JPS6092266A - １，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエステル誘導体，その製造法及びそれを有効成分とする薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸ジエステル誘導体又はその酸付加塩、その製造法及
びそれを有効成分とする薬剤に関する。更に詳細には本
発明は、血圧降下作用、血管拡張作用等の優れた薬理作
用を有しかつそれらの作用持続時間が長い新規な１．４
−ジヒドロピリ、ンンー　３．５−ジカルボン酸ジエス
テル誘導体又はその酸付加塩、その製造法及びそれを有
効成分とする薬剤に関する。

従来技術 従来、血圧降下作用、血管拡張作用等の薬理作用を有す
る化合物として、式 −Ｃ−表ワ８れる４　（０−ニトロフェニル）−２，６
−シメチルー１．４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸ジメチルエステル（以下ニフェジピンと略す）
が知られている。ニフェジピンは血圧降下作用等の優れ
た薬理作用を有する化合物であるが、その持続時間が短
時間であると（・う賭点を有１．ている。

持続時間の長い血圧降下作用等の薬理作用を有する化合
物を得ることを目的として、多　５− くのニフェジピン誘導体が研究されている。

例えば特公昭５６−６４１７号公報には、ニフェジピン
の３位又は５位がアミ／アルキルエステルに変換された
４−（ｍ−ニトロフェニル）　−２，６−シメチルー１
，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−
メチルエステル−５−β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミン）エチルエステル塩酸塩（以下ニカルジピンと略
す）が報告されている。また特開昭５５−９０８３号公
報には、ニフエジピ７　（７’）　４　位１７）　２’
−二トロフェニル基を、２１．３１−ジハロゲン置換フ
ェニル基に変換したニフェジピン誘導体が報告されてい
る。更にこのニフェジピン誘導体の中で優れたものとし
てフェロジビン（４−（２’、３’−ジクロロフェニル
）−２，６−シメチルー１，４−ジヒドロピリジン−３
，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−エチル
エステル）が知られている（参考文献＋　Ｓｔｉｇ−Ｌ
ｅｎｎａｒｔ　Ｂｏａｔｒｏｍら、　Ｎａｔｕｒｅ２９
２巻、７７７頁、１９８１年）。

　６− しかしながらこねらの化合物は、優れた薬理作用を有す
る化合物ではあるが、その持続作用において十分に満足
し得るものではな〜・０更に、文献Ａｒｚｎｅｉｍ、　
Ｆｏｒａｃｈ、　２９　、２２６　。

（＋９７９）には、ニフェジピンの４位の２′−二トロ
フェニル基カ、２’−二）・［コ５’−メトキシフェニ
ル基、３’−二トロー６ｒ　ｙロルフェニル基等のジ置
換フェニル基に変換されたニフェジピン誘導体が記載さ
れており、これらのニフェジピン誘導体は、ニフェジピ
ンに比べて、冠血管拡張作用が同等もしくは減弱したも
のであることが報告されている。

特開昭５７−１７１９６８号公報には、ニカルジピンの
類縁化合物とｌ−て、３位又は５位がＮ−ベンジル−３
−ピペリジルエステル等テ置換され、４位がニトロ−フ
ェニル基で置換されたニフェジピン誘導体が報告されて
いる。

発明の目的 本発明者らは、ニフェジピン誘導体である１、４−ジヒ
ドロピリジ：／−３，５−ジカルボン酸ジエステル誘導
体の構造と活性について詳細に検討した結果、ニフェジ
ピンの４位のフェニル基を２′、３′−ジ置換フェニル
基に変換し、更に３位又は５位のメチルエステル基をＮ
　−ベンジル−３−ピペリジルエステル基に変換した１
、４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエス
テル誘導体が強力な血圧降下作用等の薬理作用を有し、
かつその薬理作用の持続時間が著しく長いことな見出し
１本発明に到達したものである。

しかして本発明の目的は、血圧降下作用等の優れた薬理
作用を有し、かつその持続時間が長い新規な１．４−ジ
ヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエステル誘導
体又はその酸付加塩を提供することにある。

更に本発明の目的は、新規な１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸ジエステル誘導体又はその酸付
加塩の製造法を提供することにある。

更に本発明の目的は、新規な１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸ジエステル誘導体又はその酸付
加塩を有効成分とする薬剤を提供することにある。

発明の構成及び効果 本発明で提供される新規な１．４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸ジエステル誘導体は下記式（Ｉ） で表わされる１、４−ジヒド１フビリジンー３，５−ジ
カルボン酸ジエステル誘導体又はその酸付加塩で表わさ
れる。該１．４−ジヒドロビリ　９− ジン−３，５−ジカルボン酸ジエステル誘導体は、その
４位に２１．３１−ジ置換フェニル基を有し、かつその
５位にＮ−ベンジル−３−ピペリジルエステル基等を有
するものであり、従来、文献に開示されていない新規化
合物であって、持続時間の長い血圧降下作用等の薬理作
用を有するものである。

上記式ＣＩ’ｌにおいて、 Ｒ，は低級アルキル基、アラルキル基又はアシル基であ
る。低級アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖状又
は分岐状のアルキル基テアって、例えばメチル、エチル
、プロピル。

１ｓｏ−プロピル、ブチル基が挙げられ、メチル、エチ
ル、１ｓｏ−プロピル等が好ｆ：　１．、　イ。

アラルキル基とは非置換も［、（は置換のベンジル基又
は１ａｌｌ’換もしくは非置換の７エネチル基が挙げら
れる。

ベンジル基又はフェネチル基の置換基と１２ては、例え
ばフッ素原子、塩素原子などの・〜ロゲン原子；メトキ
シ、エトキシ、プロポキー　ｌ〇　− シ基などの低級アルコキシ基；メチル、エチル、プロピ
ルｔＬどの低級アルキル基；トリフルオロメチル、トリ
クロロメチルなどのハロゲン化低級アルキル基等が挙げ
られる。

アシル基と１７ては、低級脂肪酸例えば酢酸。

プロピオン酸、酪酸等の低級アシル残基又は、置換もし
くは非置換の安息香酸又は置換もしくは非置換のフェニ
ル酢酸等のアシル残基であり、置換基としては上に定義
ｌまた置換基と同じものが挙げられる。

Ｒ２は低級アルキル基であり、例えばメチル。

エチル、プロピル、ｌ５ｏ−プロピル、ブチル基等が挙
げられる。なかでもＲ，はメチル基が好ましい。

Ａは結合（ｂｏｎｄ　）　、又は直鎖もしくは分岐状ア
ルキレン基であり、例えばメチレン、エチレン、プロピ
レン、ブチレン、ペンタレンなどの直鎖状アルキレン基
；２，２−ジメチルプロピレンなどの分岐状アルキレン
基が挙げられろ。Ａは結合（ｂｏｎｄ　）又はメチレン
、エチレンが好ましい。

Ｘ、Ｙは同一もしくは異なりハロゲン原子又はニトロ基
である。ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子が
好ましい。

本発明の１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸ジエステル誘導体は酸付加塩であってもよく、かか
る酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸
などの無機酸；酢酸、プロピオン酸、クエン酸、コー・
り酸。

酒石酸、マレイン酸などの有機カルボン酸；メタンスル
ホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−
）ルエンスルホン酸などの有機スルホン酸等が挙げられ
る。

本発明のｉ、４−ジヒドロピリジン−３，５一ジカルポ
ン酸ジエステル誘導体の好ましい例を挙げれば次のとお
りである。

（１（ＩＱ）　２．６−ジメー）　／Ｌ、　−４−（２
’、３’−ジクロロフェニル）　−１，４−ジヒドａピ
リジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−
５−（Ｎ−ベンジル− ３−ピペリジル）エステル。

（＋０２）　２．６−ジメ千ルー４−　（２’−クロ「
Ｊ３　／−ニトロフェニル）　１１４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸＝３−メチルエステル−５−
（Ｎ−ベ ンジル−３−ピペリジル）エステル。

（＋０４）　２．６−シメチルー４−（２’−フルオロ
−３′−ニトロフェニル）　−１，４−ジヒドａピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−
（Ｎ− ベンジル−３−ピペリジル）エステル。

（ｔ　ｏ　ｓ　）　２．６−シメチルー４−（３’−ク
ロロ−２′−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−
５−（Ｎ　−ベンジル−３−ピペリジル）エステル。

（１０ｇ）　２．６−シメチルー４−　（３’〜クロロ
−２′−二トロフェニル）　１１４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−（
Ｎ−ペ １３− フシルー３−ピペリジル）エステル。

（１１０）　２．６−シメチルー４−　（２’−クロロ
−３′−フルオロフェニル）　−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５
−（Ｎ− ベンジル−３−ピペリジル）エステル。

（１１２）　２．６−シメチルー４−　（３’−クロロ
−２′−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピ１１４
２ンー３，５−ジカルボン酸＝３−メチルエステル−５
−（Ｎ−ベ ンジル−４−ピペリジル）エステル。

（１１４）　２．６−シメチルー４−（２’、３’−ジ
クロロフェニル）　−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−（Ｎ−ベ
ンジル− ４−ピペリジル）エステル。

（１１６）　２．６−シメチルー４−　（２’−クロロ
−３′−二トロフェニル）　−１１４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−
（Ｎ−ベ 　１４− フジルー４−ピペリジル）エステル。

（１１Ｂ）　２．６−シメチルー４−（２’−フルオロ
−３′−二トロフェニル）　−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−６−
（Ｎ− ベンジル−４−ビペリミンル）エステル。

（１２Ｑ）　４　（３’−９クロー２’−フフ１．オロ
フエニル）　−２，６−シメチルーｌ、４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−
５−（Ｎ　−ベンジル−４−ピペリジル）エステル。

（１２２）　４−（２’−クロロ−３′−ニトロフェニ
ル）　−２，６−シメチルー１．４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸＝３−エチルエステル−５−（
Ｎ−ベ ンジル−３−ピペリジル）エステル。

（１２４）　２．６−シメチルー４−　（２’−フルオ
ロ−３′−二トロフエ二ル）　−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−プロピルエステル−
５−（Ｎ −ベンジル−３−ピペリジル）エステ ル。

（１２６）　４−（２’−クロロ−３′−一トロフェニ
ル）　−２，６−シメチルー１．４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−（
Ｎ−４ −メトキシフェニルメチル−３−ピペ リジル）エステル。

（１２Ｂ）　２．６−シメチルー４−　（２’−フルオ
ロ−３′−二トロフェニル）　−１，４−ジヒドロピリ
ジソー３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５
−（Ｎ− ４−フルオａフェニルメチル−３−ピ ベ１）ジル）エステル。

（１３０）　４−（３’−りｏ　ｏ　−２’　−二）　
＋：＋フェニル）　２１６−シメチルー１．４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステ
ル−５−（Ｎ　− （４−）リフルオロメチルフェニル） メチル−３−ピペリジルコエステル。

（１３２）　２．６−ジメ♀ルー４−　（２’−フルオ
ロ　−３’−二トロフェニル）−１，４−ジヒドａピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５
−［Ｎ　−（２′、６／−ジクロロフェニル）−３−ピ
ペリジルコエステル。

（１３４）　２．６−シメチルー４−　（２’−フルオ
ロ−３′−ニトロフェニル）　−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３・、５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−
５−（ｚ− （Ｎ−ベンジル−３−ピペリジル）エ チル〕エステル。

（１３６）　４−（２’−クロロ−３′−ニトロフェニ
ル）　−２，６−シメチルー１．４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−（
Ｎ−フ ェネチル−３−ピペリジル）エステル。

（１３８）　２．６−シメチルー４−（’２’−フルオ
ロー３′−二トａフェニル）　−１，４−ジヒドａピリ
ジン−３，５−ジカルボン　１７− 酸−３−メチルエステル−ｓ　−（Ｎ　−ベンゾイル−
３−ピペリジル）エステ ル。

（１４０）　４−（２’−クロー−３′−二トロフェニ
ル）　−２，６−シメチルー１．４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−（
Ｎ−ベ ンゾイル−３−ピペリジル）エステル。

（１４２）　２．６−シメチルー４−　（２’−フルオ
ー−３′−ニトロフェニル）　−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−ｓ
　−（Ｎ　−ベンジルカルボニル−３−ピペリジル）エ
ステル。

（１４４）　４−（２’−りａ　ａ　−３’−二）　ｔ
ｚ　フェニル）　−２４６−シメチルー１．４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステ
ル−５−（（Ｎ−ベンジルカルボニル−３−ピペリジル
） メチルエステル。

１８− （１４６）　４−（２’−クロ０−３′−二トロフェニ
ル）　−２，６−シメチルー１．４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−（
Ｎ−ア セチル−３−ピペリジル）エステル。

（１４８）　２１６−シメチルー４−　（２’−フルオ
ロ−３′−二トロフェニル）　−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５
−（Ｎ− アセチル−３−ピペリジル）エステル。

（＋　５０　）　２．６−シメチルー４−（２’−フル
オロ−３′−二トロフェニル）　−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−
５−（Ｎ　−メチル−３−ピペリジル）エステル。

（１５２）　２．６−シメチルー４−　（２’−フルオ
ー−３′−二トロフェニル）　−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５
−（Ｎ　−メチル−４−ピペリジル）エステル。

（１５４）　２．６−シメチルー４−　（２’−フルオ
ロ−３′−ニトロフェニル）　−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−ｓ
　−（Ｎ　−エチル−３−ピペリジル）エステル。

本発明の１．４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸ジエステル誘導体は、下記式（［） 〔式中、Ａ、Ｒ，は上記定義に同じである。〕で表わさ
れるアセト酢酸エステル化合物と下記式（Ｉｌｌ〕 〔式中、ｘ、ｙは上記定義に同じである。〕で表わされ
るアルデヒド化合物及び下記式１式中、鳥は上記定義に
同じである。〕で表わされる３−アミ／クロトン酸エス
テル化合物とを反応せＩ２め、必要に応じて塩生成反応
に付すことによって製造される。

上記式〔Ｉ的のアルデヒド化合物を得るには、下記式（
Ｖ） を、公知の酸化剤の存在下に酸化して容易に製造するこ
とがで舞る。酸化剤と１−では、クロム、銀、セレン等
の元素を含む酸化剤が挙げられる。

上記式〔■〕のアセト酢酸エステル化合物。

上記式（ＩＶ）の３−７ミノクロトン酸エステル化合物
は、公知の方法で容易に製造することができる（　Ｍ、
　Ｔｗａｎａｍｔら、　ｅｈｅｍ、　ｐｈａｒｍ。

Ｂｕｌｌ、２７巻１４２６（１９７９年）〕。

２１− 上記のアルデヒド化合物、アセト酢酸エステル化合物＋
　ａ−アミノクロトン酸エステル化合物を反応せしめる
に際してレマ、これらを例えば、無溶媒で、あるいはエ
タノール、プロパツール、インプロパノール、ｎ−ブタ
ノール、ｔ−ブタノール等の低級アルコール類；クロロ
ホルム、ジクロロエタン、トル９ｏ。

エタン等の・〜ロゲン化炭化水素；ベンゼン。

ピリジン等の芳香族化合物等の有機溶媒中で、３０〜１
８０℃、好ましくは５０〜ｔＳＯ℃で、通常６〜１３時
間加熱反応を行う。

アルデヒド化合物、アセト酢酸エステル化合物、３−ア
ミノクロトン酸エステル化合物の使用量は、アルデヒド
化合物１当量に対ｌ〜て、それぞれ０．８〜１．５およ
び０．８〜１．５当量用いることができる。

本発明の１．４−：）ヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸ジエステル誘導体は、それ自体公知の反応によっ
て、酸と処理することＫより、対応する酸付加塩とする
こともできる。

２２− 本発明により提供される化合物は２つ以上の不斉炭素原
子を含んで（・るが、全ての光学活性体およびそれらの
混合物は本発明の範囲に含まれる。

例えば２つの不斉炭素を含有するとき理論的には４種の
光学異性体が可能で本、す、本発明はこれら可能な４種
の光学異性体およびそれらの混合物を発明の範囲に含む
ものである。

これらの光学異性体は、光学選択的又は立体選択的合成
法により、又は光学的混合物より光学分割による方法に
より、光学的に純粋な単一の異性体を得ることができる
。これらの光学又は立体選択的合成法および光学分割法
は従来公知の方法により実施することがでなる。

本発明の１．４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸ジエステル誘導体は、優れた血圧降下作用等の条理
作用を有し、かつその持続時間も長く、例えば、狭心症
、脳血流、循環障害改善、高血圧症、虚血性心疾患等の
循環器系疾患の治療剤として有効である。また本発明の
化合物は水に易溶性であるため注射剤として使用するこ
とができ、他方、経口投与した場合には吸収され易くパ
イオアベイラビリイテイーが高いものである。

本発明の１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸ジエステル誘導体は経口的に、あるいは皮下、筋肉
内、静脈内、経皮、直腸内等の非経口的に投与される。

経口投与の剤型としては、例えば錠剤、丸剤、顆粒剤、
散剤、液剤、懸濁剤、カプセル剤などが挙げられる。

錠剤の形態にするＫは、例えば乳糖、デンプン、結晶セ
ルロースなどの賦形剤；カルボキシメチルセルロース、
メチルセルロース。

ポリビニルピロリドンなどの結合剤；アルギン酸ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、゛ラウリル硫酸す）　ＩＪ
ウムなどの崩壊剤等を用いて通常の方法により成形する
ことができる。

丸剤、散剤、顆粒剤も同様に上記の賦形剤等を用いて通
常の方法によって成形することができる。

液剤、懸濁剤は、測針ばトリカブリｊｌン。

トリアセチンなどのグリセリンエステル類、エタノール
等のアルコール類などを用いて通常の方法によって成形
される。カプセル剤は顆粒剤、散剤あるいは液剤などを
ゼラチンなどのカプセルに充填することによって成形さ
れる。

皮下、筋肉内、静脈内投与の剤型と１７ては、水性ある
いは非水性溶液剤、懸濁剤などの形態にある注射剤があ
る。非水溶性溶液剤、Ｓ濁剤は、例えばブａピレングリ
コール、ボリ二手レンゲ１１コール、オリーブ油、オレ
イン酸二手ルｔ「どが用いられ、これらに必要に応じて
防腐剤、安定剤などが添加される。注射剤はバクテリア
保留フィルターをとおす濾過。

殺菌剤の配合等の処理を適宜行うことによって無菌化さ
れる。

経皮投与の剤型と１７ては、例えば軟膏剤。

２５− クリーム剤などが挙げられ、軟膏剤はヒマシ油、オリー
ブ油などの脂肪油；ワセ１１ン等を用いて、クリーム剤
は脂肪油；ジエチレングリコール、ソルビタンモノ脂肪
酸エステルなどの乳化剤等を用いて通常の方法によって
成形される。

直腸投与のためには、ゼラチンソフトカプセルなどの通
常の坐剤が用いられる。

本発明の１．４−ζンヒドロビリジンー３．５−ジカル
ボン酸ジエステル誘導体の投与量は、患者の年齢、性別
、疾患の程度、剤型などによって異なるが、通常０．０
１〜ｌＯ／η／ｋｇ／日、好ましくは０．０５〜５／■
／ｋｇ／日である。

以下本発明を実施例により更に詳細に説明する。

実施例１ ２．３−ジクロロペンズアルデヒＦ１７５ｉｉｐ（１ｍ
ｍｏｌ　）　＊　アセト酢酸３−Ｎ−ベンジルピペリジ
ルエステル２７　ｓ　ｑ　（＋　ｍｍｏｌ　）と３−ア
ミ２６− ノｙ　ｏ　）　ン陵ｉｑ−ルｔ　２　ｏｑ（１，０４ｍ
ｍｏｌ）をインプロパツール１ｍｌ中にて一夜加熱還流
した。

反応溶媒を留去して得られる残留物をシリカゲルクロマ
トグラフィーに付し、目的とする４−（２／、　３ｒ−
ジクロロフェニル）　２１６−ジメチル−１，４−ジヒ
ドａピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−６−（Ｎ−ベンジル−３−ピペリジル）エステル
のジアステレオ異性体の混合物が２３　ｓ　ｖｑ　（収
率４４チ）得られた。蔓に薄層りａマドグラフィーによ
り、二つの異なるバンドと１．て分離された。Ｒｆの大
きい異性体（α−ジアステレオ異性体）と少さい異性体
（β−ジアステレオ異性体）の物性はそれぞれ下記のと
おり（ＴＬＣ展開条件；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７
：３）。

α−ジアステレオ異性体 Ｉ　Ｒ（ＣＨＣｌ、）ν　：　１６９０，１６１４，１
４６６゜１０９８ｃｙｎ−” ＮＭＲ（ＣＤＣｌ＠）δ：　７．４　ｆｉ　−７，０７
（ｍ　、　８Ｈ）。

５．８３（ｂｒｓ　、ＩＨ）、　５．４４（８，ＩＨ）
。

４．９　（ｍ　、　Ｉ　Ｈ）、３．６　ａ　（ｓ　、　
ａＨ）。

３．４　ａ　（ｓ　、２Ｈ）、２．２８（８，３Ｈ）。

２．２６　（８、３Ｈ）。

２．８−１．３　（ｎｚ　８Ｈ） 塩酸塩ＩＲ（ＫＢｒ）ｙ：３４３０．２５２５．１６９
２゜１４９２、　１２０６．　１１１４゜ １０９ｚ儂−１ β−ジアステレオ異性体 Ｉ　Ｒ（ＣＨＣ７＋、）ν　：　１６９２．１６１６．
１４６Ｂ。

１１０２α−１ ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ、）δ：　７．４−７．０　（ｍ　、
　８Ｈ）。

５．８６（ｂｒａｔｌＨ）、　５．４４（ｓ、ＩＨ）。

４、ｓ（ｍ、ＩＨ）、　３．６２（ＩＩ、３Ｈ）。

３．４８（８，２Ｈ）、　２．ｚｓ（ａ、ｓＨ）。

２．７−１．２（ｍ、８Ｈ） 塩酸塩ＩＲ（ＫＢｒ）ｖ：３４２５．２５２５．１６９
０゜１４９０、　１２０６．　１１１２゜ １０９２箔−１ 実施例２ ２−フルオｃｙ　−３−二トａベンズアルデヒド３５８
＃（２，１２ｍｍｏｌ）、アセト酢酸３−Ｎ−ベンジル
ピペリジルエステル５５４■（２，０ｔｍｍｏｌ　）お
よび３−アミノクロトン酸メチル２４０ダ（２，０９ｍ
ｍｏｌ　）をインプロパツール２肩ｌに溶解１−１−晩
加熱還流した。溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
−７：３）にかけると、目的物を主成分として含む黄橙
色液体が３０９ダ得られた。こわを薄層クロマトグラフ
ィーでさらに精製すると、目的とする４−（２−フルオ
ロ−３−ニトロフェニル）　−２，６−シメチルー１．
４−ジヒドａピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メ
チルエステル−５−（Ｎ−ベンジル−３−ピペリジル）
エステルがＲｆ値の異なる二つのバンド（Ｒｆ値の大き
い方をα−ジアステレオ異性体、小さい方をβ−ジアス
テレオ異性体とする）として得られた。物性値は下記の
とおり。

２９− α−ジアステレオ異性体 Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＩｍ　）ν　：　３４５０，２９５０，
１６８８゜１６１２．１４６６．１３５２゜ １１２０．１１００硼−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ、　）δ：　７．７　６．８　（ｍ　
＋　３　Ｈ）。

７．１３（８，５Ｈ）、　６．００（８，ｌｕ）。

５．１６（ｓ＋ＩＨ）、　４．７（ｂｒｓ＋、ＩＨ）。

３．５２（８，３Ｈ）、　３．４３（８，２Ｈ）。

２．８　１．２　（ｍ　＋　８　Ｈ）。

２．２４（ｌｌＩ６Ｈ） 塩酸塩ｍ、ｐ、：　１５０−１５２゜ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：　１６８８，１５３２，１４９０゜
１３５２．１２１２．１１１Ｂ。

１０９４０ｒ！Ｌ−’ β−ジアステレオ異性体 ｒ　Ｒ（ＣＨ（Ｊｌ　）ν　：　３４６０，２９６０．
１６９Ｇ。

１６１４．１４６６．１３５２゜ １１２０．１１００ｚ−” ＮＭＲ（ＣＤＣｌ、　）δ：　７．７−６．８（ｍ、　
３）Ｉ）。

ｙ、ｏ９（８，ｓＨ）、　ｓ、５ｓ（８，ＩＩ■）。

３０− ５．１６　（ｓ　＋　ＩＨ）、４．７　（ｂｒｓ　＋　
ｌＨ）。

３．５１（ａ、３Ｈ）、３．３６（ｓ、２Ｈ）。

２．８−１．２　（ｍ　、　８Ｈ）。

２．２４　（８、６１１） 塩酸塩　ｍ、ｐ、：　］　５１−１５３゜ＩＲ（ＫＢｒ
）ν：　１６８８，１５３２，１４９０゜＋３５２．　
１２１４．　１１１８゜ １１１９６ｃｍ’ 実施例３ ２−フルオロ−３−クロロベンズアルデヒド６２２１１
１１＋（３，９１ｍｍｏｌ）、アセト酢酸３−Ｎ−ベン
ジルピペリジルエステル１．０７．９　（３，９０ｍｍ
ｏｌ　）および３−７ミノクロ１−ン酸メチル４５０ｔ
ｔｑ　（３，９１ｍｍｏｌ　）を、イソプロパ／　−ル
３　ｒｄ　Ｋ溶解し、−晩加熱還流した。溶媒留去後、
残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム：酢酸エチル＝２　：　１　）テ分離・精製する
と、目的とする４−（３−クロｏ　−２−フルオロフェ
ニル）　−２，６−シメチルーｌ、４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−
（Ｎ−ベンジル−３−ピペリジル）エステルのジアステ
レオ異性体ノ混合物が淡黄色粉末としてｓ　ｏ　ｓ　ｗ
ｑｌ　（１，１ｓ　ｍｍｏｌ。

３０チ）得られた。物性値は下記のとおり。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＣｌ５　）ν　：　３４６０，２９６０，
１６９０゜１６１８．１４５８，１１２４゜ ］１０４ｃＲ−’ ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ、）δ：　７．１−６．７　（ｍ　ｌ
　８Ｈ）。

ｓ、ｙｓ（ｓ＋ｌＨ）、　５．０９（ｓ、ＩＨ）。

４．７（ｂｒｓ、ＩＨ）、　３．５２（Ｉｔ、３Ｈ）。

３．４（ｓ、２Ｈ）。

２．７−１．５　（ｍ　ｌ　８Ｈ）。

２．２３（！１１６Ｈ） 実施例４ 経口投与時の血圧降下作用ニー １６時間以上絶食した雄性Ｗｉｓｔａｒ系ラット（体重
的２５０．９）をエーテル麻酔下に大腿動脈にカテーテ
ルを挿入した後、Ｂｏｌ１ｍａｎケージに固定した。覚
酔し、１時間以上経過した後、被検化合物を経口ゾンデ
で強制投与した。

被検化合物は水に溶解ｌ−調整した。

大腿動脈圧を経時的に測定し、下記式 平均血圧の変化（ｍｍｍｍ１ｌ　＝投与後平均血圧（ｍ
ｍｇ）−投与前平均血圧（ｍｍｍｍ１ｌ でめられた値を第１表に表示した。

３３− 実施例５ 静脈内投与時の血圧降下作用 体重的２５０ｇの雄性Ｗｉｓｔａｒ系ラットを、ウレタ
ンとのα−クロラミ−スをｉ、ｐ、　Ｌ、て麻酔し、頚
動脈圧を測定した。化合物（被検物質）を静脈内投与し
た時の降圧活性を経時的に測定した。

降圧活性は、以下の式でめられた値を以下のように表示
ｔ７た。

活性表示 降圧活性：５チ未満　：　± ５〜ｌＯチ未満：　＋ ｌＯ〜１５チ　：＋＋ 結果は第２表に示ｌまた通りである。

３５− 第２表 本発明化合物の降圧活性と持続性 実施例６ 錠剤を下記の処方で製造した。

実施例１の化合物（主薬）　２０ｇ ポリビニルピロリドン （分子量４万一５万）　ａｏｏ、ｌｉ＋エタノール　１
．５１ 、。

カルボキシメチルセルロースカルシウム１９０、ｉ７ ３６− 実施例７ カプセルを下記の処方により製造した。

実施例１の化合物（主薬）　ｌｏｇ 乳　糖　１４８　Ｉ アビセル　１００．９ 特許出願人　帝人株式会社 代理人　弁理士　前　１）　純　博 ３７−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　下記式（Ｉ） で表わされる１、４−ジヒドａピリジン−３，５−ジカ
   ルボン酸ジエステル誘導体又はその酸付加塩。 ２　上記式（Ｉ）　において、Ａが結合（ｂｏｎｄ　）
   　。 メチレン基、又はエチレン基である特許請求の範囲第１
   項記載の１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
   ン酸ジエステル誘導体又はその酸付加塩。 ３　上記式（Ｄ　において、Ｒ，が置換もしくは非置換
   のベンジル基である特許請求の範囲第１項又は第２項記
   載の１．４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸
   ジエステル誘導体又はその酸付加塩。 ４　下記式（ＩＴ） で表わされるアセト酢酸エステルと下記式（） で表わされるベンズアルデヒド化合物及び下記式〔１■
   〕 ＮＩＩ。 〔式中、Ｒ，は低級アルキル基を表わす。〕に付すこと
   を特徴とする下記式ＣＩ） で表わされる１、４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
   ルボン酸ジエステル誘導体又はその酸付加塩の製造法。 ５　下記式〔■〕 で表わされる１、４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
   ルボン酸ジエステル誘導体又はその酸付加塩を有効成分
   とする循環器系疾患治療剤。