JPS61137894A - Novel anthracyclin derivative - Google Patents

Abstract

NEW MATERIAL:A compound of formula I (R1 is H, hydroxyl; n is 0, 1; both of a and b are H, lower alkyl). EXAMPLE:N-[(4,4-Dimethyl-6-oxo-1-cyclohexenyl)methyloxycarbonyl-]-daunomy cin. USE:Carcinostatic agent. PREPARATION:For example, daunomycin or adriamycin of formula II is allowed to react with a compound of formula III such as 2-(p-nitrophenoxycarbonyloxy) methyl-5,5-dimethyl-cyclo-2-hexene, preferably in an amount of 4-5 equivalents based on the compound of formula II, in an inert solvent, preferably DMF, at room temperature for 1-4 days. When the starting material is an acid ad duct, 1 equivalent amount of a tertiarya amine such as triethylamine is added to the reaction mixture.

Description

【発明の詳細な説明】 （１）産業上の利用分野 本発明は、制癌作用を有するアントラサイクリン系抗生
物質の新規誘導体に関するものである。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION (1) Field of Industrial Application The present invention relates to a novel derivative of anthracycline antibiotics having anticancer activity.

〔従来の技術〕[Conventional technology]

アントラサイクリン系抗生物質の中には、アドリアマイ
シンやダウノマイシンなどのように抗腫瘍活性のあるも
のがいくつか知られている。Some anthracycline antibiotics are known to have antitumor activity, such as adriamycin and daunomycin.

〔発明が解決しようとする問題点〕[Problem that the invention seeks to solve]

悪性腫瘍はその性質が千差万別であり、又抗腫瘍剤に対
する耐性細胞も出現するため。Malignant tumors vary widely in their properties, and cells that are resistant to antitumor drugs also appear.

常に新しい抗腫瘍活性物質が要望されて−・る。There is always a demand for new antitumor active substances.

〔問題点を解決するための手段〕[Means for solving problems]

そこで本発明者らは新規抗腫瘍活性物質について種々研
究した結果、下記一般式（Ｉ）〔式中％　Ｒ＋１は水素
またはヒドロキシ基であり７　ｎは０もしくはｌの整数
を表わし、ａとｂは、共に水素であるか、または低級ア
ルキル基である。〕で示される新規アントラサイクリン
誘導体がすぐれた抗腫瘍作用を有することを見い出した
。As a result of various studies on novel antitumor active substances, the present inventors found that the following general formula (I) [wherein % R+1 is hydrogen or a hydroxyl group, 7 n represents an integer of 0 or 1, and a and b are , both are hydrogen or are lower alkyl groups. It has been discovered that the novel anthracycline derivative shown in [1] has excellent antitumor activity.

本発明は上記知見により完成したものである。The present invention was completed based on the above findings.

一般式（Ｉ）において、ａ、ｂの低級アルキル基として
は例えばメチル基、エチル基などがあげられる。In general formula (I), examples of lower alkyl groups a and b include methyl group and ethyl group.

本発明の代表的化合物としては例えば次のとおりである
。Examples of representative compounds of the present invention are as follows.

歯■　Ｎ−１：（４，４−ジメチル−６−オキノー１−
シクロへキセニル）メチルオ キシカルボニル〕ダウノマイシン ■　Ｎ−（（４，４−ジメチル−６−オキソ−１−シク
ロヘキセニル）メチルオ キシカルボニル〕アドリアマインン ■　Ｎ−（（６−オキソ−１−シクロへキセニル）メチ
ルオキシカルボニル〕ダ ウンマイシン ■　Ｎ−ｃ（６−オキソ−１−シクロへキセニル）　メ
チルオキシカルボニルコ アドリアマイシン ■　Ｎ−（（５−オキソ−１−シクロペンテニル）メチ
ルオキンヵルホ゛ニル〕 ダウノマイ７ン ■　へ−〔（５−オキソ−１−シクロペンテニル）メチ
ルオキシカルホ゛ニル〕 アドリアマイシン 本発明化合物は、次のような方法で製造することかでき
る。つまり、一般式Ｉ； （式中、Ｒ１は水素またはヒドロキシ基である。）で示
されるダウノマイシン及びアドリアマイシンに、一般式
（■）； 〔式中、ｎは、Ｏもしくはｌの整数を表わし、ａとｂは
共に水素であるか、または、低級アルキル基たとえばメ
チル基である。（ただし、ｎがＯの時を除く。）〕で示
される化合物と反応させるか、または、ダウノマイシン
並びにアドリアマイシン酸付加塩に、一般式ＱＩＩ）で
示される化合物を脱塩剤の存在下で反応させることによ
って生成される。Teeth ■ N-1: (4,4-dimethyl-6-okino-1-
cyclohexenyl)methyloxycarbonyl]daunomycin■ N-((4,4-dimethyl-6-oxo-1-cyclohexenyl)methyloxycarbonyl]adriamain■ N-((6-oxo-1-cyclohexenyl) ) Methyloxycarbonyl] Downomycin ■ N-c (6-oxo-1-cyclohexenyl) Methyloxycarbonylcoadriamycin ■ N-((5-oxo-1-cyclopentenyl) Methyloquinecarbonyl) Downomycin 7 ■ He-[(5-oxo-1-cyclopentenyl)methyloxycarbonyl] Adriamycin The compound of the present invention can be produced by the following method.That is, the general formula I; (wherein, R1 is hydrogen or daunomycin and adriamycin represented by the general formula (■); [where n represents an integer of O or l, a and b are both hydrogen, or a lower alkyl For example, a methyl group (except when n is O)], or a compound represented by the general formula QII) is added to the daunomycin and adriamycin acid addition salts as a desalting agent. It is produced by reacting in the presence of

上記の方法において、原料として使用される一般式（２
）で示される化合物、即ち、ダウンマイシン及びアドリ
アマイシンは公知の化合物である。また、一般式（ＩＩ
Ｉ）で示される化合物は、一般式■； 〔式中、ｎはＯもしくは１の整数を表わしａとｂは共に
水素であるか、または低級アルキル基である。〕で示さ
れる化合物から。In the above method, the general formula (2
), ie, downmycin and adriamycin, are known compounds. Moreover, the general formula (II
The compound represented by I) has the general formula (2); [wherein n represents an integer of O or 1, and a and b are both hydrogen or a lower alkyl group. ] From the compound shown.

’Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｂｅｍｉ
ｓｔｒｙ７３２巻２９６〜３００頁（１９６７年）に記
載の方法を用いて製造される。即ち、一般式（Ｉ）で示
される本発明化合物は、以下の反応式（５）によって製
造される。'Journal of Organic Cbemi
It is produced using the method described in Stry, Vol. 732, pp. 296-300 (1967). That is, the compound of the present invention represented by general formula (I) is produced by the following reaction formula (5).

和、　（（■月 〔式（ＩＪ　、　Ｃｍ）、　（ＩＶ）中で、ｎは０もし
くは１の整数を表わし、ａとｂは共に水素であるかまた
は、低級アルキル基また、式（Ｉ）　、　（ＩＤ、　（
ｎ’）中、山は水素または、ヒドロキ７基であり。sum, ((■month [Formula (IJ, Cm), (IV), n represents an integer of 0 or 1, a and b are both hydrogen or a lower alkyl group, or a lower alkyl group, , (ID, (
In n'), the mountain is hydrogen or 7 hydroxy groups.

ＨＸは無機酸（たとえば塩酸等）あるいは、有機酸（た
とえばギ酸等）を表わす。〕上記反応式（５）において
、第一段階の反応では、式（ＩＶ）で示される化合物と
、ｐ−ニトロフェニルクロロホルマートを室温下で１乃
至１０時間反応させることによって、式（ＩＩＩ）で示
される炭酸エステルが得られる。この反応は、通常、不
活性溶媒中で行５ことができ、たとえばシクロヘキサン
、ベンゼ／、クロロホルム、ジクロロメタン等の溶媒が
適当である。また、この反応においては脱ハロゲン化水
素剤が必要であり、たとえばトリエチルアミン等の第三
級アミンの存在下で行うことが望マシイ。ｐ−ニトロフ
ェニルクロロホルマート及び脱ハロゲン化水素剤の使用
量は、式（ＩＶ）で示される化合物１当量に対して通常
１乃至２当量の範囲で用いることができるが、好ましく
は、１．０乃至１．１当量を使用すればよい。HX represents an inorganic acid (such as hydrochloric acid) or an organic acid (such as formic acid). ] In the above reaction formula (5), in the first step reaction, the compound represented by formula (IV) and p-nitrophenyl chloroformate are reacted at room temperature for 1 to 10 hours to obtain formula (III). The carbonate ester shown is obtained. This reaction can usually be carried out in an inert solvent, for example cyclohexane, benzene, chloroform, dichloromethane and the like are suitable solvents. Further, this reaction requires a dehydrohalogenating agent, and is preferably carried out in the presence of a tertiary amine such as triethylamine. The amount of p-nitrophenyl chloroformate and dehydrohalogenating agent to be used can be generally in the range of 1 to 2 equivalents per equivalent of the compound represented by formula (IV), but preferably 1. 0 to 1.1 equivalents may be used.

目的とする式（ｍ）の化合物は反応終了後、反応溶液か
らトリエチルアミン等の第三級アミンの塩酸塩をろ過す
ることで取り除き、ろ液を減圧下で横線することで粗生
成物として得られる。精製は１通常の方法、たとえばシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーを行えばよく、目的
物が結晶化した場合は適当な溶媒系を用いて再結晶を行
えばよい。After the completion of the reaction, the desired compound of formula (m) is obtained as a crude product by removing the hydrochloride of a tertiary amine such as triethylamine from the reaction solution by filtration, and then filtrating the filtrate under reduced pressure. . Purification can be carried out by a conventional method such as silica gel column chromatography, and if the target product is crystallized, it can be recrystallized using an appropriate solvent system.

次に、第２段階の反応、すなわち式Ｃｍ）で示される炭
酸エステルを式Ｉで示される化合物で置換反応されるこ
とによって本発明化合物が製造される。この反応では、
不活性極性溶媒たとえばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
（以下ｒＤＭＦＪと略記する）、ジメチルスルホキシド
、ジオキサン、テトロヒドロフラン等の溶媒を用いるこ
とができ、％ＶｃＤ　Ｍ　Ｆ中で行うことが最も適して
いる。これらの溶媒はあらかじめ十分に脱水しておく必
要がある。Next, the compound of the present invention is produced by a second stage reaction, that is, a substitution reaction of the carbonate ester represented by formula Cm) with a compound represented by formula I. In this reaction,
Inert polar solvents such as N,N-dimethylformamide (hereinafter abbreviated as rDMFJ), dimethyl sulfoxide, dioxane, tetrahydrofuran, etc. can be used, and it is most suitable to carry out in %VcDMF. These solvents must be sufficiently dehydrated in advance.

また、この反応において、式但で示されるダウンマイシ
ンあるいはアドリアマイシン１当量に対して、式（ＩＶ
）で示される炭酸エステルは過剰量用いることができ、
具体的には２乃至５当量好ましくは４乃至５当量用いて
室温下１乃至４日間反応させることによって反応は終了
する。ただし、式（２）で示される化合物の代りに式（
■′）で示されるダウンマイシンあるいはアドリアマイ
シン酸付加塩は反応液中で脱塩されなければならず、脱
塩剤たとえばトリエチルアミン等の第三級アミン１当量
の存在下で反応を行わなければならない。精製は、通常
の方法、たとえばシリカゲルカラムクロマトグラフィー
を行えばよい。In addition, in this reaction, the formula (IV
) can be used in excess amount,
Specifically, the reaction is completed by using 2 to 5 equivalents, preferably 4 to 5 equivalents, and allowing the reaction to proceed at room temperature for 1 to 4 days. However, instead of the compound represented by formula (2), formula (
The downmycin or adriamycin acid addition salt represented by (1)) must be desalted in the reaction solution, and the reaction must be carried out in the presence of one equivalent of a desalting agent, such as a tertiary amine such as triethylamine. Purification may be carried out by a conventional method such as silica gel column chromatography.

〔効　果〕〔effect〕

次に本発明化合物の抗腫瘍効果につし・て述べる。 Next, the antitumor effects of the compounds of the present invention will be described.

■　ｌ−１ｅＬａ細胞に対する抗腫瘍効果本発明化合物
（化合換気■〜■）を１００％ジメチルスルホキシドに
溶解して各種濃度に調整後、それらによって処理された
ＨｅＬａ細胞を培養した。培養後の残存細胞数を測定し
得られた値から５０％増殖抑制濃度（１：ｃｓｏ）を算
出した。(2) Antitumor effect on l-1eLa cells The compounds of the present invention (compound ventilation (2) to (2)) were dissolved in 100% dimethyl sulfoxide and adjusted to various concentrations, and HeLa cells treated with the compounds were cultured. The number of cells remaining after culture was measured, and the 50% growth inhibitory concentration (1:cso) was calculated from the obtained value.

表１にその結果を示す。Table 1 shows the results.

表１、 ■　抗腫瘍剤耐性細胞に対する抗腫瘍効果Ｌ−１２１０
細胞、又ハＬ　−１２１０１１１’）７ド１Ｊ７ｆｆ（
シフ１ｔｔ性１１ＪｆｌＶ（Ｌ−１２１０／ＡＤＨ）を
用い上記のと同様にして５０％増殖抑制濃度（ＩＣｓｏ
）を算出した。Table 1, ■ Antitumor effect L-1210 on antitumor drug-resistant cells
Cells, MataL-1210111')7do1J7ff(
Schiff 1tt 11JflV (L-1210/ADH) was used and 50% growth inhibitory concentration (ICso
) was calculated.

表２にその結果を示す。Table 2 shows the results.

表２゜ 表２よりアドリアマイシンはその耐性株に対するＩＣ５
ｏ値が非耐性株に対するＩ　Ｃｓｏ値の１４．１倍と大
巾に高くなっているが、本発明化合物■では３．７倍程
度であり、抗腫瘍剤耐性細胞の増殖抑制効果は本発明化
合物の方がすぐれている。Table 2゜From Table 2, Adriamycin has an IC5 against its resistant strains.
The o value is 14.1 times higher than the I Cso value for non-resistant strains, but it is about 3.7 times higher for the compound ① of the present invention, and the effect of suppressing the growth of antitumor drug-resistant cells is higher than that of the present invention. Compounds are better.

■　マウス白血病ｐ−３８８に対する抗腫瘍効果 本発明化合物による白血病１）−３８８細胞移殖マウス
の生存日数延長効果を各種投与濃度について検討した。(2) Antitumor effect on murine leukemia p-388 The effect of the compound of the present invention on extending the survival time of leukemia 1)-388 cell-transplanted mice was investigated at various dosage concentrations.

雌マウス（、ＣＤＦ、−８ＬＣ系マウス、体重１８〜２
０Ｐ）３匹を一群として、これにマウス白血病ｐ−３８
８細胞（ＩＸＩＯ’個／匹）全７匹内移殖した。供試化
合物陥■をそれぞれ１００％ジメチルスルホキシドに溶
解し、　　゛各種濃度に調整し、これを移殖後２４時間
経び対照群の平均生存日数（Ｃ）を求めた。これらの値
より、生存日数延長率（Ｔ／Ｃｘ１ＯＯ％）を算出した
。表３に結果を示す。Female mouse (CDF, -8LC mouse, weight 18-2
0P) Group 3 mice with mouse leukemia p-38
8 cells (IXIO' cells/mouse) were transplanted into a total of 7 mice. Each test compound was dissolved in 100% dimethyl sulfoxide, adjusted to various concentrations, and 24 hours after transplantation, the average survival days (C) of the control group was determined. From these values, survival days extension rate (T/Cx1OO%) was calculated. Table 3 shows the results.

表３゜ 上記表１〜３から明らかなよ５に本発明化合物はすぐれ
た抗腫瘍効果を有し、制癌剤として期待される。Table 3 As is clear from Tables 1 to 3 above, the compounds of the present invention have excellent antitumor effects and are expected to be used as anticancer agents.

次に実施例において本発明化合物の農法を具体的に説明
する。Next, in Examples, farming methods for the compounds of the present invention will be specifically explained.

実施例１．Ｎ−Ｃ（４，４−ジメチル−６−オキソ−１
−シクロヘキセニル）メチルオキ シカルボニル〕ダウンマイシンの製造 ２−（ｐ−二トロフェノキシカルボニルオキシ）メチル
−５，５−ジメチル−シクロ−２−へキセノン８４ｒｎ
ｇを２　ｒｉｌｌのジクロロメタンに溶解し室温下にて
ダウノマイシン塩酸塩１３０■を加え、トリエチルアミ
ン３５μｍを滴下し撹拌した。室温下で６日間反応させ
た後、減圧下にて溶媒を留去し、濃赤色の油状粗生成物
を得た。Ｓ＊はクロロホルム対メタノール（２０；１）
の溶媒系を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー
を行ｔ・、目的とする化合物１３０■を純粋に得た。Example 1. N-C(4,4-dimethyl-6-oxo-1
-cyclohexenyl)methyloxycarbonyl] Production of downmycin 2-(p-nitrophenoxycarbonyloxy)methyl-5,5-dimethyl-cyclo-2-hexenone 84rn
g was dissolved in 2 rills of dichloromethane, 130 μm of daunomycin hydrochloride was added at room temperature, and 35 μm of triethylamine was added dropwise and stirred. After reacting at room temperature for 6 days, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a deep red oily crude product. S* is chloroform to methanol (20;1)
Silica gel column chromatography was performed using the following solvent system to obtain pure target compound 130.

（収率７９％） ｍ−ｐ１２１〜１３００Ｇ ＮＭ几δ（ＣＤＣ１３）　　： ｈ１４．０（１８，Ｓ）、１３．３０（ＩＨ，Ｓ）、８
．０５（ＩＨ，ｄｄ、　Ｈ−１）＋　７．７９　（ＩＨ
，ｔ、　Ｈ−２）。(Yield 79%) m-p121-1300G NM⇠δ (CDC13): h14.0 (18, S), 13.30 (IH, S), 8
．． 05 (IH, dd, H-1) + 7.79 (IH
, t, H-2).

４．４４　（ＩＨ，ｓ、　９−０Ｈ）、　４．２１　（
ＩＨ，ｃｔｑ。4.44 (IH,s, 9-0H), 4.21 (
IH, ctq.

Ｈ−５′ン、　４．Ｑ１３）１．　Ｓ、　４−ＯＭｅ）
、　３．８７（ＬＨ，ｍ、　Ｈ−４’）、　３．６８　
（ＬＨ，ｄ、　０Ｈ−４’）。H-5'n, 4. Q13)1. S, 4-OMe)
, 3.87 (LH, m, H-4'), 3.68
(LH, d, 0H-4').

３．１０（２Ｈ，ＡＢ、　Ｈ−１０）、　２．４１（３
Ｈ，Ｓ。3.10 (2H, AB, H-10), 2.41 (3
H,S.

ＣＣＨ３）、　１．２９　（３Ｈ，ｄ、　Ｈ６’）、　
ｔ、ｏ。CCH3), 1.29 (3H, d, H6'),
t, o.

■Ｒニジ■（Ｂｒ（Ｃｍ″″１）； ａＸ ３５００．３４１０．２９６５．１７２０，１６８５゜
１６２４．１６００，１３４２．１２９３，１２３８゜
１２１５．９８７，８５４ 実施例２．Ｎ−［（４，４−ジメチル−６−オキソ−１
−シクロへキセニル）メチルオキ シカルボニルコアドリアマイシンの製 造 ２−（ｐ−ニトロフエノキシカルボニルオキン〕メチル
−５，５−ジメチル−シクロ−２−へキセノン６．８を
をジクロロメタン対ＤＭＦ’（１：ｌ）の混合溶液２ｍ
ｌに溶解し、室温下にてアドリアマイシン塩酸！　５．
１　タを加え、トリエチルアミン２μｍを滴下し撹拌し
た。室温下で一晩反応させた後、反応溶液を減圧下にて
濃縮し、クロロホルム対メタノール（１０：　ｌ）の溶
媒系を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行
い、目的とする化合物５．１ｑを純粋に得た。■R Niji■ (Br(Cm″″1); aX 3500.3410.2965.1720,1685°1624.1600,1342.1293,1238°1215.987,854 Example 2.N-[(4,4 -dimethyl-6-oxo-1
Preparation of 2-(p-nitrophenoxycarbonyloquine)methyl-5,5-dimethyl-cyclo-2-hexenone in dichloromethane and DMF' (1 : 2m of mixed solution of l)
Adriamycin hydrochloride! at room temperature. 5.
Then, 2 μm of triethylamine was added dropwise and stirred. After reacting overnight at room temperature, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and silica gel column chromatography was performed using a solvent system of chloroform to methanol (10: l) to obtain the target compound 5.1q. I got it.

（収率８０％） ｍ、ｐ、１５２〜１５４℃ ＮＭＲ，δ（ＣＤＣｌ２）　： １３．９７（ＩＨ，ｓ）、　１３．２５（１１−１，ｓ
　）、　８，０５５．５０（１ト１．ｄｄ、ｌ−１−白
　、　　　５．３　０　　（ＩＨ，ｍ、　　Ｈ−７）５
．１１　（ＩＨ，ｄ、　Ｎ−Ｈ）、　４．７６　（２Ｈ
，ｄｄ。(Yield 80%) m, p, 152-154°C NMR, δ (CDCl2): 13.97 (IH, s), 13.25 (11-1, s
), 8,055.50 (1t1.dd, l-1-white, 5.30 (IH, m, H-7)5
．． 11 (IH, d, N-H), 4.76 (2H
, dd.

４．１４　（ＩＨ，ｄｑ、Ｈ−５’）、　４．０９　（
３Ｈ，Ｓ、　４−ＯＭｅ）、　３．８５　（ＬＨ，ｍ、
　Ｈ−４’）、　３．６７　（ＩＨ。4.14 (IH, dq, H-5'), 4.09 (
3H,S, 4-OMe), 3.85 (LH,m,
H-4'), 3.67 (IH.

１．７〜２．４　（ＬＨ，Ｈ−３’）、　（２Ｈ，Ｈ−
８）。1.7-2.4 (LH,H-3'), (2H,H-
8).

ＫＢｒ　　　　−ｒ　　　・ ＩＲν　　　（釧　）。KBr　　　　-r　・ IRν　　　　(釧　).

ａｘ ３４３０〜３４９０，２９７０．１？２８，１６８０゜
１６２２．１５８２，１４１５．１２９０．１２４０゜
１２１３．１１２０，１０７５，１０２０．９９０実施
例、３．Ｎ−Ｃｔ６−オキソ−１−シクロへキセニル）
メチルオキシカルボニル〕り゛ウノマイシンの調造 ２−（ｐ−ニトロフェノキシカルボニルオキシ）メチル
−シクロ−２−ヘキ七ノン４．４〜をジクロロメタン対
ＤＭＦ（１：１）の混合溶液２　ｍｌに溶解し、室温下
にてグウノマイシン塩酸塩５．６　／ｎｃｉを加工、ト
リエチルアミン１．５μｌを滴下し撹拌した。ax 3430-3490, 2970.1?28, 1680° 1622.1582, 1415.1290.1240° 1213.1120, 1075, 1020.990 Example, 3. N-Ct6-oxo-1-cyclohexenyl)
Preparation of methyloxycarbonyl-unomycin Dissolve 4.4~ of 2-(p-nitrophenoxycarbonyloxy)methyl-cyclo-2-hexanone in 2 ml of a mixed solution of dichloromethane and DMF (1:1). 5.6/nci of gunomycin hydrochloride was processed at room temperature, 1.5 μl of triethylamine was added dropwise, and the mixture was stirred.

室温下で一晩反応させた後、反応溶液を減圧下にて濃縮
し、クロロホルム対メタノール（２０：１）の溶媒系を
用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、目
的とする化合物５．７１ｎｇを純粋に得た。After reacting overnight at room temperature, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and silica gel column chromatography was performed using a solvent system of chloroform and methanol (20:1) to obtain 5.71 ng of the target compound. I got it.

（収率７９％） ｍ、ｆｌ、　　１１９〜１２５℃ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ２）　　： １３．９７（ＬＨ，Ｓ）、１３．２８（ＩＨ，Ｓ）、８
．０５８−５’）、　　４．０９　（３Ｉ−１，ｓ、　
　４−ＯＭｅ　）、　　３．８８（ＩＨ，ｍ、　ｌ−１
−４’）、　３．６８　（ＩＨ，ｍ、　０ｔ４−４’）
。(Yield 79%) m, fl, 119-125°C NMR δ (CDCl2): 13.97 (LH, S), 13.28 (IH, S), 8
．． 058-5'), 4.09 (3I-1,s,
4-OMe), 3.88 (IH, m, l-1
-4'), 3.68 (IH, m, 0t4-4')
.

３．１０（２）１．ＡＢ、Ｈ−１０）、１．２９（３Ｈ
，ｄ。3.10(2)1. AB, H-10), 1.29 (3H
,d.

ＫＢｒ　　　　−＋　　　・ ＩＲｖｍａＸ　（Ｃｒｎ　〕　　。KBr　　　　-＋　・ IRvmaX (Crn).

３５００．３４２０，２９４５，１７２０，１６８５゜
１６２０．１，５９６，１３４０．１２９４，１２３６
゜１２１０、　９８０ 実施例４．Ｎ−［（６−オキソ−１−シクロヘキ・セニ
ル）メチルオキシカルボニルコアドリアマイシンの製造 ２＝（ｐ−二トロフエノキシヵルボニルオキシ２メチル
−シクロ−２−ヘキセノン１３．３睨をジクロロメタン
対ＤＭＦ（１：１）の混合溶液２　Ｉｌｌに溶解し、室
温下にてアドリアマイシン塩酸塩６．３−を加え、トリ
エチルアミン２．０μｍを滴下し、撹拌した。室温下で
一晩反応させた後、反応溶液を減圧下で濃縮し、クロロ
ホルム対メタノール（１０：１）の溶媒系を用いてシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーを行い、目的とする化
合物５．６　Ｉｎ９を純粋に得た。3500.3420,2945,1720,1685°1620.1,596,1340.1294,1236
゜1210, 980 Example 4. Preparation of N-[(6-oxo-1-cyclohexenyl)methyloxycarbonylcoadriamycin 2 = (p-nitrophenoxycarbonyloxy 2methyl-cyclo-2-hexenone 13.3 dichloromethane vs. DMF ( Adriamycin hydrochloride 6.3- was added at room temperature, and 2.0 μm of triethylamine was added dropwise and stirred.After reacting overnight at room temperature, the reaction solution was concentrated under reduced pressure and subjected to silica gel column chromatography using a solvent system of chloroform:methanol (10:1) to obtain the target compound 5.6 In9 in pure form.

（収率７３％） ｍ、ｐ−１４７〜１５０．５°Ｃ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ２）　： １３．９７（、ＩＨ，Ｓ）、１３．２４（ＩＨ，ｓ）。(yield 73%) m, p-147~150.5°C NMRδ (CDCl2): 13.97 (, IH, S), 13.24 (IH, s).

８．０５（ＩＨ，ｄｄ、　Ｈ−１）、　７．７９（ＩＨ
，ｔ、Ｈ−２）５．５１　（ＩＨ，ｍ、　Ｈ−１’）、
　５．３０（ＩＨ，ｍ、　Ｈ’−７）５．１２　（ＩＨ
，ｄ、　Ｎ−Ｈ）、　４．７６　（２）（、ｄ、Ｈ−１
４）９−０）］）、　４．１４　（ＩＨ，ｄｑ、　Ｈ−
５’）、　４．０９（３１１，Ｓ、　４−ＯＭｅ　）、
　３．８５　（ＩＨ，ｍ、　Ｈ−４’）。8.05 (IH, dd, H-1), 7.79 (IH
, t, H-2) 5.51 (IH, m, H-1'),
5.30 (IH, m, H'-7) 5.12 (IH
, d, N-H), 4.76 (2)(, d, H-1
4)9-0)]), 4.14 (IH, dq, H-
5'), 4.09 (311,S, 4-OMe),
3.85 (IH, m, H-4').

３．６８　（１）１．　ｍ、　０Ｈ−４’）、　３．１
６　（２Ｈ，ＡＢ。3.68 (1)1. m, 0H-4'), 3.1
6 (2H, AB.

Ｈ−１０）、　　　１．３　０　　（３Ｈ，ｄ、　　　
Ｈ−６’ン　。H-10), 1.3 0 (3H,d,
H-6'n.

３４２０〜３４７０．２９４．０，１７２５．１６８０
゜１６２０、１５８０．１４１５．１２９０．１２３７
゜１２１０．１１２０．１０７０．１０１８．９８５実
施例５．Ｎ−〔（５−オキソ−１−シクロペンテニル）
メチルオキシカルボニル〕ダ ウンマイシンの製造 ２−（ｐ−二トロフェノキシ力ルポニルオキシ）メチル
−シクロ−２−ベンテノン６、７　Ｑ　ヲジクロロメタ
ン対ＤＭＦ　（１：　１　）の混合溶液２ｍｌに溶解し
、室温下にて、ダウノマイシン塩酸塩６．０〜を加え、
トリエチルアミン１．５μｌを滴下し撹拌した。3420-3470.294.0, 1725.1680
゜1620, 1580.1415.1290.1237
゜1210.1120.1070.1018.985 Example 5. N-[(5-oxo-1-cyclopentenyl)
Preparation of methyloxycarbonyl]downmycin 2-(p-nitrophenoxylponyloxy)methyl-cyclo-2-bentenone 6,7 Q Dissolved in 2 ml of a mixed solution of dichloromethane and DMF (1:1) and heated at room temperature. and add daunomycin hydrochloride 6.0~,
1.5 μl of triethylamine was added dropwise and stirred.

室温下−晩反応させた後、反応溶液を減圧下で濃縮し、
クロロホルム対メタノール（２０：１）の溶媒系を用い
てシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、目的と
する化合物４，８彎を純粋に得た。After reacting overnight at room temperature, the reaction solution was concentrated under reduced pressure,
Silica gel column chromatography was performed using a solvent system of chloroform and methanol (20:1) to obtain the desired compound 4,8 in a pure form.

（収率６６％） ｍ−９，１１２〜１１８°Ｇ ＮＭ几　δ（ＣＤＣｌ２）　　： １３．９８（ＩＨ，Ｓ）、１３．３１（ＬＨ，ｓ）。(yield 66%) m-9,112~118°G NM几　δ(CDCl2)　： 13.98 (IH, S), 13.31 (LH, s).

８．０５　（ＩＨ，ｄｄ、）ｌ−１ン、　　７．７９　
（１Ｂ、　　ｔ、Ｈ−２）５．５１　（ＩＨ，ｍ、　Ｈ
−白、　５．２８　（ＩＨ，ｒｎ、Ｈ−７）４．４４　
（ＬＨ，ｓ、　０ｆ−１−９）、　４．２２　（ＩＦｌ
、　ｄｑ、Ｈ−５’）４．０９　（３Ｈ，ｓ、　４−Ｏ
Ｍｅ）、　３．８７　（１Ｂ、　ｍ、　Ｈ−４’）３．
６７　（ＩＨ，ｍ、　０Ｈ−４５，３，１１（２Ｈ，Ａ
Ｂ、　Ｈ−１０）３４００〜３５００．２９５０．１７
２０．１７１０゜１６２０．１５９７，１３３８．１２
９０．１２３３゜１２１０、　９８５ 実姉例６．Ｎ−［（５−オキソ−１−シクロペンテニル
）メチルオキシカルボニルコア ドリアマイシンの製造 ２−（ｐ−ニドミツエノキシ力ルポニルオキン）メチル
−シクロ−２−ベンテノン５．８ηをジクロロメタン対
ＤＭＦ（１：ｌ）の混合溶液２　ｒｎｌに溶解し、室温
下でアドリアマイシン塩酸塩５．７　ｍｑを加え、トリ
エチルアミン１．５μ豫を滴下し攪拌したう室温下で一
晩反応させた°後反応溶液を減圧下で濃縮し、クロロホ
ルム対メタノール（１０：１）の溶媒系を用いてシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーを行い、目的とする化合
物３．９ηを純粋に得た。8.05 (IH, dd,)l-1n, 7.79
(1B, t, H-2) 5.51 (IH, m, H
-White, 5.28 (IH, rn, H-7) 4.44
(LH,s, 0f-1-9), 4.22 (IFl
, dq, H-5')4.09 (3H,s, 4-O
Me), 3.87 (1B, m, H-4')3.
67 (IH, m, 0H-45,3,11 (2H, A
B, H-10) 3400-3500.2950.17
20.1710°1620.1597,1338.12
90.1233°1210, 985 Older sister example 6. Preparation of N-[(5-oxo-1-cyclopentenyl)methyloxycarbonylcoadriamycin 2-(p-nidomituenoxylponyloquine)methyl-cyclo-2-bentenone 5.8η mixed with dichloromethane and DMF (1:l) Solution 2 was dissolved in rnl, 5.7 mq of adriamycin hydrochloride was added at room temperature, 1.5 μl of triethylamine was added dropwise, and the mixture was stirred and allowed to react overnight at room temperature. After that, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. Silica gel column chromatography was performed using a solvent system of chloroform and methanol (10:1) to obtain the target compound 3.9η in pure form.

（収率５８％） ｍ、Ｉ）、　　１４７〜１５０℃ ＮＭ几　δ（ＣＤＣＩ３）： １３．９６（ＩＨ，ｓ）、１３．２３（ＩＨ，Ｓ）、８
．０５（１ト１．　　　ｄｄ、　　Ｈ−１）、　　　７
．７９　　（ＩＨ，ｔ、　　　Ｈ−２ハｍ、　　　）］
−７）、　　　５．１　５　　（ＩＨ，ｄ、　　　Ｎ−
Ｈ）、　　　４．７６４．５５　（ＩＨ，ｓ、　ＯＨ’
−９）、　４．１５　（ＩＨ，ｄｑ、Ｉ←５′）４．０
８　（３Ｈ，ｓ、　４−ＯＭｅ　）、　３．８５　（Ｉ
Ｈ，ｍ。(Yield 58%) m, I), 147-150°C NM⇠ δ (CDCI3): 13.96 (IH, s), 13.23 (IH, S), 8
．． 05 (1 to 1. dd, H-1), 7
．． 79 (IH, t, H-2 Ham, )]
-7), 5.1 5 (IH, d, N-
H), 4.764.55 (IH,s, OH'
-9), 4.15 (IH, dq, I←5') 4.0
8 (3H,s, 4-OMe), 3.85 (I
H, m.

Ｈ−４’）、　３．６７　（ＩＨ，ｍ、　０Ｈ−４’）
、　３．１６　（２Ｈ。H-4'), 3.67 (IH, m, 0H-4')
, 3.16 (2H.

ｌ〜Ｂ、　ｌ−１−１０）、　１．３０　（３Ｈ，ｄ、
　Ｈ−６’）。l~B, l-1-10), 1.30 (3H, d,
H-6').

１．７〜２．７　（ｌ）］、　１１−３’）、　（２Ｈ
，Ｈ−８）。1.7-2.7 (l)], 11-3'), (2H
, H-8).

ＩＲｖＫＢｒ（ｃｙ−’　）　　； ａｘ ３４２０〜３４６０．　２９．１０．　１７２２．　１
７１０゜１６２０、　１５Ｂ３．　１４１５．　１２９
０．　１２４０゜１２１２、　１１２０．　１０８０．
　１０２０．　９８５参ＩＦＷ１．２−（ρ−ニトロフ
ェノキシカルボニルオキシ）メチル−５，５−ジメチル
−シクロ−２−ヘキセノンの製造 ２−ヒドロキシメチル−５，５−ジメチル−フクロ−２
−ヘキセノｙ４５５ＩＩｔｑを２５ｍ１のベンゼンに溶
解し、そこに、ｐ−ニトロ７！ニルクロロルマート６５
５−及びピリジン０．２５１ＲＩを加え、撹拌しながら
室温下で１時間反応させた。反応終了後、綿栓ろ過を行
うた後、減圧下で溶媒？留去すると、１．ＩＰの粗生成
物が得られた。この油状物をクロロホルムを溶媒系とす
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い精製し、
次（・で得られた白色粉末をｎ−へキサン、ベンゼンの
溶媒系から再結晶して７８０■の結晶を得た。IRvKBr(cy-'); ax 3420-3460. 29.10. 1722. 1
710°1620, 15B3. 1415. 129
0. 1240°1212, 1120. 1080.
1020. Reference 985 IFW1. Preparation of 2-(ρ-nitrophenoxycarbonyloxy)methyl-5,5-dimethyl-cyclo-2-hexenone 2-hydroxymethyl-5,5-dimethyl-fuclo-2
-Hexenoy455IItq is dissolved in 25ml of benzene and p-nitro7! Nylchloromat 65
5- and 0.251 RI of pyridine were added, and the mixture was allowed to react at room temperature for 1 hour with stirring. After the reaction is complete, filter with a cotton plug and remove the solvent under reduced pressure. When distilled off, 1. A crude product of IP was obtained. This oil was purified by silica gel column chromatography using chloroform as the solvent system,
Next, the white powder obtained in (.) was recrystallized from a solvent system of n-hexane and benzene to obtain 780 μm crystals.

（収率８２％） ｍ−ｐ、：　　６４．５〜６５．２℃ Ｉ　ＲｖＣＨＣｌ”　　（ｃｎｒ−’ン　；ａｘ １７７５．１６８５．１５３０．１２２ＯＮＭＲａ　（
ＣＤＣ１３）　： １．１０（６Ｂ、ｓ）、２．３７（４Ｂ、ｍ）、４．９
７（２Ｈ。(Yield 82%) m-p: 64.5-65.2°C
CDC13): 1.10 (6B, s), 2.37 (4B, m), 4.9
7 (2H.

ｂｓ）、７．０７（１）１．ｍ）、７．４１（２Ｈ，ｄ
、Ｊ＝９．２Ｈｚ　）、　ｓ、ｏ　３　（２Ｈ，ｄ、　
Ｊ＝９．２Ｈｚ　）Ｍａｓｓ　　　（Ｍ／Ｚ）　　：　
　　３１９（Ｃ＋ｓＨ＋ｙＮＯｓ）Ｉｓ考ｆＲ２，２−
（ｐ−ニトロフェノキシカルボニルオキシ）メチル−シ
クロ−２−ヘキ セノンの製造 ２−ヒドロキシメチル−シクロ−２−ヘキセノン２４０
Ｉｒ＃ｑを２　ｍｌのベンゼンに溶解し、そこにｐ−ニ
トロ７！ニルクロロホルマー）４０即及び）リエチルア
ミン２７μｍを加え、攪拌しながら室温下−晩反応させ
た。反応終了後、綿栓ろ過を行った後、減圧下で溶媒を
留去し、得られた粗生成物を（クロロホルムを溶媒系と
する）シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、精
製すると３４．５雫の白色粉末を得た。この粉末をヘキ
サン。bs), 7.07(1)1. m), 7.41 (2H, d
, J=9.2Hz), s, o 3 (2H, d,
J=9.2Hz) Mass (M/Z):
319 (C+sH+yNOs) Is consideration fR2,2-
Production of (p-nitrophenoxycarbonyloxy)methyl-cyclo-2-hexenone 2-hydroxymethyl-cyclo-2-hexenone 240
Dissolve Ir#q in 2 ml of benzene and add p-nitro7! 40 μm of nylchloroformer and 27 μm of ethylamine were added, and the mixture was reacted overnight at room temperature with stirring. After the reaction was completed, the solvent was distilled off under reduced pressure after filtration with a cotton plug, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (using chloroform as the solvent system). A white powder was obtained. Add this powder to hexane.

ベンゼン系の溶媒を用いて再結晶を行い、３０．０９の
結晶を得た。Recrystallization was performed using a benzene-based solvent to obtain 30.09 crystals.

（収率５４％） ｍ０ｇ）、５７．７〜５８．５℃ Ｉ　Ｒ、ＣＨＣｌ１　　（、”　）　　；ａｘ １７７５．１６８０．１５３０．１２２ＯＮＭＲδ（Ｃ
ＤＣＩ、）　； ２．１５　（２１−１，ｍ）、　２．３３〜２．７１　
（４Ｈ，ｍ）。(yield 54% m0g), 57.7-58.5°C
DCI, ); 2.15 (21-1, m), 2.33-2.71
(4H, m).

４．９４　（２Ｈ，ｂｓ　）、　７．１７　（ＩＨ，ｍ
）、　７．３８（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９．２ｌ−１ｚ　）
、　８．３３　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９．２Ｉ−１ｚ） Ｍａｓｓ　　　（Ｍ／Ｚ　）　　：　　　　２９　１　
　　（Ｃｌ４Ｈ１３ＮＯ＋１　）参−１１１３，２−（
ｐ−ニトロフェノキシカルボニルオキシ）メチル−シク
ロ−２−ベン テノンの製造 °　２−ヒドロキシメチル−シクロ−２−ベンテノン２
６．５＃をベンゼン２ｍｌに溶解し、そこにρ−二トロ
フェニルクロロホルマー）５３．０＃Ｉ９及び）リエチ
ルアミン３５μｍを加え撹拌しながら室温下で４時間反
応させた。反応終了後、綿詮ろ過を行℃・、減圧下にて
溶媒？留去すると油状の粗生成物が得られた。精製はク
ロロホルムを溶媒系とするシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーを行い、ｎ−ヘキサン、ベンゼンの溶媒系から
再結晶して４０、５１１１９の結晶を得た。4.94 (2H, bs), 7.17 (IH, m
), 7.38 (2H, d, J=9.2l-1z)
, 8.33 (2H, d, J=9.2I-1z) Mass (M/Z): 29 1
(Cl4H13NO+1) Reference-1113,2-(
Production of p-nitrophenoxycarbonyloxy)methyl-cyclo-2-bentenone° 2-hydroxymethyl-cyclo-2-bentenone 2
6.5# was dissolved in 2 ml of benzene, ρ-nitrophenylchloroformer) 53.0#I9 and) ethylamine (35 μm) were added thereto, and the mixture was reacted at room temperature for 4 hours with stirring. After the reaction is complete, filter the solvent through a cotton sieve at °C and under reduced pressure. Evaporation gave an oily crude product. Purification was performed by silica gel column chromatography using chloroform as a solvent system, and recrystallization was performed from a solvent system of n-hexane and benzene to obtain crystals of 40,51119.

（収率６２％） ｍ、ｐ、　　４９．５〜５０．５℃ Ｉ　Ｒ、Ｃｌ−ＩＣｌ３　　　（、、ｉ””　＞　　　
；ａｘ １７７５．１７１０．１５３０．１２２ＯＮＭ几　δ（
ＣＤＣＩｉ）　　： ２．４６〜２．９１　（４Ｈ，ｍ）、　５．０１　（２
Ｂ、　ｂｓ　）。(Yield 62%) m, p, 49.5-50.5°C IR, Cl-ICl3 (,,i"">
;ax 1775.1710.1530.122ONM δ(
CDCIi): 2.46-2.91 (4H, m), 5.01 (2
B, bs).

７．４３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．８１（Ｉ
Ｈ，ｍ）。7.43 (2H, d, J = 9.2Hz), 7.81 (I
H, m).

Claims (1)

【特許請求の範囲】 一般式（ I ）：▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は水素またはヒドロキシ基でありｎは０
もしくは１の整数を表わし、ａとｂは共に水素であるか
、または、低級アルキル基である。〕で示される新規ア
ントラサイクリン誘導体。[Claims] General formula (I): ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ [In the formula, R_1 is hydrogen or a hydroxy group, and n is 0
or represents an integer of 1, and a and b are both hydrogen or a lower alkyl group. ] A novel anthracycline derivative.