JPS61137866A - Imidazole derivative, and platelet coagulation suppressing agent contanining same - Google Patents

Abstract

NEW MATERIAL:The imidazole derivative of formula I (R<1> and R<2> are H or CH3; R<3> is H or OCH3; m is number of double bonds having transconfiguration, and is 1 or 2; m is number of CH2 groups and is 2, 3 or 4; when R<2> is CH3, R<1> is also CH3, and when R<3> is OCH3, R<1> is CH3). EXAMPLE:1-[ 3-( 3-Methoxy-4-hydroxyphenyl )propenoyl ]-4-(beta-imidazol-1-ylethyl) piperazine. USE:A platelet coagulation-suppressing agent useful as a preventive for thrombosis and metastasis of cancer, etc. PREPARATION:The compound of formula I can be prepared by condensing the compound of formula II (R<4> and R<5> are CH3 or CH2OCH2CH2OCH3; R<6> is H or OCH3; when R<5> is CH3, R<4> is also CH3 and when R<6> is OCH3, R<4> is CH3) or its reactive derivative with imidazole in toluene or xylene under heating.

Description

【発明の詳細な説明】 ｌ・　発明の背景 技術分野 本発明は新規なイミダゾール誘導体およびこれを含有す
る血小板凝集抑制剤に関するものである。本発明によっ
て提供されるイミダゾール誘導体は新規化合物であって
、強力な血小板凝集抑制作用を有する。従って血小板凝
集に起因する疾患即ち血橙症等の予防に有効である。ま
た、血小板の凝集がガンの転移にも関与していることが
知られておシ、本発明の化合物はガン転移の予防効果も
有する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION l. Background of the Invention Technical Field The present invention relates to a novel imidazole derivative and a platelet aggregation inhibitor containing the same. The imidazole derivative provided by the present invention is a new compound and has a strong platelet aggregation inhibiting effect. Therefore, it is effective in preventing diseases caused by platelet aggregation, ie, hematuria. Furthermore, it is known that platelet aggregation is also involved in cancer metastasis, and the compounds of the present invention also have a preventive effect on cancer metastasis.

先行技術 メチルイミダゾールにトロンデキサ７　Ａ２合成阻害活
性が示され（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　＋第１３
巻。Prior art methylimidazole has been shown to have trondexa7 A2 synthesis inhibitory activity (Prostaglandins + 13th
roll.

第６１１〜６１８頁（Ｉ９７７）参照〕、その後他のイ
ミダゾール誘導体にもトロン−キサンＡ２合成阻害活性
を示す抗血橙症剤が見いだされているが、必ずしも満足
すべき抗血橙症効果を示すものとは云い難い。[See pages 611-618 (I977)]. Later, other imidazole derivatives were found to be anti-haemophilic agents that exhibit throne-xane A2 synthesis inhibitory activity, but they do not necessarily show satisfactory antihaemophilic effects. It's hard to say.

■１発明の目的 本発明者等は新規なイミダゾール誘導体を種種合成した
結果、本発明に係るイミダゾール誘導体が優れた血小板
凝集抑制作用を有することを見い出し本発明を完成させ
るに至った。(1) Purpose of the Invention The present inventors have synthesized various novel imidazole derivatives, and as a result, have discovered that the imidazole derivative according to the present invention has an excellent platelet aggregation inhibiting effect, and have completed the present invention.

本発明は新規なイミダゾール誘導体およびこれを含有す
る血小板凝集抑制剤を提供することを目的とする０本発
明に係るイミダゾール誘導体は強力な血小板凝集抑制作
用を有し、血小板凝集に起因する疾患即ち血徨症やｔｒ
ｙガン転移予防剤として有用である。The present invention aims to provide a novel imidazole derivative and a platelet aggregation inhibitor containing the same. Addiction and tr
It is useful as a cancer metastasis preventive agent.

本発明の目的は以下に示す構成によつで達成される。す
なわち本発明は一般式（り ａ （式中Ｒ１は水素原子またはメチル基を示し。The object of the present invention is achieved by the configuration shown below. That is, the present invention is based on the general formula (Ra (wherein R1 represents a hydrogen atom or a methyl group).

Ｒ２は水素原子またはメチル基を示し、Ｒへ１水素原子
またはメトオキシ基を示し、ｍはトランス配置の二重結
合の数であシ１または２を示し、ｎはメチレ／の数であ
り２．３または４を示す。但しＲ２がメチル基の場合は
Ｒ１もメチル基であり、Ｒ５がメトオキシ基の場合はＲ
１はメチル基である）で表わされるイミダゾール誘導体
である。また本発明は、一般式（Ｉ）（式中Ｒ１は水素
原子またはメチル基を示し、Ｒ２は水素原子またはメチ
ル基を示し、Ｒ３は水素原子またはメトオキシ基を示し
、ｍはトランス配置の二重結合の数であ＃）１ｔたは２
を示し、ｎはメチレンの数であシ２，３または４を示す
。但しＲ２がメチル基の場合はＲ１もメチル基であり、
Ｒｓがメトオキシ基の場合はＲ１はメチル基である）で
表わされる・イミダゾール誘導体を含有する血小板凝集
抑制剤である。R2 represents a hydrogen atom or a methyl group, R represents one hydrogen atom or a methoxy group, m represents the number of double bonds in trans configuration and represents 1 or 2, and n represents the number of methylene/2. Indicates 3 or 4. However, if R2 is a methyl group, R1 is also a methyl group, and if R5 is a methoxy group, R
1 is a methyl group). The present invention also relates to general formula (I) (wherein R1 represents a hydrogen atom or a methyl group, R2 represents a hydrogen atom or a methyl group, R3 represents a hydrogen atom or a methoxy group, and m is a trans-configured double Number of bonds: 1t or 2
and n is the number of methylene and represents 2, 3 or 4. However, if R2 is a methyl group, R1 is also a methyl group,
When Rs is a methoxy group, R1 is a methyl group) This is a platelet aggregation inhibitor containing an imidazole derivative.

尚、本発明において血小板凝集抑制剤とは血小板の凝集
を抑制する作用を有する展剤を意味する。In the present invention, the term "platelet aggregation inhibitor" means a spreading agent that has the effect of inhibiting platelet aggregation.

■１発明の詳細な説明 本発明のイミダゾール誘導体は、下記式（ＩＱ（式中Ｒ
’、Ｒ５はメチル基またはメトオキシエトオキシメチル
基を示し、Ｒ６は水素原子またはメトオキシ基を示し、
ｍはトランス配置の二重結合の数であシ１ｔたは２を示
し、ｎはメチレンの数であシ２，３または４を示す。■1 Detailed description of the invention The imidazole derivative of the present invention has the following formula (IQ (in the formula R
', R5 represents a methyl group or a methoxyethoxymethyl group, R6 represents a hydrogen atom or a methoxy group,
m is the number of trans-configured double bonds and represents 1t or 2, and n is the number of methylenes and represents 2, 3 or 4.

但し、Ｒ５がメチル基の場合はＲ４はメチル基で１７、
Ｒ６がメトオキシ基の場合はＲ１はメチル基である）で
表わされるカルーン酸誘導体あるいはこれらの反応性誘
導体とイミダゾールとをトルエンあるいはキシレン中で
加熱して縮合させることによシ得られる。However, if R5 is a methyl group, R4 is a methyl group and 17,
When R6 is a methoxy group, R1 is a methyl group) or a reactive derivative thereof is heated and condensed with imidazole in toluene or xylene.

本発明のイミダゾール誘導体は血小板凝集抑制剤の有効
成分若しくは有効成分の１つとして使用可能で、血小板
凝集に起因する疾患であれば有効に作用するが、特に脳
血役症剤またはガン転移予防剤として使用され、投与量
は一般に成人１日量的３０〜６００＃であシ、必要によ
）１〜３回に分けて投与するのがよい。投与方法は投与
に適した任意の形態をとることができ、特に経口投与が
望ましいが、静注も可能である。The imidazole derivative of the present invention can be used as an active ingredient or one of the active ingredients of a platelet aggregation inhibitor, and is effective in treating diseases caused by platelet aggregation, particularly as a cerebral hemorrhage agent or a cancer metastasis preventive agent. The dosage is generally 30 to 600 doses per day for adults, and preferably divided into 1 to 3 doses (if necessary). The method of administration can take any form suitable for administration, with oral administration being particularly preferred, although intravenous injection is also possible.

本発明の化合物は単独または通常の方法で製剤担体ある
いは賦形剤と混合され、錠剤、散剤。The compounds of the present invention may be used alone or mixed with pharmaceutical carriers or excipients in a conventional manner to form tablets or powders.

カプセル剤、顆粒剤に製剤化される。担体あるいは賦形
剤の例として炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、でん
ぷん、しよ糖、乳糖、タルク。Formulated into capsules and granules. Examples of carriers or excipients include calcium carbonate, calcium phosphate, starch, sucrose, lactose, and talc.

ステアリン酸マグネシウム等があげられる。本発明の化
合物は、上記の固形剤の他に油性懸濁剤、シロップのよ
うな液剤とすることもできる。Examples include magnesium stearate. In addition to the above-mentioned solid formulations, the compounds of the present invention can also be formulated into liquid formulations such as oily suspensions and syrups.

本発明の化合物をサイクロテキストリンで包接し安定化
することもできる。The compounds of the present invention can also be stabilized by inclusion with cyclotextrin.

次に実施列および試験列を示して本発明をさらに具体的
に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるもので
はない。Next, the present invention will be explained in more detail by showing a practical row and a test row, but the present invention is not limited thereto.

実施列−１ アルジン雰囲気下、１−（３−［３−メトキシ−４−（
β−メトキシエトキシメトキシ）７エ二ル］グロベノイ
ル〕ピベツゾン１．０８１を乾燥１．２−ジクロ−エタ
ン（２０１１４）に溶解した溶液にトリエチルアミン０
．６２ｍを添加し、つづいて加熱還流下に一夜反応させ
た。放冷後反応混液に飽和炭酸水素す）　１７ウム水溶
液を加え、ジクロロメタンで３回抽出、水洗した。抽出
有機層を無水硫酸す）　ＩＪＪウム乾燥後、溶媒を減圧
留去し抽出残渣１．２９６＃を得た。該残渣をシリカゲ
ルカラムクロットゲラフィーに付しクロロホルム・メタ
ノール（９８対２）溶出画分よシ１−（３−（３−メト
キシ−４−（β−メトキシエトキクメトキシ）７エエル
〕クロペノイル−４−（β−クロロエチル）ヒペラジン
８４８１６７ｔ−得た。該化合物８００ダを乾燥キシン
／（２０ｍ７）ｋ溶解した溶液にイミダゾール２５６ダ
を加え。Implementation row-1 Under aldine atmosphere, 1-(3-[3-methoxy-4-(
A solution of 1.081 β-methoxyethoxymethoxy)7enyl]globenoyl]pibetuzone in dry 1,2-dichloro-ethane (20114) was added with 0.0% of triethylamine.
．． 62m was added thereto, followed by reaction under heating and reflux overnight. After cooling, a saturated aqueous solution of 17 um of hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, extracted three times with dichloromethane, and washed with water. After drying the extracted organic layer with anhydrous sulfuric acid (IJJ), the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain an extracted residue of 1.296 #. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and the eluted fraction with chloroform/methanol (98:2) was extracted with -(β-Chloroethyl)hyperazine 848,167t- was obtained. 256 da of imidazole was added to a solution of 800 da of the compound dissolved in dry xin/(20 m7)k.

つづいて加熱還流下に７時間反応させた。放冷抜水を加
え、クロロホルム・メタノール（９対１）混合溶媒で３
回抽出、水洗した。抽出有機層を無水硫酸す）　１３ウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧留去し抽出残渣８４４叩を得た
。該残渣をシリカダルカラムクロマトグラフィーに付し
クロロホルム・メタノール（９８対２）ｔ１出画分よシ
１−（３−（３−メトキシ−４−ヒト賞キシフェニル）
プロペノイル）−４−（β−イミダゾール−１−イルエ
チル）ピペラジン２８０■を得た。Subsequently, the reaction mixture was heated under reflux for 7 hours. Add cooled drained water and dilute with chloroform/methanol (9:1) mixed solvent.
Extracted twice and washed with water. After drying the extracted organic layer over 13 um of anhydrous sulfuric acid, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 844 ml of extracted residue. The residue was subjected to silica duplex column chromatography using chloroform/methanol (98:2) and the t1 fraction was extracted with 1-(3-(3-methoxy-4-human xyphenyl)).
280 μl of (propenoyl)-4-(β-imidazol-1-ylethyl)piperazine were obtained.

このものの分光学的データは下記式（ＩＩＩ）の構造を
支持する。Spectroscopic data of this product support the structure of formula (III) below.

ＩＲＪ／ＣＨＣ２’（ＣＩＩＫ−’）　：　３５４０　
、１６４０　、１５９０Ｉｎｌｌ！ ’　Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）　Ｊ（ｐｐｍ）：　
２．４３　（４１１、ｂｔ）　。IRJ/CHC2'(CIIK-'): 3540
, 1640 , 1590Inll! 'H-NMR (deuterated chloroform) J (ppm):
2.43 (411, bt).

２．７０　（２Ｈ＝　ｔ　−Ｊ！１６．５Ｈｚ）−３，
８８（３１＊　ｓ　）　−４，０５（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６
．５Ｈｚ）、６．６０（Ｉ１１，＆。2.70 (2H=t-J!16.5Hz)-3,
88(31*s) -4,05(2H,t, J=6
．． 5Hz), 6.60 (I11, &.

Ｊ−１６Ｈｚ） 実施列−２ アルジン雰囲気下、１−［３−［３−メトキシ−４−（
β−メトキシエトキシメトキシ）フェニル〕グロベノイ
ル〕ピペツジン１．０５Ｉｉを乾燥トルエン（２０１７
）に溶解した溶液にトリエチルアミンＱ、（５３ｍ１ｉ
ｇ、　１．３−ジクロロブは）臂ン３．４ＧＩＩを加え
、つづいて加熱還流下に一夜反応させた。J-16Hz) Implementation row-2 Under aldine atmosphere, 1-[3-[3-methoxy-4-(
β-Methoxyethoxymethoxy)phenylglobenoylpipetudine 1.05Ii was added to dry toluene (2017
) Triethylamine Q, (53m1i
3.4 GII (1,3-dichlorobutyl) was added to the mixture, and the mixture was reacted under heating under reflux overnight.

放冷後、反応混液に飽和炭酸水嵩す）　ＩＪウム水水溶
液管見ジクロロタンで３回抽出、水洗した。抽出有機層
を無水硫酸す）　ＩＪクムで乾燥後。After cooling, the reaction mixture was added with saturated carbonated water and extracted three times with dichlorothane and washed with water. After drying the extracted organic layer with anhydrous sulfuric acid (IJ).

溶媒を減圧留去し抽出残渣１．６１１ｔ−得た。該残渣
をシリカｒルカラムクロ！トゲ２フィーに付しりＯＥ２
ホルム・メタノール（９８対２）！出画分より１−（３
−（３−メトキシ−４−（β−メトキシエトキシメトキ
シ）フェニル〕プはペノイル）−４−（ｒ−り臣ロプロ
ビル）ピペ２−ジン７３５■を得た。該化合物７１０■
を乾燥キシレン１５′ＩＬｔＶｃ溶解した溶液にイミダ
ゾール２１９■を添加しつづいて加熱還流下に１１時間
反応させた。放冷後、反応混液に水を加え、クロロホル
ム・メタノール（９対１）７１＆合１１媒で３回抽出、
水洗した。抽出有機層を無水硫酸す）　１３ウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去し、抽出残渣５７２ダを得た。該残
渣をシリカダルカラムクロマトグラフィーに付しクロロ
ホルム・メタノール（９４対６）溶出画分よシ１−（３
−〔３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）プロペノ
イル）−４−（ｒ−イミダゾール−１−イルプロピル）
ピーｅ２ジン３８０１Ｒ９を得た。このものの分光学的
データは下記式ＣＦ／）の構造を支持する。The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1.611 t of extraction residue. The residue was subjected to silica column chromatography! Toge 2 fee attached OE2
Form methanol (98 to 2)! From the output fraction, 1-(3
-(3-Methoxy-4-(β-methoxyethoxymethoxy)phenyl)penoyl)-4-(r-reactive loprovir)pipe 2-dine 735■ was obtained. The compound 710■
To a solution of dry xylene 15'ILtVc was added 219 ml of imidazole, followed by reaction under heating under reflux for 11 hours. After cooling, water was added to the reaction mixture and extracted three times with chloroform/methanol (9:1) 71 & 11.
Washed with water. After drying the extracted organic layer over 13 um of anhydrous sulfuric acid, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain an extracted residue of 572 ml. The residue was subjected to silica column chromatography, and the fraction eluted with chloroform/methanol (94:6) was separated from the 1-(3
-[3-methoxy-4-hydroxyphenyl)propenoyl)-4-(r-imidazol-1-ylpropyl)
Pea e2 gin 3801R9 was obtained. Spectroscopic data of this product support the structure of the following formula CF/).

ＩＲνＣＨＣＬ’（ｃＷｌ−’）：　３５４０　、１６
４０　、１５９０ａｘ ’Ｈ−ＮＭＲ（重りｃｔａホルム）δ（ｐｐｍ）　：　
１．９４〜２．５３（８Ｈ）　。IRνCHCL'(cWl-'): 3540, 16
40, 1590ax 'H-NMR (weight ctaform) δ (ppm):
1.94-2.53 (8H).

３．９０（３Ｈ，ｍ）、４．０５（２Ｈ，ｔ、Ｊｘ７Ｈ
ｚ）実施例−３ アルゴン雰囲気下、ピペラジン１．９１の水・テトラヒ
ドロ７ラン（Ｉ：１．１０１１）溶液にＮ−（５−（３
−メトキシ−４−（β−メトキシェ°　トキシメトキシ
）フェニル）−２，４−ぺ／タジェノイル〕チアゾリジ
ンー２−チオンｉ、ｏＩＩのテトラヒドロ７′７ｙ（Ｉ
０ｉ１）溶液を加え室温にて１３゜５時間反応させた。3.90 (3H, m), 4.05 (2H, t, Jx7H
z) Example-3 Under an argon atmosphere, N-(5-(3
-methoxy-4-(β-methoxytoxymethoxy)phenyl)-2,4-pe/tagenoyl]thiazolidine-2-thione i, oII tetrahydro7'7y(I
0i1) solution was added and reacted at room temperature for 13° for 5 hours.

反応混液に３規定塩酸を加え、塩化メチレン・エーテル
（Ｉ：３）混液にて抽出した。水層を２規定水酸化ナト
リウム水溶液にてｐ）ｉｌｌとした後、クロロホルムに
て抽出を行った。有機層を水洗、硫酸ナトリウムにて乾
燥後、減圧濃縮し、得られた残渣１．３Ｉをシリカグル
カラムクロアトゲ２フイーに付しクロロホルム・メタノ
ール（９５：５）溶出画分よシ、１−［５−［３−メト
ヤシ−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）フェニル
〕−２，４−（ンタジエノイル〕ピペラジン９００ダを
得た。3N hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with a methylene chloride/ether (I:3) mixture. The aqueous layer was made p)ill with a 2N aqueous sodium hydroxide solution, and then extracted with chloroform. The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue 1.3I was applied to a silica gel column chromatoge 2 filter, and the fractions eluted with chloroform/methanol (95:5) were separated. 900 Da of [5-[3-methoxymethoxy-4-(β-methoxyethoxymethoxy)phenyl]-2,4-(ntadienoyl)piperazine was obtained.

該アミド化合物４５９ηの乾燥１，２−ジクロロエタン
（３０１ｄ）溶液にトリエチルアミン０８６−を加え、
３８時間加熱還流させた。反応液に氷水を加え、クロロ
ホルムにて抽出を行い。Adding triethylamine 086- to a solution of the amide compound 459η in dry 1,2-dichloroethane (301d),
The mixture was heated under reflux for 38 hours. Add ice water to the reaction solution, and extract with chloroform.

有機層を水洗、硫酸す）　ＩＪウムにて乾燥後、減圧濃
縮し、得られた残渣５５６■をシリカダルカラムクロマ
トグラフィーに付し、クロロホルム・メタノール（９９
：１）溶出画分より１−［”５−（３−メトキシ−４−
（β−メトキシエトキシメトキシ）フェニル）−２，４
−ペンタジェノイル−４−（β−クロロエチル）ヒ（ラ
ジン３００■を得た。The organic layer was washed with water and sulfuric acid). After drying over IJum, it was concentrated under reduced pressure. The resulting residue (556 cm) was subjected to silica dull column chromatography, and chloroform/methanol (99
:1) 1-[”5-(3-methoxy-4-
(β-methoxyethoxymethoxy)phenyl)-2,4
-Pentagenoyl-4-(β-chloroethyl)hydrazine (300 μl) was obtained.

核化合物３００１１１９の乾燥キシレン（Ｉ０ｍ）溶液
にイミダゾール９３叩を加え、１７時間加・　熱還流さ
せた。反応辰をクロロホルム・メタノール（９：１）溶
液にて希釈後、水洗、硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧濃
縮し得られた残渣２０１９をシリカｒルカラムクｑマト
グラフィーニ付し、クロロホルム・メタノ−＃（９５：
５）溶出画分よシ１−［５−（３−メトキク−４−とド
四キシフェニル）−２，４−ペンタジェノイル〕−４−
（β−イミメゾールー１−イルエチル）ヒヘｚ）ジン１
５０１！１ｇを得た。このものの分光学的データは下記
式（７）の構造を支持する。To a solution of nuclear compound 3001119 in dry xylene (I0m) was added 93 grams of imidazole, and the mixture was heated and refluxed for 17 hours. The reaction mixture was diluted with a chloroform/methanol (9:1) solution, washed with water, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. 95:
5) The eluted fraction was separated from 1-[5-(3-methoxyphenyl)-2,4-pentagenoyl]-4-
(β-imimezole-1-ylethyl) gin 1
501!1g was obtained. Spectroscopic data of this product supports the structure of formula (7) below.

ＩＲνＣＨＣＬ、　（ａＲ″’）：　３５４０　、１６
４０　、１５９０ａｘ １■−ＮＭＲ（重りｏａホルム）δ（ｐｐｍ）　：　２
．５３　Ｃ４Ｈ，ｂ　ｔ　。IRνCHCL, (aR''): 3540, 16
40, 1590ax 1■-NMR (weight oa form) δ (ppm): 2
．． 53 C4H, b t .

Ｊ＝５Ｈｚ）　、　２．７５　（２１、＊　、　Ｊ＝７
Ｈｚ）　、　３ｊ１５（３Ｉ（、ｓ　）　、　４．１０
　（２Ｈ，ｔ　、　Ｊ＝７Ｈｚ）　。J=5Hz), 2.75 (21, *, J=7
Hz), 3j15(3I(,s), 4.10
(2H,t, J=7Hz).

６．３７　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊｗｌ　４１（ｓ）実施Ｐ
ｌ−４ アルゴン雰囲気下、１−［５−（３−メトキシ−４−（
β−メトキシエトキシメトキシ）フエニル）　−２，４
−−４７タジエノイル〕ピペラジン９４５ダを乾燥トル
エン（２０ｍ）に溶解した溶液にイリエチルアミン０．
５７１１Ｌ１．１．４−ジクロロブタン３．４４１を加
え、つづいて加熱還流下に一夜反応させた。放冷後反応
混液に水を加え、ジクロロタンで３回抽出、水洗した。6.37 (IH, d, Jwl 41(s) Implementation P
l-4 Under argon atmosphere, 1-[5-(3-methoxy-4-(
β-methoxyethoxymethoxy)phenyl) -2,4
--47tadienoyl]piperazine 945 da dissolved in dry toluene (20 m) with 0.0 ml of iriethylamine.
5711L1, 3.441 l of 1.4-dichlorobutane was added, and the reaction was then continued under heating under reflux overnight. After cooling, water was added to the reaction mixture, extracted three times with dichlorothane, and washed with water.

抽出有機層を無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後、溶媒を
減圧留去し抽出残渣１．３２　Ｉｉを得た。該残渣をシ
リカダルカラムクロマトグラフィーに付しクロロホルム
・メタノール（９８対２）溶出画分より１−［５−（３
−メトキシ−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）フ
ェニル）−２，４−ペンタジェノ（ル〕−４−（δ−り
、ロロプチル）ピペラジン６９２４’を得た。該化合物
６４０■を乾燥キシレン１５１１に溶解した溶液にイミ
ダゾール１９２ηを添加し、つづいて加熱還流下に１０
．５時間反応させた。放冷後反応混液に水を加え、クロ
ロホルム・メタノール（９対１）混合溶媒で３回抽出、
水洗した。抽出有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去し、抽出残渣５５０１９を得た。該残渣
をシリカダルカラムクロマトグラフィーに付しクロロホ
ルム・メタノール（９５対５）溶出画分よシ１−（５−
（３−メトキク−４−ヒドロキシフェニル）−２，４−
ペンタジェノイル）−４−（δ−イミダゾール−１−イ
ルブチル）ピペラジｙ３１０１９を得た。このものの分
光学的データは下記式（至）の構造を支持する。After drying the extracted organic layer over anhydrous sulfuric acid (IJ), the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain an extracted residue of 1.32 Ii. The residue was subjected to silica dull column chromatography, and 1-[5-(3
-Methoxy-4-(β-methoxyethoxymethoxy)phenyl)-2,4-pentageno(l)-4-(δ-ri, roloptyl)piperazine 6924' was obtained. The compound 640 was dissolved in dry xylene 1511. 192η of imidazole was added to the solution, and then heated under reflux for 10
．． The reaction was allowed to proceed for 5 hours. After cooling, water was added to the reaction mixture and extracted three times with a mixed solvent of chloroform and methanol (9:1).
Washed with water. After drying the extracted organic layer with anhydrous sodium sulfate,
The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain extraction residue 55019. The residue was subjected to silica column chromatography, and the fraction eluted with chloroform/methanol (95:5) was separated from the 1-(5-
(3-methoxyphenyl)-2,4-
Pentagenoyl)-4-(δ-imidazol-1-ylbutyl)piperaziy31019 was obtained. Spectroscopic data of this product support the structure of the following formula (to).

試験列 血小板凝集抑制作用 ３．８−クエン酸ナトリウム溶液（Ｉ容）を入れた注射
器を用いてウサギ頚動脈よシ９容の血液を採取する。該
血液を遠心分離し、血小板に富む血漿（ＰＲＰ　：　５
Ｘ１０’個／μｌ）を得る。Test row Platelet aggregation inhibitory effect 3. Nine volumes of blood are collected from the rabbit carotid artery using a syringe containing 8-sodium citrate solution (1 volume). The blood is centrifuged to obtain platelet-rich plasma (PRP: 5
x10' cells/μl).

該ＰＲＰ　２６８μ！をキ為ぺ、トに入れ、３７℃恒温
槽で２分間加温し、試験するイミダゾール誘導体のエタ
ノール溶液２μｌを加え３分間インキ為ベートした後、
血小板の凝集惹起剤であるアラキドン酸溶液あるいはコ
ラ−ダン溶液を加え血小板凝集をが一ン（Ｂｏｒｎ）の
比濁法〔たとえばめ−ナル・オプ・フィジオロジー（Ｊ
、Ｐｈｙｓｉｏｌ−第１６８巻、第１７８頁、１９６８
年発行）に記載されている〕で測定した。アラキドン酸
（Ｉ００μＭ）、コラーｒノ（Ｉ０μＷ）によって惹起
される血小板凝集に対する５０％抑制濃度を表１に示す
。The PRP 268μ! was placed in a container, heated for 2 minutes in a 37°C constant temperature bath, added with 2 μl of an ethanol solution of the imidazole derivative to be tested, and incubated for 3 minutes.
Platelet aggregation is determined by adding arachidonic acid solution or colladan solution, which are platelet aggregation-inducing agents, using the Born nephelometric method [for example, by the Born nephelometric method [e.g.
, Physiol-Volume 168, Page 178, 1968
(published in 2013)]. Table 1 shows the 50% inhibitory concentrations for platelet aggregation induced by arachidonic acid (I00 μM) and corano (I0 μW).

試験の結果、代表列として下記の表１に示す如く著名な
抗血小板凝集活性を見出した。また、表１に示さない本
発明に係るイミダゾール誘導体についても同様な抗血小
板凝集活性を有することが確認された。尚、表中５０％
阻害濃度とは本発明に係るイミダゾール誘導体を導入し
ない場合の血小板の凝集能を１００−とした場合、゛該
イミダゾール誘導体の導入にょシ前記血小板の凝集能を
５０１まで抑制する為に要したイミダゾール誘導体溶液
濃度を意味する。As a result of the test, remarkable anti-platelet aggregation activity was found as shown in Table 1 below as a representative column. Furthermore, it was confirmed that imidazole derivatives according to the present invention not shown in Table 1 also have similar antiplatelet aggregation activity. In addition, 50% in the table
The inhibitory concentration is defined as the amount of imidazole derivative required to suppress the aggregation ability of platelets to 501 when the imidazole derivative according to the present invention is not introduced, assuming that the aggregation ability of platelets is 100. Means solution concentration.

以下余白 急性毒性 ＩＣＲ系雄性マウス（５週令）ｔ−用いて、経口投与に
よる急性毒性試験を行った。本発明の化合物のＬＤ５゜
値はいずれも４００１ｑ／に９以上であり、高い安全性
が確認された。Acute toxicity An acute toxicity test was conducted by oral administration using ICR male mice (5 weeks old). The LD5° values of the compounds of the present invention were all 4001q/9 or higher, confirming their high safety.

■６発明の効果 本発明によれば新規なイミダゾール誘導体およびこれを
含有する血小板凝集゛抑制剤が提供される。(6) Effects of the Invention According to the present invention, a novel imidazole derivative and a platelet aggregation inhibitor containing the same are provided.

本発明の上記化合物はアラキドン酸あるいはコラーゲン
によって誘起される血小板凝集作用ｔ−顕著に抑制する
ので、血小板凝集に起因する疾患、特に心筋梗塞、脳出
血後の虚血性発作。The above compounds of the present invention significantly inhibit platelet aggregation induced by arachidonic acid or collagen, thereby preventing diseases caused by platelet aggregation, particularly myocardial infarction and ischemic stroke after cerebral hemorrhage.

脳梗塞等血小板凝集の関与する血栓症の予防剤として使
用することができる。また、ガン転移には血小板凝集が
関与しているので、本発明の上記化合物はガン転移予防
剤としても使用することができる。It can be used as a preventive agent for thrombosis involving platelet aggregation, such as cerebral infarction. Furthermore, since platelet aggregation is involved in cancer metastasis, the above compounds of the present invention can also be used as agents for preventing cancer metastasis.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 I 一般式（Ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（
I ）▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＾１は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ＾２
は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ＾３は水素原子ま
たはメトオキシ基を示し、ｍはトランス配置の二重結合
の数であり１または２を示し、ｎはメチレンの数であり
２、３または４を示す。但しＲ＾２がメチル基の場合は
Ｒ＾１もメチル基であり、Ｒ＾３がメトオキシ基の場合
はＲ＾１はメチル基である）で表わされるイミダゾール
誘導体。 （２）一般式（ I ）▲数式、化学式、表等があります
▼（ I ） （式中Ｒ＾１は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ＾２
は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ＾３は水素原子ま
たはメトオキシ基を示し、ｍはトランス配置の二重結合
の数であり１または２を示し、ｎはメチレンの数で２、
３または ４を示す。但しＲ＾２がメチル基の場合はＲ＾１もメチ
ル基であり、Ｒ＾３がメトオキシ基の場合はＲ＾１はメ
チル基である）で表わされるイミダゾール誘導体を含有
する血小板凝集抑制剤。[Claims] I General formula (I) ▲ Numerical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (
I) ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(I) (In the formula, R^1 represents a hydrogen atom or a methyl group, and R^2
represents a hydrogen atom or a methyl group, R^3 represents a hydrogen atom or a methoxy group, m represents the number of double bonds in trans configuration and represents 1 or 2, and n represents the number of methylene and represents 2, 3, or 4 is shown. However, when R^2 is a methyl group, R^1 is also a methyl group, and when R^3 is a methoxy group, R^1 is a methyl group). (2) General formula (I)▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(I) (In the formula, R^1 represents a hydrogen atom or a methyl group, and R^2
represents a hydrogen atom or a methyl group, R^3 represents a hydrogen atom or a methoxy group, m represents the number of double bonds in trans configuration and represents 1 or 2, n represents the number of methylenes and represents 2,
Indicates 3 or 4. (provided that when R^2 is a methyl group, R^1 is also a methyl group, and when R^3 is a methoxy group, R^1 is a methyl group).