 of the same document to “polyvinylpyrrolidone with a molecular weight of 360,000.” ) On page 16, line 17 of the same page, "this tablet" is corrected to "use this tablet." αη On page 17, line 2 of the same page, "polyvinylpyrrolidone" is corrected to "polyvinylpyrrolidone with a molecular weight of 40,000." (e) Correct "polyvinylpyrrolidone" in lines 5 and 6 of page 17 of the same to "polyvinylpyrrolidone with a molecular weight of 360,000." (mouth) Change "gum" to "gum" in line 11 of page 1? of the same. φ1) On page 17, line 17 of the same page, ``Polyvinylpyrrolidone'' is changed to ``Molecular weight 40,000.'' Corrected to ``Polyvinylpyrrolidone''. Corrected to "Livinylpyrrolidone". (Yu) On page 18, line 7, "polyvinylpyrrolidone" is corrected to "polyvinylpyrrolidone with a molecular weight of 40,000." Corrected to ``vinylpyrrolidone.'' 2) On the last line of page 18, "Polyvinylpyrrolidone" is corrected to "Polyvinylpyrrolidone with a molecular weight of 40,000." - "Polyvinylpyrrolidone" on page 19, line 3 of the same page is corrected to "polyvinylpyrrolidone with a molecular weight of 360,000." @7) Same page 19, No. 1! ! Correct the line "Polyvinylpyrrolidone" to "Polyvinylpyrrolidone with molecular weight number". (28) On page 19, line 16, "polyvinylpyrrolidone" is corrected to "polyvinylpyrrolidone with molecules ff 1.36 million."

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] ニフエジピンのポリビニルピロリドンへの固溶体および
賦形剤から成る速溶性層（ I ）とニフエジピンのポリ
ビニルピロリドンへの固溶体およびポリアクリル酸およ
び／または、その薬学的に許容される塩から成るニフエ
ジピンの溶出を遅延する層（II）の２層から成る口腔粘
膜適用徐放性ニフエジピン製剤であって、該速溶性層（
I ）中の固溶体に用いられるポリビニルピロリドンが
、（ I ）層中全組成の２０〜８０重量％であり、且つ
該ニフエジピンの溶出を遅延する層（II）中のニフエジ
ピンのポリビニルピロリドンへの固溶体成分とポリアク
リル酸および／またはその薬学的に許容される塩成分の
重量比が、５：９５〜９５：５であることを特徴とする
口腔粘膜適用徐放性ニフエジピン製剤。A fast-dissolving layer (I) consisting of a solid solution of nifedipine in polyvinylpyrrolidone and an excipient and a solid solution of nifedipine in polyvinylpyrrolidone and a polyacrylic acid and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof to delay the elution of nifedipine. A sustained-release nifedipine preparation for oral mucosal application consisting of two layers, the rapidly dissolving layer (II).
The polyvinylpyrrolidone used in the solid solution in layer (I) is 20 to 80% by weight of the total composition in layer (I), and the solid solution component of nifedipine in polyvinylpyrrolidone in layer (II) that retards the elution of the nifedipine. and polyacrylic acid and/or a pharmaceutically acceptable salt component thereof in a weight ratio of 5:95 to 95:5.
JP13623284A 1984-06-29 1984-06-29 Sustained release nifedipine pharmaceutical for application to oral mucosa Granted JPS6115829A (en)

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