JPS61130220A - 腫瘍治療用薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ある種のポルフィリンと、これらポルフィリ
ンの癌治療への使用に関する。

特定構造が不明確ではあるかへマドポルフィリン誘導体
（以下、ＨｐＤと略記する）は癌の治療に使用されてお
り、血液中に注入された後で腫瘍（および他の組ｆｆ１
）中に位置すること、および光照射に対して細胞を敏感
にすることが見出されている（血液中での移動は主とし
て血清アルブミンと関連すると信じられている）。

光照射は、レーザーまたは他の光源で、たとえば光ファ
イバーを用いて直接的に、または間接的に行なわれる。

照射された細胞は（強く着色していなくても）、光が透
過した深さの範囲が急速に死滅する。光線療法における
かかる細胞破壊の機構は、主として原子状酸素（ｓｉｎ
ｇｌｅｔ　ｏｘｙｇｅｎ）の生成に起因すると信じられ
ている。この原子状酸素は、光で励起されたポルフィリ
ン分子からエネルギーが酸素分子に伝達されることによ
って得られる。

原子状酸素は極めて活性である。

この原子状酸素が細胞膜を酸化し、この結果細胞膜は損
傷を受け、細胞の内部環境を制御する機能を発揮するこ
とが不可能になると信じられている。

従って、細胞は急速に死に至るようになる。

ＨｐＤを使用することに加えて、テトラフェニルポルフ
ィリンが腫瘍に局在することが公知文献のケミカル・ア
ブストラクト　（ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔ）
　９０１２（１９７９）　１３２５１７ｓに記載されて
おり、この場合にはカルボキシルおよびスルホネート　
（ヒドロキシスルホニル）置換基がフェニル環に存在す
ることが示されている。

また、ケミカル・アブストラクト９７７９５（１９８２
）　１８２０８３ｎには、テトラフェニルポルフィリン
の非対称的に官能化された誘導体が示されており、６ヘ
ルス・サイアンセス、デンテイストリイ　（Ｈｅａｌｔ
ｈ　５ａｉｅｎｃｅｓ、　Ｄｅｎｔｉｓｔｒｙ　　”の
項には、５−ヒドロキシフェニル−１０，１５，２０−
１−リカルボキシフェニルボルフイリンがＮ、Ｎ−ビス
（２−クロルエチル）ホスホロジアミド酸誘導体の形で
示されている。

その他の刊行物としては、米国特許第４．３８６゜０８
７号があり、スルホン化されたテトラフェニルポルフィ
リンによる白血病の治療が開示されている。

またＥ　Ｐ　Ａ　−００６６８８４号には、置換された
テトラアミノポルフィリンの鉄錯体を酸素吸収、脱着剤
として使用することが開示されている。

更にケミカル・アブストラクト１００３５８（１９８４
）１０９１５５ｐには、同様な酸素保存系が示されてお
り、米国特許第４，３０７，０８４号には、カルボキシ
ルで置換された化合物を使用することが示されている。

本発明者らは、上記従来技術を改善し、特に優れた特徴
を有し、かつより正確に制御できる化合物を見出すこと
によってＨｐＤを改善することを探求してきた。

本発明の他の目的は、ＨｐＤを活性化するのに用いられ
た光よりも、より長い波長の光によって活性化される化
合物を見出すことにあり、この結果、脳のような多くの
解剖学的部位において、ＨｐＤは癌細胞と同様に正常な
細胞を過度に敏感にすることが見出されているので、長
波長照射光のより深い浸透を利用でき、一般的な効果を
増大させることができる。

光感性化合物が活性化される波長は、生体内活性の一つ
のファクターである。

他の条件が同じであれば、可視範囲内において活性化波
長が長いほど、光の腫瘍の浸透は増大し、従って細胞破
壊の深さは増加する。

故に、６５０〜６６０ｎｍで活性化される化合物は、６
２５〜６３０ｎｍで活性化されるＨｐＤよりもより深い
細胞破壊を生ずることが期待される。

かかる光治療法の成功は、接近した正常組織に受け入れ
難い損害を与えることなく、腫瘍を烈しく破壊する能力
に依存する。

腫瘍を含めて、種々の組織に与える損害の選択力は、選
択的利用、選択的易損性、および損傷を選択的に回復さ
せる能力〔アルバート・工・工（Ａｌｂｅｔ　Ａ、Ａ、
）セレクテイブ・トキシティ（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　Ｔ
ｏｘｉｃｉｔｙ）、第５版、チャツプマン・アンド・ホ
ール（Ｃｈａｐｎ＋ａｎ　＆　）ｔａｌｌ）、ロンドン
（Ｌｏｎｄｏｎ）　１９７３参照〕を含む種々の要因に
よって支配される。

腫瘍の場合の他の要因として、腫瘍血の不明確な流れ、
および健全な、かつ十分に確立された正常組織の血液の
流れに比較して腫瘍血が特に光力学的損傷を受け易いこ
とがある。

上記すべての要因は、組織毎に異なり、また化合物毎に
異なる。従って、腫瘍と正常組織の損傷のパターンは、
光感性薬剤の種類によって異なると考えられる。

本発明は、適切な化合物が与えられて腫瘍中に局在化し
、次いで、この化合物によって吸収される波長の光で腫
瘍が照射されたときに壊死しやすい腫瘍の治療のための
薬剤の製造方法を提供することにある。

この方法は、下記式のメソポルフィリンを使用するもの
である。

ｎ 上記式において、夫々のＲ（ｎ−４〜３で、一つ以上が
ベンゼン環に存在する）はオルソ、メタまたはバラに位
置するヒドロキシル（−ＯＨ）。

アミノ（−Ｎ）１２）またはスルフィドリル（−５Ｒ）
置換基であり、特にポリヒドロキシフェニル化合物を与
える。

かかる置換基は、それ自体が、たとえばアルキルまたは
アシル基、好ましくはＣ，−Ｃ４アルキル基またはアシ
ル基によって任意に置換されることが可能であり、一つ
以上の基を有するかかる置換された形状における化合物
は本発明の範囲に含まれる。

Ｒ基および他の置換基は、同一であっても異なっても良
く、かつ夫々の１換環において同一または異なる位置で
あっても良く、この環はそれ自体、他の芳香環系によっ
て置き換えることもできる。

核となる環、または核となる環の置換環は、更に置換す
ることができ、薬理学的耐用性、顕著な水溶性（薬物が
静脈注射により摂取されて急速な腫瘍への分布が達成さ
れる）、スペクトルの赤色光の吸収が達成され、癌性組
成への吸収が行なわれ、かかる形状の化合物は本発明の
権利の範囲内と理解されるべきである。

更に、酸性または塩基性中心における付加塩、金属錯体
（たとえばＺｎ＋　Ｇａ　）、または水和物または他の
、特に低級、たとえばＣ３〜Ｃ４脂肪族アルコールとの
溶媒化物のような誘導体も、本発明の範囲内である。

一つ以上の置換基Ｒが生理学的ｐＨにおいてイオン化可
能な種類および形状であることが好ましく、この結果、
最も効果的に浸透した組織の部分におけるスペクトルの
赤色部の吸収が増加する。

それ自体、特に易溶性でない化合物は、スルホネート基
のような適切な基の存在によって易溶性化される。

本発明を更に化合物自体について、およびこれら化合物
による治療法にもとずき説明する。

■立笠曳星１ ポルフィリン化合物の製造方決はすでに知られており、
それ自体知られている好ましい化合物、すなわち５．１
０．１５．２０−テトラ（４−ヒドロキシフェニル）ポ
ルフィリン（以下、ＨＫ７と略記する）の製造に用いら
れる。

類似した方法を他の化合物の製造に適用することができ
、下記に例を示す。

ＨＫ７のエタノール・テトラ溶媒化物は新規化合物であ
るが、以下のようにして製造される。

５、１０．１５．２０−テトラ（４−アセトキシフェニ
ル）ポルフィリン０．５ｇをＫ　Ｏ［（０，３６ｇを含
むメチル化されたエチルアルコール２５０ｍ　ｌ中で３
５分間還流した。濃緑色溶液を濾過し、酢酸で酸性とし
、乾固させた。

残渣を水洗し、エタノール−クロロホルムから結晶化さ
せ、ＨＫ　７−４ＥｔｏＨの紫色結晶（２５０■、５０
％）を得た。

本発明の範囲内の種々の特定の化合物を下記のようにし
て製造することができ、これら化合物をまず構造式と共
に表記する。

Ａ テトラ置換メソポルフィリン核 ９　　ＨＫＩＯ（ＨＫ７のスル、Ｃコ、フイドリル同族
体）　　　　　　　５Ｈｐ−アセトキシベンズアルデヒ
ド（９，０ｇ）および新鮮に蒸留したとロール（３，６
９ｇ　）を還流しているプロピオン酸（９０＋＋＋　ｊ
！　）に加えた。反応混合物を還流下に１時間沸騰させ
、次いで０℃に１夜冷却した。粗ポルフィリンを濾別し
、クロロホルム／石油エーテル（ｂ、ｐ、３０〜４０℃
）から再結晶してＨＫ、　７のアセチル誘導体を紫色結
晶（１，６２ｇ　）　として得た。

ＮＭＲ：　（ＣＤＣＡ！　りδ８．９０Ｃｓ、８Ｈ，β
−ピロールＨ）。

８．２１（ｄ、８Ｈ，ベンゼノイド＋（＞、　７．４９
（ｄ、８１ｊ、ベンゼノイド）ｌ）、　　２．５（ｓ、
１２０．　　ＣＨｉ）、−２，７７（ｓ、２Ｈ，ＮＨ）
上述したテトラアセテート（０，６５ｇ　）をＮａ０Ｈ
（０，５７ｇ）のエタノール（３００ｍ　ｌ！　）溶液
に溶解し、３．５時間還流した。

溶液を冷却後に濾過し、氷酢酸でｐＨ６〜７に酸性にし
、蒸発、乾固させた。

得られた固体を冷水で洗浄して酢酸ナトリウムを除去し
、残渣をテトラヒドロフラン／クロロホルムから再結晶
してＨＫ７の紫色結晶を得た。

ＮＭＲ：（ＣＤＣ６３：　ｄｉ　　ＤＭＳＯ＝　３　：
　１　）９．１８（ｂｓ、４Ｈ，ＯＨ）、　８．９２（
ｓ、８Ｈ，β−ピロールＨ）。

８．０３（ｄ、８Ｈ，ベンゼノイドＨ＞、　７．２５（
ｄ、８Ｈ，ベンゼノイドＨ）、　　−２，７８（ｂｓ、
２Ｈ，Ｎ１（）ただし、Ｓ＝ニシンブレットｄ＝タブレ
ットｂ＝ブロードを示す。

ＨＫ７のカリウム、リチウムおよびナトリウム塩は、Ｈ
Ｋ７をテトラヒドロフランに溶解して濃厚溶液とし、求
める金属アルコキシドメタノール溶液をわずかに過剰に
加えることによって製造される。

沈澱した塩を濾過または遠心分離によって除去し、テト
ラヒドロフランで洗浄して乾燥した（８（）’Ｃ，真空
中）。

ＨＫ７の亜鉛錯体は、ＨＫ７を酢酸亜鉛のメタノール−
酢酸溶液で処理して製造した。

金属化を薄層クロマトグラフィ分析で監視したが、一般
的には１０分以内で完了した。ＨＫ　７の亜鉛錯体をテ
トラヒドロフラン−クロロホルムで再結晶し、紫色結晶
を得た。

ＮＭＲ：（ＣＤＣｊ！　３　　：　ｄｉ−ＤＭＳＯ＝　
３　：　Ｌ　）９．０７（ｓ、４Ｂ、ＯＢ）、　８．９
２（ｓ、８Ｈ，β−ピロールＨ）。

８．０２（ｄ、８Ｈ，ベンゼノイド１１）、　７．２１
（ｄ１８１１．ベンゼノイドＦｌ） ＮＨシグナルは予期したとおり存在しなかった。

上記化合物の対応するｍ−ヒドロキソフェニル上皇皇至
翌１ メタ−ＨＫ７のアセチルｍ４体およびメタＨＫ７自体は
、メタ−アセトキシベンツアルデヒドから出発して上記
同様の方法で製造した。

オルソ−メトキシベンツアルデヒド（１，０３ｇ）をプ
ロピオン酸（３０ｍ　ｌ　）と共に還流し、ピロール（
０，４４ｇ）を加えた。

混合物を１時間還流し、−夜、室温に保った。

黒色沈澱を濾過によって除き、濾液を減圧下に乾固し、
シリカゲルＧのカラムでクロマトグラフにより精製した
。

ジエチルエーテル流出液は紫色帯を生じ、この帯を再度
クロマトグラフし、エタノール−クロロホルムから再結
晶したところオルソＨＫ７のメチル３３４体を黒紫色結
晶（０，０３６ｇ　）とじて得た。− ＮＭＲ：　（ＣＤＣｌ　３）６８．７１（ｓ、８Ｈ，β
−ピロール１１）。

７、２〜８．１３（ｍ、　１６Ｈ，ベンゼノイド１１）
。

３．５８　（三シグナル１２Ｈ，ＯＣＩ＋３−アトロプ
異性体（ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ）　）。

三臭化ホウ素（０，７ｍ　ｌ　）を乾燥したジクロルメ
タンに添加し、混合物を約−８０°Ｃに冷却した。

オルソＨＫ７のメチル誘導体（０，２０９ｇ）を乾燥ジ
クロルメタンの最少容積中に溶解し、ＢＢｒ３溶液に４
５分以上かけて徐々に加えた。

緑色溶液を一８０℃で１時間攪拌し、次いで２４時間以
上攪拌しながら室温に昇温させた。混合物を約Ｏ℃で過
剰のメタノールで処理したく過剰のＢＢｒ３を破壊する
ため）。

混合物をトリエチルアミンで中和し、蒸発乾固し、メタ
ノール−水から再結晶して紫色結晶（０，０３６ｇ　）
を得た。

ＮＭＲ：（ＣＤ（Ｊ　３　　：　δ６−ＤＭＳＯ＝　３
　：　１　）８．８４（ｓ、　　β−ビロール■）、７
〜８（ｍ、ベンゼノイドプロトン）＋　２．７７（ｂｓ
、ＯＨ）。

５、１０．１５．２０−テトラ（Ｏ−ニトロフェニル）
ポルフィリン（０，９２ｇ）を濃塩酸（５０ｍ　ｌ　）
中で塩化第１錫２水和物（４，２５ｇ）と共に６５℃で
２５分加熱した。

冷混合物を過剰のアンモニア水で処理し、クロロホルム
で繰り返し抽出した。

クロロホルム溶液をアンモニア水および水で洗浄し、蒸
発乾固し、メタノールクロ１０ホルムから再結晶して紫
色結晶（０，３２ｇ）を得た。

ＮＭＲ：　（ＣＤＣ１３）６８．９０（ｓ、　８Ｈ，β
−ビロールＨ）＋７〜８　（ｍ、　１６Ｈ，ベンゼノイ
ドＩＯ、２〜４　（ｄｓ。

ベンゼノイド環のＮ１（２基）、　　−２，６（ｂｓ、
ポルフィリンＮＨ）。

パラ−アセトアミドベンツアルデヒド（１０，０ｇ）を
還流プロピオン酸（１００ｍ　ｌ　）に加えたところ、
オレンジ色の溶液が徐々に形成された。ピロール（４，
１ｇ）を連続的に加え、濃色溶液を１時間還流し、１夜
０℃に保った。濃色のタール状物質を濾過により除去し
、濾液を蒸発乾固した。

残渣をクロロホルムに溶解し、シリカゲルＧによりクロ
マトグラフ処理し、１０％メタノール−クロロホルムで
流出させた。

赤色の螢光留分を合併し、蒸発させたところポルフィリ
ンＨＫ９を紫色固体（０，０２１ｇ　）として得た。

ＮＭＲ：　（δ６−ＤＭＳＯ）　　δ１０．３６（Ｓ、
　４８．ＮＨＣＯＣ１１３のＮ１１）。

８．８８（ｓ、８Ｈ，β−ピロールＩＩ）　、　７．９
〜８．３　（ｍ。

１６Ｈ，ベンゼノイドＨ）、２．２３（５，１２Ｈ，Ｎ
１１ＣＯＣＩ＋３のＨ３１− オルソＨＫ７およびパラＨＫ７のチオ（スルフヒドリル
）およびメチルチオ同族体を上記オルソメトキシフェニ
ルおよびヒドロキシフエニル化合物と同様にして、ヘン
ヅアルデヒドのメチルチオエーテルを出発物質に用い、
要求に従ってメチル基を開裂させて製造した。

チオエーテルは、クロホード（Ｒ，Ｃ，Ｃｒａｕｆｏｒ
ｄ）およびウー（Ｃ，Ｗｏｏ）の方法〔カナディアン・
ジャーナル・オブ・ケミストリー（Ｃａｎ、Ｊ、Ｃｈｅ
ｍ）１９６５、第４３巻、第３１７８頁記載のオルソ化
合物の製造法〕およびブー・フオイ等のパラ化合物の製
造法（Ｗ、Ｐ、Ｂｕｕ−Ｈｏｉ、Ｎ、Ｄ、Ｘｕｏｎｇ、
Ｎ、Ｂ、Ｔｉｅｎ。

Ｍｉｃｈｅｌ　ｓｙ、　Ｇａｙ　Ｌｅｊｅｕｎｅ、プユ
ルタン・ソシエテ・シイミーク・ド・フランス（Ｂｕｌ
ｌ、Ｓｏｃ、Ｃｈｉｍ。

Ｆｒａｎｃｅ、　１９５５．　ｐ、１５９４）　）に従
って製造した。

治療への使用 ヒトの治療には、ＨｐＤを約２〜３０００人の患者の治
療に使用した。いくつかの最近の結果は、トイロン等の
著書（（Ｄｏｉｒｏｎ、Ｄ、ＲおよびＧｏｍｅｒＣ，Ｊ
、）の“ポルフィリンの局在化と腫瘍の治療”（Ｐｏｒ
ｐｈｙｒｉｎ　Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｔ
ｒｅａｔｍｅｕｔ　ｏｆＴｕｍｏｕｒｓ）、Ａｌａｎ　
Ｒ，Ｌｉ５ｓ＋Ｉｎｃ、、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、１９８４
　）に示されている。

本発明に従って用いられた化合物は、類似した方法で用
いられ、下記するようにマウスによる試験の結果、有効
性が示された。

これらの試験は、実際の投与については後述するが、ヒ
トの治療に予期どおり効果のあることを明確に示してい
る。

（ｉ）ＨＫ７がＨｐＤよりも動物実験において腫７Ｊｌ
ｒ組織に対して、より効果的な光感剤であること、（ｉ
ｉ）ＨｐＤとは異なり、ＨＫ７は動物への食餌投与にお
いて、腫瘍を効果的に増感して検出可能な脳の光感性を
もたらさず、従って脳腫瘍の治療に有望であること、お
よび（ｉｉｉ　）ＨＫ７による皮膚の光感性はＨｐＤに
よりもたらされるよりも持続性が劣ることが証明された
。

しかしながら、ＨＫ７は中性の水性媒体に比較的不溶性
であり、この実験においては、生理食塩水静脈注射では
０．０１２５〜０．０５モルＮａＯＨ溶液として、また
は腹腔内にＤＭＳＯ溶液として投与された。

ｆａｌ　　腫ｊ１１死 ベレンバウム等によって述べられている方法ＣＢｅｒｅ
ｎｂａｕｍ＋　Ｂｏｎｎｅｔｔ　ａｎｄ　５ｃｏｕｒｉ
ｄｅｓ　（Ｂｒ、Ｊ。

Ｃａｎｃｅｒ、　１９８２．４５．５７１））に従い、
形質法起源の移植可能なマウスの腫瘍を用いた。

光感剤は水質媒体液として静脈内に、またはＤＭＳＯ溶
液で腹腔内に投与し、適切な波長の光を腫瘍にあてて腫
瘍壊死の深さを測定した。

光線量は１０Ｊ／−あり、ＨｐＤ　（推定分子量６００
）では６３０ｒ＋ｍ、　　ＨＫ　７　　（分子量６７９
）では６５８０ｍであった・ 結果を図に示す。

相対的能力を等しい結果を生ずるのに必要とする薬剤量
の比較により求めた。

この結果、０．０１２５μＭ／ｋｇ　ＨＫ　７　ｉ、ｖ
、は０．０６７μＭ／ｋｇＨｐＤとほぼ同様の効果を示
し、このことがらＨＫ７は、この実験においてはＨｐＤ
よりも約５倍も有効であった（ｉ、ｖ、は静脈注射。

ｉ、ｐ、はｌ）？’ＩＳＯ溶液での腹腔投与を示す）。

ヴアン°ゲマート等（Ｖａｎ　Ｇｅｍｅｒｔ、８ｅｒｅ
ｎｂａｕｎ＋＆　Ｇｉｊｓｂｅｒｓ（Ｂｒ、ｊ、Ｃａｎ
ｃｅｒ、１９８５．５２＋　４３）　）によって示され
たように、この試験によって得られた定量的な結果は、
確信を持ってヒトにもあてはめることができると考える
。

（ｂ）　　脳１す２４国 （ｉ）マウスに０．０３３　μＭ／ｋｇｉ、ｖ、のＨｐ
ＤまたはＨＫ７を与え、２４時間後に頭部を白色光の２
０Ｊ／ｃｎｌにさらした。４８時間後の死（急性脳水腫
による）は下記のとおりであった。

ＨＫ７　　　　　　ＨｐＤ （ｉｉ）マウスをＨＫ７またはＨｐＤで上記のように処
理（または食塩水の静脈注射）し、頭部を２０Ｊ／ｃｎ
ｌの白色光にさらした後に４時間で静脈注入された牛血
清アルブミンと錯体化したエバンス青（Ｅｖａｎｓ　ｂ
ｌｕｅ）を与えた。この脳中のエバンス青の量を１時間
に測定した。

正常では極めて微量が見出されたにすぎず、これは主と
して注入１時間後に血液中を循環している染料であり、
脳中の物質ではない。

しかし、薬剤によって増加がもたらされ、脳血管内膜が
破壊され、染料が脳組織内に進入する。五マウス群の結
果（μｇ染料／脳）は下記のとおりである。

食塩水　　　　ＨＫ７　　　　　ＨｐＤ２５．２±３．
４２　　２３．６±３．６５　　６９．８±２４．２４
すなわち、ＨｐＤの投与後２４時間で、通常では比較的
わずかの腫瘍の敏感性が生ずるにすぎず（図参照）、致
命的な脳の光感性と脳血管の破壊が生ずる。

これに対して、ＨＫ７の投与後２４時間では、実質的な
腫瘍の敏感化が生じ、かかる方法では検知可能な脳の光
感性は起らない。

（Ｃ）　　皮直至友盟ユ ＨｐＤとＨＫ７の等モル量の投与によってもたらされた
皮膚の光感性の比較結果から、ＨｐＤにまさる予期せざ
る利益が見出された。

マウスにポルフィリンを投与し、注射後種々の時間に適
切な波長（ＨｐＤについては６２５ｎｍ。

ＨＫ７には６５６ｎｍ）の光の１０　Ｊ　／　ｃｒＡに
さらされた皮膚を脱毛した。

皮膚厚さの増加は照射後、４時間に測定した。

この結果、ポルフィリン注射後１日では、ＨｐＤよりも
ＨＫ７はより強力に皮膚を敏感にする。

１週間では両者間にほとんど差がなかった。２週間では
、ＨＫ７の最大量の投与でも光の照射に対してもはや光
感性は認められなかった。しかしながら、ＨｐＤは２〜
３週間でも依然として著しい光感性をもたらした。

結論として、ＨＫ７はＨｐＤよりもより強く皮膚を鋭敏
化する。しかしながら、この結果は望ましい特性である
が、ＨｐＤよりも持続性にとぼしい。

＋ｄ）　　且に７．ｔ；、にび上」ビし二工影旦Ｉυ此
較予備的比較を下記のように行なった。

両者は容易にＤＭＳＯに溶解し、０．０５Ｍ　ＮａＯＨ
でうすめると濃緑色溶液が得られる。

６６０ｎｍの光をＩＯＪ／ａｎ！照射した。腫瘍壊死の
深さくｆｆ１ｍ）は下記のようであった。

６７　　　　　ＤＭＳＯ４，５，６３，７５，４，４，
５３３ＮａＯＨ−ＤＭＳＯＯ，５，０，５，０，２５，
０，５１，５，４，５０，７５，２，２，２ すなわち、この系では二つの物質の間に著しい差は認め
られなかった。

一般的な証拠 上記製造した化合物を下記するような一連の試験を行な
った。

（本頁以下余白） 実験に使用した腫瘍は平均して深さ５Ｎであり、高投与
量範囲において全深さにわたって壊死が見られたことに
注目すべきである。それ故、かかる投与範囲においては
、表に示された腫瘍壊死の深さは恐らく過少評価と思わ
れる。

ＨＫ７はアルカリ溶液の場合よりもＤＭＳＯ溶液の方が
むしろより効果的に投薬されると思われる。しかしなが
ら、ｍ−ＨＫ７は両者共に同様に効果的である。

壊死の深さは、投与量に関係し、一般に有効な壊死を示
す十分に高い投与量と、腫瘍を禁止する程度に高くなり
量との間には、バランスを見出さねばならない。

たとえば、ＨＫ７のリチウム、ナトリウムおよび亜鉛塩
は１２．５μｍ１ｋｇで１．　Ｏｖａｎ以下の深さに壊
死を示したがＨＫＴ自体では６．２５μｍ／ｋｇで相当
に効果的であり、メタＨＫ７は３．１２μｍ１ｋｇで有
効であり、１．５６μｍ／ｋｇでさえも幾分は効果があ
る。これは見出された中で最も活性な化合物である。

かかる化合物とＨｐＤとの間の、マウスに見出された効
力比率はヒトについてもほぼ同様であると推定して、ヒ
トに最も効果的な投与は、与えられた化合物について安
全かつ効果的範囲は試験によって見出さなければならな
いと云う事実を条件として、０．２５〜１．０ｍｇ／ｋ
ｇの範囲であると期待される。

最も広い範囲でも、常に条件つきではあるが、この範囲
は０．０１〜１０．０ｍｇ／ｋｇ（または恐らくは１０
０ｍｇ／ｋｇまで）を越えないと思われる。

光照射量の範囲は、たとえば２．５〜５００Ｊ／ｃｍ”
。

好都合には主として腫瘍の厚さに依って５〜２５０Ｊ／
ｃｍ”である。

成る例では、単一量の、またはそれ以上のポルフィリン
の摂取に次いで上記以上の光照射が望ましい。

比較のために０．５％Ｎａ１（ＣＯ＊溶液で６７０　ｍ
／ｋｇ与えられ、６３０ｎｍで照射されたＨｐＤは２．
７９±１．３６ｎｍの深さの腫瘍壊死を与えた（ＨｐＤ
の分子量は６００は推定される）。一方、テトラ（ｐ−
ヒドロキシスルホニルフェニル）ポルフィリンのナトリ
ウム塩を食塩水溶液で等モル量で投与し、５５０ｎｍで
照射したところ０．３０±０．１１１１ｍの深さの腫瘍
壊死を与えたにすぎなかった。

【図面の簡単な説明】

図は本発明で用いるＨＫ７と従来のＨｐＤの投与量と腫
瘍の壊死深さとの関係を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、適切な化合物が摂取されたときに腫瘍中に局在化し
   、該腫瘍を前記化合物によって吸収される波長の光で照
   射したときに壊死に至らしめる腫瘍の治療のための薬剤
   の製造方法であり、該方法は薬学的に受け入れ可能であ
   り、多少は水溶性である下記式のメソポルフィリンを適
   切な薬学的希釈剤または媒体と共に使用することを特徴
   とする腫瘍治療用薬剤の製造方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここでｎ＝１〜３であり、各置換基Ｒは同 一または異なり、かつ夫々の置換基フェニル環または該
   フェニル環を置換する他の芳香環において同一または異
   なる位置にあり、ヒドロキシル、アミノまたはスルフィ
   ドリル基である。 ２、各基Ｒが置換された形状ではなく、遊離形状である
   特許請求の範囲第１項記載の腫瘍治療用薬剤の製造方法
   。 ３、各置換基▲数式、化学式、表等があります▼がｏ−
   ヒドロキシ フェニル、ｍ−ヒドロキシフェニルまたはｐ−ヒドロキ
   シフェニル基である特許請求の範囲第１項または第２項
   記載の腫瘍治療用薬剤の製造方法。