JPS61122286A - 新規な方法 - Google Patents
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- JPS61122286A JPS61122286A JP60253000A JP25300085A JPS61122286A JP S61122286 A JPS61122286 A JP S61122286A JP 60253000 A JP60253000 A JP 60253000A JP 25300085 A JP25300085 A JP 25300085A JP S61122286 A JPS61122286 A JP S61122286A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
〔産業上の利用分野〕
本発明はベンゾピラノ（２，３−ｄ ） ）リアゾール
誘導体を製造する新規な方法及びその中間体として有用
な新規な化合物に関する。 〔従来の技術〕 ヨーロッパ特許第０．０３４，（１０）４号は式（Ｉ）
（式中Ｘは１個のハロゲン％Ｃ１〜４アルキル又はＣ１
〜４丁ルコキシにより置換されていてもよい７・、
エニルであるか又はピリジルでありＲ１は水素又は０１
〜６アルキルでありセしてｎは１〜６である）の化合物
そして治療におけるそれらの用途を開示している。 〔発明が解決しようとする問題点〕 本発明者らはかかる化合物の新規な調法を見い出した。 〔問題点を解決するｔめの手段〕 従って本発明は前記の式（１）の化合物又はその製薬上
許容しうる塩を製造する方法において式Ｉ（式中Ｘ、
Ｒ１及びｎは式ＣＩ）に関して規定した通りでありＹは
ヒドロキシ又は酸活性化基でありセしてＲは水素又はＮ
−保護基である） の化合物を環化しセして次に所望ならば１種以上の下記
の工程； （１）任意の保護基Ｒを除去する工程 （１１）式（Ｉ）の化合物の塩を製造する工程を行うこ
とよりなる方法を提供する。 Ｎ−保護基Ｒの好適な例は不安定なベンジルＭ 例、ｔ
ばＣＩ〜６アルコキシ置換ベンジル基である。 Ｒの一つの特に好適な例は４−メトキシベンジルである
。 Ｙの好適な活性化基は基−ＣＯＹが酸ハロゲン化物又は
無水物であるようなものを含む。 好ましくはＹはハライド例えば塩素である。 式（ｎ）の化合物のＬ Ｒ’の好ましい基及びｎの好ま
しい値は下記に示されたそしてヨーロッパ特許第０．０
３４，（１０）４号に示されているような式（Ｉ）に用
いられているのと同一である。 本発明の好ましい態様においてＹが酸活性化基である式
（ｎ）の化合物の環化は有効なルイス酸例えば三塩化ア
ルミニウム及び／又は二塩化ＣＢ”ｓアルキルアルミニ
ウムの存在下行われる。 好ましくはルイス酸は環化中任意のＮ−保趨基Ｒを除去
するものである。 好適にはＹが虚活性化基である式（…）の化合物の環化
ハ二塩化Ｃ１〜６アルキルＴルミニウムの存在下で行わ
れる。好ましい二塩化ＣＩ””６γルキルアルミニウム
は二塩化エチルアルミニラムチアル。 好適には二塩化ＣＩ〜藝アルキルアルミニウムが用いら
れるとき反応は０℃〜３０℃の温度範囲内で行われる。 好ましくは二塩化Ｃ１〜。アルキルアルミニウムは式（
ＩＩ）の化合物へ加えられる。 好ましくは二塩化ＣＩ〜６Ｔルキルアルミニウムは不活
性有機溶媒例えばｎ−ヘキサンに溶解されるＯ 好適にはＹが酸活性化基である式（ＩＩ）の化合物の環
化は三塩化アルミニウムの存在下で行われる。 三塩化アルミニウムは又保護基Ｒが前述の如き不安定な
ベンジル基のときこの基を除去するのく有効である、う
。 反応は一３０℃〜３０℃の温度範囲内で任意の好適な不
活性有機溶媒例えばジクロロメタン中で行われよう。 好適には二塩化アルミニウムが用いられるとき尿石は一
３０℃〜１０℃の温度範囲内で行われる。 又Ｙかとドロキシである式（Ｍ）の化合物の環化は脱水
剤例えばポリ燐酸又は五酸化燐を含むメタンスルホンｆ
ｆ！ＩＫよる処理により行われうる。 反応は好ましくは例えば窒素の不活性雰囲気下で例えば
４０〜１１０”Ｃの高い温度で好適には（水性溶媒中で
）行われる。 必要なとき保護基Ｒは分子の任意の他の部分を***しな
い任意の好都合な方法で除去されよう。 例えば酸触媒作用が一般に好適であることが見い出され
た。ト１ノフルオロ酢酸を用いて容易に除去されるｐ−
メトキシベンジル保護基を用いるのが好ましく開裂の過
程は高圧液体クロマトグラフィ又はＮＭＲ分光分析を伴
う。好適には約３０″Ｃ〜７０℃の温度が用いられそし
て好適な反応時間は１〜１２時間である。他の強酸例え
ばメタンスルホン酸は同様に作用する。 前述の式（ＩＩ）の化合物は新規でありそしてそれ自体
本発明の一つの面を形成する。 、 Ｙ５Ｅ酸活性化基である式（ｎ）の化合物
はＹ７°３ドロキシである式（ＩＩ）の化合物と従来用
いられている活性化試薬とを反応させることにより製造
されうる。 例えばＹは酸塩化物例えば塩化オキザリル又は塩化チオ
ニル好ましくは塩化オキザリルによる処理によりヒドロ
キシからハライドへ転換されうる。 反応は常温又はやや低い温度で任意の好適な有機溶媒例
えばジクロロメタン中で行われよう。好ましくは反応は
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド触媒の存在下行われる。 Ｙがヒドロキシである式（…）の化合物は式（１［）（
ｉｌｌ） （式中Ｘ、ＦＬ１．Ｒ及びｎは式（ｆｆ）に関して規定
しｔ通りでありそしてＲ３はＣＩ〜６γルキル例えばエ
チル又はベンジルである） のエステルの脱エステル化により製造されよう。 好適には反応は例えばＯ℃〜５０℃好ましくは室温の温
度で任意の好適な溶媒例えば水性エタノール中で水酸化
ナトリウムによる式（ＩＩ）の化合物の処理によりアル
カリ性条件で行われる。 式（１）の中間体エステルは新規な化合物でありそして
それ自体本発明の他の面を形成する。 式（ｉｌｌ）の化合物は式（ＩＶ） （■） （式中Ｘ、 Ｒ１及びｎは式（１）に関して規定した通
りである） の化合物の塩好ましくはアルカリ金属塩と式（Ｖ）比 （式中Ｒ３及びＲは式（ｉｌｌ）に関して規定した通り
でありそしてＲ４は脱離基である） の化合物との反応により製造されよう。 式（■
）の化合物の好ましい塩はす） ＩＪウム塩である。 好適にはＲ４はハロゲン好ましくは塩素である。 好適には反応は非プロトン性溶媒例えばジメチルホルム
アミド中で金属水素化物好ましくはアルカリ金属水素化
物例えばナトリウム水累化物により式（ＩＶ）の化合物
を処理しそして次に常温又は高い温度例えば４０℃〜１
（１０）℃で形成され几塩と式（Ｖ）の化合物とを反応
させることにより行われる。式（■）の化合物は式Ｃ Ｍ）（式中Ｘ及びｎは式（１）に関して規定した通りで
ありセしてＲ８は脱離基例えばトシルオキシ、メクルオ
キシ又はノ・ロゲンでア ル）の化合物と式（■） （式中１（１は式（Ｉ）に関して規定した通りである〕
の化合物との反応により製造されよう。 好ましくはＲ５は塩素である。 反応は一般に極性溶媒中で温和な塩基の存在下行われる
。好適な塩基の例は塩基性アルカリ金属塩例えば炭ｅ垣
例えば炭酸カリウムを含む。 好適な溶媒の例はケトン例えばブタノンを含む。 反応は好都合には溶媒、塩基そして用いられる特別の原
料に応じて５０〜１１０℃の温度で還流下行われる。 式（ｖ）、（ＶＪ）及び（■）の化合物は周知の化合物
であるか又は例えばミーロツバ特許第０．０３４，（１
０）４号ＫＥ載されｔ周知の化合物に類似し友方法によ
り製造されよう。 上述の方法は好適には用いられてＸが （式中Ｒは水素、）・ロゲン、Ｃ１〜６アルキル又はＣ
１〜６了ルコキシである） により示される＃！を換されていてもよｈフェニル基で
ある式（１）の化合物を製造しうる。Ｒの好適な例は水
素、弗素、ＦＭ素、臭素、メチル、エチル、メトキシセ
してエトキシを含む。一層好適にはＲ（＃水素又はハロ
ゲン好ましくは塩素である。好ましくはＲがハロゲンの
ときＲは〇−又はｐ−位にありそして最も好ましくはｐ
−クロロである。 又Ｘはピリジルでもよい。この場合Ｘは好適には２−又
は４−ピリジル好ましくは２−ピリジルである。 Ｒ１の好適な例は水素、メチル、エチル及びｎ−及びイ
ソ−プロピルを含む。水素以外のときＲ１は好適には５
位にある（即ち橋頭炭素原子に結合してｈる酸素原子に
隣接し几炭素原子を置換する）好ましくはＲ１は水素又
は５−メチルである。 ｎは好適には２，３又は４好ましくは３である。 側鎖酸素原子はベンゾ部分の任意の非橋頭炭素でベンゾ
ピラノ（２，３−ｄ ］ −１，２，３−）リアゾール
核に結合していよう。しかし好適Ｉ／ｃはそれは６位で
結合していよう（即ち橋頭炭素原子に結合してｈるｅ素
原子に対してメタ位の炭素原子を置換している）。 式（１）内には式（Ｉ）′ （式中Ｒは水素、ハロゲンｈ Ｃ１〜４アルキル又はＣ
１〜４アルコキシでありＲ１は水素又は０１〜６アルキ
ルでありセしてｎは１〜６である〕の化合物の群がある
。 その化合物の置換基の好適なしかも好ましい例は式（ｔ
）ｉｃ関して記載し友通りである。 式ＣＩ）内に文武（、Ｉ）“ 一 （
誘導体を製造する新規な方法及びその中間体として有用
な新規な化合物に関する。 〔従来の技術〕 ヨーロッパ特許第０．０３４，（１０）４号は式（Ｉ）
（式中Ｘは１個のハロゲン％Ｃ１〜４アルキル又はＣ１
〜４丁ルコキシにより置換されていてもよい７・、
エニルであるか又はピリジルでありＲ１は水素又は０１
〜６アルキルでありセしてｎは１〜６である）の化合物
そして治療におけるそれらの用途を開示している。 〔発明が解決しようとする問題点〕 本発明者らはかかる化合物の新規な調法を見い出した。 〔問題点を解決するｔめの手段〕 従って本発明は前記の式（１）の化合物又はその製薬上
許容しうる塩を製造する方法において式Ｉ（式中Ｘ、
Ｒ１及びｎは式ＣＩ）に関して規定した通りでありＹは
ヒドロキシ又は酸活性化基でありセしてＲは水素又はＮ
−保護基である） の化合物を環化しセして次に所望ならば１種以上の下記
の工程； （１）任意の保護基Ｒを除去する工程 （１１）式（Ｉ）の化合物の塩を製造する工程を行うこ
とよりなる方法を提供する。 Ｎ−保護基Ｒの好適な例は不安定なベンジルＭ 例、ｔ
ばＣＩ〜６アルコキシ置換ベンジル基である。 Ｒの一つの特に好適な例は４−メトキシベンジルである
。 Ｙの好適な活性化基は基−ＣＯＹが酸ハロゲン化物又は
無水物であるようなものを含む。 好ましくはＹはハライド例えば塩素である。 式（ｎ）の化合物のＬ Ｒ’の好ましい基及びｎの好ま
しい値は下記に示されたそしてヨーロッパ特許第０．０
３４，（１０）４号に示されているような式（Ｉ）に用
いられているのと同一である。 本発明の好ましい態様においてＹが酸活性化基である式
（ｎ）の化合物の環化は有効なルイス酸例えば三塩化ア
ルミニウム及び／又は二塩化ＣＢ”ｓアルキルアルミニ
ウムの存在下行われる。 好ましくはルイス酸は環化中任意のＮ−保趨基Ｒを除去
するものである。 好適にはＹが虚活性化基である式（…）の化合物の環化
ハ二塩化Ｃ１〜６アルキルＴルミニウムの存在下で行わ
れる。好ましい二塩化ＣＩ””６γルキルアルミニウム
は二塩化エチルアルミニラムチアル。 好適には二塩化ＣＩ〜藝アルキルアルミニウムが用いら
れるとき反応は０℃〜３０℃の温度範囲内で行われる。 好ましくは二塩化Ｃ１〜。アルキルアルミニウムは式（
ＩＩ）の化合物へ加えられる。 好ましくは二塩化ＣＩ〜６Ｔルキルアルミニウムは不活
性有機溶媒例えばｎ−ヘキサンに溶解されるＯ 好適にはＹが酸活性化基である式（ＩＩ）の化合物の環
化は三塩化アルミニウムの存在下で行われる。 三塩化アルミニウムは又保護基Ｒが前述の如き不安定な
ベンジル基のときこの基を除去するのく有効である、う
。 反応は一３０℃〜３０℃の温度範囲内で任意の好適な不
活性有機溶媒例えばジクロロメタン中で行われよう。 好適には二塩化アルミニウムが用いられるとき尿石は一
３０℃〜１０℃の温度範囲内で行われる。 又Ｙかとドロキシである式（Ｍ）の化合物の環化は脱水
剤例えばポリ燐酸又は五酸化燐を含むメタンスルホンｆ
ｆ！ＩＫよる処理により行われうる。 反応は好ましくは例えば窒素の不活性雰囲気下で例えば
４０〜１１０”Ｃの高い温度で好適には（水性溶媒中で
）行われる。 必要なとき保護基Ｒは分子の任意の他の部分を***しな
い任意の好都合な方法で除去されよう。 例えば酸触媒作用が一般に好適であることが見い出され
た。ト１ノフルオロ酢酸を用いて容易に除去されるｐ−
メトキシベンジル保護基を用いるのが好ましく開裂の過
程は高圧液体クロマトグラフィ又はＮＭＲ分光分析を伴
う。好適には約３０″Ｃ〜７０℃の温度が用いられそし
て好適な反応時間は１〜１２時間である。他の強酸例え
ばメタンスルホン酸は同様に作用する。 前述の式（ＩＩ）の化合物は新規でありそしてそれ自体
本発明の一つの面を形成する。 、 Ｙ５Ｅ酸活性化基である式（ｎ）の化合物
はＹ７°３ドロキシである式（ＩＩ）の化合物と従来用
いられている活性化試薬とを反応させることにより製造
されうる。 例えばＹは酸塩化物例えば塩化オキザリル又は塩化チオ
ニル好ましくは塩化オキザリルによる処理によりヒドロ
キシからハライドへ転換されうる。 反応は常温又はやや低い温度で任意の好適な有機溶媒例
えばジクロロメタン中で行われよう。好ましくは反応は
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド触媒の存在下行われる。 Ｙがヒドロキシである式（…）の化合物は式（１［）（
ｉｌｌ） （式中Ｘ、ＦＬ１．Ｒ及びｎは式（ｆｆ）に関して規定
しｔ通りでありそしてＲ３はＣＩ〜６γルキル例えばエ
チル又はベンジルである） のエステルの脱エステル化により製造されよう。 好適には反応は例えばＯ℃〜５０℃好ましくは室温の温
度で任意の好適な溶媒例えば水性エタノール中で水酸化
ナトリウムによる式（ＩＩ）の化合物の処理によりアル
カリ性条件で行われる。 式（１）の中間体エステルは新規な化合物でありそして
それ自体本発明の他の面を形成する。 式（ｉｌｌ）の化合物は式（ＩＶ） （■） （式中Ｘ、 Ｒ１及びｎは式（１）に関して規定した通
りである） の化合物の塩好ましくはアルカリ金属塩と式（Ｖ）比 （式中Ｒ３及びＲは式（ｉｌｌ）に関して規定した通り
でありそしてＲ４は脱離基である） の化合物との反応により製造されよう。 式（■
）の化合物の好ましい塩はす） ＩＪウム塩である。 好適にはＲ４はハロゲン好ましくは塩素である。 好適には反応は非プロトン性溶媒例えばジメチルホルム
アミド中で金属水素化物好ましくはアルカリ金属水素化
物例えばナトリウム水累化物により式（ＩＶ）の化合物
を処理しそして次に常温又は高い温度例えば４０℃〜１
（１０）℃で形成され几塩と式（Ｖ）の化合物とを反応
させることにより行われる。式（■）の化合物は式Ｃ Ｍ）（式中Ｘ及びｎは式（１）に関して規定した通りで
ありセしてＲ８は脱離基例えばトシルオキシ、メクルオ
キシ又はノ・ロゲンでア ル）の化合物と式（■） （式中１（１は式（Ｉ）に関して規定した通りである〕
の化合物との反応により製造されよう。 好ましくはＲ５は塩素である。 反応は一般に極性溶媒中で温和な塩基の存在下行われる
。好適な塩基の例は塩基性アルカリ金属塩例えば炭ｅ垣
例えば炭酸カリウムを含む。 好適な溶媒の例はケトン例えばブタノンを含む。 反応は好都合には溶媒、塩基そして用いられる特別の原
料に応じて５０〜１１０℃の温度で還流下行われる。 式（ｖ）、（ＶＪ）及び（■）の化合物は周知の化合物
であるか又は例えばミーロツバ特許第０．０３４，（１
０）４号ＫＥ載されｔ周知の化合物に類似し友方法によ
り製造されよう。 上述の方法は好適には用いられてＸが （式中Ｒは水素、）・ロゲン、Ｃ１〜６アルキル又はＣ
１〜６了ルコキシである） により示される＃！を換されていてもよｈフェニル基で
ある式（１）の化合物を製造しうる。Ｒの好適な例は水
素、弗素、ＦＭ素、臭素、メチル、エチル、メトキシセ
してエトキシを含む。一層好適にはＲ（＃水素又はハロ
ゲン好ましくは塩素である。好ましくはＲがハロゲンの
ときＲは〇−又はｐ−位にありそして最も好ましくはｐ
−クロロである。 又Ｘはピリジルでもよい。この場合Ｘは好適には２−又
は４−ピリジル好ましくは２−ピリジルである。 Ｒ１の好適な例は水素、メチル、エチル及びｎ−及びイ
ソ−プロピルを含む。水素以外のときＲ１は好適には５
位にある（即ち橋頭炭素原子に結合してｈる酸素原子に
隣接し几炭素原子を置換する）好ましくはＲ１は水素又
は５−メチルである。 ｎは好適には２，３又は４好ましくは３である。 側鎖酸素原子はベンゾ部分の任意の非橋頭炭素でベンゾ
ピラノ（２，３−ｄ ］ −１，２，３−）リアゾール
核に結合していよう。しかし好適Ｉ／ｃはそれは６位で
結合していよう（即ち橋頭炭素原子に結合してｈるｅ素
原子に対してメタ位の炭素原子を置換している）。 式（１）内には式（Ｉ）′ （式中Ｒは水素、ハロゲンｈ Ｃ１〜４アルキル又はＣ
１〜４アルコキシでありＲ１は水素又は０１〜６アルキ
ルでありセしてｎは１〜６である〕の化合物の群がある
。 その化合物の置換基の好適なしかも好ましい例は式（ｔ
）ｉｃ関して記載し友通りである。 式ＣＩ）内に文武（、Ｉ）“ 一 （
【）“
（式中Ｒ１は水素又は０１〜．アルキルでありセしてｎ
は１〜６である） の化合物の群がある。 その化合物の置換基の好適なしかも好ましい例は式（１
）に関して記載された通りである。 前述から式（１）の化合物の１種の好ましい下位群は式
（１）” ” （１）〜 （式中ばは水素又はハロゲンでありＲ１は水素又は０１
〜６アルキルでありモしてｍは２．３又は４である） の化合物であることは理解されよう。 Ｒ’ ｍ Ｒ” 及びｍの好適なしかも好ましいもの
はそれぞれＲ、Ｒ１及びｎについて＃述されｔものであ
る。 それ故Ｒ′がハロゲンのときそれは好ましくは０−又は
ｐ−位置も好ましくはｐ−クロロである。 同様に：Ｒ１がアルキルのときそれは好ましくは５位に
あり好ましくは水素又は５−メチルである。 式（１）の特に好ましい化合物は８−（３−（４＋（４
−クロロベンジル−１−ビベラジニル−プロボキ７Ｊ−
９−オキソ−１ｔｌ 、 ９ Ｈ−ベンゾピラノ（２，
３−ｄ ］ −１，２，３−）リアゾールである。 〔実施例〕 下記の実施例は本発明を説明する。 実施例１ ｌ−（４−（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−（
／Ｌ−）−３−（３−ヒドロキシフェノキシ）−プロパ
ン ブｊ躯と−（２５０ｍ）中の１−クロロ−３−〔４−（
４−クロロベンジル）ピペラジン−１−（ル〕プロパン
（５ｏ ＆ 、 ０．１７４モル、ヨーロッパ特許第１
０３９２号に従って製造）の溶液に沃化すトリウム（２
６，０９ｇ、Ｏ，１７４％Ａ−）を加えそして混合物を
Ｎ、 下で４５分間攪拌し九〇この溶液を次にレゾル
シノール（９５，８４ｇ、０．８７モル）、無水炭酸カ
リウム（２４，０８＃ 、 ０．１７４モル）及びブタ
ノン（４（１０）ｍ）の攪拌且還流し几混合物（予め１
．５時間加熱して還流した）に滴下し友。さらに２６時
間還流した後混合物を冷却しそして濾過し友。減圧濃縮
すると褐色の油が得られそれをエタノール（５（１０）
ｄ）Ｋ再溶解しそしてエタノール性塩化水素（４（１０
）ｍ）により酸性にした。得られ几沈殿物をＮ！ 下で
戸去しエタノールにより洗いそして５０℃で水（１，２
５ｇ ）Ｋ溶屏した。飽和水性重炭酸す） ＩＪウム溶
液を加えてｐｉ（７としそして生底物をジクロロメタン
に抽出し友。乾燥した抽出物を蒸発すると白色の固体が
得られそれをエーテルによりつき砕くと表題化合物４５
．８２５’（７３％）が得られた。融点（ＥｔＯＨ）
１３４〜１３５℃。 ｕｍａｘ（ＫＢｒ）１４９０．１８（１０）．２８２０
，２８７０．２９４０゜３４２０ｃｍ” δ（ＤＭＳＯ） １．９８ （２Ｈ２ｍ、 ＣＨｓｃ！
１ｚＣＨｚ ） 、２．５８ （８Ｈ，ｂ ｓ 。 Ｎ−Ｃ％ （ヒヘ７ シフ ］ ） ＋ ２．６ （２
Ｈ＊ ｔ ｅ Ｎ−Ｃｆ１ｓ ） ｔ ３．４８（２Ｈ
ｓ ｓ ＊Ｃ）１１Ａｒ ） ｅ ３．９２（２Ｈ＋
ｔ ＋Ｊ＝６Ｈｚ ＋０−ＣＨｚ） ｅ＆６（ＩＨ，ブ
ロード交換可能、ＯＨ）、６．３２−６．４１（３Ｈ，
ｍ。 芳香族） ＃ ７．０６ （ＩＨｅ ｔ ｅ Ｊｍ８Ｈ
ｚ ＃ レゾルシノール（’−５Ｈ）ｔ７．２５ （４
Ｈｅ ｄ 、 ｄ ｔ Ｊｍｌ ３Ｈｚ ｅ ８．５Ｈ
ｚ ｅ？ ａ ｔ：ｔ−ヘｙシｔｂ芳香族）。 ％測値： Ｃ，６６，４０：Ｈ，７，０７：Ｎ、７．６
６：（Ｊ、１０．１４：ＣｔａＨ＠ＣｌＮｘＯｘ 計算値：Ｃ，δ６．５８ ：）（、６，９８：Ｎ、 ７
．７ ｆ５ ：（Ｊ 、 ９．８３憾実施例２ エチル５−（３−（３−（４−（４−クロロベンジル）
−１−ピペラジニル】プロポキシ）フェノキシ）−１−
（４−メトキシベンジル） −１，２，３−トリアゾー
ル−４−カルボキシレート乾燥ジメチルホルムアミド（
２（１０）＊）中の１−（４−（クロロベンジル）ピペ
ラジン−１−イル］−３−（３−ヒドロキシフェノキシ
）プロパン（７，（１０）！９，０．０１９モル）の溶
液を窒素の遅い流れの下で油（０，７７６９，０，０１
９モル）の６０係水素化ナトリウムにより一部ずつ処理
した〇混合物を０．５時間室温で攪拌し次にエチル５−
クロロ−１−（４−メトキシベンジル） −１，２，３
−トリアゾール４−カルホキシレー）（５，７４ｇ。 ０．０１９モル）を加えた。反応物を２４時間１（１０
）℃で攪拌し次に冷却しそして溶媒を減圧下除去し友。 褐色の残渣を酢酸エチルと水との間に分配し有機相を分
離し水（２回）により洗い乾燥ＣＭＩＳＯａ ） Ｌ
７’ｔ。減圧下蒸発させると淡褐色の油として粗生反物
が得られそれをカラムクロマトグラフィにより精製して
淡黄色の油として表題化合物８．５２５’（７２幅）を
得友。 １＋ｍａｘ（フィルム）１５１０，１５６０，１５９０
．ｉｆ！１５．１７３０ 。 ２８１０ 、２９４０ｃＩｎ’ δ（ＣＤ（Ｊｍ）１．１１（３Ｈ，ｔ、Ｊ ７Ｈｚ、
ｘステルＣ）１ｓＬ１．９１（２Ｈ１ｍ ｅ Ｃｆ１ｍ
） 、２−５１ （１０Ｈ、ピペラジニル＋ ＣＨｚ
） ＃ ３．４６（ｚＨ，ａ −−ＮＣＨｚ ） ｅ
３．７３ （３Ｈ−Ｂ −０ＣＨｓ） −３，８７（
２Ｈ−１ｙＪ ６Ｈ２＊０ＣＨ２）、４．１８（２Ｈ
２ｑｐＪ ７Ｈ１ｅエステルＣＨ２） ｅ ５．３３
（２Ｈｍ ８ ｒ −ＮＣＨ２） ｔ ６．３３ （
２Ｈｐｎｌ を芳香族）６．８０（ｌ）（、ｍ、芳香族
）、７．（１０）（４Ｈ，ＡＢｑ、Δ１ｌ＝３９Ｈ２Ｉ
Ｊ ９Ｈ１＃−ｃ４４ｏｃＨｓ）ｔ７．１６（ＦＨｎ
ｍ、芳香族）、７．２８（４Ｈ＃ ａ ｌ ｃ、Ｈ４−
Ｃｇ ） １質量分析。 実測値： ６１９．２５７２．理論値： ６１９．２５
６１（Ｃ３３Ｈ３１１ＣＩＮｓ０６） 実測値： Ｃ，６３，３５：Ｈ＋６．３０：Ｉ’Ｌ１１
．３０：Ｃ５ａＨ３ａ（ＪＮｓ０５としてＣ：６３．９
１．Ｈ，６，１８：Ｎ、１１゜２９％。 実施例３ ５−（３−＋３−（４−（４−クロロベンジル）−１−
ピペラジニル〕プロポキシ）フェノキシｌ−１−（４−
メトキシベンジル） −１，２，３−トリアゾール−４
−カルボン酸 エチル５−（３−（３−［４−（４−クロロベンジル）
−１−ピペラジニル〕プロポキク）フェノキシ）−１−
（４−メトキシベンジル） −１，２゜３−トリアゾー
ル−４−カルボキンレー） （８，（１０）９，０，０
１３モル）をエタノール（１５ｏ−）及び水（ｓｏ＃！
ｇ）に溶解し水（５ｄ）に溶解し友水酸化ナトリウム（
０，５２（１，０，０１３モル）を加えた。溶液を５時
間室温で攪拌した。反応物を希塩酸により中和しそして
過剰のエタノールを減圧下蒸発させた。水溶液をＥｔＯ
Ａｃ （３回）次にクロロホルム（３回）により抽出し
そして有機抽出物を合わせ乾燥（Ｍ９ＳＯ，） Ｌそし
て減圧下蒸発させて淡黄色の泡を得た。ジエチルエーテ
ルによりつき砕くと白色の固体が得られそれを戸去しそ
して減圧乾燥して表題化合物（９２％）を得友。融点（
ＥｔＯＨ） Ｊ Ｏ０〜２℃（分解）。 νｍａｘ（ムル）１５１５，１５９０．１ｆ１１５，３
３９０ｃＷ１−”δ（ＤＭＳＯｄｓ ） １．８１
（２Ｈ−ｍ ｅ Ｃｆｌ富） −２，５０（１０Ｈ２ｍ
−ピペラジニル＋０１重） ｅ ３−４５ （２Ｈｅ
ａ ｔα（ＩＮ −） ＃ ＆７０ （３Ｋ ＊ Ｉｓ
＊０ＣＨｓ）−３，８９（２Ｈ−ｔ −Ｊ−６Ｈｚ
−０ＣＨｚ） ｅ ４．７５ （ＩＨ−ｂａ −ＯＨ，
交換可能なり１０）−５，３５（２Ｈ，３−Ｎ−ＣＨｔ
） 、６．４０（２Ｅ’ｌ ＃ ｒｎ ＃芳香族）、６
．８７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ２，８）１ｚ、芳香族）７．（
１０）（４Ｈ，ＡＢｑ、Δシ８４Ｈｚ、Ｊ ９Ｈｚ、Ｃ
ｓＨ４０ＣＨｓ）＊７．１９ （ＩＨ＝ ｔ ｔ Ｊ
８Ｈｚ −芳香族） 、 ７．３２（４Ｔ（、ＡＢ（
１，Δν１７Ｈ２＝ １８．５Ｈｚ 、 −Ｃｓｊ（ａ
−ＣＩ ）、質量分析：実測値： ５４７．２３４２．
理論値： ５４７．２３５０（Ｃ，、Ｈ３４（Ｊ１’Ｊ
、Ｏ，−Ｃ０２）。 実測値： ｃｔａｏ、ｓａ：Ｈ，５，ａ３：Ｎｔｌｉ、
１ａ：ｔＪｔｓ、４７：Ｃｓ、Ｈ，（ＪＮ、０／ＩＨ，
０としてＣ，６１，０２：Ｈ，５，９５：Ｎ。 １１．４８ ：ｃｇ、 ｓ、ｓｉｓ 実施例４ ８−（３−（４−（４−クロロベンジル）−１〜ピペラ
ジニル〕−プロポキシ）−３−（４−メトキシベンジル
）−９−オキソ−９ｔ（−ベンゾピラノ（２，３−ｄ
］ −］１．２．３−トリアゾール５−３−（３−（４
−（４−クロロベンジル）−１−ピベレジエル〕−プロ
ポキシ）フェノキシ）−１−（４−メトキシベンジル）
−１，２，３−トリ了ゾールー４−カルボ：ｙａ＜
０．５０９ 、０．８４ｍモル）を乾燥ジクロロメタン
（２ｏａｔ）ｔｉ溶解し塩化オキザリＡ−（１，（１０
）ｍ１．１１．７ｍモル）及び１滴のジメチルホルムア
ミドを加えた。反応物を１晩攪拌し次に過剰の塩化オキ
ザリル及び溶媒を減圧下蒸発させた。酸壌化物を窒素下
乾燥ジクロロメタン（２０ｍ）に再懸濁し水浴中で攪拌
しつつ冷却した。ヘキサン（１，８１ｒｎｔ 、 ３．
３８ ｍモル）中の二基化エチルアルミニウムの２５％
溶液を滴下しそして反応物ｆｔ２時間水中で攪拌し１時
間かけて室温に加温しそしてさらに３時間攪拌した。 混合物を希塩酸（５０ｄ）Ｋより冷しそして１晩放吟し
た。得られたクリーム色の固体を濾過し水（２５ｄ）中
で攪拌しそして金員酸水素ナトリウム溶液によりＩ）Ｈ
７に中和した。水性相をデカンテーシミンしガム状残渣
をクロロホルムにより溶離するシリカゲルを用りるカラ
ムクロマトグラフィにより精製して無色の油として表題
化合物が得られそれをメタノールによりつき砕いて結晶
とじも１７１ ｍｇ（３５％ ） ｏ融点（ＭｅＯＨ）
１３５〜１３８℃。 νｍａｘ（ムル）１５１８，１５３５．１５６５−１６
２０．１６８０ｔＭ−’δ（ＣＤＣｈ）２．（１０）（
２Ｈ，ｍ、ＣＨｚ）−２，５０（ＩＯＨ，ｂａ、ピペラ
ジニル＋α（２） 、３．４３ （２Ｈ，８ｅＮ”ＣＨ
ｈ） ｅ ３．７７ （３Ｈｗ １１５ＯＣＨｘ ）
−４，１３（２Ｈａ ｔ −Ｊ ８Ｈｚ 、０ＣＨｓ
） −５−５６（２Ｈ−ｓ ｅＮ −ＣＨ２） −６，
９３（２Ｈ−ｍ ＊芳香族）、７．１２（４Ｈ＃ＡＢｑ
、Δν４５’Ｈｚ ＃ Ｊ ９ Ｈｚ ｅ Ｃ４１Ｈ４
０ＣＨ３） ａ ７．２９ （４Ｈａ ８ ｅ Ｃ＠Ｈ
４Ｃ１１）８．２８（ＩＨ，ｄ、Ｊ ９Ｈｚ、芳香族
）。 実測値： Ｃ，６４，７７：Ｈ，５，５６：Ｎ、１２．
１６：ＣＪ、６．１０：Ｃｓ５Ｈｓｚ（Ｊ！Ｎ５Ｏｔと
してＣ，８４，８５：Ｈ，５，６２：Ｎ＃１２．２０：
（Ｊ、６．１８％ 実施例５ ８−（３−（４−（４−クロロベンジル）−１−ピペラ
ジニルツープロポキシ）−９−オキソ−ＩＨ，９）（−
ベンゾピラノ（２，３−ｄ ］ −１，２，３−トリア
ゾール 実施例３からのカルボン酸（１５０ｍｇ、０．２５ｍモ
ル）を記載されたものと同じ方法を用いてその酸塩化物
へ転換した。酸塩化物を乾燥ジクロロメタン（１０ｄ）
に懸濁しそして混合物を一２０℃で攪拌し几。塩化アル
ミニウム（１２７＋Ｖ。 ０、９５ ｍモル）を混合物に滴下し攪拌を一２０℃で
２時間続けた。反応物を１時間かけて０℃に加温し次に
０℃で２時間攪拌し次に希塩酸（２０ｄ）により冷却し
た。１晩放置しｔ後混合物をデカンテーションし残つ几
オレンジ色のガムを少量の水により洗いそして熱メタノ
ールによりつき砕いた。 冷却し几混合物を濾過してその塩酸塩として表題化合物
を得ｆｃｏ ２０ｒｌＴ９（１８９ｋ ）ｏ遊離塩基は
固体を水に懸濁させ金員酸水素ナトリウム溶液によ’
ｖｐＨ７へ中和しそして淡オレンジ色の固体を戸去す
ることにより得られた。減圧下乾燥しｔ後表題化合物１
４り（１２％ ’）を単離した。 融点及び混融点はヨーロッパ特許第３４，（１０）４号
に既に記載されたのと同一であった。 実施例６ ６−（３−（４−（４−クロロベンジル）−１−ピペラ
ジニルツープロポキシ）−９−オキソ−ＩＨ，，９Ｈ−
ベンゾピラノ（２，３−ｄ ］ −１，２，３−トリア
ゾール ８−（３−（４−（４−クロロベンジル）−１−ピペラ
ジニル〕プロポキシ）−３−（４−メトキシベンジル）
−９−オキソ−９Ｈ−ベンゾピラノ（２，３−ｄ ］
−１，２，３−トリアゾール（１（１０）■）を１．５
時間トリフルオロ酢酸（２ｄ）中で４０ ’Ｃで攪拌し
得られ几溶液を減圧下蒸発乾固した。水を残渣に加え次
に金型炭酸ナトリウム水溶液を加えて声７とした。上置
み液をデカンテーションし残った黄色のガムを水による
デカンテーションにより洗つ几。乾燥後生放物を酢酸エ
チルとともに煮沸して表題化合物を得几。２０〜（２５
％）。 融点２１５〜２１６℃。ヨーロッパ特許第３４，（１０
）４号で製造され友のと分光分析により同一であっム実
施例７ ６−（３−（４−（４−クロロベンジル）−１−ピペラ
ジニルツープロポキシ）−９−オキソ−１Ｈ，９Ｈ−ベ
ンゾピラノ（２，３−ｄ ］ −１，２，３−トリアゾ
ール 実施例３からのカルボン酸（１０，Ｏｇ、 １６．８９
ｍモル）を乾燥ジクロロメタン（４５０ｄ）Ｋ溶解しそ
して塩化千オニル（λ７ｒｎｇ、１０．２７ｍモル）ｅ
ｔ ｏ滴のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドとともに加え
た。混合物を窒素下４時間攪拌しつつ還流しそして溶媒
及び過剰の塩化チオニルを減圧上除去し九〇新しいジク
ロロメタン（５（１０）ｄ）を加えそして新しく砕いた
無水塩化アルミニウム（７，８８ｇ、５９．１ｍモル、
３．５当量）を窒素下室温で３回に分けて（２０分間
）加えた。さらに３０分後上筐み液を褐色の油から分離
し油を分けて２Ｍ塩酸（２５０＊）を加えた。つき砕く
と白色の固体が得られそれを水とジクロロメタンとの間
に分配した。乾燥した有機相を蒸発させると粗製の表題
化合物が得られそれはシリカゲルのクロマトグラフィ後
にヨーロッパ特許Ｉ！３４．（１０）４号に前述され友
のと同じ物質を生じさせ７’ｌ：０２．６８９（３５％
）。 実施例８ ６−（３−（４−（４−クロロベンジル）−１−ピペラ
ジニルツープロポキシ）−９−オキソ−１Ｈ，９Ｔ（−
ベンゾピラノ〔ろ、、３− ｄ ） −１，２，３−ト
リアゾール 実施例３からのカルボン酸（１０，Ｏｇ、 １６．８９
ｍモル）をポリ燐ａｃ２（１０）ｍｌ）に加え混合物を
窒素下で１１０℃で４時間攪拌した。冷却後反応後を氷
／水（１（１０）Ｑｍ）により冷却しそして沈殿した赤
色の固体を戸去した。固体を水とジクロロメタンとの間
に分配し乾燥した有機相を蒸発させると粗生成物７．５
９を得た。クロマトグラフィ後ヨーロッパ特許第３４，
（１０）４号に前述されたのと同じ表題化合物２．２２
９Ｃ２９％）を得た。 代理人 弁理士 秋 沢 政 光 他１名
は１〜６である） の化合物の群がある。 その化合物の置換基の好適なしかも好ましい例は式（１
）に関して記載された通りである。 前述から式（１）の化合物の１種の好ましい下位群は式
（１）” ” （１）〜 （式中ばは水素又はハロゲンでありＲ１は水素又は０１
〜６アルキルでありモしてｍは２．３又は４である） の化合物であることは理解されよう。 Ｒ’ ｍ Ｒ” 及びｍの好適なしかも好ましいもの
はそれぞれＲ、Ｒ１及びｎについて＃述されｔものであ
る。 それ故Ｒ′がハロゲンのときそれは好ましくは０−又は
ｐ−位置も好ましくはｐ−クロロである。 同様に：Ｒ１がアルキルのときそれは好ましくは５位に
あり好ましくは水素又は５−メチルである。 式（１）の特に好ましい化合物は８−（３−（４＋（４
−クロロベンジル−１−ビベラジニル−プロボキ７Ｊ−
９−オキソ−１ｔｌ 、 ９ Ｈ−ベンゾピラノ（２，
３−ｄ ］ −１，２，３−）リアゾールである。 〔実施例〕 下記の実施例は本発明を説明する。 実施例１ ｌ−（４−（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−（
／Ｌ−）−３−（３−ヒドロキシフェノキシ）−プロパ
ン ブｊ躯と−（２５０ｍ）中の１−クロロ−３−〔４−（
４−クロロベンジル）ピペラジン−１−（ル〕プロパン
（５ｏ ＆ 、 ０．１７４モル、ヨーロッパ特許第１
０３９２号に従って製造）の溶液に沃化すトリウム（２
６，０９ｇ、Ｏ，１７４％Ａ−）を加えそして混合物を
Ｎ、 下で４５分間攪拌し九〇この溶液を次にレゾル
シノール（９５，８４ｇ、０．８７モル）、無水炭酸カ
リウム（２４，０８＃ 、 ０．１７４モル）及びブタ
ノン（４（１０）ｍ）の攪拌且還流し几混合物（予め１
．５時間加熱して還流した）に滴下し友。さらに２６時
間還流した後混合物を冷却しそして濾過し友。減圧濃縮
すると褐色の油が得られそれをエタノール（５（１０）
ｄ）Ｋ再溶解しそしてエタノール性塩化水素（４（１０
）ｍ）により酸性にした。得られ几沈殿物をＮ！ 下で
戸去しエタノールにより洗いそして５０℃で水（１，２
５ｇ ）Ｋ溶屏した。飽和水性重炭酸す） ＩＪウム溶
液を加えてｐｉ（７としそして生底物をジクロロメタン
に抽出し友。乾燥した抽出物を蒸発すると白色の固体が
得られそれをエーテルによりつき砕くと表題化合物４５
．８２５’（７３％）が得られた。融点（ＥｔＯＨ）
１３４〜１３５℃。 ｕｍａｘ（ＫＢｒ）１４９０．１８（１０）．２８２０
，２８７０．２９４０゜３４２０ｃｍ” δ（ＤＭＳＯ） １．９８ （２Ｈ２ｍ、 ＣＨｓｃ！
１ｚＣＨｚ ） 、２．５８ （８Ｈ，ｂ ｓ 。 Ｎ−Ｃ％ （ヒヘ７ シフ ］ ） ＋ ２．６ （２
Ｈ＊ ｔ ｅ Ｎ−Ｃｆ１ｓ ） ｔ ３．４８（２Ｈ
ｓ ｓ ＊Ｃ）１１Ａｒ ） ｅ ３．９２（２Ｈ＋
ｔ ＋Ｊ＝６Ｈｚ ＋０−ＣＨｚ） ｅ＆６（ＩＨ，ブ
ロード交換可能、ＯＨ）、６．３２−６．４１（３Ｈ，
ｍ。 芳香族） ＃ ７．０６ （ＩＨｅ ｔ ｅ Ｊｍ８Ｈ
ｚ ＃ レゾルシノール（’−５Ｈ）ｔ７．２５ （４
Ｈｅ ｄ 、 ｄ ｔ Ｊｍｌ ３Ｈｚ ｅ ８．５Ｈ
ｚ ｅ？ ａ ｔ：ｔ−ヘｙシｔｂ芳香族）。 ％測値： Ｃ，６６，４０：Ｈ，７，０７：Ｎ、７．６
６：（Ｊ、１０．１４：ＣｔａＨ＠ＣｌＮｘＯｘ 計算値：Ｃ，δ６．５８ ：）（、６，９８：Ｎ、 ７
．７ ｆ５ ：（Ｊ 、 ９．８３憾実施例２ エチル５−（３−（３−（４−（４−クロロベンジル）
−１−ピペラジニル】プロポキシ）フェノキシ）−１−
（４−メトキシベンジル） −１，２，３−トリアゾー
ル−４−カルボキシレート乾燥ジメチルホルムアミド（
２（１０）＊）中の１−（４−（クロロベンジル）ピペ
ラジン−１−イル］−３−（３−ヒドロキシフェノキシ
）プロパン（７，（１０）！９，０．０１９モル）の溶
液を窒素の遅い流れの下で油（０，７７６９，０，０１
９モル）の６０係水素化ナトリウムにより一部ずつ処理
した〇混合物を０．５時間室温で攪拌し次にエチル５−
クロロ−１−（４−メトキシベンジル） −１，２，３
−トリアゾール４−カルホキシレー）（５，７４ｇ。 ０．０１９モル）を加えた。反応物を２４時間１（１０
）℃で攪拌し次に冷却しそして溶媒を減圧下除去し友。 褐色の残渣を酢酸エチルと水との間に分配し有機相を分
離し水（２回）により洗い乾燥ＣＭＩＳＯａ ） Ｌ
７’ｔ。減圧下蒸発させると淡褐色の油として粗生反物
が得られそれをカラムクロマトグラフィにより精製して
淡黄色の油として表題化合物８．５２５’（７２幅）を
得友。 １＋ｍａｘ（フィルム）１５１０，１５６０，１５９０
．ｉｆ！１５．１７３０ 。 ２８１０ 、２９４０ｃＩｎ’ δ（ＣＤ（Ｊｍ）１．１１（３Ｈ，ｔ、Ｊ ７Ｈｚ、
ｘステルＣ）１ｓＬ１．９１（２Ｈ１ｍ ｅ Ｃｆ１ｍ
） 、２−５１ （１０Ｈ、ピペラジニル＋ ＣＨｚ
） ＃ ３．４６（ｚＨ，ａ −−ＮＣＨｚ ） ｅ
３．７３ （３Ｈ−Ｂ −０ＣＨｓ） −３，８７（
２Ｈ−１ｙＪ ６Ｈ２＊０ＣＨ２）、４．１８（２Ｈ
２ｑｐＪ ７Ｈ１ｅエステルＣＨ２） ｅ ５．３３
（２Ｈｍ ８ ｒ −ＮＣＨ２） ｔ ６．３３ （
２Ｈｐｎｌ を芳香族）６．８０（ｌ）（、ｍ、芳香族
）、７．（１０）（４Ｈ，ＡＢｑ、Δ１ｌ＝３９Ｈ２Ｉ
Ｊ ９Ｈ１＃−ｃ４４ｏｃＨｓ）ｔ７．１６（ＦＨｎ
ｍ、芳香族）、７．２８（４Ｈ＃ ａ ｌ ｃ、Ｈ４−
Ｃｇ ） １質量分析。 実測値： ６１９．２５７２．理論値： ６１９．２５
６１（Ｃ３３Ｈ３１１ＣＩＮｓ０６） 実測値： Ｃ，６３，３５：Ｈ＋６．３０：Ｉ’Ｌ１１
．３０：Ｃ５ａＨ３ａ（ＪＮｓ０５としてＣ：６３．９
１．Ｈ，６，１８：Ｎ、１１゜２９％。 実施例３ ５−（３−＋３−（４−（４−クロロベンジル）−１−
ピペラジニル〕プロポキシ）フェノキシｌ−１−（４−
メトキシベンジル） −１，２，３−トリアゾール−４
−カルボン酸 エチル５−（３−（３−［４−（４−クロロベンジル）
−１−ピペラジニル〕プロポキク）フェノキシ）−１−
（４−メトキシベンジル） −１，２゜３−トリアゾー
ル−４−カルボキンレー） （８，（１０）９，０，０
１３モル）をエタノール（１５ｏ−）及び水（ｓｏ＃！
ｇ）に溶解し水（５ｄ）に溶解し友水酸化ナトリウム（
０，５２（１，０，０１３モル）を加えた。溶液を５時
間室温で攪拌した。反応物を希塩酸により中和しそして
過剰のエタノールを減圧下蒸発させた。水溶液をＥｔＯ
Ａｃ （３回）次にクロロホルム（３回）により抽出し
そして有機抽出物を合わせ乾燥（Ｍ９ＳＯ，） Ｌそし
て減圧下蒸発させて淡黄色の泡を得た。ジエチルエーテ
ルによりつき砕くと白色の固体が得られそれを戸去しそ
して減圧乾燥して表題化合物（９２％）を得友。融点（
ＥｔＯＨ） Ｊ Ｏ０〜２℃（分解）。 νｍａｘ（ムル）１５１５，１５９０．１ｆ１１５，３
３９０ｃＷ１−”δ（ＤＭＳＯｄｓ ） １．８１
（２Ｈ−ｍ ｅ Ｃｆｌ富） −２，５０（１０Ｈ２ｍ
−ピペラジニル＋０１重） ｅ ３−４５ （２Ｈｅ
ａ ｔα（ＩＮ −） ＃ ＆７０ （３Ｋ ＊ Ｉｓ
＊０ＣＨｓ）−３，８９（２Ｈ−ｔ −Ｊ−６Ｈｚ
−０ＣＨｚ） ｅ ４．７５ （ＩＨ−ｂａ −ＯＨ，
交換可能なり１０）−５，３５（２Ｈ，３−Ｎ−ＣＨｔ
） 、６．４０（２Ｅ’ｌ ＃ ｒｎ ＃芳香族）、６
．８７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ２，８）１ｚ、芳香族）７．（
１０）（４Ｈ，ＡＢｑ、Δシ８４Ｈｚ、Ｊ ９Ｈｚ、Ｃ
ｓＨ４０ＣＨｓ）＊７．１９ （ＩＨ＝ ｔ ｔ Ｊ
８Ｈｚ −芳香族） 、 ７．３２（４Ｔ（、ＡＢ（
１，Δν１７Ｈ２＝ １８．５Ｈｚ 、 −Ｃｓｊ（ａ
−ＣＩ ）、質量分析：実測値： ５４７．２３４２．
理論値： ５４７．２３５０（Ｃ，、Ｈ３４（Ｊ１’Ｊ
、Ｏ，−Ｃ０２）。 実測値： ｃｔａｏ、ｓａ：Ｈ，５，ａ３：Ｎｔｌｉ、
１ａ：ｔＪｔｓ、４７：Ｃｓ、Ｈ，（ＪＮ、０／ＩＨ，
０としてＣ，６１，０２：Ｈ，５，９５：Ｎ。 １１．４８ ：ｃｇ、 ｓ、ｓｉｓ 実施例４ ８−（３−（４−（４−クロロベンジル）−１〜ピペラ
ジニル〕−プロポキシ）−３−（４−メトキシベンジル
）−９−オキソ−９ｔ（−ベンゾピラノ（２，３−ｄ
］ −］１．２．３−トリアゾール５−３−（３−（４
−（４−クロロベンジル）−１−ピベレジエル〕−プロ
ポキシ）フェノキシ）−１−（４−メトキシベンジル）
−１，２，３−トリ了ゾールー４−カルボ：ｙａ＜
０．５０９ 、０．８４ｍモル）を乾燥ジクロロメタン
（２ｏａｔ）ｔｉ溶解し塩化オキザリＡ−（１，（１０
）ｍ１．１１．７ｍモル）及び１滴のジメチルホルムア
ミドを加えた。反応物を１晩攪拌し次に過剰の塩化オキ
ザリル及び溶媒を減圧下蒸発させた。酸壌化物を窒素下
乾燥ジクロロメタン（２０ｍ）に再懸濁し水浴中で攪拌
しつつ冷却した。ヘキサン（１，８１ｒｎｔ 、 ３．
３８ ｍモル）中の二基化エチルアルミニウムの２５％
溶液を滴下しそして反応物ｆｔ２時間水中で攪拌し１時
間かけて室温に加温しそしてさらに３時間攪拌した。 混合物を希塩酸（５０ｄ）Ｋより冷しそして１晩放吟し
た。得られたクリーム色の固体を濾過し水（２５ｄ）中
で攪拌しそして金員酸水素ナトリウム溶液によりＩ）Ｈ
７に中和した。水性相をデカンテーシミンしガム状残渣
をクロロホルムにより溶離するシリカゲルを用りるカラ
ムクロマトグラフィにより精製して無色の油として表題
化合物が得られそれをメタノールによりつき砕いて結晶
とじも１７１ ｍｇ（３５％ ） ｏ融点（ＭｅＯＨ）
１３５〜１３８℃。 νｍａｘ（ムル）１５１８，１５３５．１５６５−１６
２０．１６８０ｔＭ−’δ（ＣＤＣｈ）２．（１０）（
２Ｈ，ｍ、ＣＨｚ）−２，５０（ＩＯＨ，ｂａ、ピペラ
ジニル＋α（２） 、３．４３ （２Ｈ，８ｅＮ”ＣＨ
ｈ） ｅ ３．７７ （３Ｈｗ １１５ＯＣＨｘ ）
−４，１３（２Ｈａ ｔ −Ｊ ８Ｈｚ 、０ＣＨｓ
） −５−５６（２Ｈ−ｓ ｅＮ −ＣＨ２） −６，
９３（２Ｈ−ｍ ＊芳香族）、７．１２（４Ｈ＃ＡＢｑ
、Δν４５’Ｈｚ ＃ Ｊ ９ Ｈｚ ｅ Ｃ４１Ｈ４
０ＣＨ３） ａ ７．２９ （４Ｈａ ８ ｅ Ｃ＠Ｈ
４Ｃ１１）８．２８（ＩＨ，ｄ、Ｊ ９Ｈｚ、芳香族
）。 実測値： Ｃ，６４，７７：Ｈ，５，５６：Ｎ、１２．
１６：ＣＪ、６．１０：Ｃｓ５Ｈｓｚ（Ｊ！Ｎ５Ｏｔと
してＣ，８４，８５：Ｈ，５，６２：Ｎ＃１２．２０：
（Ｊ、６．１８％ 実施例５ ８−（３−（４−（４−クロロベンジル）−１−ピペラ
ジニルツープロポキシ）−９−オキソ−ＩＨ，９）（−
ベンゾピラノ（２，３−ｄ ］ −１，２，３−トリア
ゾール 実施例３からのカルボン酸（１５０ｍｇ、０．２５ｍモ
ル）を記載されたものと同じ方法を用いてその酸塩化物
へ転換した。酸塩化物を乾燥ジクロロメタン（１０ｄ）
に懸濁しそして混合物を一２０℃で攪拌し几。塩化アル
ミニウム（１２７＋Ｖ。 ０、９５ ｍモル）を混合物に滴下し攪拌を一２０℃で
２時間続けた。反応物を１時間かけて０℃に加温し次に
０℃で２時間攪拌し次に希塩酸（２０ｄ）により冷却し
た。１晩放置しｔ後混合物をデカンテーションし残つ几
オレンジ色のガムを少量の水により洗いそして熱メタノ
ールによりつき砕いた。 冷却し几混合物を濾過してその塩酸塩として表題化合物
を得ｆｃｏ ２０ｒｌＴ９（１８９ｋ ）ｏ遊離塩基は
固体を水に懸濁させ金員酸水素ナトリウム溶液によ’
ｖｐＨ７へ中和しそして淡オレンジ色の固体を戸去す
ることにより得られた。減圧下乾燥しｔ後表題化合物１
４り（１２％ ’）を単離した。 融点及び混融点はヨーロッパ特許第３４，（１０）４号
に既に記載されたのと同一であった。 実施例６ ６−（３−（４−（４−クロロベンジル）−１−ピペラ
ジニルツープロポキシ）−９−オキソ−ＩＨ，，９Ｈ−
ベンゾピラノ（２，３−ｄ ］ −１，２，３−トリア
ゾール ８−（３−（４−（４−クロロベンジル）−１−ピペラ
ジニル〕プロポキシ）−３−（４−メトキシベンジル）
−９−オキソ−９Ｈ−ベンゾピラノ（２，３−ｄ ］
−１，２，３−トリアゾール（１（１０）■）を１．５
時間トリフルオロ酢酸（２ｄ）中で４０ ’Ｃで攪拌し
得られ几溶液を減圧下蒸発乾固した。水を残渣に加え次
に金型炭酸ナトリウム水溶液を加えて声７とした。上置
み液をデカンテーションし残った黄色のガムを水による
デカンテーションにより洗つ几。乾燥後生放物を酢酸エ
チルとともに煮沸して表題化合物を得几。２０〜（２５
％）。 融点２１５〜２１６℃。ヨーロッパ特許第３４，（１０
）４号で製造され友のと分光分析により同一であっム実
施例７ ６−（３−（４−（４−クロロベンジル）−１−ピペラ
ジニルツープロポキシ）−９−オキソ−１Ｈ，９Ｈ−ベ
ンゾピラノ（２，３−ｄ ］ −１，２，３−トリアゾ
ール 実施例３からのカルボン酸（１０，Ｏｇ、 １６．８９
ｍモル）を乾燥ジクロロメタン（４５０ｄ）Ｋ溶解しそ
して塩化千オニル（λ７ｒｎｇ、１０．２７ｍモル）ｅ
ｔ ｏ滴のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドとともに加え
た。混合物を窒素下４時間攪拌しつつ還流しそして溶媒
及び過剰の塩化チオニルを減圧上除去し九〇新しいジク
ロロメタン（５（１０）ｄ）を加えそして新しく砕いた
無水塩化アルミニウム（７，８８ｇ、５９．１ｍモル、
３．５当量）を窒素下室温で３回に分けて（２０分間
）加えた。さらに３０分後上筐み液を褐色の油から分離
し油を分けて２Ｍ塩酸（２５０＊）を加えた。つき砕く
と白色の固体が得られそれを水とジクロロメタンとの間
に分配した。乾燥した有機相を蒸発させると粗製の表題
化合物が得られそれはシリカゲルのクロマトグラフィ後
にヨーロッパ特許Ｉ！３４．（１０）４号に前述され友
のと同じ物質を生じさせ７’ｌ：０２．６８９（３５％
）。 実施例８ ６−（３−（４−（４−クロロベンジル）−１−ピペラ
ジニルツープロポキシ）−９−オキソ−１Ｈ，９Ｔ（−
ベンゾピラノ〔ろ、、３− ｄ ） −１，２，３−ト
リアゾール 実施例３からのカルボン酸（１０，Ｏｇ、 １６．８９
ｍモル）をポリ燐ａｃ２（１０）ｍｌ）に加え混合物を
窒素下で１１０℃で４時間攪拌した。冷却後反応後を氷
／水（１（１０）Ｑｍ）により冷却しそして沈殿した赤
色の固体を戸去した。固体を水とジクロロメタンとの間
に分配し乾燥した有機相を蒸発させると粗生成物７．５
９を得た。クロマトグラフィ後ヨーロッパ特許第３４，
（１０）４号に前述されたのと同じ表題化合物２．２２
９Ｃ２９％）を得た。 代理人 弁理士 秋 沢 政 光 他１名
Claims (18)
- （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ） （式中Ｘは１個のハロゲン、Ｃ＿１＿〜＿４アルキル又
はＣ＿１＿〜＿４アルコキシにより置換されていてもよ
いフェニルであるか又はピリジルであり；Ｒ＾１は水素
又はＣ＿１＿〜＿６アルキルであり；そしてｎは１〜６
の整数である） の化合物を製造する方法において、 式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｘ、Ｒ＾１及びｎは式（ I ）に関して規定した
通りであり；Ｙはヒドロキシ又は酸活性化基でありそし
てＲ＾ｘは水素又はＮ−保護基である）の化合物を環化
し、そして次にもし所望ならば（ｉ）任意の保護基Ｒ＾
ｘを除去する工程及び（ｉｉ）式（ I ）の化合物の塩
を製造する工程の一つ以上を実施することを特徴とする
前記式（ I ）の化合物を製造する方法。 - （２）式（II）の化合物においてＹが酸活性化基である
特許請求の範囲第（１）項記載の方法。 - （３）Ｙがハライドである特許請求の範囲第（２）項記
載の方法。 - （４）Ｙが塩素である特許請求の範囲第（３）項記載の
方法。 - （５）環化がルイス酸の存在下で行われる特許請求の範
囲第（２）〜（４）項の何れか一つの項記載の方法。 - （６）ルイス酸が三塩化アルミニウム又は二塩化Ｃ＿１
＿〜＿６アルキルアルミニウムである特許請求の範囲第
（５）項記載の方法。 - （７）ルイス酸が三塩化アルミニウムである特許請求の
範囲第（６）項記載の方法。 - （８）ルイス酸が二塩化エチルアルミニウムである特許
請求の範囲第（６）項記載の方法。 - （９）式（II）の化合物においてＹがヒドロキシ基であ
る特許請求の範囲第（１）項記載の方法。 - （１０）環化が脱水剤の存在下で行われる特許請求の範
囲第（９）項記載の方法。 - （１１）脱水剤がポリ燐酸又は五酸化燐を含むメタンス
ルホン酸である特許請求の範囲第（１０）項記載の方法
。 - （１２）脱水剤がポリ燐酸である特許請求の範囲第（１
１）項記載の方法。 - （１３）式（ I ）′ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）′ （式中Ｒは水素、ハロゲン、Ｃ＿１＿〜＿４アルキル又
はＣ＿１＿〜＿４アルコキシであり；Ｒ＾１は水素又は
Ｃ＿１＿〜＿６アルキルであり；そしてｎは１〜６であ
る）の化合物を製造する特許請求の範囲第（１）〜（１
２）項の何れか一つの項記載の方法。 - （１４）式（ I ）″ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）″ （式中Ｒ＾１は水素又はＣ＿１＿〜＿６アルキルであり
；そしてｎは１〜６である） の化合物を製造する特許請求の範囲第（１）〜（１２）
項の何れか一つの項記載の方法。 - （１５）式（ I ）″′ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）″′ （式中Ｒ′は水素又はハロゲンでありＲ＾１は水素又は
Ｃ＿１＿〜＿６アルキルでありそしてｍは２，３又は４
である） の化合物を製造する特許請求の範囲第（１）〜（１２）
項の何れか一つの項記載の方法。 - （１６）６−（３−〔４−（４−クロロベンジル）−１
−ピペラジニル〕−プロポキシ）−９−オキソ−１Ｈ，
９Ｈ−ベンゾピラノ〔２，３−ｄ〕−１，２，３−トリ
アゾールを製造する特許請求の範囲第（１）〜（１２）
項の何れか一つの項記載の方法。 - （１７）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｘは１個のハロゲン、Ｃ＿１＿〜＿４アルキル又
はＣ＿１＿〜＿４アルコキシであるか又はピリジルであ
りＲ＾１は水素又はＣ＿１＿〜＿６アルキルでありｎは
１〜６の整数でありＹはヒドロキシ又は酸活性化基であ
りそしてＲ＾ｘは水素又はＮ−保護基である） の化合物 - （１８）化合物が式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｙ、Ｒ＾１、Ｒ＾ｘ及びｎは特許請求の範囲第（
１７）項で規定した通りでありＲ＾３はＣ＿１＿〜＿６
アルキル又はベンジルである） の化合物である特許請求の範囲第（１７）項記載の化合
物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848428742A GB8428742D0 (en) | 1984-11-14 | 1984-11-14 | Process |
| GB8428742 | 1984-11-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60253000A Pending JPS61122286A (ja) | 1984-11-14 | 1985-11-13 | 新規な方法 |
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-
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