JPS61109763A - Beta-aminothiol ester and its preparation - Google Patents

Abstract

NEW MATERIAL:The compound of formula I (R<1> is alkyl or aryl; R<2> and R<3> are protecting group). EXAMPLE:3-Benzylamino-5-benzyloxy-2-(1-hydroxyethyl)pentanoic acid phenylthio ester. USE:A synthetic intermediate of carbapenem-type beta-lactam antibiotic substance exhibiting excellent antibacterial activity against almost all bacterial strains including Pseudomonas aeruginosa and having excellent beta-lactamase-stabilizing effect. PREPARATION:The compound of formula I can be prepared by (1) reacting the beta-hydroxythiol ester of formula II with the boron compound of formula III (R and R' are alkyl, cycloalkyl or together with bonded boron atom from a ring) at -78 deg.C - room temperature in the presence of a tertiary amine, (2) reacting the reaction product with the imine of formula IV, and (3) treating with hydrogen peroxide at -25 deg.C - room temperature.

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の目的〕 本発明は一般式 （式中、Ｂ−１はアルキル基又はアリール基でろ）、Ｒ
２及びｔは保護基である。）で表わされるβ−アミノチ
オールエステル及びその製造方法に関する。Detailed Description of the Invention [Object of the Invention] The present invention relates to the general formula (wherein B-1 is an alkyl group or an aryl group), R
2 and t are protecting groups. ) and a method for producing the same.

〔産業上の利用分野〕[Industrial application field]

本発明の前記一般式（１）で表わされるＩ−アミノチオ
ールエステルはチェナマイン／などのカルバペネム系β
−２クタム抗生物質に導くことができる。カルバペネム
系β−２クタム抗生物質は緑濃菌を含むｔｌぼすべての
菌に優れた抗菌力を示し、その強さは従来の薬剤に比べ
はるかに大きくかつ、β−２クタマーゼ安定性も優れて
いる。従って第■世代の！−ラクタム抗生物質として多
大な期待が寄せられている物質群である。The I-aminothiol ester of the present invention represented by the general formula (1) is a carbapenem β such as chenamine/
-Can lead to two lactam antibiotics. Carbapenem β-2cutam antibiotics exhibit excellent antibacterial activity against all types of bacteria, including Bacillus aeruginosa, and their strength is far greater than that of conventional drugs, as well as excellent stability of β-2cutamase. There is. Therefore, the ■ generation! -Lactam is a group of substances that has great expectations as antibiotics.

〔技術背景〕[Technical background]

カルバペネム系β−ラクタム抗生物質は醗＃による生産
性が低く工業的には化学合成に頼らざるを得ないのが現
状でるる。このことは従来のペニシリン、セファロスポ
リン系抗生物質と全く異なる点でるると言える。The productivity of carbapenem β-lactam antibiotics is low, and industrial use currently has no choice but to rely on chemical synthesis. This can be said to be completely different from conventional penicillin and cephalosporin antibiotics.

現在までに種々のカルバペネム系β−ラクタム抗生物質
が臨床段階に８るがこれらの化合物の基幹を成す合成中
間体としては一般式 （式中、イ及びｔは保護基である。）で表わされるβ−
２クタムでろることが当業者間において周知の事実でる
る。To date, various carbapenem β-lactam antibiotics have reached the clinical stage, but the synthetic intermediates that form the backbone of these compounds are represented by the general formula (wherein a and t are protecting groups). β-
It is a well-known fact among those skilled in the art that 2 ctams are enough to cure the disease.

本発明の前記一般式（１）で表わされるβ−アミノチオ
ールエステルはβ−ラクタム環を形成、水酸基の保護、
さらには保護基の脱保護をすることにより、前記一般式
（１）で表わされる光学活性β−２クタムに短工程で導
かれ、従りて有用合成中間体でろることが判明した（下
記参考側参照）。The β-aminothiol ester represented by the general formula (1) of the present invention forms a β-lactam ring, protects the hydroxyl group,
Furthermore, it was found that by deprotecting the protecting group, the optically active β-2cutam represented by the general formula (1) can be obtained in a short step, and therefore it is a useful synthetic intermediate (see below). (see side).

〔従来の技術） 従来、前記一般式（璽）で表わされるβ−２クタムを製
造する方法としては１）光学活性アミノ酸ろるい社酵素
による不斉合成を利用して４位に側鎖を有する単環性β
−ラクタム環を構築し、しかる後に３位側鎖を導入する
方法、２）特殊な手段を利用して３位、４位、１１位に
相当する不斉炭素を選択的に構築後β−２クタム項を形
成する方法及び３）Ｌ−スレオニンや光学活性ペニシリ
ン等から３位側鎖を有する単１１／−１クタムを構築し
、しかる後に４位側鎖を導入する方法が知られている〔
渋谷雅之、有機合成化学協会誌、Ａ上、６２（１９８３
））。[Prior art] Conventionally, methods for producing β-2cutam represented by the above general formula (seal) include 1) asymmetric synthesis using an optically active amino acid Rorysha enzyme, which has a side chain at the 4-position; Monocyclic β
- Method of constructing a lactam ring and then introducing a side chain at the 3-position, 2) After selectively constructing asymmetric carbons corresponding to the 3-, 4-, and 11-positions using special means, β-2 There are two known methods: 3) constructing a single 11/-1 lactam having a side chain at the 3-position from L-threonine, optically active penicillin, etc., and then introducing a side chain at the 4-position [
Masayuki Shibuya, Journal of the Society of Organic Synthetic Chemistry, A, 62 (1983)
)).

〔発明が解決しようとする問題点〕[Problem that the invention seeks to solve]

しかしながら前記１）の方法は、３位への側鎖導入が比
較的困難でめ）、大量合成には不向きで、工業的製法と
しては採用しがたい。又、前記２）の方法は工業的に採
用されている方法ではめるものの、製造工程が長く、光
学分割を含′むという欠点を有している。さらに、前記
３）の方法は、光学活性体で目的物は得られるものの製
造工程数が長いという欠点をもっている。However, method 1) is relatively difficult to introduce a side chain into the 3-position, is unsuitable for large-scale synthesis, and is difficult to employ as an industrial production method. Furthermore, although method 2) is an industrially adopted method, it has the disadvantage that the manufacturing process is long and includes optical resolution. Furthermore, the method 3) has the drawback that although the desired product can be obtained as an optically active substance, the number of manufacturing steps is long.

本発明者等は短工程かつ簡便に前記一般式（１１で表わ
されるβ−ラクタムを合成するために有用な前記一般式
（１）で表わされるβ−アミノチオールエステル及び工
業的製法を見出し本発明を完成し九〇〔発明の概要〕 本発明の前記一般式（１）で表わされるβ−アミノチオ
ールエステルは第三級アミンの存在下、一般式 （式中　ａ＋はアルキル基又はアリール基でるる。）で
表わされるβ−ヒトクキジチオールエステルと一般式 （式中、几及び８社アルキル基、フクロアルキル基でろ
〕、一体となシ結合しているホウ素を伴い環を形成し得
る。）で表わされるホウ素化合物とを反応させ、次いで
得られる反応混合物に一般式％式％ （式中、イ及びＲ３は保護基でるる。）で表わされるイ
ミンを反応させた後過酸化水素で処理することにより製
造するものでろる◇ 前記一般式（２）で表わされるβ−ヒトクキジチオール
エステルは、β−ヒドロキシカルボン酸ノ水水酸基を保
鏝した後対応するメルカプタンとの脱水縮合、続いて脱
保護することＫよシ容易に得られる化合物である（下記
参考側参照）。前記一般式（至）で表わされるβ−ヒト
ａｓＰジチオールエステルとＬ−１、例えばＳ−フェニ
ル−３０９−ヒドロキクブタンチオエート、＋９−ｔ−
ブチル−３＠−ヒドロキクブタンチオエート、Ｓ−エチ
ル−３（Ｅｌ−ヒドロキシブタンデチオート、８一式−
ブチル−３（６）−ヒドロキクブタンチオエート、８−
ｎ−プロピル−３曲−とドロ午シブタッチオエート、Ｓ
−イソプロピル−３−一ヒドロ中シブタンチオエート等
を使用することができる。一方、前記一般式（２）で表
わされるホウ素化合物は工業的に入手容易でろシ、例え
ば９−ボッビシクロ（３，３，１）ノニルトリフルオロ
メタンスルホネート、ジシクロペンテルトリフルオロメ
タンス〃ホエルオ中７ホウ素ｓ’）−ｒｓ−プテルトリ
プルオロメタンスルホニルオ中シホク素等を用いること
ができる。The present inventors discovered a β-aminothiol ester represented by the general formula (1) and an industrial production method useful for synthesizing the β-lactam represented by the general formula (11) in a short process and easily, and the present invention [Summary of the Invention] The β-aminothiol ester of the present invention represented by the above general formula (1) is prepared in the presence of a tertiary amine by forming the β-aminothiol ester represented by the general formula (where a+ is an alkyl group or an aryl group). ) and the general formula (in the formula, an alkyl group or a fluoroalkyl group can form a ring with the boron bonded integrally). The resulting reaction mixture is reacted with an imine represented by the general formula % (in the formula, A and R3 are protecting groups), and then treated with hydrogen peroxide. ◇ The β-human kukidithiol ester represented by the above general formula (2) is produced by securing the β-hydroxycarboxylic acid hydroxyl group, followed by dehydration condensation with the corresponding mercaptan, and then deprotection. It is a compound that is easily obtained (see reference side below).β-human asP dithiol ester represented by the above general formula (to) and L-1, for example, S-phenyl-309-hydroxybutanethioate. , +9-t-
Butyl-3@-hydroxybutanethioate, S-ethyl-3(El-hydroxybutanedethioate, set 8-
Butyl-3(6)-hydroxybutanethioate, 8-
n-propyl-3 songs-and doro goshibu touch oate, S
-isopropyl-3-monohydrosibutanethioate, etc. can be used. On the other hand, boron compounds represented by the general formula (2) are industrially easily available, such as 9-bobbycyclo(3,3,1)nonyltrifluoromethanesulfonate, dicyclopentyltrifluoromethane, ')-rs-triple-olomethanesulfonyl, etc. can be used.

前記一般式（２）で表わされるβ−ヒトクキジチオール
エステルと前記一般式側で表わされるホウ素化合物との
反応は第三級アミンの存在下に行りことが必要でるる。It is necessary that the reaction between the β-human cuquidithiol ester represented by the above general formula (2) and the boron compound represented by the above general formula is carried out in the presence of a tertiary amine.

第三級アミンとしてはジイソプロピルエチルアミン、ト
リエチルアミン、トリメチルアミン、トリブチルアミン
などを挙げることができるが、反応を効率よく行うには
ジイソプロピルエチルアミンを使用することが好ましい
。Examples of the tertiary amine include diisopropylethylamine, triethylamine, trimethylamine, and tributylamine, but it is preferable to use diisopropylethylamine in order to carry out the reaction efficiently.

本反応は溶媒中で行うものでろる。溶媒としてハ塩化メ
デレ／、クロロホルム、ｌ、２−ジクロロエテＶ／等の
ハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラ
とドロア２ン（Ｔ）ｉＰ）、ジメトキシエタン（ＤＭＢ
）等のエーテル系溶媒、）ルエン、午シレン等の芳香族
系炭化水素を用いることができる。This reaction must be carried out in a solvent. As a solvent, halogenated hydrocarbon solvents such as medele hachloride/, chloroform, l,2-dichloroethane V/, diethyl ether, tetra-doroan (T) iP), dimethoxyethane (DMB
Ether solvents such as ), aromatic hydrocarbons such as toluene and silane can be used.

反応は通常−７８℃〜宣温の舵口で円滑に進行する。前
記反応によシ得られる反応混合物は前記一般式（■で表
わされるイミンと反応させるものでらる。。前記一般式
（７）で表わされるイミンとしてはＮ−３−ペンジルオ
キクプロビリデンペンジルアミン、Ｎ−３−ベンジルオ
中７プロビリデンーｐ　−メト中ジアニシジン、Ｎ−３
−ベンジルオ中シプクビリデンー〇−メトキシアニシジ
ン、Ｎ−３−ベンジルオ中シプロピリデントリメチル７
リルアミン、Ｎ−３−ベンジルオ中シプクビリデントリ
エテルシリルアミン、Ｎ−３−ペンジルオ中７プロビリ
デンーｔ−ブチルジメチルシリルアミン、Ｎ−３−テト
２ヒドロビ２ニルオ中タグロビリデンベンジルアミン、
Ｎ−３−ｔ−プチルジメチルシリルオ中シグロビリデン
ペンジルアミン、Ｎ−３−トリエテルシリルオ中シプロ
ビリデンベンジルアミン、Ｎ−３−１−プチルジメチル
シリルオ中シプロピリデントリメデルシリルアミン等を
用いることができる。The reaction normally proceeds smoothly at a temperature of -78°C to 70°C. The reaction mixture obtained by the above reaction is one that is reacted with the imine represented by the general formula (■).The imine represented by the general formula (7) is N-3-penzyloxycpropylidenependi 7-propylidene in N-3-benzyl- dianisidine in p-meth, N-3
-Cypropylidene in benzyl-〇-methoxyanisidine, N-3-cypropylidene in benzyl-trimethyl 7
Lylamin, Cypkviridenetriethersilylamine in N-3-benzyl, 7-propylidene-t-butyldimethylsilylamine in N-3-benzyl, tagropylidenebenzylamine in N-3-tet2hydrobinyl,
N-3-tert-butyldimethylsilyl cyglopylidenepenzylamine, N-3-triethersilyl cypropylidenebenzylamine, N-3-1-butyldimethylsilyl cypropylidene trimedersilylamine etc. can be used.

イミンとの反応の時用いる溶媒はＩ−ヒトｃｌｌ？クチ
オールエステルとホウ素化合物との反応の時用いた溶媒
と同じでるる。Is the solvent used in the reaction with imine I-human cll? It is the same solvent used in the reaction of cutiol ester and boron compound.

反応は一り８℃〜室温の範囲で容易に進行する。The reaction proceeds easily at a temperature ranging from 8°C to room temperature.

本発明はイミンを反応させた後、過蒙化水素で処理する
ことにより前記一般式（１）で表わされるβ−アミノチ
オールエステルを得るものでろる。過酸化水素は通常３
０チ聾度の水溶液を用いる。過酸化水素の使用量はβ−
ヒドロキシチオールエステルに対し１〜５０当量である
。過酸化水素処理に際しては一２５′Ｃ〜室【％に反応
液を冷却しておくことが望ましい。In the present invention, the β-aminothiol ester represented by the general formula (1) is obtained by reacting an imine and then treating it with hydrogen permonide. Hydrogen peroxide is usually 3
Use an aqueous solution with a degree of deafness of 0. The amount of hydrogen peroxide used is β-
The amount is 1 to 50 equivalents relative to the hydroxythiol ester. During the hydrogen peroxide treatment, it is desirable to cool the reaction solution to 125'C to room temperature.

以下、参考例、実施例によ）更に本発明の詳細な説明す
る。Hereinafter, the present invention will be further explained in detail with reference to Reference Examples and Examples.

参考例１ ３−ヒドロキシ酪酸メチル５．９１ｇ（５０ｍｍｏｌ）
、イミダゾール３．７４ｇ（５５ｍｍｏりを２０ｄのＤ
Ｍ＆溶かし、これＫｔ−ブチルジメチルクリルクロリド
８．２９　ｇ　（５５ｍｍｏ　ｆ　）を、数回にわけて
加えた。室温で３０分間攪拌ののち、氷水を加えジエチ
ルエーテルで、３回抽出した。抽出液を、飽和食塩水で
洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥ののち減圧上濃縮し
た。この濃縮液を蒸留しく６２−６８℃１５ｍｍＨｇ）
、１０．５１　ｇの（→−３−１−プチルジメチルシリ
ルオキク酪酸メチルを得た。収率９１チ。Reference Example 1 Methyl 3-hydroxybutyrate 5.91g (50mmol)
, 3.74 g of imidazole (55 mm of 20 d of D
M& was dissolved, and 8.29 g (55 mmof) of Kt-butyldimethylcryl chloride was added in several portions. After stirring at room temperature for 30 minutes, ice water was added and extracted three times with diethyl ether. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Distill this concentrated solution at 62-68℃ (15mmHg).
, 10.51 g of methyl (→-3-1-butyldimethylsilyloxicbutyrate) was obtained. Yield: 91 g.

ＴＬＣ：　０．４　（ヘキｔンニシエテルｚ　−テ＃２
〇二１）。TLC: 0.4 (Hex #2
〇21).

ＩＲ：（ｎｅａｔ）１７３５ａａ　　。IR: (neat) 1735aa.

小化：δ　０．０３　、０．０６（ｅａｃｈ　３Ｈ；　
ｓ　）　、　Ｌｌ、８５（９Ｈ；ｓ）、１．２０（３Ｈ
；ｄ　Ｊ＝５）。Minimization: δ 0.03, 0.06 (each 3H;
s), Ll, 85 (9H; s), 1.20 (3H
;dJ=5).

２．４２（２Ｈ；ｍ）、３．７５（３Ｈ；Ｓ）。2.42 (2H; m), 3.75 (3H; S).

４．２５（ＩＨ；ｍ）。4.25 (IH; m).

Ｍ８：１１５，１３３，１５９（、Ｍ−（Ｍｅ＋α）Ｏ
Ｍｅ　）　）　。M8:115,133,159(,M-(Me+α)O
Me)).

１７５　（Ｍ−Ｂｕ）　、　２１７　（Ｍ−Ｍｅ）。175 (M-Bu), 217 (M-Me).

（１；’−３１．７５°（Ｃ＝＝ｌ、９４　、　区１　
ｓ　）。(1;'-31.75°(C==l, 94, Ward 1
s).

参考例２ （→−３−１−プテルジメチルクリルオ午シ酪酸メチル
３．５８　ｇ　（１５，４ｍｍｏ　１　）を、３０ｄの
メタノールに溶かし、ＩＮ水酸化カリウム３０ｇｄを加
え１５時間攪拌した。はとんどのメタノールを留去し、
ＩＮ塩酸で酸性化しジエチルエーテルで抽出した。Reference Example 2 (→-3.58 g (15.4 mmol) of methyl 3-1-buterdimethylcryloxybutyrate was dissolved in 30 d of methanol, 30 g of IN potassium hydroxide was added, and the mixture was stirred for 15 hours. Most of the methanol is distilled off,
Acidified with IN hydrochloric acid and extracted with diethyl ether.

抽出液を、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで
乾燥ののち減圧上濃縮し、　詞＝」、１８　ｇＷ−１−
ブチルジメチルシリルオキク酪酸を得た。The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
Butyldimethylsilyloxybutyric acid was obtained.

収率９５チ。Yield: 95 cm.

ＴＬＣ：　０．２　（ヘキサンニジエテルエーテル２０
：１）。TLC: 0.2 (hexane diether ether 20
:1).

１几：（ｎｅａｔ）１７１０ｃｍ　　。1 liter: (neat) 1710cm.

ＮＭＲ：δ　０．０９（６Ｈ；ａ）、０．８８（９Ｈ；
ｓ）、１．２０（３Ｈ；ｄ　　Ｊ＝６）、２．４６（２
Ｈ；ｄＪ＝６）、４．２７（ＩＨ；ｄｔ　Ｊ：６．６）
。NMR: δ 0.09 (6H; a), 0.88 (9H;
s), 1.20 (3H; d J=6), 2.46 (2
H; dJ=6), 4.27 (IH; dt J: 6.6)
.

参考例３ （→−３−１−プデルジメチルシリルオキシ酪酸３．１
８　ｇ　（１９，２ｍｍｏす、チオフエ、ノー＃　２．
２６ｍ／（２２ｍｍｏｌ）を１００１の塩化メチレンに
溶かしこれに、Ｎ、Ｎ−ジククロヘキシルカルポジイミ
ド４．５３ｇ（２２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間
攪拌ののち濾過し、濾液を濃縮、蒸留（１１０−１１６
℃１０．３ｍｍＨｇ）することによシ、（→−３−ｔ−
プチルンメチルンリルオキシ酪酸フェニルチオエステル
ｓ、ａｕｇ（収率８３％　）を得た０ ＴＬＣ：　０．３　（へ牛サン：ジエチルエーテル２Ｕ
：１）。Reference example 3 (→-3-1-pudeldimethylsilyloxybutyric acid 3.1
8 g (19,2 mmos, thiofe, no #2.
26m/(22mmol) was dissolved in 1001 methylene chloride, and 4.53g (22mmol) of N,N-dicyclohexylcarpodiimide was added thereto. After stirring at room temperature for 2 hours, it was filtered, and the filtrate was concentrated and distilled (110-116
℃10.3mmHg), (→-3-t-
0 TLC: 0.3 (Hegyosan: diethyl ether 2U) obtained (yield 83%)
:1).

■几（ｎｅａｔ）１７１０ｃｓ＋　　。■Neat 1710cs+.

ＮＭＲ：δ　０．０？（６Ｈ；ｓ）、０．９１（９Ｈ；
ｓ）。NMR: δ 0.0? (6H; s), 0.91 (9H;
s).

１．２２（３Ｈ；ｄ　Ｊ：５）、２Ｊ１゜２．８７　（
ｅａｃｈ　ＩＨ；　ｄｄ　Ｊ＝１５．７　）　。1.22 (3H; d J: 5), 2J1゜2.87 (
each IH; dd J=15.7).

４．３４（ＩＨ，ｍ）、７．４１（５Ｈ；ｓ）。4.34 (IH, m), 7.41 (5H; s).

Ｍ８：１１５，１５９（Ｍ−（庵＋Ｃ０８Ｐｈ）１，２
５３ひ←Ｂｕ）、２９５（Ｍ−Ｍｅ）。M8:115,159 (M-(An+C08Ph)1,2
53hi←Bu), 295(M-Me).

〔α〕２Ｄ。−６５，９１’　（ｃ＝ｌＪ、９８　、　
（−ＨＣＩ　ｓ　）−参考例４ ←）−３−ｔ−ブチルジメチルクリルオキシ酪酸２１８
１１１９（１ｍｍｏｆ）、ｔ−プチルメルカグタｙＵ、
１１ｍｌ　（１ｍｍｏ　１　）を５ｄの塩化メチｖｙｙ
溶かし、Ｎ。[α]2D. -65,91' (c=lJ, 98,
(-HCIs)-Reference Example 4 ←)-3-t-Butyldimethylcryloxybutyric acid 218
1119 (1 mmof), t-butylmercaguta yU,
11ml (1mmo 1) of 5d methychloride
Melt, N.

Ｎ′−ジシククヘキフルカルボジイミド２　Ｕ　６Ｈｇ
（１ｍｍｏり及びＮ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン５ダ
を加え室温で３日間攪拌した。反応溶液を、１０ｇの７
リカグルカラムクロマトグ２フイー（Ｃ−２００；展開
溶媒　塩化メチレン）に付し、←）−３−１−ブチルジ
メチルクリルオキシ酪酸−１−ブチルチオエステルを２
３１９得た。収率８０チ。N'-dicyclohexylcarbodiimide 2 U 6Hg
(1 mmol of N,N-dimethylaminopyridine was added and stirred for 3 days at room temperature.
←)-3-1-Butyldimethylcryloxybutyric acid-1-butylthioester was subjected to Rikaglu column chromatography 2 fee (C-200; developing solvent methylene chloride).
I got 319. Yield: 80 cm.

ＴＬｅ：ｏ、ｓ　（へ＋サン：ジエチルエーテル２０：
１）。TLe: o, s (he+san: diethyl ether 20:
1).

ＩＲ：（ｎｅａｔ）１６８５ｍ　　。IR: (neat) 1685m.

ＮＭ几二δ　　Ｕ、０４（ｓｉｉ；　ｓ　）、０．８４
（９Ｈ；　　ｓ　）。NM Rinji δ U, 04 (sii; s), 0.84
(9H; s).

１．１６（３Ｈ；ｄ　Ｊ＝＝６）、１．４１（９Ｈ；ｓ
）、２．３８，２．６６（ｅａｃｈ　ＩＨ；ｄｄ　Ｊ＝
１５．７）、４．２６（ＩＨ；ｍ）。1.16 (3H; d J==6), 1.41 (9H; s
), 2.38, 2.66 (each IH; dd J=
15.7), 4.26 (IH; m).

Ｍ８：１１９，１３５，１５９，１７７．２３３（Ｍ−
Ｂｕ）。M8: 119, 135, 159, 177.233 (M-
Bu).

２７５（Ｍ−Ｍｅｌ。275 (M-Mel.

〔α鑞’−４７．６５°（ｃ＝０−９４　、Ｃ：ｋｌＣ
１３）。[α 鞞'-47.65°(c=0-94, C: klC
13).

参考例５ （→−３−１−ブチルジメチルシリルオキシ酪酸）ｘニ
ルチオエステル３．２６　ｇ　（１０，４ｍｍｏ　ｌ　
）に、酢酸：ＴＨＦ　：水（３：１：１）５０＋ａ／を
加え、５０℃で２４時間攪拌した。これを、濃縮し、蒸
留（１２８−１３０℃７０．８ｍｍＨｇ）することによ
Ｊ、Ｈ−３−ヒドロキシ酪酸フェニルチオエステルヲ１
．９１ｇ。Reference example 5 (→-3-1-butyldimethylsilyloxybutyric acid) x nylthioester 3.26 g (10.4 mmol
) was added with 50+a/ of acetic acid:THF:water (3:1:1) and stirred at 50°C for 24 hours. This was concentrated and distilled (128-130°C, 70.8 mmHg) to obtain J,H-3-hydroxybutyric acid phenylthioester.
．． 91g.

収率９４チで得た。It was obtained in a yield of 94 cm.

ＴＬＣ：　０．３５　（ヘキサン：：）エチルエーテル
１　：１）。TLC: 0.35 (hexane::)ethyl ether 1:1).

ＩＲ：（ｎｅａｔ）３４４０．１７０５Ｃｘ　　。IR: (neat)3440.1705Cx.

ＮＭＲ：δ　１，２０（３Ｈｉｄ　　Ｊ＝６）、２．８
２（２Ｈ；ｄ　Ｊ＝＝６）、３．０（ＩＨ；ｂｒ、ｓ）
。NMR: δ 1,20 (3Hid J=6), 2.8
2 (2H; d J==6), 3.0 (IH; br, s)
.

４．２２（ＩＨ；ｍ）、７．３６（５Ｈ；ｓ）。4.22 (IH; m), 7.36 (5H; s).

Ｍ８：１１０（Ｐｔｔ８Ｈ）、１３７（Ｃ’０＆Ｐｈ）
、１９６（Ｍ）。M8: 110 (Ptt8H), 137 (C'0 & Ph)
, 196(M).

１”ａ　］；ｆｌ−４２，２５°（ｃ＝１．４２　ｅ　
ｃＨｃｌ　ｓ　）−参考例６ （→−３−ヒドロキシ酪酸−・ｔ−ブチルチオエステ＃
　１．５５ｇ（５，３３ｍｍｏｌ）を、２５ゴの酢酸：
　ＴＨＦ：水（３：ｌ：１）Ｉｃ溶かし５０−５５℃で
、二日間攪拌した。反応溶液を、減圧上濃縮し４０ｇの
７リカグルカ２ムクロマトグ２フイー（展開溶媒　へ中
サンニジエテルエーテル　２：ｌ）によシ精製し７５５
Ｉ１ｇ（４，２８ｍｒｎｏｌ）の（→−３−ヒドロキク
酪酸−１−ブチルチオエステルを得た。収率８０チ。1”a];fl-42,25°(c=1.42e
cHcl s )-Reference Example 6 (→-3-hydroxybutyric acid-/t-butylthioester #
1.55 g (5.33 mmol), 25 grams of acetic acid:
The mixture was dissolved in THF:water (3:l:1) and stirred at 50-55°C for two days. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and purified using 40 g of 7-lica-gluca 2-molecular chromatography (developing solvent: 755 sulfur ether ether 2:1).
1 g (4.28 mrnol) of (→-3-hydroxybutyric acid-1-butyl thioester) was obtained. Yield: 80 g.

ＴＬＣ：　０．４５　（ヘキサン：ジエチルエーテル１
：１）。TLC: 0.45 (hexane: diethyl ether 1
:1).

ＩＲＥ（ｎｅａｔ）３４３０．１６８０ｃｍ　　。IRE (neat) 3430.1680cm.

ＮＭＲ：δ　１．１９（３Ｈ；ｄ　　Ｊ＝ｓ）、ｔ、４
４（９Ｈ；ｓ）、２．５７（２Ｈ；ｄ　　Ｊ＝５）、３
．４（ＩＨＨｂｒ、ｓ）、４．１８（ＩＨ；ｍ）。NMR: δ 1.19 (3H; d J = s), t, 4
4 (9H; s), 2.57 (2H; d J = 5), 3
．． 4 (IHHbr, s), 4.18 (IH; m).

Ｍ８：９Ｂ、１２０，１４３，１４８，１７７（Ｍ＋１
）。M8: 9B, 120, 143, 148, 177 (M+1
).

実施例１ ３−ベンジルオキシプロピオンアルデヒド８２０ｊｌｌ
ｆＪ（５，Ｏｍｍｏｌ）　、ベンジルアミ７０．５５ｓ
ｌ（５，０ｍ−ｍｏｌ）、硫１１！ｉグネシウム１ｇを
ｌＯ−のジエチルエーテルに加え、３０分攪拌した。反
応溶液を濾過しベンゼンで洗い、濾液を濃縮した。この
イミンはさらに精製することなく、以下の反応に用いた
。Example 1 3-benzyloxypropionaldehyde 820jll
fJ (5, Ommol), benzylamine 70.55s
l (5.0 m-mol), sulfur 11! 1 g of i-gnesium was added to lO- diethyl ether and stirred for 30 minutes. The reaction solution was filtered and washed with benzene, and the filtrate was concentrated. This imine was used in the following reaction without further purification.

Ｈ−３−ヒドロ中シ酪酸フェニルチオエステル８０６ｍ
ｇ（４，１１ｍｍｏ　ｌ　）を１６−の塩化メチレンに
溶かし一７０℃でジイソプロピルエチルアミン１．５０
ｍ（８，６ｒｎｍｏす、　９−ＢＢＮ　）す７Ｌ／　−
）　２．２７ｇ（８，４ｍｍｏｌ）を加えた。同温下で
３０分間、−３５℃まで１５分かけて昇温、−３５°−
２０℃で１時間攪拌のち、先Ｋｌｌ製したイミンの２０
−の塩化メゾレノ溶液を、これに加えた。−２０゛０か
ら５“Ｏｆで１．５時間かけて昇温し、室温でさらに１
．５時間攪拌した＠氷浴下に、リン酸緩衝液（ｐＨ７，
ＩＪ）２０ａ（、メタノール２０ｍ、３５ｍ過酸化水素
水ｌＯｄを加え同温下で１５分、室温で１０分間攪拌の
のち塩化メチレンで２回抽出し、抽出液を、飽和食塩水
で洗い、無水硫酸ナトリフＡで乾燥ののち減圧下濃縮し
た〇濃縮液を、クリカゲルカラムクロマトグクフイ−７
Ｌ１ｇ（Ｃ−３ＬｌＯ；展開溶媒　へ命サンニジエテル
エーテル　３：２）、さらＫｔｏＯｇ（展開溶媒　へキ
サン：ジエチルエーテル　２：１−ｓｌ：２）で精製し
、原料のＨ−３−とドロ争シ酪酸フェニルチオエステル
３０４ａ！Ｉ、　３−ベンジルアミノ−５−ベンジルオ
キシ−２−（１−とドク中りエデル）ペンタン酸フェニ
ルチオエステル６７２１１Ｐヲ得た。H-3-hydrocybutyric acid phenylthioester 806m
g (4.11 mmol) was dissolved in 16-methylene chloride and diisopropylethylamine (1.50 mmol) was dissolved at -70°C.
m(8,6rnmos, 9-BBN)su7L/-
) 2.27 g (8.4 mmol) was added. At the same temperature for 30 minutes, heat up to -35°C over 15 minutes, -35°-
After stirring for 1 hour at 20°C, 20% of the previously prepared imine was added.
A mezzolinochloride solution of - was added to this. Raise the temperature from −20° to 5° for 1.5 hours, then continue at room temperature for 1.5 hours.
．． After stirring for 5 hours @ in an ice bath, add phosphate buffer (pH 7,
IJ) 20a (20m methanol, 35m hydrogen peroxide solution 1Od was added, stirred at the same temperature for 15 minutes and at room temperature for 10 minutes, extracted twice with methylene chloride, washed the extract with saturated brine, and diluted with anhydrous sulfuric acid. After drying with Natrif A, concentrate under reduced pressure.
L1g (C-3LlO; developing solvent: hexane: diethyl ether 3:2), and further purified with KtoOg (developing solvent: hexane: diethyl ether 2:1-sl:2), which competes with the raw material H-3-. Cybutyric acid phenylthioester 304a! I, 3-benzylamino-5-benzyloxy-2-(1- and edel)pentanoic acid phenylthioester 67211P was obtained.

収率３６％（原料消費に基づく収率５８チ）ＴＬＣ：　
０．２　ｇ　（へ中サンニジエテルエーテルｌ：１）。Yield 36% (58% yield based on raw material consumption) TLC:
0.2 g (sunny dieter ether 1:1).

ＩＲ：（ｆｌｅａｔ）３３５０．１７０５ｃｍ　　。IR: (fleet) 3350.1705cm.

ＮＭＲ：δ　１．２４（３Ｈ；ｄ　Ｊ＝６）　、２．０
（２Ｈ，ｍ）。NMR: δ 1.24 (3H; d J = 6), 2.0
(2H, m).

２．９８（ＩＨ；ｄｄＪ＝３．６）、３．１−３・フ（
５Ｈ；ｍ）、３．６８．３．８７（ｅａｃｈ　ＩＨ；ｄ
　Ｊ＝１３）、４．４（ＩＨ；ｍ）、４．３８（２Ｈ；
ｓ）。2.98 (IH; ddJ=3.6), 3.1-3・F(
5H; m), 3.68.3.87 (each IH; d
J=13), 4.4 (IH; m), 4.38 (2H;
s).

７．２０，７．２３（ＩＯＨ：ｅａｃｈ　ｓ）。7.20, 7.23 (IOH:eachs).

７．３３　（εＨ；ｓ）。7.33 (εH;s).

Ｍ８：１４５，１６０，１８９，２Ｌ）Ｕ、２５４，３
１１゜３４０（Ｍ−８Ｐｈｌ、３５８ｒＭ−ＰｈＣＨ□
）。M8: 145, 160, 189, 2L) U, 254, 3
11°340 (M-8Phl, 358rM-PhCH□
).

実施例２ ３−ベンジルオキシプロピオンアルデヒド１．６４２ｇ
（１０，Ｏｍｍｏｌ）、ベンジルアミン１．０９ｍ／（
１０，０ｍｍｏす、硫酸！グネシウム２ｇを２０１のジ
エチルエーテルに加え、３０分攪拌した。反応溶液を赫
過し、ベンゼンで洗い、諸般をＯ縮した。Example 2 1.642 g of 3-benzyloxypropionaldehyde
(10, Ommol), benzylamine 1.09m/(
10.0 mmosulfuric acid! 2 g of gnesium was added to 201 diethyl ether and stirred for 30 minutes. The reaction solution was filtered, washed with benzene, and condensed.

このイミンはさらに精製することなく、以下の反。This imine was purified as follows without further purification.

応に用いた。（→−３−ヒトａキシ酪酸ｔ−ブチルチオ
エステル１，４９２ｇ（８，４６ｍｍｏりを４０Ｍの塩
化エテル／に溶かし、−７０℃でジイソプクビルエテル
アミｙ　３．１３ｇｍ（１８ｒｒｕｎｏｌ）、９−ＢＢ
Ｎトリｙｖ−ト４．５９ｇ（１７ｍｍｏｌ）を加えた。It was used accordingly. (→-Dissolve 1,492 g (8,46 mmol) of 3-human α-xybutyric acid t-butyl thioester in 40 M ethyl chloride, and at -70°C diisopcubyl ether amide y 3.13 gm (18 rrunol), 9- BB
4.59 g (17 mmol) of N tritium was added.

同温下で４０分、−２５ヒ−１０℃で１時間攪拌ののち
、先に調整したイミンの４０−塩化メチレン溶液を、こ
れに加え、−１０υ〜１５℃で４時間攪拌した。水浴下
にリン酸緩衝液（ｐＨ７，０）６０ｗｔ％メタノ−＃　
６　（ｍ、　３１−過酸化水素水３０ｍを加え、水浴で
２０分、室温、　　で４０分攪拌した。この反応浴液を
塩化メチレンで２回抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い
、無水硫壊ナトリウムで乾燥ののち濃縮した。シリカゲ
ルカラムクロマドグ２フイー１５０ｇ（Ｃ−３００；展
開溶媒　ジエチルエーテル二へ争ナノ　２：１）で分離
し、主にベンジルアルコールを不純物として含む３−ベ
ンジルアミノ−５−ベンジルオ中シー２−（１−ヒトＥ
２＋ジエチル）ベアタン酸ｔ−ブチルチオエステル８３
８ｍｇを得た。After stirring at the same temperature for 40 minutes and at -25°C to 10°C for 1 hour, the previously prepared 40-methylene chloride solution of imine was added thereto, and the mixture was stirred at -10υ to 15°C for 4 hours. Phosphate buffer (pH 7,0) 60wt% methanol-# under water bath
6 (m, 31-30 ml of hydrogen peroxide solution was added, and the mixture was stirred for 20 minutes in a water bath and at room temperature for 40 minutes. The reaction bath solution was extracted twice with methylene chloride, and the extract was washed with saturated brine and anhydrous. After drying with sulfurized sodium, it was concentrated.It was separated with 150 g of silica gel column Chromadog 2 Fie (C-300; developing solvent diethyl ether 2:1), and 3-benzylamino containing mainly benzyl alcohol as an impurity was separated. -5-benzylo-2-(1-human E
2+diethyl)beartanic acid t-butyl thioester 83
8 mg was obtained.

ＴＬＣ：　０．３４　（ヘキサ／ニジエテルエーテルｌ
：１）。TLC: 0.34 (hex/nidiether ether)
:1).

１几：（ｎｅａｔ）３４００．１６８０１２１゜ＮＭＲ
：Ｊ　　１．２５（３Ｈ；ｄ　Ｊ＝＝６）、１．４３（
９Ｈ；ｓ）、２．０（２Ｈ；ｍ）、２．７８（ＩＨ；ｄ
ｄＪ＝３．８）、３．１〜３．９（７Ｈ；ｍ）。1 liter: (neat) 3400.1680121°NMR
:J 1.25(3H;d J==6), 1.43(
9H;s), 2.0(2H;m), 2.78(IH;d
dJ=3.8), 3.1-3.9 (7H; m).

４．２８（ＩＨ；ｍ）、４．４２（２Ｈ；ｓ）。4.28 (IH; m), 4.42 (2H; s).

７．２１（５Ｈ；ｓ）、７Ｊ３（５）１；ｉ）。7.21(5H;s), 7J3(5)1;i).

Ｍ８：２５４，２９４，３２８．．３３８［Ｍ−Ｐｈ国
２］。M8:254,294,328. ．． 338 [M-Ph Country 2].

３７２　（Ｍ−Ｂｕ）、４３０　（Ｍ＋１　）　。372 (M-Bu), 430 (M+1).

参考例７ ｐｈＢｏＣ団匡２Ｐｈ ３−ベンジルアミノ−５−ペンジルオ中シー２−（１−
とドロキクエテル）ペンタン酸フェニルチオエステル？
　５２４（１，６７ｍｍｏ　ｆ　）をＴＨＦ　Ｉ　Ｇａ
ｇ　Ｉｃ溶かしこれにｔ−ブトキクカリウム４４ｇ岬（
４，Ｏｍｍｏ　ｌ　）、水０．２ａ＋ｔのＴＨＦ　５ｍ
ｇ懸濁液を加え、さらに水０．６−を加えた。室温で６
時間攪拌ののちＩＮ塩酸で中和し、反応溶液を塩析しク
ク、酢酸エテルで６回抽出し、有機層を濃縮した。濃縮
液を１５０ｄのアセトニトリルに溶かし、２，２−ジピ
リジルジスルフィド４４０〜（２，０ｍｍ０りを加え、
加熱１１ｆｉ下に、トリフェニルフォスフイン５２５ｍ
ｇ（２，０ｍｍｏりのアセトニトリル３０−溶液を２０
分かけて滴下し、さらに３時間加熱還流した。反応溶液
を濃縮ののち、６０ｇの７リカゲルカラムクロマトグク
フイー（展開溶媒　ジエチルエーテル）で、２−ピリド
チオンを含む目的物の分画を得、この分画をＩＮ水酸化
ナトリウム、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥、濃縮することにより、１−ベンジル−４−
（２−ペンジルオ牟７エチル）−３−（１−ヒトＣ１中
クエテル）−２−アゼチジノン４１０〜を得た。収率７
２−０ＴＬＣ：０．２５　（ジエチルエーテル）。Reference Example 7 phBoC group 2Ph 3-benzylamino-5-penzylo-2-(1-
and doroquiqueter) pentanoic acid phenylthioester?
524 (1,67 mmof) in THF I Ga
g Dissolve Ic and add 44 g of t-butochic potassium (
4, Ommol), water 0.2a+t THF 5m
g suspension was added, and 0.6-g of water was added. 6 at room temperature
After stirring for an hour, the reaction solution was neutralized with IN hydrochloric acid, salted out, extracted six times with ether acetate, and the organic layer was concentrated. Dissolve the concentrated solution in 150 d of acetonitrile, add 440 ~ (2,0 mm) of 2,2-dipyridyl disulfide,
Under heating 11fi, triphenylphosphine 525m
g (2.0 mmol of acetonitrile 30-solution
The mixture was added dropwise over several minutes, and the mixture was further heated under reflux for 3 hours. After concentrating the reaction solution, a fraction of the target product containing 2-pyridothione was obtained using 60 g of 7-silica gel column chromatography (developing solvent: diethyl ether), and this fraction was mixed with IN sodium hydroxide, water, and saturated saline. 1-benzyl-4-
(2-Penzyloem7ethyl)-3-(1-Human C1 ester)-2-azetidinone 410~ was obtained. Yield 7
2-0TLC: 0.25 (diethyl ether).

ＩＲ：（りａａ＊、ｂム）３４６０．１７３５ｃｓ＋　
　。IR: (riaa*, bmu) 3460.1735cs+
.

ＮＭＲ：　Ｊ　　１　ｊ　３　（３Ｈ：　ｄ　Ｊ　＝６
　）　−１−８（３Ｈ；　ｉｒ＋　）　−２，８７（８
／９ＨＨｄｄＪ＝６．３）、３．０（１／９Ｈ；ｍ）、
ａ、ａ−３，７（３Ｈ：ｍ）。NMR: J 1 j 3 (3H: d J =6
) -1-8(3H; ir+ ) -2,87(8
/9HHddJ=6.3), 3.0 (1/9H; m),
a, a-3,7 (3H:m).

３．８−４．２（２Ｈ：ｍ）、４，３２，４．３５（２
Ｈ；ｅａｃｈ　ｓ）、４．５６（ＩＨ；ｄＪ＝１５）、
７ｊ３，７．２６（ＩＯＨ；・ｅａｃｈ　ｓ）。3.8-4.2(2H:m), 4,32,4.35(2
H; each s), 4.56 (IH; dJ=15),
7j3, 7.26 (IOH;・each s).

Ｍ８：９１．！４６，１６０，１９９，２０１，２７７
．３１１゜参考例８ ３−ベンジルアミノ−５−ベンジルオ中シー２−（ｌ−
ヒドロキシエチル）ペアタン酸ｔ−プデルチオエステル
（主にベンジルアルコールを不純物として含む）８３８
１１ＦをＴＨＦ２０−に溶かし、これに、４Ｎ水酸化カ
リクムｌ−を加え、４５°Ｃで２日攪拌した。反応溶液
をＩＮ塩酸で中和ののち、塩析しつつ酢酸エチルで６回
抽出し、有機層を濃縮した。濃縮液を１５０ｍｊのアセ
トニトリルに溶かし、２．２−ジピリジルジスルフィド
４４０〜（２，０ｍ−ｍｏｌ）、トリフｚ＝ルフ＊ｘフ
イｙ５２５ａｐ（２，０ｍｍｏ　１　）を加え、６時間
加熱還流した。反応溶液を濃縮ののち、６０ｇのシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒　ジエチルエ
ーテル）で、２−ビリドチオンを含む目的物の分画を得
、この分画をＩＮ水酸化ナトリウム、水、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトＩＪクムで乾燥、濃縮することに
よシ、１−ベンジル−４−（２−ベンジルオキシエチル
）−３−（１−とドロキクエチル）−２−アゼチジノン
５１Ｍ９を得た。本物質の各種スペクトルデータは参考
例７で得た１−ベンジル−４−（２−ベンジルオキシエ
チル）−３−（１−ヒドロキクエチル）−２−アゼチジ
ノンに完全に−。M8:91. ! 46,160,199,201,277
．． 311゜Reference Example 8 3-benzylamino-5-benzylo-2-(l-
(hydroxyethyl) pertanic acid t-pudelthioester (mainly contains benzyl alcohol as an impurity) 838
11F was dissolved in THF20-, 4N potassium hydroxide l- was added thereto, and the mixture was stirred at 45°C for 2 days. The reaction solution was neutralized with IN hydrochloric acid, extracted six times with ethyl acetate while salting out, and the organic layer was concentrated. The concentrated solution was dissolved in 150mj of acetonitrile, 2,2-dipyridyldisulfide 440~ (2,0mmol) and trifz=ruf*xfiy525ap (2,0mmol) were added, and the mixture was heated under reflux for 6 hours. After concentrating the reaction solution, a fraction of the target product containing 2-pyridothione was obtained using 60 g of silica gel column chromatography (developing solvent: diethyl ether), and this fraction was washed with IN sodium hydroxide, water, and saturated saline. The residue was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to give 1-benzyl-4-(2-benzyloxyethyl)-3-(1- and doloquiquethyl)-2-azetidinone 51M9. Various spectral data of this substance are completely based on 1-benzyl-4-(2-benzyloxyethyl)-3-(1-hydroxyethyl)-2-azetidinone obtained in Reference Example 7.

致′した。I accomplished it.

参考例９ す １−ベンジル−４−（２−ベンジルオキシエチル）−３
−（１−ヒドロキシエチル）−２−アゼチジノン１００
ｑ（０，３ｍｍｏ　１　）を、５ｄの塩化エチル：／に
溶かしこれに２．６−ルチジン０．０６ａ／（Ｌｌ、５
ｍｍｏり及びｔ−ブチルジメチルシリルトリフレー　ト
０．０９Ｉ１１７（（１，４ｍｍｏｌ）を氷浴下に加え
、室温で５分間攪拌ののち、氷水を加え、塩化メチレン
で２回抽出した。抽出液に１硫酸水素ナトリウムを加え
ルチジンを除去ののち濃縮し、シリカゲルカクムクロマ
トグ２フィー（Ｃ−３００：ｌｕｇ　Ｊｌ開溶媒へ中サ
ン：ジエチルエーテル１：１）で精製し１−ベンジル−
４−（２−ベンジルオキシエチル）−３−（１−１−プ
デルジメチルシリルオ中ジエチル）−２−アゼテジノ／
１２８〜（収率８９チ）を得た。Reference example 9 1-benzyl-4-(2-benzyloxyethyl)-3
-(1-hydroxyethyl)-2-azetidinone 100
q (0,3 mmo 1 ) was dissolved in 5d ethyl chloride:/ and 2,6-lutidine 0.06 a/(Ll, 5
mmol and t-butyldimethylsilyl triflate 0.09I117 ((1.4 mmol) were added in an ice bath, and after stirring at room temperature for 5 minutes, ice water was added and extracted twice with methylene chloride. After adding 1-sodium hydrogen sulfate and removing lutidine, it was concentrated and purified with silica gel Kakumu chromatography (C-300: lug Jl opening solvent: diethyl ether 1:1) to give 1-benzyl-
4-(2-benzyloxyethyl)-3-(1-1-diethyl)-2-azetedino/
128~ (yield: 89cm) was obtained.

ＴＬＣ：　０，４５　（ヘキサン：ジエチルエーテルｌ
：１．）。TLC: 0,45 (hexane: diethyl ether
:1. ).

ＩＲ：（りａｏホＪ／Ａ　）　１７４０ｃ１１　　・Ｎ
ＭＲ：δ　Ｇ、０４．０．０８（ｅａｃｈ　３Ｈ；　ｓ
　）　、　０．８４（９Ｈ；ｉ）、１．１４（３Ｈ：ｄ
　Ｊ：＝６）、１．８（２Ｈ；ｍ）、２．８２（８／９
Ｈ；ｄｄ　Ｊ＝２．６）、３．１５（１／９Ｈ；ｍ）。IR: (Riaoho J/A) 1740c11 ・N
MR: δ G, 04.0.08 (each 3H; s
), 0.84 (9H; i), 1.14 (3H: d
J:=6), 1.8 (2H; m), 2.82 (8/9
H; dd J=2.6), 3.15 (1/9H; m).

３．３５（２Ｈ；ｍ）、３．６７（ＩＨ；ｍ）。3.35 (2H; m), 3.67 (IH; m).

４．０−４．６（３Ｈ；ｍ）、４．４３（２Ｈ；ｓ）、
？、２４，７．２７（ＩＯＨ；ｅａｃｈＳ）・ Ｍ８：９１，２９０，３９６（Ｍ−Ｂｕ）、４３Ｂ（Ｍ
−Ｍａｌ。4.0-4.6 (3H; m), 4.43 (2H; s),
? , 24, 7.27 (IOH; eachS), M8: 91, 290, 396 (M-Bu), 43B (M
-Mal.

参考例１０ ナトリウム１２０Ｉ＃９に、液体アンモニ偽を−７０°
Ｃ５約５Ｒｔ加えた。この青色溶液に、３−（１−１−
ブチルジメチルシリルオキシエテル）−４−（２−ヒド
ロキクエチル）−２−アゼチジノン９９ＩＲ９（０，２
８ｍｍｏｌ　）のジエチルエーテル２１溶液を加え、−
７０５０℃で１時間攪拌ののち、飽和塩化アンモニウム
水溶液を加、ｔＯ℃まで放置し、ジクロロメタンで抽出
し、抽出液を、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥ののち減圧下濃縮した。１０ｇのンリカゲルカ
２ムクロマトグラフイー（Ｃ−３００；展開溶媒　ジエ
チルエーテル→ジエチルエーテル：メタノール２０：１
）で精製することによｊ５．３−（１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエテル）−４−（２−ヒドロキクエチ
ル）−２−アゼチジノンを５９■収率７６チで得た。Reference example 10 Add liquid ammonia fake to sodium 120I #9 at -70°
Approximately 5Rt of C5 was added. Add 3-(1-1-
butyldimethylsilyloxyether)-4-(2-hydroxyethyl)-2-azetidinone 99IR9(0,2
8 mmol) of diethyl ether 21 solution was added, and -
After stirring at 7050°C for 1 hour, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added, the mixture was allowed to stand until tO°C, extracted with dichloromethane, and the extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. 10g of glycerin gel chromatography (C-300; developing solvent diethyl ether→diethyl ether:methanol 20:1
) to obtain 5.3-(1-t-butyldimethylsilyloxyether)-4-(2-hydroxyethyl)-2-azetidinone in a yield of 76 cm.

ＴＬＣ：ＩＪ、１７　（ジエチルエーテル）。TLC: IJ, 17 (diethyl ether).

ＬＲ：（りａａホルＡ）３４４０．１７５０ｍ　　。LR: (RIAA Hole A) 3440.1750m.

ＮＭＲ：δ　０，１２（６Ｈ；ｓ）、０．９２（９Ｈ：
ｓ）。NMR: δ 0,12 (6H; s), 0.92 (9H:
s).

１．２７（３Ｈ；ｄ　　Ｊ＝＝６）、１．８８（２Ｈ；
ｍ）　、　２．５５（ＩＨ；　ｂｒ、ｓ　）　、　２．
９１（ＩＨ；ｍ）、３．７４（３Ｈ；ｍ）、４．１７（
ＩＨ；ｍ　）　、　６．４　（ＩＨ；　ｂｒ、＠）。1.27 (3H; d J==6), 1.88 (2H;
m), 2.55 (IH; br, s), 2.
91 (IH; m), 3.74 (3H; m), 4.17 (
IH; m), 6.4 (IH; br, @).

Ｍ８ニア５，２１６ＣＭ−Ｂｕ）、２５８（Ｍ−Ｍｅ）
。M8 Near 5,216CM-Bu), 258 (M-Me)
.

３−（１−１−ブチルジメチルシリルオキシエテル）−
４−（２−ヒドロキシエチル）−２−アゼチジノンを２
．２−ジメト中シプロパン、ＢＦ３・０Ｂｔ２によシア
ー（１−１−ブチルジメチルシリルオキシエテル）−２
，２−ジメチル−３−オキチー１−アザビククロ（４，
２，０）オクタン−８−オンに変換し、その後テトラプ
チルアンモニウムフルオリドで処理することＫよシ文献
（Ｆ、Ａ。3-(1-1-butyldimethylsilyloxyether)-
4-(2-hydroxyethyl)-2-azetidinone 2
．． Cypropane in 2-dimeth, shear (1-1-butyldimethylsilyloxyether)-2 in BF3.0Bt2
, 2-dimethyl-3-okiti 1-azabicucro (4,
2,0) to octan-8-one and subsequent treatment with tetrabutylammonium fluoride (F, A).

Ｂｏｕｆｆａｒｄ、Ｄ、Ｂ、ル、Ｊｏｈｎ＋５ｔｏｎ、
ａｎｄ　Ｂ、Ｇ。Bouffard, D, B, Le, John+5ton,
and B,G.

Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｉｎ；Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、４
旦、１１３Ｇ（１９８０））既知物質である７−（ｌ−
ヒドロキクエチル）−２、２−ジメチル−３−オキサ−
１−アザビツクロ（４，２，０）オクタン−８−オンに
導いた。ＮＭＲスペクトルの比較によ５７−　（１−ヒ
ドロキクエチル）−２，２−：）メチル−３−オキチー
１−アザビシクロＩ”４．２．０］オクタン−８−オン
は２種類の立体異性体の混合物であることが分った。（
比率約９＝１）。主生成物はチェナマインンをはじめと
するカルバペネム抗生物質へ誘導可能な６（Ｒ）、？（
８）−（１（６）−ヒドロキクエチル）−２，２−ジメ
チル−３−オキサ−１−アザビシクロ〔４，２，０〕オ
クタン−８−オンで８シ、副生成物は６（Ｅ）　、　７
（Ｒ）−（、１（ｆ（）−ヒドロキクエテルツー２．２
−ジメチル−３−オキチー１−アザビシクロ（４，２，
０）オクタン−８−オンでおった。Christensin; J, Org, Chem, 4
113G (1980)) is a known substance, 7-(l-
(hydroxyethyl)-2,2-dimethyl-3-oxa-
This led to 1-azavicyclo(4,2,0)octan-8-one. Comparison of NMR spectra reveals that 57-(1-hydroxyethyl)-2,2-:)methyl-3-oxythi-1-azabicyclo I"4.2.0]octan-8-one is two stereoisomers. It turned out to be a mixture of (
ratio approximately 9=1). The main product is 6(R), which can be derived into carbapenem antibiotics including Chenamain. (
8)-(1(6)-hydroxyethyl)-2,2-dimethyl-3-oxa-1-azabicyclo[4,2,0]octan-8-one, the by-product is 6(E ), 7
(R)-(, 1(f()-Hydroxyqueter-2.2
-dimethyl-3-oxythi-1-azabicyclo(4,2,
0) Treated with octane-8-one.

参考９１Ｊ１１ 参考例１Ｏで得たジアステレオマー混合物ヲシリカゲル
カ２ムクロマトグ２フィーで分離し、得られ喪３１ｆ９
）−（１（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエテ
ル）−４（至）−（２−ヒドロキクエチル）−２−７ゼ
テジノン９５＃（０，３５ｍｍｏｌ　）を１．５＋ａ／
のピリ・ジンに溶かし、クロム酸１５０ｍｇピリジン１
．５−よシ調製した８ａｒｅｔｔ試薬に氷浴下加えた。Reference 91J11 The diastereomer mixture obtained in Reference Example 1O was separated using a silica gel gel chromatograph, and the obtained 31f9
)-(1(R)-t-butyldimethylsilyloxyether)-4(to)-(2-hydroxyethyl)-2-7 Zetedinone 95# (0.35 mmol) at 1.5+a/
Dissolve in pyridine, chromic acid 150mg pyridine 1
．． 5-Added to the prepared 8arett reagent under an ice bath.

室温で一夜攪拌ののち、１０ｇのシリカゲルカ２ムクロ
マトグ２フィーによ）（展開溶媒　酢酸エテル）無ｔｌ
ｉ！ａを除去し、トルエンとの共沸にょ〕ピリジ／を除
去ののち、シリカゲルカ２ムクロマトグ２フィー５ｇ（
展開溶媒　ジエチルエーテル）Ｋより精製しＮ３（８）
−（１四−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）　
−４（Ｂ）−カルボキシメチル−２−アゼチジノン７６
１ｐを得た。収率７６−０分析用サンプル紘ジエチルエ
ーテルからの再結晶によった。After stirring overnight at room temperature, chromatograph (developing solvent: acetate ethyl) with 10 g of silica gel gel (developing solvent: ethyl acetate), no tl.
i! After removing a and azeotropically removing pyridine with toluene, 2 ml of silica gel and 5 g of chromatog (
Purified from K (developing solvent: diethyl ether) and N3 (8)
-(14-t-butyldimethylsilyloxyethyl)
-4(B)-carboxymethyl-2-azetidinone 76
I got 1p. Yield 76-0 analytical sample by recrystallization from diethyl ether.

ＴＬＣ：　０．２　（ジエチルエーテル）。TLC: 0.2 (diethyl ether).

ｍｐ：１５１〜１５４℃（分解）。mp: 151-154°C (decomposed).

工具：（クロロホルム）３３１０．１７５０．１７３１
）菌　　、　　　　・ ＮＭ几：δ　ｕ、０８（６Ｈ；ｓ）、ＩＪ、８２（９Ｈ
；ａ）。Tool: (Chloroform) 3310.1750.1731
) Bacteria, NM 几: δ u, 08 (6H; s), IJ, 82 (9H
;a).

１．２１（３Ｈ；ｄ　Ｊニア）、２．３〜３．０（３Ｈ
；ｍ）、３．９（ＩＨ；ｍ）、４．１６（２）１；ｍ）
、７．０（ＩＨ；ｂｒ、ｓ）；８．１（ＩＨ；ｂｒ、ａ
）。1.21 (3H; d J near), 2.3-3.0 (3H
;m), 3.9(IH;m), 4.16(2)1;m)
, 7.0 (IH; br, s); 8.1 (IH; br, a
).

Ｈ８：１ｇ６，２３０（Ｍ−Ｂｕ）、２７２（Ｍ−Ｍｅ
ｎ。H8: 1g6,230 (M-Bu), 272 (M-Me
n.

Ａｎａｌ：計算値Ｃ１，Ｈ２５０４Ｎ８；Ｃ５４，３２
チ、Ｈ８，７７％、Ｎ４．８７チ。Anal: Calculated value C1, H2504N8; C54, 32
H8, 77%, N4.87ch.

実測値Ｃ５４，Ｌ１７％、Ｈ８，７２％、Ｎ４．８０％
。Actual value C54, L17%, H8, 72%, N4.80%
.

〔α鑞’　＋　１６．１９°（ｃ＝１．ＵＯ，りａ　ｏ
＠ルム）　。[α 鞞' + 16.19° (c=1.UO, ria o
@Rum).

参考例１２ す ４（ｌ　−＊ｈホｑｙ　メ？ルー　３（１−Ｃ１（Ｒ）
　−ｔ　−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−２−
アゼチジノン５６Ｊ９（０，２０ｍｍｏ　ｌ　）　、ベ
ンジルアルコール２７ＩＩＩｐ（０，２５ａｕｎｏｌ　
）を３−の塩化メチレンに溶かし、Ｎ、Ｎ”−ジシｔフ
τ」ポジイミド５２．、ｐ（０，２５ｍｍｏりと−さじ
のＮ、Ｎ−ジメデルアミノピリジンを加え、室温で２時
間攪拌した。反応溶液を濃縮し、１０ｇのンリカグルカ
２ムクロマトグｙ　ｙ　イー　（Ｃ−３００；展開溶媒
　へ中サンニジエテルエーテル　１：２）によ〕精製し
、５９岬の４（６）−ベンジルオキシメチル−３（８）
−（１（ロ）−ｔ−ｙテルジメチルクリルオ中７エチル
〕−２−アゼチジノンを得た。収率８０−０分析用のサ
ンプルは、ジエチルエーテル、ヘキサンからの再結晶に
よシ得た。Reference example 12 Su4(l -*hhoqy Me?Lu 3(1-C1(R)
-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-2-
Azetidinone 56J9 (0,20 mmol), benzyl alcohol 27IIIp (0,25 aunol
) was dissolved in 3-methylene chloride to prepare N,N''-distribution τ'' positive diimide 52. , p(0.25 mmol) of N,N-dimedelaminopyridine was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was concentrated, and 10 g of N. 59 cape 4(6)-benzyloxymethyl-3(8)
-(7ethyl)-2-azetidinone in 1(b)-t-y terdimethylcrylic acid was obtained. Yield 80-0 A sample for analysis was obtained by recrystallization from diethyl ether and hexane. .

ＴＬＣ＝０．２６　（ジエチルエーテル二へ中サン２：
１　）　。TLC=0.26 (diethyl ether dichloromethane 2:
1).

ｍｐ：９３．５〜９４．５℃ ＩＲＥ（りａ　ａｙｋルＡ　）　３４５０．１７６５．
１７３５Ｃ■　　。mp: 93.5 to 94.5°C IRE 3450.1765.
1735C■.

ＮＭＲ：δ　０．０７（６Ｈ；ｓ）、０．８８（９Ｈｉ
ｓ）。NMR: δ 0.07 (6H; s), 0.88 (9Hi
s).

１．２１（３Ｈ；ｄ　Ｊ＝＝７）、２．５〜２．９（３
Ｈ；ｍ）、４．０（ＩＨｉｍ）、４．２（２Ｈ；ｍ）、
５．１８（２Ｈ；ｓ）、５．９５（ＩＨ；ｂｒ、ｓ）、
７．３７（５Ｈ；ｓ）、。1.21 (3H; d J==7), 2.5-2.9 (3
H; m), 4.0 (IHim), 4.2 (2H; m),
5.18 (2H; s), 5.95 (IH; br, s),
7.37 (5H; s).

Ｈ８：２３２，２７６．３２０（Ｍ−Ｂｕ）。H8:232,276.320 (M-Bu).

んＩ！：計算値Ｃ２゜Ｍ３１０４Ｎ８ｉＣ６３，６３％
、Ｈ８，２８チ、Ｎ３．７１チ。Hmm! : Calculated value C2゜M3104N8iC63,63%
, H8, 28chi, N3.71chi.

実測値ＣＢ３．６１％、Ｈ８，２４ｑｂ、Ｎ３．７１俤
。Actual value CB 3.61%, H 8,24qb, N 3.71 yen.

〔α〕二’−１−１６．５９°（ｃ＝１．クロロホルム
）。[α] 2'-1-16.59° (c=1.chloroform).

参考例１３ ４（Ｂ）−ベンジルオキシメチル−３（ａ−（ｌ四−１
−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕２−ア−Ｍｆジ
／　ｙ　５７ａｐ（０，１５ｍｍｏ　Ｉ　）に酢酸：　
ＴＨＦ　：水（３：１：１）２−を加え５０〜６０℃で
３０時間攪拌した。反応溶液を低温下減圧濃縮し５ｇの
７リカゲルカクムククマトグ２フイー（Ｃ−２００：展
開溶媒　酢酸エチル）で精製し、４（Ｒ１−べ／ジルオ
牟ジメチルー３（Ｓｔ−（１）−ヒドロキシエチル〕−
２−アゼチジノン３５９を得喪。収率８９　Ｓ。Reference Example 13 4(B)-benzyloxymethyl-3(a-(l4-1
-butyldimethylsilyloxyethyl]2-ar-Mf di/y 57ap (0,15 mmol I) with acetic acid:
THF:water (3:1:1) 2- was added and stirred at 50-60°C for 30 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure at low temperature and purified with 5 g of 7-licage gel (C-200: developing solvent ethyl acetate) to obtain 4(R1-be/dimethyl-3(St-(1)-hydroxy). Ethyl]-
Obtained 2-Azetidinone 359. Yield 89S.

（ａ〕：、。＋９．８４°（ｃ＝２．１　、りａａホル
ム）。(a]: .+9.84° (c=2.1, ri aa form).

このものは、文献（Ｄ、Ｇ、Ｍｅｌｉｌｌｏ、Ｔ、Ｌｉ
ｕ。This is based on the literature (D, G, Melillo, T, Li
u.

Ｋ、ＲｙａｎＪ〜（，８１ｅｔｚムｎｇｅｒ　　ａｎｄ
　　１．５ｈｉｎｋａｉＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅ
ｔｔ、２２９１３（１９８１））　Ｋ記載されているス
ペクトルデーターと旋光度を除き完全に一致した。なお
、このものは上に示した文献によシチェナマイクンに導
かれている。K, RyanJ~(,81etzmunger and
1.5hinkaiTetrahedron Le
tt, 22913 (1981)) K completely matched the described spectral data except for the optical rotation. In addition, this one was led to Shchenamaikun by the above-mentioned literature.

旋光度は、文献（Ｎ、　Ｉｋｏｔｉ、Ｏ，Ｙｏｓｈｉｎ
ｏ　ａｎｄＫ、Ｋｏｇａ　　Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂ
ｕｌｌ　　　３０　　１９２９（１９８２））ｆＤｆｆ
ｉ載ｆｆ１（ａｌ”＋ｓ、９°（ｃ＝２．３　、　／　
ａロホルム）とよい一致を示している。The optical rotation is determined from the literature (N., Ikoti, O., Yoshin
o and K, Koga Chem, Pharm, B
ull 30 1929 (1982))fDff
i mounted ff1(al”+s, 9°(c=2.3, /
It shows good agreement with aroform).

Claims (2)

【特許請求の範囲】[Claims] （１）一般式▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるβ−アミノチオールエステル（式中、Ｒ＾
１はアルキル基又はアリール基であり、Ｒ＾２及びＲ＾
３は保護基である。）。(1) β-aminothiol ester represented by the general formula ▲ Numerical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (in the formula, R^
1 is an alkyl group or an aryl group, R^2 and R^
3 is a protecting group. ). （２）第三級アミンの存在下、一般式▲数式、化学式、
表等があります▼で表わされるβ−ヒドロキシチオール
エステルと一般式▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるホウ素化合物とを反応させ、次いで得られ
る反応混合物に一般式▲数式、化学式、表等があります
▼ で表わされるイミンを反応させた後過酸化水素で処理す
ることからなる、一般式▲数式、化学式、表等がありま
す▼ で表わされるβ−アミノチオールエステルの製造方法（
式中、Ｒ＾１はアルキル基又はアリール基であり、Ｒ＾
２及びＲ＾３は保護基である。Ｒ及びＲ′はアルキル基
、シクロアルキル基であり、一体となり結合しているホ
ウ素を伴い環を形成し得る。）。(2) In the presence of a tertiary amine, general formula ▲ mathematical formula, chemical formula,
A β-hydroxythiol ester represented by ▼ is reacted with a boron compound represented by the general formula ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. etc. ▼ A method for producing β-aminothiol ester represented by the general formula ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ which consists of reacting the imine represented by and then treating it with hydrogen peroxide.
In the formula, R^1 is an alkyl group or an aryl group, and R^
2 and R^3 are protecting groups. R and R' are an alkyl group or a cycloalkyl group, and can form a ring together with the boron bonded together. ).