JPS6089482A - 抗ウイルス剤として有用な(置換)フエニル−脂肪族−イソオキサゾ−ルおよびその製法 - Google Patents
抗ウイルス剤として有用な(置換)フエニル−脂肪族−イソオキサゾ−ルおよびその製法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は抗ウィルス剤として有用な新規の(置換)フエ
ニルー脂肪族インオキサゾール、2よびそれの製造法に
関するものである。
ニルー脂肪族インオキサゾール、2よびそれの製造法に
関するものである。
米国特許第4,2 6 8,6 7 8号は式をもつ抗
ウイルス性活性化合物を開示しておシ、式中、Arはハ
ロゲン、低級アルコオキシ、二トロ、およびヒドロキシ
から成る群から選ばれる1個または2個の置換基によっ
て置換したフェニルであシ、Yは(cH2)n′1+た
ハo(cH2)rLテアッテルが1から8の整数であL
Rは低級アルキルである。
ウイルス性活性化合物を開示しておシ、式中、Arはハ
ロゲン、低級アルコオキシ、二トロ、およびヒドロキシ
から成る群から選ばれる1個または2個の置換基によっ
て置換したフェニルであシ、Yは(cH2)n′1+た
ハo(cH2)rLテアッテルが1から8の整数であL
Rは低級アルキルである。
本発明は式
■
をもち、式中、
R、Rr 、R2、RsおよびR4が各々、水素;ある
いはRが水素以外のものである条件で以て、ヒドロキシ
、低級アルカノイルオキシ、低級アルコオキシ、クロロ
、あるいはN=Zによって任意的に置換された炭素原子
数1個から3個のアルキル;であシ、ここに、N=Zは
アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ
、ジー低級アルキルアミノ、1ニピロリジニル、1−ピ
ペリジニルあるいは4−モルホリニルであシ、 R,は水素、低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、低級ア
ルコオキシ、低級アルキルチオ、あるいはトリフルオロ
メチルであ少、 R6は1個から3個の炭素原子のアルキルであシ、 Xは0または単結合であル、 nは3から9の整数である、 化合物並びにそれの医薬的に許容できる酸付加塩に関す
るものである。
いはRが水素以外のものである条件で以て、ヒドロキシ
、低級アルカノイルオキシ、低級アルコオキシ、クロロ
、あるいはN=Zによって任意的に置換された炭素原子
数1個から3個のアルキル;であシ、ここに、N=Zは
アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ
、ジー低級アルキルアミノ、1ニピロリジニル、1−ピ
ペリジニルあるいは4−モルホリニルであシ、 R,は水素、低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、低級ア
ルコオキシ、低級アルキルチオ、あるいはトリフルオロ
メチルであ少、 R6は1個から3個の炭素原子のアルキルであシ、 Xは0または単結合であル、 nは3から9の整数である、 化合物並びにそれの医薬的に許容できる酸付加塩に関す
るものである。
本発明はさらに式
をもち、式中、R3とルは上記と同じ意味をもつ化合物
に関するものであシ、これらはX=O,R=CBS、R
1、R2、R8,2よびR,=Hであシかつジヒドロ−
オキサゾール成分がフェニル項中の4−位にある式■の
化合物の微生物的転化生成物である。式■の化合物は式
Iの範囲に入ることが認められる。
に関するものであシ、これらはX=O,R=CBS、R
1、R2、R8,2よびR,=Hであシかつジヒドロ−
オキサゾール成分がフェニル項中の4−位にある式■の
化合物の微生物的転化生成物である。式■の化合物は式
Iの範囲に入ることが認められる。
ウィルス撲滅用組成物は適当な担体または稀釈剤と混合
状の、式1. IT、ill、または■の化合物の抗ウ
イルス的有効量から成る。
状の、式1. IT、ill、または■の化合物の抗ウ
イルス的有効量から成る。
式
をもち、R1が炭素原子数1個から3個のアルキルまた
はヒドロキシアルキルであ’) 、I?’l 、R/、
1R’s %およびR−が各々水素あるいは炭素原子
R1個から3個のアルキルまたはヒドロキシアルキルで
あシ、RいR6、Xおよびnが上記の意味をもっ式Iま
たは■の範囲内の化合物をつくる方法は式■ または 5 1 の化合物を強酸存在下において低級アルヵシールド反応
すせ、得られたイミノニスデル1式の化合物と加熱する
こと、から成シ立っ。
はヒドロキシアルキルであ’) 、I?’l 、R/、
1R’s %およびR−が各々水素あるいは炭素原子
R1個から3個のアルキルまたはヒドロキシアルキルで
あシ、RいR6、Xおよびnが上記の意味をもっ式Iま
たは■の範囲内の化合物をつくる方法は式■ または 5 1 の化合物を強酸存在下において低級アルヵシールド反応
すせ、得られたイミノニスデル1式の化合物と加熱する
こと、から成シ立っ。
XがOであシ式
をもち、R′が炭素原子数1個から3個の炭素原子のア
ルキルまたはヒドロキシアルキルでh’)、R’l 、
R% 、沼、およびR′4が各々水素、あるいは炭素原
子数1個から3個のアルキルまたはヒドロキシアルキル
であり、R*とルが上記の意味をもつ式■の範囲内の化
合物をつくる方法は (α)式 をもち、ハロが臭素または沃素であf)、rn=rL−
1である化合物をa−R′−4−R′4−5−メチルイ
ンオキサゾールのアルカリ金属誘導体と反応させるか、
あるいは (b)式 の化合物を式 R。
ルキルまたはヒドロキシアルキルでh’)、R’l 、
R% 、沼、およびR′4が各々水素、あるいは炭素原
子数1個から3個のアルキルまたはヒドロキシアルキル
であり、R*とルが上記の意味をもつ式■の範囲内の化
合物をつくる方法は (α)式 をもち、ハロが臭素または沃素であf)、rn=rL−
1である化合物をa−R′−4−R′4−5−メチルイ
ンオキサゾールのアルカリ金属誘導体と反応させるか、
あるいは (b)式 の化合物を式 R。
の化合物のアルカリ金属塩と反応させる、ことから成り
立つ。
立つ。
ウィルスを撲滅する方法は上記ウィルスの座を式1.
n、Ill’tたは■の化合物の抗ウイルス的有効量を
含む組成物と接触させることから成る。
n、Ill’tたは■の化合物の抗ウイルス的有効量を
含む組成物と接触させることから成る。
本発明はさらに上記の式■およびIXの中間体に関する
ものである。
ものである。
好ましい具体化を含む詳細説明
式1−IVの化合物は強酸で以て安定な酸付加塩を形成
するのに十分塩基性であル、これらの塩は本発明の範囲
内にある。酸付加塩°の性質は、アニオンが動物組織に
対して本質的に非毒性である酸から誘導されるかぎシ、
重要ではない。適切な酸付加塩の例は塩酸塩、臭化水素
酸塩、硫酸塩、酸性硫酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩
、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、p −)ルエンスル
ホン酸塩、シクロヘキサンスルファミン酸塩、などを含
む。
するのに十分塩基性であル、これらの塩は本発明の範囲
内にある。酸付加塩°の性質は、アニオンが動物組織に
対して本質的に非毒性である酸から誘導されるかぎシ、
重要ではない。適切な酸付加塩の例は塩酸塩、臭化水素
酸塩、硫酸塩、酸性硫酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩
、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、p −)ルエンスル
ホン酸塩、シクロヘキサンスルファミン酸塩、などを含
む。
R5が低級アルキル、低級アルコキシ、あるいは低級ア
ルキルチオである本発明の化合物においては、アルキル
成分は好ましくは1個から4個の炭素原子をもち、そし
て、R6がハロゲンである化合物においては、4種の普
通のノ・ロゲン、弗素、塩素、臭素、あるいは沃素が考
えられておシ、弗素と塩素が好ましい。
ルキルチオである本発明の化合物においては、アルキル
成分は好ましくは1個から4個の炭素原子をもち、そし
て、R6がハロゲンである化合物においては、4種の普
通のノ・ロゲン、弗素、塩素、臭素、あるいは沃素が考
えられておシ、弗素と塩素が好ましい。
式Vおよび■の中間体の式I:P3よび■の最終生成物
へのそれぞれの転化を含む方法においては、第一段階、
イミノエステルへの二)+Jルの転化はニトリルを低級
アルカノール、好ましくはメタノールまたはエタノール
と強酸存在下で反応させることによって実施される。好
ましい手順は低級アルカノール中のニトリル溶液をガス
状塩化水素で以て低温(0℃から一70℃)において飽
和させ、混合物を反応が完了するまで徐々に室温へ加温
することである。イミノエステルの塩化水素塩が得られ
る。
へのそれぞれの転化を含む方法においては、第一段階、
イミノエステルへの二)+Jルの転化はニトリルを低級
アルカノール、好ましくはメタノールまたはエタノール
と強酸存在下で反応させることによって実施される。好
ましい手順は低級アルカノール中のニトリル溶液をガス
状塩化水素で以て低温(0℃から一70℃)において飽
和させ、混合物を反応が完了するまで徐々に室温へ加温
することである。イミノエステルの塩化水素塩が得られ
る。
第二段階はイミノエステルと弐H2NC(R(R〇−C
HCR’s ) OHのヒドロキシアルキルアミンとの
反応である。反応は反応剤を一緒に約100℃と150
℃の間の温度で加熱することによって実施することがで
きる。
HCR’s ) OHのヒドロキシアルキルアミンとの
反応である。反応は反応剤を一緒に約100℃と150
℃の間の温度で加熱することによって実施することがで
きる。
式Vの中間体ニトリル類はこんどは3−R−5−メチル
イソオキサゾールのアルカリ金属誘導体を式 をもちハロが臭素または沃素であJ) m = n−1
であるハロゲン化物と反応させることによってつくられ
る。
イソオキサゾールのアルカリ金属誘導体を式 をもちハロが臭素または沃素であJ) m = n−1
であるハロゲン化物と反応させることによってつくられ
る。
X=Oである式Xの化合物はシアンフェノールを式(・
・口) −(cht)rrL−(−・口)のジノ・ライ
ドと塩基存在下において反応させることによって得られ
る。
・口) −(cht)rrL−(−・口)のジノ・ライ
ドと塩基存在下において反応させることによって得られ
る。
Xが単結合である式Xの化合物は適切なシアノフェニル
化合物で出発する米国特許第4,093,736号(1
978年6月6日)に示される方法と類似の方法によっ
てつくられる。例えば、4−シアノベンズアルデヒドお
よびメチルシクロプロピルケトンで以て出発し、上記特
許の順番Aの反応に従って、6−(4−シアノフェニル
)ヘキシルブロマイドが得られる。
化合物で出発する米国特許第4,093,736号(1
978年6月6日)に示される方法と類似の方法によっ
てつくられる。例えば、4−シアノベンズアルデヒドお
よびメチルシクロプロピルケトンで以て出発し、上記特
許の順番Aの反応に従って、6−(4−シアノフェニル
)ヘキシルブロマイドが得られる。
式■の中間体ニトリル類はシアノフェノールを塩基性条
件下で式 をもちハロが臭素または沃素である化合物と反応させる
ことによってつくられる。弐刀の化合物はこんどは5−
R6−イソオキサゾール−3−カルボン酸で出発する慣
用的側鎖同族列化反応を含む反“応列系によってつくら
れる。これは後で実施例7において述べる方法によって
解説される。
件下で式 をもちハロが臭素または沃素である化合物と反応させる
ことによってつくられる。弐刀の化合物はこんどは5−
R6−イソオキサゾール−3−カルボン酸で出発する慣
用的側鎖同族列化反応を含む反“応列系によってつくら
れる。これは後で実施例7において述べる方法によって
解説される。
XがOである式■の化合物をつくる別法は式■の化合物
を3− R’−4−Fl’4−5−メチルイソオキサゾ
ールのアルカリ金属誘導体と反応させることから成る。
を3− R’−4−Fl’4−5−メチルイソオキサゾ
ールのアルカリ金属誘導体と反応させることから成る。
このアルカリ金属誘導体はインオキサゾールを有機アル
カリ金属塩基で以て無水条件下で処理することによって
その場で調製される。好ましい有機アルカリ金属塩基は
ブチルリチウムまたはそれのジイソプロピルアミンとの
錯体である。
カリ金属塩基で以て無水条件下で処理することによって
その場で調製される。好ましい有機アルカリ金属塩基は
ブチルリチウムまたはそれのジイソプロピルアミンとの
錯体である。
式■の中間体は以下のフローシートに示す反応系列によ
ってつくることができる: v X′vI 塩基存在下におけるヒドロキシベンゾエート(Xll、
アルキル=低級アルキル)はアルキレンジブロマイドと
反応してブロモアルキルエーテル(Xl[)k形成する
。エステル基を次に、好ましくは強酸で以て加水分解し
て相当するカルボン酸α■)を生ずる。後者はその酸塩
化物α■ト転化され、それはヒドロキシエチルアミンま
たはそれのアルキル化またはヒドロキシアルキル化誘導
体と反応して式XMのアミドを生ずる。アミドは次にチ
オニルクロライドで以て環化されて所望の式■()・口
=臭素)の中間体を生ずる。
ってつくることができる: v X′vI 塩基存在下におけるヒドロキシベンゾエート(Xll、
アルキル=低級アルキル)はアルキレンジブロマイドと
反応してブロモアルキルエーテル(Xl[)k形成する
。エステル基を次に、好ましくは強酸で以て加水分解し
て相当するカルボン酸α■)を生ずる。後者はその酸塩
化物α■ト転化され、それはヒドロキシエチルアミンま
たはそれのアルキル化またはヒドロキシアルキル化誘導
体と反応して式XMのアミドを生ずる。アミドは次にチ
オニルクロライドで以て環化されて所望の式■()・口
=臭素)の中間体を生ずる。
別の試みとして、エステルX■ はアミドX■へ転化さ
れ、後者はフェノール性ジヒドロ−オキサゾール(IX
)へ環化される。アルキレンジブロマイドによるエステ
ル化は次に■(ハロー臭素)ft生ずる。臭素原子は、
所望ならば、不活性溶剤中で金属沃化物で処理すること
によって沃素によって置換することができる。
れ、後者はフェノール性ジヒドロ−オキサゾール(IX
)へ環化される。アルキレンジブロマイドによるエステ
ル化は次に■(ハロー臭素)ft生ずる。臭素原子は、
所望ならば、不活性溶剤中で金属沃化物で処理すること
によって沃素によって置換することができる。
XがOである式■の化合物をつくる方法の第二の別法は
式爾の化合物を式IXの化合物のアルカリ金属塩と反応
させることから成る。反応は反応剤を不活性溶剤中でア
ルカリ金属塩基、例えば炭酸カルシウムの存在下におい
て約50℃と150℃の間の温度で加熱することによっ
ておこる。式■の中間体はa −R’−4−R′4−
s−メチルイソオキサゾールのアルカリ金属誘導体をm
= n−1であるアルキレンシバライド、ハロー(C
H2洩−ハロと、式■がs−R′−4−R2−5−メチ
ルイソオキサゾールと反応せしめられる反応と類似の反
応において、反応させることによってつくられる。
式爾の化合物を式IXの化合物のアルカリ金属塩と反応
させることから成る。反応は反応剤を不活性溶剤中でア
ルカリ金属塩基、例えば炭酸カルシウムの存在下におい
て約50℃と150℃の間の温度で加熱することによっ
ておこる。式■の中間体はa −R’−4−R′4−
s−メチルイソオキサゾールのアルカリ金属誘導体をm
= n−1であるアルキレンシバライド、ハロー(C
H2洩−ハロと、式■がs−R′−4−R2−5−メチ
ルイソオキサゾールと反応せしめられる反応と類似の反
応において、反応させることによってつくられる。
R,R,、R,、R3、およびR4の一つまたは一つよ
シ多くが低級アルカノイルオキシ、低級アルコオキシ、
クロロまたはn=Zによって置換された低級アルキルで
ある式■または■の化合物は列記R群の一つまたは一つ
よシ多くがヒドロキシアルキルである式■または…の相
当化合物からつくられる。
シ多くが低級アルカノイルオキシ、低級アルコオキシ、
クロロまたはn=Zによって置換された低級アルキルで
ある式■または■の化合物は列記R群の一つまたは一つ
よシ多くがヒドロキシアルキルである式■または…の相
当化合物からつくられる。
低級のアルカン酸無水物またはハロゲン化物との反応に
よるような慣用的方法によるヒドロキシアルキル化合物
のエステル化は相当する低級アルカノイルオキシ誘導体
を生ずる。この低級アルカノイル基は好ましくは1個か
ら4個の炭素原子をもつ。
よるような慣用的方法によるヒドロキシアルキル化合物
のエステル化は相当する低級アルカノイルオキシ誘導体
を生ずる。この低級アルカノイル基は好ましくは1個か
ら4個の炭素原子をもつ。
強塩基存在下での低級アルキルハライドによる □反応
のような慣用的方法によるヒドロキシアルキル化合物の
エーテル化は相当する低級アルコキシ誘導体を生ずる。
のような慣用的方法によるヒドロキシアルキル化合物の
エーテル化は相当する低級アルコキシ誘導体を生ずる。
この低級アルコキシ基は好ましくは1個から4個の炭素
原子をもつ。
原子をもつ。
ヒドロキシアルキル化合物は、脂肪族ヒドロキシ基を塩
素によって置換できるチオニルクロライドまたは三塩化
燐のような反応剤との反応によってクロロアルキル化合
物へ転化できる。
素によって置換できるチオニルクロライドまたは三塩化
燐のような反応剤との反応によってクロロアルキル化合
物へ転化できる。
クロロアルキル化合物はこんどはアンモニア、あるいは
アミン、HN=Zとの反応によってアミノアルキル化合
物へ転化できる。Ii’N = Zが低級アルカノイル
アミノである場合の化合物はHN=ZがNH,である化
合物の低級アルカノイルハライドまたは無水物によるア
シル化によってつくることができ、低級アルカノイルは
1個から4個の炭素原子をもつことが好ましい。
アミン、HN=Zとの反応によってアミノアルキル化合
物へ転化できる。Ii’N = Zが低級アルカノイル
アミノである場合の化合物はHN=ZがNH,である化
合物の低級アルカノイルハライドまたは無水物によるア
シル化によってつくることができ、低級アルカノイルは
1個から4個の炭素原子をもつことが好ましい。
Rが(::11.であシ、R,、R,、R,、R,,2
よびR5がHであシ、XがOであシ、ルが7であシ、そ
してジヒドロ−オキサゾール成分が4−位にある式■の
化合物を各種微生物の醗酵性酵素作用にかけ゛た。二つ
の微生物、アスイルギルス・ニゲル(AI)とトリコテ
シウム・ロゼラム(T1)はそれぞれ弐■(ル=7)お
よびIV (n=7 )の単一酸化生成物を生成し、そ
れらの構造は核磁気共鳴データーによって確立された。
よびR5がHであシ、XがOであシ、ルが7であシ、そ
してジヒドロ−オキサゾール成分が4−位にある式■の
化合物を各種微生物の醗酵性酵素作用にかけ゛た。二つ
の微生物、アスイルギルス・ニゲル(AI)とトリコテ
シウム・ロゼラム(T1)はそれぞれ弐■(ル=7)お
よびIV (n=7 )の単一酸化生成物を生成し、そ
れらの構造は核磁気共鳴データーによって確立された。
n = 3−6および8−9並びに/またはR,が水素
以外のものである弐■および■の化合物は式■のそれぞ
れの化合物の類似の微生物学的酸化によって得ること7
5二できることも期待される。
以外のものである弐■および■の化合物は式■のそれぞ
れの化合物の類似の微生物学的酸化によって得ること7
5二できることも期待される。
本発明の化合物の構造は合成方式、元素分析、2よび赤
外スペクトルと核磁気共鳴スペクトルによって確立され
た。
外スペクトルと核磁気共鳴スペクトルによって確立され
た。
以下の実施例は本発明をさらに説明する。
トリ/L/ (X I ハOBr、 X =O% R5
=Hs ” =6、CMは4−位〕 23.8.9 (0,2モル)の4−シアノフェノール
、55.3 g(0,4モル)の粉砕重炭酸カリウム、
97、6 &の1,6−ジブロモヘキサン、0.5gの
沃化ナトリウム、2よび750mAtのアセトンの混合
物を還流下で2日間撹拌した。固体を戸別し、P液を真
空で濃縮した。残留物を水とメチレンジクロライドの間
に分配させ、有機相を乾燥し濃縮した。残留物を蒸溜し
て4(lの4−(6−ブロモヘキシルオキシ)ベンゾニ
トリル、沸点15〇−160℃(’0.05朋)、全部
た。
=Hs ” =6、CMは4−位〕 23.8.9 (0,2モル)の4−シアノフェノール
、55.3 g(0,4モル)の粉砕重炭酸カリウム、
97、6 &の1,6−ジブロモヘキサン、0.5gの
沃化ナトリウム、2よび750mAtのアセトンの混合
物を還流下で2日間撹拌した。固体を戸別し、P液を真
空で濃縮した。残留物を水とメチレンジクロライドの間
に分配させ、有機相を乾燥し濃縮した。残留物を蒸溜し
て4(lの4−(6−ブロモヘキシルオキシ)ベンゾニ
トリル、沸点15〇−160℃(’0.05朋)、全部
た。
R′4およびR,=H,,X=01n=7、CNは4−
位〕 301111&のリチウム線C3Aインチ)の窒素下で
のテトラヒドロフラン10rILl中の懸濁液へ6.7
2−のジイソプロピルアミンと3.4411Llのスチ
レンとを温度を25℃に保ちながら添加した。リチウム
が全部溶解してしまうまで混合物全撹拌し、次いで一5
5℃へ冷却した。10−のテトラヒドロフラン中の3,
5−ジメチルイソオキサゾール(4,3,!7)を次に
滴状で添加し、混合物t−i時間−55℃において撹拌
した。10a/のテトラヒドロフラン中(7)4−(6
−ブロモヘキシルオキシ)ベンゾニトリル(12gVc
次に滴状で1時間にわたって添加し、混合物を室温へあ
たためさせて3日間撹拌した。溶剤を真空で除き、残留
物を5−の塩化アンモニウム溶液で以て処理し、エーテ
ルで以て抽出した。エーテル抽出物を乾燥濃縮し、残留
物をエーテル・ヘキサン(1:1)混合物で以て高圧液
体クロマトグラフィにかけて3.9gの5−(7−(4
−シアノフェノキシ)ヘプチル〕−3−メチルイソオキ
サゾールが得られ、直接法の反応において使用する。
位〕 301111&のリチウム線C3Aインチ)の窒素下で
のテトラヒドロフラン10rILl中の懸濁液へ6.7
2−のジイソプロピルアミンと3.4411Llのスチ
レンとを温度を25℃に保ちながら添加した。リチウム
が全部溶解してしまうまで混合物全撹拌し、次いで一5
5℃へ冷却した。10−のテトラヒドロフラン中の3,
5−ジメチルイソオキサゾール(4,3,!7)を次に
滴状で添加し、混合物t−i時間−55℃において撹拌
した。10a/のテトラヒドロフラン中(7)4−(6
−ブロモヘキシルオキシ)ベンゾニトリル(12gVc
次に滴状で1時間にわたって添加し、混合物を室温へあ
たためさせて3日間撹拌した。溶剤を真空で除き、残留
物を5−の塩化アンモニウム溶液で以て処理し、エーテ
ルで以て抽出した。エーテル抽出物を乾燥濃縮し、残留
物をエーテル・ヘキサン(1:1)混合物で以て高圧液
体クロマトグラフィにかけて3.9gの5−(7−(4
−シアノフェノキシ)ヘプチル〕−3−メチルイソオキ
サゾールが得られ、直接法の反応において使用する。
メチルイソオキサゾール[1; R=Cfis、R11
E2、R,、R4およびl14=H,X=O,n=7、
オキサゾールは4.−位〕 10−のエタノールと201717のエーテルとの中の
3.9gの5−(7−(4−シアノフェノキシ)ヘフチ
ル〕−3−メチルシロキサンの溶液をガス状塩化水素で
以て一70℃において溶液が飽和するまで処理した。溶
液を次に室温へあたためさせ、約20時間放置し、溶剤
を真空で除いた。残留物をエタノール・エーテルから結
晶化させて、42Iの相当するエチルイミノエステル塩
酸塩が得られた。後者を0.84gの2−ヒドロキシエ
チルアミンと混合し、120℃で約3時間加熱した。反
応混合物を冷却しイソプロピルアセテートから結晶化さ
せた。同じ固体の再結晶によF)2.7gの5−(7−
(4−(4,5−ジヒドロ−2−オキサシリル)フェノ
、キシ〕−3−メチルイソオキサゾール、無色固体、融
点89−90℃、が得られた。
E2、R,、R4およびl14=H,X=O,n=7、
オキサゾールは4.−位〕 10−のエタノールと201717のエーテルとの中の
3.9gの5−(7−(4−シアノフェノキシ)ヘフチ
ル〕−3−メチルシロキサンの溶液をガス状塩化水素で
以て一70℃において溶液が飽和するまで処理した。溶
液を次に室温へあたためさせ、約20時間放置し、溶剤
を真空で除いた。残留物をエタノール・エーテルから結
晶化させて、42Iの相当するエチルイミノエステル塩
酸塩が得られた。後者を0.84gの2−ヒドロキシエ
チルアミンと混合し、120℃で約3時間加熱した。反
応混合物を冷却しイソプロピルアセテートから結晶化さ
せた。同じ固体の再結晶によF)2.7gの5−(7−
(4−(4,5−ジヒドロ−2−オキサシリル)フェノ
、キシ〕−3−メチルイソオキサゾール、無色固体、融
点89−90℃、が得られた。
この化合物の試料をエチルアセテート溶液中でメタンス
ルホン酸で以て処理してモノメタンスルホン酸塩、融点
134−135℃が得られた。
ルホン酸で以て処理してモノメタンスルホン酸塩、融点
134−135℃が得られた。
リル〔X、; ハo = Br、 X=O,R,5=H
,rrL = 4、CMは4−位〕を4−シアノフェノ
ールおよび1.4−ジブロモブタンから実施例1(α)
部の手順に従ってつく夛、52%の収率;沸点155℃
(0,05ii+)、融点48−50℃、で得られた。
,rrL = 4、CMは4−位〕を4−シアノフェノ
ールおよび1.4−ジブロモブタンから実施例1(α)
部の手順に従ってつく夛、52%の収率;沸点155℃
(0,05ii+)、融点48−50℃、で得られた。
R′4およびR′1=Ii、 X=O,n=5、CMは
4位〕窒素下−70℃の乾燥テトラヒドロフラン120
H中の3,5−ジメチルイソオキサゾール5,861の
溶液へ14分間の間に35m/のn−ブチルリチウム(
ヘキサン中1.7A/)’e添加した。混合物を一70
℃で30分間撹拌し、次に49dのテトラヒドロフラン
中の15.:lの4−(4−ブロモフ゛チルオキシ)ベ
ンゾニトリルを15分にわたって添加した。反応混合物
を1.5時間−70℃で撹拌し室温へあたためさせ、1
らに2.5時間撹拌した。溶剤の蒸発によ1mm動物得
られ、これを3001のエチルアセテ−)、150mJ
の濃厚食塩水、および12μの塩酸で以て処理した。エ
チルアセテート中で可溶でおる物質を単離し、同じ尺度
の別の実験からの物質と一緒にして、エーテル・ヘキサ
ン(1:1)の高圧液体クロマトグラフィにかけて無色
固体、沸点57℃の5−(5−(4−シアノフェノキシ
)ペンチルツー3−メチルイソオキサゾール20gが得
られた。
4位〕窒素下−70℃の乾燥テトラヒドロフラン120
H中の3,5−ジメチルイソオキサゾール5,861の
溶液へ14分間の間に35m/のn−ブチルリチウム(
ヘキサン中1.7A/)’e添加した。混合物を一70
℃で30分間撹拌し、次に49dのテトラヒドロフラン
中の15.:lの4−(4−ブロモフ゛チルオキシ)ベ
ンゾニトリルを15分にわたって添加した。反応混合物
を1.5時間−70℃で撹拌し室温へあたためさせ、1
らに2.5時間撹拌した。溶剤の蒸発によ1mm動物得
られ、これを3001のエチルアセテ−)、150mJ
の濃厚食塩水、および12μの塩酸で以て処理した。エ
チルアセテート中で可溶でおる物質を単離し、同じ尺度
の別の実験からの物質と一緒にして、エーテル・ヘキサ
ン(1:1)の高圧液体クロマトグラフィにかけて無色
固体、沸点57℃の5−(5−(4−シアノフェノキシ
)ペンチルツー3−メチルイソオキサゾール20gが得
られた。
チルイソオキサゾ′−ル[I ; R=CHs 、R1
、Rz、R3、R4、およびR,=II、 X=O,ル
=5]を5−(5−(4−シアノフェノキシ)A!ンチ
ル〕−3−メチルインオキサゾールを相当するエチルイ
ミノエステル塩酸塩(沸点120−121℃)へ転化し
後者全実施fAj 1 (c)部の手順に従って2−ヒ
ドロキシエチルアミンと反応させることによってつくっ
た。生成物は68%の収率で無色の固体、融点87−8
8℃、として得られ;モノメタンスルホン酸塩、融点1
24−125℃。この遊離塩基は無色固体、融点95−
96Cとして得られた。
、Rz、R3、R4、およびR,=II、 X=O,ル
=5]を5−(5−(4−シアノフェノキシ)A!ンチ
ル〕−3−メチルインオキサゾールを相当するエチルイ
ミノエステル塩酸塩(沸点120−121℃)へ転化し
後者全実施fAj 1 (c)部の手順に従って2−ヒ
ドロキシエチルアミンと反応させることによってつくっ
た。生成物は68%の収率で無色の固体、融点87−8
8℃、として得られ;モノメタンスルホン酸塩、融点1
24−125℃。この遊離塩基は無色固体、融点95−
96Cとして得られた。
5−(7−[4−(4,5−ジヒドロ−4−メチR1=
CH5、R2、R,、R,gよびR5−41,X=O。
CH5、R2、R,、R,gよびR5−41,X=O。
ル=7、オキサゾールは4−位〕を実施例1(C)部の
手1[に従って5−(7−(4−シアノフェノキシ)ヘ
プチルツー3−メチルイソオキサソ゛−ルカ)ら、ただ
しラセミ体2−アミノ−1−プロア寸ノールをその中で
使用した2−ヒドロキシエチルアミンに置換えて、つく
った。生成物はインプロピルアセテートから再結晶する
とき無色固体、融点72℃として約65%の収率で得ら
れた。
手1[に従って5−(7−(4−シアノフェノキシ)ヘ
プチルツー3−メチルイソオキサソ゛−ルカ)ら、ただ
しラセミ体2−アミノ−1−プロア寸ノールをその中で
使用した2−ヒドロキシエチルアミンに置換えて、つく
った。生成物はインプロピルアセテートから再結晶する
とき無色固体、融点72℃として約65%の収率で得ら
れた。
びR,= CH,、R2、ノ?3、Ik、2よびRs=
H,X=O。
H,X=O。
ル=7、オキサゾールは4−位、左旋性異性体〕を実施
例1(C)部の手Illに従い、ただしイミジエステル
形成においてメタノールをエタノールに置換え2−ヒド
ロキシエチルアミンの代シにL−2−アミノ−1−プロ
パツール全使用して、5−(7−(4−シアノフェノキ
シ)ヘプチル〕−3−メチルイソオキサゾールからつく
った。最後の段階においてはよシおだやかな条件(トリ
メチルアミン中の還流)を使用した。生成物は約50%
の収率で無色固体、融点71℃、〔α〕D (エタノー
ル中1%) =−31,7: として得られた。
例1(C)部の手Illに従い、ただしイミジエステル
形成においてメタノールをエタノールに置換え2−ヒド
ロキシエチルアミンの代シにL−2−アミノ−1−プロ
パツール全使用して、5−(7−(4−シアノフェノキ
シ)ヘプチル〕−3−メチルイソオキサゾールからつく
った。最後の段階においてはよシおだやかな条件(トリ
メチルアミン中の還流)を使用した。生成物は約50%
の収率で無色固体、融点71℃、〔α〕D (エタノー
ル中1%) =−31,7: として得られた。
実施例5
5−(7−(4−(4,5−ジヒドロ−4,4−ジメチ
ル−2−オキサシリル)フェノキシフヘプチル)−3−
メチルイソオキサゾール〔1;R。
ル−2−オキサシリル)フェノキシフヘプチル)−3−
メチルイソオキサゾール〔1;R。
R1およびRt= CBS、R8、R4およびR,=H
,X=01 ル=7、オキ、サゾールは4−位〕全5−
〔7−(4−シアノフェノキシ)ヘプチル〕−3−メチ
ルイソオキサゾールから、実施例1(c)W(Sの手順
に従い、ただし2−アミノ−2−メチル−1−プロパツ
ールをその中で使用した2−ヒドロキシエチルアミンに
置換えてつくった。生成物はn−ヘキサンから再結晶す
るときに約65%の収率で無色固体、融点45−46℃
として得られた。
,X=01 ル=7、オキ、サゾールは4−位〕全5−
〔7−(4−シアノフェノキシ)ヘプチル〕−3−メチ
ルイソオキサゾールから、実施例1(c)W(Sの手順
に従い、ただし2−アミノ−2−メチル−1−プロパツ
ールをその中で使用した2−ヒドロキシエチルアミンに
置換えてつくった。生成物はn−ヘキサンから再結晶す
るときに約65%の収率で無色固体、融点45−46℃
として得られた。
実施例1(C)部中の2−ヒドロキシエチルアミンを等
モル量のトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン〔ト
ロメタミン、CHOCIh)scN& 〕によつ ゛て
置換えることによシ、5−(7−[4−(4゜5−ジヒ
ドロ−4,4−ビスヒドロキシメチル−2−オキサシリ
ル)フェノキシフヘプチル)−3=メチルイソオキサゾ
ール(L ; R=CHs 、R。
モル量のトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン〔ト
ロメタミン、CHOCIh)scN& 〕によつ ゛て
置換えることによシ、5−(7−[4−(4゜5−ジヒ
ドロ−4,4−ビスヒドロキシメチル−2−オキサシリ
ル)フェノキシフヘプチル)−3=メチルイソオキサゾ
ール(L ; R=CHs 、R。
およびR2= CH20II、 Rh、R4,2よびR
,=H。
,=H。
X=O,n=7 )k得ることができることもさらに期
待される。
待される。
トン
60m1の無水エタノール中の39.3.9’の4−シ
アノベンズアルデヒドと25.2gのシクロプロピルメ
チルケトンとの溶液へ20−の水酸化ナトリウム溶液を
25分にわたって添加した。混合物を1時間室温で撹拌
し、1℃へ冷却し、40ゴの冷水を添加した。′固体物
質をテ過によって捕集し450ゴのメゾレンジクロライ
ドと150ゴの水とで以て室温で細かくすシつぶした。
アノベンズアルデヒドと25.2gのシクロプロピルメ
チルケトンとの溶液へ20−の水酸化ナトリウム溶液を
25分にわたって添加した。混合物を1時間室温で撹拌
し、1℃へ冷却し、40ゴの冷水を添加した。′固体物
質をテ過によって捕集し450ゴのメゾレンジクロライ
ドと150ゴの水とで以て室温で細かくすシつぶした。
水性相をメチレンジクロライドで以て抽出し、組合わせ
た有機層を乾燥し真空で濃縮した。残留物を無水エタノ
ールから再結晶して融点104℃の4−シアノフェニル
ビニルシクロプロピルケトン45.01得た。
た有機層を乾燥し真空で濃縮した。残留物を無水エタノ
ールから再結晶して融点104℃の4−シアノフェニル
ビニルシクロプロピルケトン45.01得た。
b)4−シアノフェニルエチルシクロプロピルケトン
0.3gの炭素上10%白金の触媒を含む無水エタノー
ル200d中の4−シアノフェニルビニルシクロプロピ
ルケトン11.8311の溶液を45ボンド/平方イン
チの初圧で1時間水素添加した。触媒を戸別し、生成物
をp液から単離しエタノールから再結晶して融点76℃
の4−シアノフェニルエチルシクロプロピルケトン8.
9gを得た。
ル200d中の4−シアノフェニルビニルシクロプロピ
ルケトン11.8311の溶液を45ボンド/平方イン
チの初圧で1時間水素添加した。触媒を戸別し、生成物
をp液から単離しエタノールから再結晶して融点76℃
の4−シアノフェニルエチルシクロプロピルケトン8.
9gを得た。
C)−? エニルエ ルシクロプロビルカルビノール
90mJの無水エタノール中の4−シアノフェニルエチ
ルシクロプロピルケトン30.9Jの溶液へ1.48
gの硼水素化ナトリウムを添加し、混合物を室温で3時
間撹拌した。反応から単離した生成物はまだ未反応出発
物質を含んでおシ、そこでその物質を90mのエタノー
ルに再溶解し0.7gの。
ルシクロプロピルケトン30.9Jの溶液へ1.48
gの硼水素化ナトリウムを添加し、混合物を室温で3時
間撹拌した。反応から単離した生成物はまだ未反応出発
物質を含んでおシ、そこでその物質を90mのエタノー
ルに再溶解し0.7gの。
追加の硼水素化す) IJウムで以て3時間処理した。
溶剤の蒸発、メチレンジクロライドと水とによる残留物
のすpつぶし、および有機層からの生成物単離によシ、
無色固体へ結晶化し沸点70−71℃の油として4−シ
アノフェニルエチルシクロプロビルカルビノール31.
0gを得り。
のすpつぶし、および有機層からの生成物単離によシ、
無色固体へ結晶化し沸点70−71℃の油として4−シ
アノフェニルエチルシクロプロビルカルビノール31.
0gを得り。
d) l −ブロモへ ス一 −エニル ベンゾニトリ
ル 140dのエーテル中の4−シアノフェニルエチルシク
ロプロビルカルビノール9.8gの溶液へ4.24gの
臭化リチウムと3dの2.4.6−コリジンを添加した
。混合物を一60℃へ冷却し、9.8gの三臭化燐を5
分間にわたって添加した。
ル 140dのエーテル中の4−シアノフェニルエチルシク
ロプロビルカルビノール9.8gの溶液へ4.24gの
臭化リチウムと3dの2.4.6−コリジンを添加した
。混合物を一60℃へ冷却し、9.8gの三臭化燐を5
分間にわたって添加した。
反応混合物を0℃へあたためさせ、その温度に2時間保
ち、次いで18℃へ加温させた。コリジン(18ゴ)を
添加し、15分間撹拌後、混合物を200dの水と10
01nlのエーテルの中へ注入した。エーテル抽出物を
稀硫酸と水で以て洗滌し、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し150−の容積へ濃縮した。臭化亜鉛(11,6,
V)t−次に冷却しながら添加し、混合物を室温で29
時間撹拌した。
ち、次いで18℃へ加温させた。コリジン(18ゴ)を
添加し、15分間撹拌後、混合物を200dの水と10
01nlのエーテルの中へ注入した。エーテル抽出物を
稀硫酸と水で以て洗滌し、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し150−の容積へ濃縮した。臭化亜鉛(11,6,
V)t−次に冷却しながら添加し、混合物を室温で29
時間撹拌した。
エーテル溶液を水で洗滌し、乾燥および濃縮して黄色油
として12.5gの4−(6−プロモヘキスー3−エニ
ル)ベンゾニトリルヲ得り。
として12.5gの4−(6−プロモヘキスー3−エニ
ル)ベンゾニトリルヲ得り。
ε)−−ブロモへ ビル ベンジエ 】ル200dの無
水エタノール中の4−(6−プロモヘキスー3−エニル
)ベンゾニトリル10.5gの溶液を0.25!iの酸
化白金触媒の存在下で水素添加した。生成物の単離によ
!010.4 gの4−(6−ブロモヘキシル)ペンゾ
ニトリルカ得うレ、これは168−170℃(0,01
ram )で蒸溜して無色の油としての化合物を生成し
、これは冷却すると固化した。
水エタノール中の4−(6−プロモヘキスー3−エニル
)ベンゾニトリル10.5gの溶液を0.25!iの酸
化白金触媒の存在下で水素添加した。生成物の単離によ
!010.4 gの4−(6−ブロモヘキシル)ペンゾ
ニトリルカ得うレ、これは168−170℃(0,01
ram )で蒸溜して無色の油としての化合物を生成し
、これは冷却すると固化した。
R5=H,、Y =単結合、ル=7、CNは4−位〕を
実施例2(b)の手順に従って4−(6−ブロモヘキシ
ル)ベンゾニトリルおよび3,5−ジメチルイソオキサ
ゾールのリチウム誘導体からつくった。
実施例2(b)の手順に従って4−(6−ブロモヘキシ
ル)ベンゾニトリルおよび3,5−ジメチルイソオキサ
ゾールのリチウム誘導体からつくった。
粗生成物を溶離用に溶剤系列ヘキサン:エーテル ゛:
メタノールを使用して珪酸マグネシウム(フルオリンル
)上でクロマトグラフにかけた。エーテル・ヘキサン3
0 : 70および40 : 60は所望の5−(7−
(4−シアノヘキシル)ヘプチル〕−3−メチルイソオ
キサゾールをもたらし、エーテルから再結晶するとき無
色固体、融点61℃、として得られた。
メタノールを使用して珪酸マグネシウム(フルオリンル
)上でクロマトグラフにかけた。エーテル・ヘキサン3
0 : 70および40 : 60は所望の5−(7−
(4−シアノヘキシル)ヘプチル〕−3−メチルイソオ
キサゾールをもたらし、エーテルから再結晶するとき無
色固体、融点61℃、として得られた。
インオキサゾール[I ; R=CHs 、 Rt 1
R*、R1、R4およびR,、=H,X=単結合、n
= 7、CNは4−位〕 一5℃−0℃の乾燥メタノール35mの中の5−(7−
(4−シアノフェニル)へブチルツー3−メチルイソオ
キサゾール5.08 、!i’の懸濁液を塩化水素ガス
で以て飽和させた(55分)。混合物を2日間冷たいま
ま保ち、次に真空で25−30℃において濃縮し、残留
物を7(14のエーテルと一緒に撹拌し、冷却した。生
成物を捕集乾燥して融点116℃(分解)のメチルイミ
ノエステル塩酸塩6.1gを得た。
R*、R1、R4およびR,、=H,X=単結合、n
= 7、CNは4−位〕 一5℃−0℃の乾燥メタノール35mの中の5−(7−
(4−シアノフェニル)へブチルツー3−メチルイソオ
キサゾール5.08 、!i’の懸濁液を塩化水素ガス
で以て飽和させた(55分)。混合物を2日間冷たいま
ま保ち、次に真空で25−30℃において濃縮し、残留
物を7(14のエーテルと一緒に撹拌し、冷却した。生
成物を捕集乾燥して融点116℃(分解)のメチルイミ
ノエステル塩酸塩6.1gを得た。
3.5gのイミノエステル塩酸塩、1Mのトリエチルア
ミン、0.67gの2−アミノエタノールおよび151
1Llのエチレンジクロライドの混合物を室温で2時間
撹拌した。追加のトリエチルアミン(1−)を次に添加
し、混合物を還流で1時間加熱した。反応混合物を冷却
し、渥過し、50ゴのメチレンジクロライドで以て稀釈
し、水で以て洗滌した。水層をメチレンクロライドで以
て逆洗し、組合せた有機層全無水硫酸マグネシウム上で
乾燥し、乾個まで濃縮した。このようにして融点6ロー
67℃の無色固体、5−(7−(4−(4,5−ジヒド
ロ−2−オキサシリル)フェニル〕ヘプチル)−3−メ
チルイソオキサゾール、2.8.9が得られた。ヘキサ
ンからの再結晶は融点に変化をおこさなかった。
ミン、0.67gの2−アミノエタノールおよび151
1Llのエチレンジクロライドの混合物を室温で2時間
撹拌した。追加のトリエチルアミン(1−)を次に添加
し、混合物を還流で1時間加熱した。反応混合物を冷却
し、渥過し、50ゴのメチレンジクロライドで以て稀釈
し、水で以て洗滌した。水層をメチレンクロライドで以
て逆洗し、組合せた有機層全無水硫酸マグネシウム上で
乾燥し、乾個まで濃縮した。このようにして融点6ロー
67℃の無色固体、5−(7−(4−(4,5−ジヒド
ロ−2−オキサシリル)フェニル〕ヘプチル)−3−メ
チルイソオキサゾール、2.8.9が得られた。ヘキサ
ンからの再結晶は融点に変化をおこさなかった。
α)3−ヒドロキシメチル−5−メチルイソオキサゾー
ルを93.4gのメチル5−メチルイソオキサゾール−
3−カルボキシレートおよび1200 ’ゴのt−ブチ
ルアルコールと6001n!!(7)メタノールとの中
の62.5.9の硼水素化ナトリウムからつくった。生
成物の単離および蒸溜にょシ沸点68−70℃((LO
5闘)の3−ヒドロキシメチル−5−メチルイソオキサ
ゾール59.2Jl−得た。
ルを93.4gのメチル5−メチルイソオキサゾール−
3−カルボキシレートおよび1200 ’ゴのt−ブチ
ルアルコールと6001n!!(7)メタノールとの中
の62.5.9の硼水素化ナトリウムからつくった。生
成物の単離および蒸溜にょシ沸点68−70℃((LO
5闘)の3−ヒドロキシメチル−5−メチルイソオキサ
ゾール59.2Jl−得た。
b)3−クロロメチル−5−メチルイソオキサゾール二
600ゴのエーテル中の3−ヒドロキシメチル−5−メ
チルイソオキサゾール119.6gの溶液へ2001!
Llのエーテル中のチオニルクロライド155dを5時
間にわたってゆっくりと添加した。
チルイソオキサゾール119.6gの溶液へ2001!
Llのエーテル中のチオニルクロライド155dを5時
間にわたってゆっくりと添加した。
溶液を油状残留物まで濃縮し、これを蒸溜して沸点70
−71℃(11朋)の3−クロロメチル−5−メチルイ
ソオキサゾール、121.2gを得た。
−71℃(11朋)の3−クロロメチル−5−メチルイ
ソオキサゾール、121.2gを得た。
C) 5−メチル−イソオキサゾールプロパン酸窒素下
のテトラヒドロフラン11中の78.59の水素化す)
IJウムの撹拌懸濁液へ261gのジエチルマロネー
)1−数部に分けて添加した。水素の発生が終ったとき
、108gの3−クロロメチル−5−メチルイソオキサ
ゾールを添加し、反応混合物を還流で4時間加熱した。
のテトラヒドロフラン11中の78.59の水素化す)
IJウムの撹拌懸濁液へ261gのジエチルマロネー
)1−数部に分けて添加した。水素の発生が終ったとき
、108gの3−クロロメチル−5−メチルイソオキサ
ゾールを添加し、反応混合物を還流で4時間加熱した。
テトラヒドロフランの一部(s o OmAりを溜去し
1)の5%水酸化ナトリウム溶液を残留混合物へ添加し
、これを次に還流で3時間加熱し、室温で3時間放置し
た。
1)の5%水酸化ナトリウム溶液を残留混合物へ添加し
、これを次に還流で3時間加熱し、室温で3時間放置し
た。
反応混合物を濾過しF液をヘキサンで以て抽出した。水
性層を濃塩酸で以て酸性化しエチルアセテートで以て繰
返し抽出した。エチルアセテートを真空で除き、100
ゴのピリジンを残留物へ添加し、混合物全還流で3時間
二酸化炭素の発生が止むまで加熱した。混合物を真空で
濃縮し、残留物f6N塩酸で以て酸性化し、冷却した。
性層を濃塩酸で以て酸性化しエチルアセテートで以て繰
返し抽出した。エチルアセテートを真空で除き、100
ゴのピリジンを残留物へ添加し、混合物全還流で3時間
二酸化炭素の発生が止むまで加熱した。混合物を真空で
濃縮し、残留物f6N塩酸で以て酸性化し、冷却した。
分離した固体を集めメチレンジクロライド中に溶解した
。
。
これらの層を分離し、メチレンクロライド層を真空で濃
縮した。残留固体をイソプロピルアセテート・ヘキサン
と一緒に撹拌して、沸点82−84℃の5−メチル−3
−インオキサゾールプロパン酸、75.4gを得た。
縮した。残留固体をイソプロピルアセテート・ヘキサン
と一緒に撹拌して、沸点82−84℃の5−メチル−3
−インオキサゾールプロパン酸、75.4gを得た。
d)メチル5−メチル−3−インオキサゾールプロパノ
エート 75.4gの5−メチル−3−イソオキサゾール □プ
ロパン酸、150mgの三弗化硼素エーテレートおよび
400ゴのメタノールの混合物を還流で8時間加熱した
。反応混合物を真空で濃縮し、重炭酸ナトリウム溶液で
以て塩基性となし、メチレンジクロライドで以て抽出し
た。抽出物を真空で濃縮し残留物を9O−100℃(0
,0−5mt)で蒸溜して73gのメチル5−メチル−
3−インオキサゾールプロパノエートが得られ、これは
融点54−55℃の固体へ結晶化した。
エート 75.4gの5−メチル−3−イソオキサゾール □プ
ロパン酸、150mgの三弗化硼素エーテレートおよび
400ゴのメタノールの混合物を還流で8時間加熱した
。反応混合物を真空で濃縮し、重炭酸ナトリウム溶液で
以て塩基性となし、メチレンジクロライドで以て抽出し
た。抽出物を真空で濃縮し残留物を9O−100℃(0
,0−5mt)で蒸溜して73gのメチル5−メチル−
3−インオキサゾールプロパノエートが得られ、これは
融点54−55℃の固体へ結晶化した。
250ゴのテトラヒドロフラン中の76gの水素化リチ
ウムアルミニウムの懸濁液へ1001dのテトラヒドロ
フラン中の6.41のメチル5−メチル−3−インオキ
サゾールプロパノエートの溶液を添加した。反応混合物
を還流で3時間撹拌し、次いで冷却し、30dのテトラ
ヒドロフランの中の15.21dの水を添加した。混合
物を濾過しF液を真空で濃縮した。残留物を蒸溜して沸
点84−85℃(0,1龍)の5−メチル−3−(3−
ヒドロキシプロピル)イソオキサゾール、44.1g’
i得た。
ウムアルミニウムの懸濁液へ1001dのテトラヒドロ
フラン中の6.41のメチル5−メチル−3−インオキ
サゾールプロパノエートの溶液を添加した。反応混合物
を還流で3時間撹拌し、次いで冷却し、30dのテトラ
ヒドロフランの中の15.21dの水を添加した。混合
物を濾過しF液を真空で濃縮した。残留物を蒸溜して沸
点84−85℃(0,1龍)の5−メチル−3−(3−
ヒドロキシプロピル)イソオキサゾール、44.1g’
i得た。
臭素(33,8,!i’)を400mA!のアセトニト
リル中の55.5gのトリフェニルホスフィン懸濁液へ
添加した。混合物を30分間撹拌し真空で濃縮して溶剤
を除去した。残留物へ2001nlのジメチルホルムア
ミドを添加し、撹拌しながら29.8&の5−メチル−
3−(3−ヒドロキシプロピル)インオキサゾールを添
加した。発熱反応が続き、固状物質が溶解して有機溶液
を形成し、これを水の中へ注入し、メチレンジクロライ
ドで以て抽出した。メチレンジクロライド抽出液を濃縮
し、残留物を蒸溜して沸点115−125℃(0,05
m)の5−メチル−3−(3−ブロモプロピル)イソオ
キサゾール、34.1.fを得た。
リル中の55.5gのトリフェニルホスフィン懸濁液へ
添加した。混合物を30分間撹拌し真空で濃縮して溶剤
を除去した。残留物へ2001nlのジメチルホルムア
ミドを添加し、撹拌しながら29.8&の5−メチル−
3−(3−ヒドロキシプロピル)インオキサゾールを添
加した。発熱反応が続き、固状物質が溶解して有機溶液
を形成し、これを水の中へ注入し、メチレンジクロライ
ドで以て抽出した。メチレンジクロライド抽出液を濃縮
し、残留物を蒸溜して沸点115−125℃(0,05
m)の5−メチル−3−(3−ブロモプロピル)イソオ
キサゾール、34.1.fを得た。
g)3−(4−カルボキシブチル)−5−メチルインオ
キサゾールを上記Cc)部の手順に従って5−メチル−
3−(3−ブロモプロピル)インオキサ 。
キサゾールを上記Cc)部の手順に従って5−メチル−
3−(3−ブロモプロピル)インオキサ 。
ゾールとジエチルマロネートとからっクシ、四塩化炭素
から再結晶するときに融点58−60℃の無色固体とし
て56%の収率で以て得た。
から再結晶するときに融点58−60℃の無色固体とし
て56%の収率で以て得た。
A)3−(5−ヒドロキシペンチル)−5−メチろレイ
ソオキサゾールを上記(g)の手順に従って水素化リチ
ウムアルミニウムにょる3 −(4−tynyホキジブ
チル)−3−メチルインオキサゾールの還元によってツ
くル、沸点115−125℃(0,1朋)の油として8
4%の収率で得られた。
ソオキサゾールを上記(g)の手順に従って水素化リチ
ウムアルミニウムにょる3 −(4−tynyホキジブ
チル)−3−メチルインオキサゾールの還元によってツ
くル、沸点115−125℃(0,1朋)の油として8
4%の収率で得られた。
j)3−(5−ブロモペンチル)−5−メチルイソオキ
サゾールを上記V)部の手順に従って3−(5−ヒドロ
キシペンチル)−5−メチルインオキサゾールを臭素お
よびトリフェニルホスフィンと反応させることによって
つく力、沸点140−150℃(0,05m)の油とし
て77%の収率で得られた。
サゾールを上記V)部の手順に従って3−(5−ヒドロ
キシペンチル)−5−メチルインオキサゾールを臭素お
よびトリフェニルホスフィンと反応させることによって
つく力、沸点140−150℃(0,05m)の油とし
て77%の収率で得られた。
j) 3− C5−(4−シアノフェノキシ)″2ンチ
R6=CH3、n = 5、CNは4−位〕5、II!
の4−シアノフェノール、10gの3−(5−ブロモペ
ンチル)−5−メチルイソオキサゾール、8gの炭酸カ
リウム、1gの沃化カリウムおよび75ゴのアセトニト
リルの混合物を還流で24時間加熱した。生成物を単離
し、まず115−200℃(0,1玉)で次いで160
−190℃(0,05mm )で蒸溜して黄色前を生成
し、これは冷すと結晶化した。ヘキサ・エーテルからの
再結晶によル融点61−62℃の3−[:5−’(4−
シアノフェノキシ)ペンチルツー5−メチルイソオキサ
ゾール、6.2gを得た。
R6=CH3、n = 5、CNは4−位〕5、II!
の4−シアノフェノール、10gの3−(5−ブロモペ
ンチル)−5−メチルイソオキサゾール、8gの炭酸カ
リウム、1gの沃化カリウムおよび75ゴのアセトニト
リルの混合物を還流で24時間加熱した。生成物を単離
し、まず115−200℃(0,1玉)で次いで160
−190℃(0,05mm )で蒸溜して黄色前を生成
し、これは冷すと結晶化した。ヘキサ・エーテルからの
再結晶によル融点61−62℃の3−[:5−’(4−
シアノフェノキシ)ペンチルツー5−メチルイソオキサ
ゾール、6.2gを得た。
Ra=H,R6=CH5、i=5、オキサゾールは4−
位〕 無水エタノール15WLIIJ−エーテル30ゴとの中
の6.2gの3−(5−(4−シアノフェノキシ)ペン
チルツー5−メチルイソオキサゾールの溶液を一60℃
へ冷却し、塩化水素ガスで以て45分にわたって飽和さ
せた。反応混合物を室温へあた ゛ため、3日間放置し
、次いで真空で固形残留物まで濃縮した。後者をエーテ
ル添加によってエタノールから再結晶させて、9.6g
のエチルイミノエステル塩酸塩を得た。後者t−25−
のクロロホルム中に溶解し、3.FILA!のトリエチ
ルアミンを添加し、混合物を1時間撹拌した。溶液を水
で洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮し
た。
位〕 無水エタノール15WLIIJ−エーテル30ゴとの中
の6.2gの3−(5−(4−シアノフェノキシ)ペン
チルツー5−メチルイソオキサゾールの溶液を一60℃
へ冷却し、塩化水素ガスで以て45分にわたって飽和さ
せた。反応混合物を室温へあた ゛ため、3日間放置し
、次いで真空で固形残留物まで濃縮した。後者をエーテ
ル添加によってエタノールから再結晶させて、9.6g
のエチルイミノエステル塩酸塩を得た。後者t−25−
のクロロホルム中に溶解し、3.FILA!のトリエチ
ルアミンを添加し、混合物を1時間撹拌した。溶液を水
で洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮し
た。
残留油へ1.4gの2−ヒドロキシエチルアミンを添加
し、混合物を115−120℃においてL5時間加熱し
た。反応混合物を冷却し、固体生成物をインプロピルア
セテートから3回再結晶して、融点91−92℃の3−
(5−(4−(4,5−ジヒドロ−2−オキサシリル)
フェノキシ〕ペンチル)−5−メチルインオキサゾール
、4.4.!9を得た。
し、混合物を115−120℃においてL5時間加熱し
た。反応混合物を冷却し、固体生成物をインプロピルア
セテートから3回再結晶して、融点91−92℃の3−
(5−(4−(4,5−ジヒドロ−2−オキサシリル)
フェノキシ〕ペンチル)−5−メチルインオキサゾール
、4.4.!9を得た。
(=) エチル4−(6−ブロモヘキシルオキシ)ベン
ゾエートc xm ;アルキル= Cjl&、Rs=E
、 m=6〕 127のジメチルスルホオキサイド中の2321のエチ
ル4−ヒドロキシベンゾニー) (XI[;アルキル”
CJs 〕の溶液へ100gの水酸化カリウムを添加し
た。混合物を5分間撹拌し、678yの1,6−ジブロ
モヘキサンを次に添加し、混合物を4時間撹拌、その間
発熱反応がおこった(最高温度46℃)。反応混合物を
1500m/の水へ添加し、800dのシクロヘキサン
で以て3回抽出した。シクロヘキサン層を800ゴの水
、200プの2N水酸化カリウムおよび800dの濃厚
食塩水で以て洗滌し、次いで濾過し、真空で濃縮した。
ゾエートc xm ;アルキル= Cjl&、Rs=E
、 m=6〕 127のジメチルスルホオキサイド中の2321のエチ
ル4−ヒドロキシベンゾニー) (XI[;アルキル”
CJs 〕の溶液へ100gの水酸化カリウムを添加し
た。混合物を5分間撹拌し、678yの1,6−ジブロ
モヘキサンを次に添加し、混合物を4時間撹拌、その間
発熱反応がおこった(最高温度46℃)。反応混合物を
1500m/の水へ添加し、800dのシクロヘキサン
で以て3回抽出した。シクロヘキサン層を800ゴの水
、200プの2N水酸化カリウムおよび800dの濃厚
食塩水で以て洗滌し、次いで濾過し、真空で濃縮した。
残留物をエーテルで以てすシつぶして328.1 gの
エチル4−(6−ブロモヘキシルオキシ)ベンゾエート
を得た。
エチル4−(6−ブロモヘキシルオキシ)ベンゾエート
を得た。
b)−−ブロモヘキシルオキシ 6 酸〔XIV ;
Rs=H−m=6〕 濃硫酸(1036d)を徐々に水338ゴヘ添加し、続
いて622gのエチル4−(6−ブロモヘキシルオキシ
)ベンゾエートを添加した。混合物を100−110℃
において35分間加熱し、次いで2.5に9の氷の上へ
撹拌しながら注いだ。混合物を2520m/の水酸化ア
ンモニウムで以て処理してpHを6.0とした。生成物
を濾過によって集め、水とヘキサンとで以て洗滌し、浴
中で乾燥1、て452gの4−(6−ブロモヘキシルオ
キシ)安息香酸を得た。
Rs=H−m=6〕 濃硫酸(1036d)を徐々に水338ゴヘ添加し、続
いて622gのエチル4−(6−ブロモヘキシルオキシ
)ベンゾエートを添加した。混合物を100−110℃
において35分間加熱し、次いで2.5に9の氷の上へ
撹拌しながら注いだ。混合物を2520m/の水酸化ア
ンモニウムで以て処理してpHを6.0とした。生成物
を濾過によって集め、水とヘキサンとで以て洗滌し、浴
中で乾燥1、て452gの4−(6−ブロモヘキシルオ
キシ)安息香酸を得た。
c)4−6−ブロモヘキシルオキシ ベンゾイノに二;
≧ニー12−二”zAJlc XV :R,=I1.
m=6 )452、rの4−(6−ブロモヘキシルオキ
シ)安息香酸と1000gのチオニルクロライドの混合
物を室温で約20時間撹拌した。反応混合物を真空で濃
縮し残留チオニルクロライドをトルエンを繰返し添加し
て除き、真空で濃縮した。4−(6−ブロモヘキシルオ
キシ)ベンゾイルクロライド(4somJ)から成る油
状生成物を次の反応にお゛いて直接使用した。
≧ニー12−二”zAJlc XV :R,=I1.
m=6 )452、rの4−(6−ブロモヘキシルオキ
シ)安息香酸と1000gのチオニルクロライドの混合
物を室温で約20時間撹拌した。反応混合物を真空で濃
縮し残留チオニルクロライドをトルエンを繰返し添加し
て除き、真空で濃縮した。4−(6−ブロモヘキシルオ
キシ)ベンゾイルクロライド(4somJ)から成る油
状生成物を次の反応にお゛いて直接使用した。
d)4−6−ブロモヘキシルオキシ)−N−C2−ヒド
ロキシ)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド
(XVI ; E’□、R1,、R%、およびR,=H
。
ロキシ)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド
(XVI ; E’□、R1,、R%、およびR,=H
。
乳=6〕
0℃のジメチルホルムアミド1.2ノ中の3004の2
−ヒドロキシエチルアミンの撹拌溶液へトルエン50d
中の450ゴの4−(6−ブロモヘキシルオキシ)ベン
ゾイルクロライドを滴状で30分にわたって添加した。
−ヒドロキシエチルアミンの撹拌溶液へトルエン50d
中の450ゴの4−(6−ブロモヘキシルオキシ)ベン
ゾイルクロライドを滴状で30分にわたって添加した。
さらに30分撹拌後、48%の臭化水素酸(約200+
Ll)をpHが5−5.5になるまで添加し、混合物を
1200mの水で以て稀釈し、イソプロピルアセテート
(合計2500d)で以て抽出した。抽出液を水および
飽和食塩水で以て洗滌し、濾過し、約1ノの容積へ濃縮
した。混、金物を冷却し、分離した固体を濾過によって
集め、40℃で乾燥して332.’lの4−(6−ブロ
モヘキシルオキシ) −N−(2−ヒドロキシエチル)
ベンズアミドを得た。
Ll)をpHが5−5.5になるまで添加し、混合物を
1200mの水で以て稀釈し、イソプロピルアセテート
(合計2500d)で以て抽出した。抽出液を水および
飽和食塩水で以て洗滌し、濾過し、約1ノの容積へ濃縮
した。混、金物を冷却し、分離した固体を濾過によって
集め、40℃で乾燥して332.’lの4−(6−ブロ
モヘキシルオキシ) −N−(2−ヒドロキシエチル)
ベンズアミドを得た。
ハロ=BT、R−1R’2.E′s、およびE、=H,
rn = 6、オキサゾールは4−位〕 100gの4−(6−ブロモヘキシルオキシ)−N−(
2−ヒドロキシエチル)ベンズアミドへ112、!ii
’(75m)のチオニルクロライドを滴状 4で20分
にわたって添加した。混合物を45分間撹拌し次いで数
倍景のエーテルで以て稀釈した。
rn = 6、オキサゾールは4−位〕 100gの4−(6−ブロモヘキシルオキシ)−N−(
2−ヒドロキシエチル)ベンズアミドへ112、!ii
’(75m)のチオニルクロライドを滴状 4で20分
にわたって添加した。混合物を45分間撹拌し次いで数
倍景のエーテルで以て稀釈した。
固形生成物が分離し、これを集めエーテルで以てすすい
で90gの2−(4−(6−ブロモヘキシルオキシ)フ
ェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾールを得た。
で90gの2−(4−(6−ブロモヘキシルオキシ)フ
ェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾールを得た。
R3,8番、およびR,=11. X=O5n=7、オ
キサゾールは4−位〕 0℃のテトラヒドロフラン50d中の6.0dのジイン
プロピルアミンの撹拌溶液へヘキサン中の2.1Mルー
ブチルリチウム2211Llを20分にわたって添加し
た。混合物を5℃で30分撹拌し、次いで一55℃へ冷
却し、45gの3,5−ジメチルインオキサゾールを滴
状で15分間添加した。
キサゾールは4−位〕 0℃のテトラヒドロフラン50d中の6.0dのジイン
プロピルアミンの撹拌溶液へヘキサン中の2.1Mルー
ブチルリチウム2211Llを20分にわたって添加し
た。混合物を5℃で30分撹拌し、次いで一55℃へ冷
却し、45gの3,5−ジメチルインオキサゾールを滴
状で15分間添加した。
得られるスラリーを30分間−60Cで撹拌し、12.
4gの2−(:4−(6−ブロモヘキシルオキシ)フェ
ニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾールを35ゴのテ
トラヒドロフラン中で、滴状で添加した。添加完了後、
混合物を1時間撹拌し、その間、温度は一40℃へ上っ
た。反応混合物を室温であたためさせて、75dの水を
滴状で添加し、混合物をエチルアセテートで以て抽出し
た。エチルアセテート抽出液を乾燥し真空で濃縮して、
残留物をエーテルで以てすシつぶした。エーテル不溶部
分(1(L5 )は実施例1(c)部の生成物と同じ5
−(7−(4−(4,5−ジヒドロ−2−オキサゾール
)フェノキシフヘプチル)−3−メチルインオキサゾー
ルから本質的に成夛立っていた。
4gの2−(:4−(6−ブロモヘキシルオキシ)フェ
ニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾールを35ゴのテ
トラヒドロフラン中で、滴状で添加した。添加完了後、
混合物を1時間撹拌し、その間、温度は一40℃へ上っ
た。反応混合物を室温であたためさせて、75dの水を
滴状で添加し、混合物をエチルアセテートで以て抽出し
た。エチルアセテート抽出液を乾燥し真空で濃縮して、
残留物をエーテルで以てすシつぶした。エーテル不溶部
分(1(L5 )は実施例1(c)部の生成物と同じ5
−(7−(4−(4,5−ジヒドロ−2−オキサゾール
)フェノキシフヘプチル)−3−メチルインオキサゾー
ルから本質的に成夛立っていた。
キシベンズアミド〔X■; R’+ ’−,R′!、R
,’s 2よびA’s=H%OHは4−位〕 80gのメチル4−ヒドロキシベンゾエートと120ゴ
のエタノールアミンの混合物を150Cで5時間加熱し
、その間、14.211Ltのメタノールを留去した。
,’s 2よびA’s=H%OHは4−位〕 80gのメチル4−ヒドロキシベンゾエートと120ゴ
のエタノールアミンの混合物を150Cで5時間加熱し
、その間、14.211Ltのメタノールを留去した。
過剰のエタノールアミンを真空で除き、残留物を150
4の部分のクロロホルムで2 ・回処理した。クロロホ
ルムを真空で除き、残留油をアセトンに溶かし、それを
結晶化はせて45.3JのN−(2−ヒドロキシエチル
)−4−ヒドロキシベンズアミドを得り。
4の部分のクロロホルムで2 ・回処理した。クロロホ
ルムを真空で除き、残留油をアセトンに溶かし、それを
結晶化はせて45.3JのN−(2−ヒドロキシエチル
)−4−ヒドロキシベンズアミドを得り。
b)4.5−ジヒドロ−2−(4−ヒドロキシフェニル
)オキサゾール〔■X:R′I、R′2、沼 およびR
,=H,OHは4−位〕 チオニルクロライド(160WLl)t−ガスを発生さ
せながら40gの#−(2−ヒドロキシエチル)−4−
ヒドロキシベンズアミドへ添加した。反応混合物を1.
75時間超音波撹拌し、次いで冷却し、エーテルで以て
稀釈した。得りれる固体生成物を濾過によって集め、エ
ーテルで洗滌し、真空浴中で一晩40℃で乾燥して4,
5−ジヒドロ−2−(4−ヒドロキシフェニル)オキサ
ゾールの42.51のそれの塩酸塩の形で得た。
)オキサゾール〔■X:R′I、R′2、沼 およびR
,=H,OHは4−位〕 チオニルクロライド(160WLl)t−ガスを発生さ
せながら40gの#−(2−ヒドロキシエチル)−4−
ヒドロキシベンズアミドへ添加した。反応混合物を1.
75時間超音波撹拌し、次いで冷却し、エーテルで以て
稀釈した。得りれる固体生成物を濾過によって集め、エ
ーテルで洗滌し、真空浴中で一晩40℃で乾燥して4,
5−ジヒドロ−2−(4−ヒドロキシフェニル)オキサ
ゾールの42.51のそれの塩酸塩の形で得た。
c)5−(7−ブロモヘプチル)−3−メチルイソオキ
サゾール〔■:R=CH,、ル=7、)八日=Br〕 0−5℃のテトラヒドロフラン100d中の46.1m
のジインプロピルアミンの撹拌溶液へヘキサン中の2.
6Mn−ブチルリチウム12611tlを約20分にわ
たって添加した。混合物を一50℃へ冷却し、31.9
5gの3,5−ジメチルイソオキサゾールを添加し、混
合物を30分間撹拌した。
サゾール〔■:R=CH,、ル=7、)八日=Br〕 0−5℃のテトラヒドロフラン100d中の46.1m
のジインプロピルアミンの撹拌溶液へヘキサン中の2.
6Mn−ブチルリチウム12611tlを約20分にわ
たって添加した。混合物を一50℃へ冷却し、31.9
5gの3,5−ジメチルイソオキサゾールを添加し、混
合物を30分間撹拌した。
後者の混合物を一78℃へ冷却し、10 :L6fdの
1.6−ジブロモヘキサンを滴状で添加した。添加完了
後、反応混合物の温度を室温へ上昇させそこで40時間
保った。飽和塩化アンモニウム水溶液を次に添加し混合
物をエチルアセテートで以て抽出した。エチルアセテー
ト抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃
縮した。残留物を蒸留して過剰のジブロマイド(沸点、
50℃、(h5 mm )を除き、ヘキサン中で懸濁さ
せた。懸濁液を木炭で以て脱色し、濾過し、冷凍庫中で
一夜冷却した。混合物を炉遇し、炉液を真空で濃縮して
無色油として57gの5−(7−ブロモヘプチル)−3
−メチルインオキサゾールを得た。
1.6−ジブロモヘキサンを滴状で添加した。添加完了
後、反応混合物の温度を室温へ上昇させそこで40時間
保った。飽和塩化アンモニウム水溶液を次に添加し混合
物をエチルアセテートで以て抽出した。エチルアセテー
ト抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃
縮した。残留物を蒸留して過剰のジブロマイド(沸点、
50℃、(h5 mm )を除き、ヘキサン中で懸濁さ
せた。懸濁液を木炭で以て脱色し、濾過し、冷凍庫中で
一夜冷却した。混合物を炉遇し、炉液を真空で濃縮して
無色油として57gの5−(7−ブロモヘプチル)−3
−メチルインオキサゾールを得た。
チルインオキサゾール(1; R=CH8、R,、R,
、E、、R,およびR,=H,X=O,ル=7、オキサ
ゾールは4−位〕 沃化ナトリウム(6,43g、0.043モル)を10
01のアセトニトリル中の9.361!((LO36モ
ル)の5−(7−ブロモヘプチル)−3−メチルイソオ
キサゾールの溶液へ添加し、混合物を2時間還流で撹拌
し、次いで室温へ冷却した。炭酸カリウム(11,8g
、0.086モル)と10.12g(0,043モル)
の4,5−ジヒドロ−2−(4−ヒドロキシフェニル)
オキサゾール塩酸塩とを次に添加して、反応混合物を還
流で24時間加熱した。反応混合物を冷却し、水の中へ
注ぎ、75ゴの部分のエチルアセテートで以て抽出した
。抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し真空で濃縮
した。固形残留物をアセトニトリルから再結晶して、回
収した4、5−ジヒドロ−2−(4−ヒドロキシフェニ
ル)オキサゾール(101)から成る第−収得物と、薄
層クロマトグラフ分析によって測定して、実施例1(C
)部と実施例8(1)部において得た化合物と同等の線
点85−86℃の所望生成物5−(7−(4−(4,5
−ジヒドロ−2−オキサゾール)フェノキシフヘプチル
)−3−メチルイソオキサゾールから成る第二収得物、
とが得られた。
、E、、R,およびR,=H,X=O,ル=7、オキサ
ゾールは4−位〕 沃化ナトリウム(6,43g、0.043モル)を10
01のアセトニトリル中の9.361!((LO36モ
ル)の5−(7−ブロモヘプチル)−3−メチルイソオ
キサゾールの溶液へ添加し、混合物を2時間還流で撹拌
し、次いで室温へ冷却した。炭酸カリウム(11,8g
、0.086モル)と10.12g(0,043モル)
の4,5−ジヒドロ−2−(4−ヒドロキシフェニル)
オキサゾール塩酸塩とを次に添加して、反応混合物を還
流で24時間加熱した。反応混合物を冷却し、水の中へ
注ぎ、75ゴの部分のエチルアセテートで以て抽出した
。抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し真空で濃縮
した。固形残留物をアセトニトリルから再結晶して、回
収した4、5−ジヒドロ−2−(4−ヒドロキシフェニ
ル)オキサゾール(101)から成る第−収得物と、薄
層クロマトグラフ分析によって測定して、実施例1(C
)部と実施例8(1)部において得た化合物と同等の線
点85−86℃の所望生成物5−(7−(4−(4,5
−ジヒドロ−2−オキサゾール)フェノキシフヘプチル
)−3−メチルイソオキサゾールから成る第二収得物、
とが得られた。
キシヘア スフ ミ)’ CXVI[; R’l 、R
’2 、 R’3 オヨORs−=H,OHは4−位〕 ディーン・ンユタルク・トラップ、機械的撹拌機および
温度計を備えた51の三つロフラスコに608.14.
0モル)のメチルp−ヒドロキシベンゾエートと488
g(8,0モル)の2−アミノエタノールを装填した。
’2 、 R’3 オヨORs−=H,OHは4−位〕 ディーン・ンユタルク・トラップ、機械的撹拌機および
温度計を備えた51の三つロフラスコに608.14.
0モル)のメチルp−ヒドロキシベンゾエートと488
g(8,0モル)の2−アミノエタノールを装填した。
混合物は135℃へ撹拌加熱するときに澄明溶液を与え
た。混合物を2,5時間135−140℃へ加熱したの
ち、114ゴのメタノールをディーン・シュタルク・ト
ラップ中で捕集した。溶液を70℃へ冷却し、その時点
でいくらかの粘稠化がおこった。この溶液を2ノの2N
塩酸で以て処理し、冷却させた。白色結晶 ′性沈澱が
形成され、混合物を撹拌し0℃へ冷却して結晶化を光子
させた。固体を濾過し、真空で65℃において一晩乾燥
した。重量==634.6g(87,6%)、融点15
6−157℃。
た。混合物を2,5時間135−140℃へ加熱したの
ち、114ゴのメタノールをディーン・シュタルク・ト
ラップ中で捕集した。溶液を70℃へ冷却し、その時点
でいくらかの粘稠化がおこった。この溶液を2ノの2N
塩酸で以て処理し、冷却させた。白色結晶 ′性沈澱が
形成され、混合物を撹拌し0℃へ冷却して結晶化を光子
させた。固体を濾過し、真空で65℃において一晩乾燥
した。重量==634.6g(87,6%)、融点15
6−157℃。
b)4.5−ジヒドロ−2−4−ヒドロキシフェニル
オキサゾール(I X ; R’+ 、 R’t 、R
’sおよびR5=、=H,ORは4−位〕 221の三つロフラスコへ(α)部のβ−ヒドロキシ7
)”634g(35モル)と5.2ノのインプロピル
アセテートを装填した。フラスコを水道水(10−15
℃)で以て浴中で外部的に冷却し、390d(5,,2
5モル)のチオニルクロライドを撹葎懸濁液へ45分に
わたって添加した。おだやかな発熱が見られるが、温度
を25と30℃の間に保った。周辺温度において2時間
撹拌後懸濁液t濾過しケーキをイソプロピルアセテート
で以て洗滌した。2時間空気乾燥後、固体を227!の
フラスコへ移し、1.4jjの水の中に溶解した。溶液
を飽和の重炭酸ナトリウム溶液で以てやや塩基性になる
まで処理した。添加中に重い白色沈澱が形成した。懸濁
液を濾過し、得られる白色固体を冷水で以て洗滌し真空
で65℃において一晩乾燥した。融点209−211℃
の合計522 g(91,5%)の4,5−ジヒドロ−
2−(4−ヒドロキシフェニル)オキサゾールを得た。
オキサゾール(I X ; R’+ 、 R’t 、R
’sおよびR5=、=H,ORは4−位〕 221の三つロフラスコへ(α)部のβ−ヒドロキシ7
)”634g(35モル)と5.2ノのインプロピル
アセテートを装填した。フラスコを水道水(10−15
℃)で以て浴中で外部的に冷却し、390d(5,,2
5モル)のチオニルクロライドを撹葎懸濁液へ45分に
わたって添加した。おだやかな発熱が見られるが、温度
を25と30℃の間に保った。周辺温度において2時間
撹拌後懸濁液t濾過しケーキをイソプロピルアセテート
で以て洗滌した。2時間空気乾燥後、固体を227!の
フラスコへ移し、1.4jjの水の中に溶解した。溶液
を飽和の重炭酸ナトリウム溶液で以てやや塩基性になる
まで処理した。添加中に重い白色沈澱が形成した。懸濁
液を濾過し、得られる白色固体を冷水で以て洗滌し真空
で65℃において一晩乾燥した。融点209−211℃
の合計522 g(91,5%)の4,5−ジヒドロ−
2−(4−ヒドロキシフェニル)オキサゾールを得た。
R′1、E’、 1Bt、およびRs=H,ノ1o=B
rs m=6、オキサゾールは4−位〕 163g(jLoモル)の4,5−ジヒドロ−(4−ヒ
ドロキシフェニル)オキサゾールと1701dのアセト
ニトリル中の276&(2,0モJし)の粉砕炭酸カリ
ウムとの撹拌懸濁体を5!丸底フラスコ中で還流へ加熱
した。合計457.5mJ(3,Qモル)の1,6−ジ
ブロモヘキサンを一度に全部添加し1時間還流を継続し
た。反応混合物を枦遇し有機塩のケーキを100dのア
セトニトリルで以て洗滌した。F液を回転蒸発器(浴温
、〈40℃)で蒸発させ得られる残留物をヘキサン1,
6ノ中でスラリー化し0℃へ冷凍した。生じた白色固体
を゛濾過し500dの冷ヘキサンで以て洗滌した。回収
物は263g(80%)の白色固体であった。
rs m=6、オキサゾールは4−位〕 163g(jLoモル)の4,5−ジヒドロ−(4−ヒ
ドロキシフェニル)オキサゾールと1701dのアセト
ニトリル中の276&(2,0モJし)の粉砕炭酸カリ
ウムとの撹拌懸濁体を5!丸底フラスコ中で還流へ加熱
した。合計457.5mJ(3,Qモル)の1,6−ジ
ブロモヘキサンを一度に全部添加し1時間還流を継続し
た。反応混合物を枦遇し有機塩のケーキを100dのア
セトニトリルで以て洗滌した。F液を回転蒸発器(浴温
、〈40℃)で蒸発させ得られる残留物をヘキサン1,
6ノ中でスラリー化し0℃へ冷凍した。生じた白色固体
を゛濾過し500dの冷ヘキサンで以て洗滌した。回収
物は263g(80%)の白色固体であった。
合計535gの粗生成物を還流している三級ブチルメチ
ルエーテル1.11中でスラリー化した。混合物は30
℃へ冷却させ吸引濾過した。p液を0℃へ冷却し生成物
を結晶化させた。固体kW別し乾燥して融点79−81
℃の372g(70%回収率)のz−[−(6−ブロモ
ヘキシルオキシ)フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキ
サゾールが生成した。この粗生成物もまたアセトニトリ
ルから再結晶化させることができる。これによシ過剰の
ジブロモヘキサンと、1モルのジブロモヘキサンと2モ
ルの4,5−ジヒドロ−2−(4−ヒドロキシフェニル
)オキサゾールとの反応によって形成される望ましくな
い副生成物、すなわち、単離生成するときに融点174
−175℃の1,6−1,6−ビス(4−(4,5−ジ
ヒドロ−2−オキサシリル)フェノキシフヘキサン、の
大部分とが、除去される。
ルエーテル1.11中でスラリー化した。混合物は30
℃へ冷却させ吸引濾過した。p液を0℃へ冷却し生成物
を結晶化させた。固体kW別し乾燥して融点79−81
℃の372g(70%回収率)のz−[−(6−ブロモ
ヘキシルオキシ)フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキ
サゾールが生成した。この粗生成物もまたアセトニトリ
ルから再結晶化させることができる。これによシ過剰の
ジブロモヘキサンと、1モルのジブロモヘキサンと2モ
ルの4,5−ジヒドロ−2−(4−ヒドロキシフェニル
)オキサゾールとの反応によって形成される望ましくな
い副生成物、すなわち、単離生成するときに融点174
−175℃の1,6−1,6−ビス(4−(4,5−ジ
ヒドロ−2−オキサシリル)フェノキシフヘキサン、の
大部分とが、除去される。
チルイソオキサゾール(1; R=CB3、R,、R2
、R8、R,およびR,=H,X=O,ル=7、オキサ
ゾールは4−位〕 一5℃(氷/アセト/浴)のテトラヒドロフラン(TH
F)520μ中の48.6# (0,48モル)のジイ
ソプロピルアミンの撹拌溶液へ185ゴの2.6Mn−
ブチルリチウム(0,48モル)を窒素下で添加した。
、R8、R,およびR,=H,X=O,ル=7、オキサ
ゾールは4−位〕 一5℃(氷/アセト/浴)のテトラヒドロフラン(TH
F)520μ中の48.6# (0,48モル)のジイ
ソプロピルアミンの撹拌溶液へ185ゴの2.6Mn−
ブチルリチウム(0,48モル)を窒素下で添加した。
添加は30分後に完了し、淡黄色溶液を一5″から+5
℃にさらに30分間保持した。氷/アセトン浴をドライ
アイス/アセトン浴で置換え、内部温度が一55℃に達
したとき、46.6f1(0,48モル)の3,5−ジ
メチルインオキサゾールを20分にわたって滴状で添加
した。
℃にさらに30分間保持した。氷/アセトン浴をドライ
アイス/アセトン浴で置換え、内部温度が一55℃に達
したとき、46.6f1(0,48モル)の3,5−ジ
メチルインオキサゾールを20分にわたって滴状で添加
した。
この溶液をさらに30−40分間−55℃またはそれ以
下で撹拌したままにした。140 Wllf)THF中
に溶解した135g(0−41モル)の2−〔4−(6
−プロモヘキシルオキゾ〕フェニル:l−4゜5−ジヒ
ドロ−オキサゾールを含む溶液を滴状で35分間にわた
って添加しyb (窒素ポンプを経て)。、添加中の温
度は添加速度を注意深く調節することによって一50℃
以下に保つ。この重質懸濁液をさらに1時間撹拌した。
下で撹拌したままにした。140 Wllf)THF中
に溶解した135g(0−41モル)の2−〔4−(6
−プロモヘキシルオキゾ〕フェニル:l−4゜5−ジヒ
ドロ−オキサゾールを含む溶液を滴状で35分間にわた
って添加しyb (窒素ポンプを経て)。、添加中の温
度は添加速度を注意深く調節することによって一50℃
以下に保つ。この重質懸濁液をさらに1時間撹拌した。
ドライアイス浴をとシ去シ、反応を10Mの水の滴状添
加によって急冷した。反応混合物を約5−10℃へあた
ためさせ、次いで11の水と11のエチルアセテートの
中へ注入した。水性層を取シ出し、有機層を水と離水で
以て一度洗滌した。抽出[−硫酸マグネシウム上で乾燥
し、水流真を下で乾個近くへ蒸発した。
加によって急冷した。反応混合物を約5−10℃へあた
ためさせ、次いで11の水と11のエチルアセテートの
中へ注入した。水性層を取シ出し、有機層を水と離水で
以て一度洗滌した。抽出[−硫酸マグネシウム上で乾燥
し、水流真を下で乾個近くへ蒸発した。
粗結晶生成物を600ゴの温アセトニトリル中に溶解し
、ツルカフロックのバンドを通して沖過し、室温で結晶
化させた。2時間後、重質結晶性沈澱を10℃へ冷却し
、濾過して、60℃で24時間乾燥後に2いて、108
.!7(76%)の5−(7−(:4−(4,5−ジヒ
ドロ−2−オキサシリル)フェノキシフヘプチル)−3
−メチルイソオキサゾール、融点97−98℃、が得ら
れた。
、ツルカフロックのバンドを通して沖過し、室温で結晶
化させた。2時間後、重質結晶性沈澱を10℃へ冷却し
、濾過して、60℃で24時間乾燥後に2いて、108
.!7(76%)の5−(7−(:4−(4,5−ジヒ
ドロ−2−オキサシリル)フェノキシフヘプチル)−3
−メチルイソオキサゾール、融点97−98℃、が得ら
れた。
最終生成物へ運びこまれるCC)部において生成した副
生成物の痕跡を除去する有効な方法は、エタノールから
の再結晶による(溶液形成=50℃、結晶化:40℃、
捕集:35℃)。
生成物の痕跡を除去する有効な方法は、エタノールから
の再結晶による(溶液形成=50℃、結晶化:40℃、
捕集:35℃)。
5−(7−[−(4,s−ジヒドロ−2−オキサシリル
)フェノキシフヘプチル)−3−メチルイソオキサゾー
ル(実施例1 c )(1g)’を大豆−テキストロー
ズ媒体中の スペル ルス・二jR■At)の培養基を
含む3個の107醗酵タンクの各々へ添加した。24時
間後、薄層クロマトグラフィはより極性のおる生成物へ
本質上完全に転化したことを示した。合計の醸造物をそ
れぞれ2倍の容積のジクロロメタンで以て抽出した。こ
れらを組合わせ真空で濃縮した。濃縮物を0.05N水
酸化ナトリウムおよび水で以て洗滌し、残る溶剤を除去
すると油状物質が残った。エチルアセテートおよびアセ
トンからの数回の結晶化により、融点122−124℃
の無色針状物の5−(7−C4−(4,5−ジヒドロ−
2−オキサシリル) ・フェノキシフヘプチル)−3−
イソオキサゾールメタノール、330Ingが得られた
。構造はNMR。
)フェノキシフヘプチル)−3−メチルイソオキサゾー
ル(実施例1 c )(1g)’を大豆−テキストロー
ズ媒体中の スペル ルス・二jR■At)の培養基を
含む3個の107醗酵タンクの各々へ添加した。24時
間後、薄層クロマトグラフィはより極性のおる生成物へ
本質上完全に転化したことを示した。合計の醸造物をそ
れぞれ2倍の容積のジクロロメタンで以て抽出した。こ
れらを組合わせ真空で濃縮した。濃縮物を0.05N水
酸化ナトリウムおよび水で以て洗滌し、残る溶剤を除去
すると油状物質が残った。エチルアセテートおよびアセ
トンからの数回の結晶化により、融点122−124℃
の無色針状物の5−(7−C4−(4,5−ジヒドロ−
2−オキサシリル) ・フェノキシフヘプチル)−3−
イソオキサゾールメタノール、330Ingが得られた
。構造はNMR。
IR,およびUVスペクトルによって確立された。
実施例12
実施例11の手I@を謹返したがただし微生物としてト
リコテシウム・ロゼラム(T1)を使用した。
リコテシウム・ロゼラム(T1)を使用した。
1.51の出発物質から、精製用の調製シリカゲル薄層
クロマトグラフィを使用して、無色結晶で融点132−
133℃のα−(6−[:4−(4,sクツ−/L’(
IV ; RI、=II、n=、7 )、200rn9
が得られた。構造はマススペクトルおよびNMRスペク
トルによって確立した− 実施例13 α)N−(2−ヒドロキシエチル)−2−//ロロ−4
−ヒドロキシベンズアミド〔XvII:R’、、R’、
。
クロマトグラフィを使用して、無色結晶で融点132−
133℃のα−(6−[:4−(4,sクツ−/L’(
IV ; RI、=II、n=、7 )、200rn9
が得られた。構造はマススペクトルおよびNMRスペク
トルによって確立した− 実施例13 α)N−(2−ヒドロキシエチル)−2−//ロロ−4
−ヒドロキシベンズアミド〔XvII:R’、、R’、
。
R’s −H−Ra=2− (1’ l’−OHは4−
位〕を実施例9(α)部の手順に従ってメチル3−クロ
ロ−4−ヒドロキシベンゾエートおよびエタノールアミ
ンからつくった。このようにして得た生成物は融点14
8−150℃をもっていた。
位〕を実施例9(α)部の手順に従ってメチル3−クロ
ロ−4−ヒドロキシベンゾエートおよびエタノールアミ
ンからつくった。このようにして得た生成物は融点14
8−150℃をもっていた。
R’z J?’s −H,R5= 3− C1、オキサ
ゾールは4位〕を実施例9(α)部の手順に従ってN−
(2−ヒドロキシエチル)−2−クロロ−4−ヒドロキ
シベンズアミドをチオニルクロライドと反応させること
によってつくった。生成物は融点153−155℃のそ
の塩酸塩の形で得られた。
ゾールは4位〕を実施例9(α)部の手順に従ってN−
(2−ヒドロキシエチル)−2−クロロ−4−ヒドロキ
シベンズアミドをチオニルクロライドと反応させること
によってつくった。生成物は融点153−155℃のそ
の塩酸塩の形で得られた。
CH,、R1、R,、R,、およびR4=H,4= 2
− C1l 1X=O,ル=7、オキサゾールは4−位
〕を実施例9(一部の手順に従って、5−(7−ブロモ
ヘプチル)−3−メチルイソオキサゾール(実施例9、
(c)部)と4,5−ジヒドロ−2−(3−クロロ−4
−ヒドロキシフェニル)オキサゾールとからつくり、メ
タノールから再結晶しクロマトグラフィによってさらに
精製するとき、融点12〇−120,5℃の無色固体の
形で得られた。
− C1l 1X=O,ル=7、オキサゾールは4−位
〕を実施例9(一部の手順に従って、5−(7−ブロモ
ヘプチル)−3−メチルイソオキサゾール(実施例9、
(c)部)と4,5−ジヒドロ−2−(3−クロロ−4
−ヒドロキシフェニル)オキサゾールとからつくり、メ
タノールから再結晶しクロマトグラフィによってさらに
精製するとき、融点12〇−120,5℃の無色固体の
形で得られた。
ソオキサゾール〔■:R=CH3、n = 6、ハロ=
Br〕を実施例9(c)部の手順に従って1.5−ジブ
ロモにブタンと3,5−ジメチルインオキサゾールとか
らつくり、黄色油として46%の収率で得られた。
Br〕を実施例9(c)部の手順に従って1.5−ジブ
ロモにブタンと3,5−ジメチルインオキサゾールとか
らつくり、黄色油として46%の収率で得られた。
チルインオキサゾール(1; n=CE、、RhR2、
Rs 、 RhおよびI?a=II、 X=O,rL=
6、オキサゾールは4−位〕を実施例9 (d)部の手
順に従って5−(6−ブロモヘキシル)−3−メチルイ
ソオキサゾールと4,5−ジヒドロ−2−(4−ヒドロ
キクフェニル)オキサゾールとを反応させることによっ
てつくシ、ヘキサンから再結晶するとき、融点88℃の
無色固体として得られた。
Rs 、 RhおよびI?a=II、 X=O,rL=
6、オキサゾールは4−位〕を実施例9 (d)部の手
順に従って5−(6−ブロモヘキシル)−3−メチルイ
ソオキサゾールと4,5−ジヒドロ−2−(4−ヒドロ
キクフェニル)オキサゾールとを反応させることによっ
てつくシ、ヘキサンから再結晶するとき、融点88℃の
無色固体として得られた。
ソオキサゾール〔■: n=CHs、n−5、)\ロコ
Br〕を実施例9(C)部の手順に従って1,4−ジブ
ロモブタンと3,5−ジメチルインオキサゾール。
Br〕を実施例9(C)部の手順に従って1,4−ジブ
ロモブタンと3,5−ジメチルインオキサゾール。
とからつ(,9,52%の収率で油として得られた。
CH3、R1,Et 、Rs およびR番=H,R11
=2− C)、X=Os n=、5、オキサゾールは4
−位〕を実施例9(d)部の手順に従って、5−(5−
)゛ロモペ/チル)−3−メチルイソオキサゾールと4
,5−ジヒドロ−2−(3−クロロ−4−ヒドロキシフ
ェニル)オキサゾール(実施例13b)力1らつくシ、
イソプロピルアルコールから再結晶するときに融点10
2−104℃の無色固体の形で得られた。
=2− C)、X=Os n=、5、オキサゾールは4
−位〕を実施例9(d)部の手順に従って、5−(5−
)゛ロモペ/チル)−3−メチルイソオキサゾールと4
,5−ジヒドロ−2−(3−クロロ−4−ヒドロキシフ
ェニル)オキサゾール(実施例13b)力1らつくシ、
イソプロピルアルコールから再結晶するときに融点10
2−104℃の無色固体の形で得られた。
R,、R,、R3および1’に=I1. R+t= 2
− C/ 、 X= O。
− C/ 、 X= O。
ル=6、オキサゾールは4−位〕を実施例9(b)部の
手順に従って、5−(6−ブロモヘキシル)−3−メチ
ルイソオキサゾール(実施例14α)と4.5−ジヒド
ロ−2−(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)オキ
サゾール(実施例13M )とからつクシ、エーテル・
ペンタンから再結晶させるときに、融点64.5−65
.5℃の無色固体の形で得られた。
手順に従って、5−(6−ブロモヘキシル)−3−メチ
ルイソオキサゾール(実施例14α)と4.5−ジヒド
ロ−2−(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)オキ
サゾール(実施例13M )とからつクシ、エーテル・
ペンタンから再結晶させるときに、融点64.5−65
.5℃の無色固体の形で得られた。
(I X ; R’w = CHs、R’z# ヨU
R’s =H,Ri=3− C1。
R’s =H,Ri=3− C1。
OHは4−位〕をメチル3−クロロ−4−ヒドロキシベ
ンゾエートと2−アミノプロパツールとから、並びに実
施例9(a)部および(b)部の手順に従って、得られ
た#−(2−ヒドロキシエチル)−4−ヒドロキシベン
ズアミドをチオニルクロライドで以て環化することから
っ<シ、アセトンで再結晶させるときに、融点176−
178℃の無色固体として収率60%で得られた。
ンゾエートと2−アミノプロパツールとから、並びに実
施例9(a)部および(b)部の手順に従って、得られ
た#−(2−ヒドロキシエチル)−4−ヒドロキシベン
ズアミドをチオニルクロライドで以て環化することから
っ<シ、アセトンで再結晶させるときに、融点176−
178℃の無色固体として収率60%で得られた。
(I;RおよびR,=CH3、R2、R,およびR,=
H。
H。
R,=2−C1l、 X=0. ル=7、オキサゾール
は4−位〕を実施例9(4部の手順に従って、3,5−
シヒドロー2−(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル
)−4−メチルオキサゾールおよび5−(7−ブロモヘ
プチル)−3−メチルイソオキサゾールからつ<フ、マ
ずシクロヘキサンからかつ次いで三級ブチルメチルエー
テルから再結晶させるときに、融点80−82℃の無色
固体として69%の収率で得られた。
は4−位〕を実施例9(4部の手順に従って、3,5−
シヒドロー2−(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル
)−4−メチルオキサゾールおよび5−(7−ブロモヘ
プチル)−3−メチルイソオキサゾールからつ<フ、マ
ずシクロヘキサンからかつ次いで三級ブチルメチルエー
テルから再結晶させるときに、融点80−82℃の無色
固体として69%の収率で得られた。
ソオキサゾール〔■; R= CHs、n=8、ハロ=
Br)を実施例9(c)部の手順に従い1,7−ジブロ
モへブタンと3.5−ジメチルイソオキサゾールとから
つくり、黄色油として52チの収率で得られた。
Br)を実施例9(c)部の手順に従い1,7−ジブロ
モへブタンと3.5−ジメチルイソオキサゾールとから
つくり、黄色油として52チの収率で得られた。
チルイソオキサゾール(1; R=CH,、R,、R2
、R3、R4、およびR,=H,X = O、n =
8、オキサゾールは4−位〕を実施例9、(4部の手順
に従って、5−(8−ブロモオクチル)−3−メチルイ
ソオキサゾールおよび4,5−ジヒドロ−2−(4−ヒ
ドロキシフェニル)オキサゾールからつくシ、ペンタン
から再結晶させるときに、融点73.5−74.5℃の
無色固体として得られた。
、R3、R4、およびR,=H,X = O、n =
8、オキサゾールは4−位〕を実施例9、(4部の手順
に従って、5−(8−ブロモオクチル)−3−メチルイ
ソオキサゾールおよび4,5−ジヒドロ−2−(4−ヒ
ドロキシフェニル)オキサゾールからつくシ、ペンタン
から再結晶させるときに、融点73.5−74.5℃の
無色固体として得られた。
R(およびRI5==H1R5=3−F、オキサゾール
は4−位〕をメチル3−フルオロ−4−ヒドロキシベン
ジェ−トラエタノールアミンと反応させ、得られ;E:
、N−(2−ヒドロキシエチル)−3−フルオロ−4−
ヒドロキシベンズアミドを実施例9、(α)部および(
b)部の手順に従って処理することによってつ<ル、テ
トラヒドロフランから再結晶するときに、融点201−
203℃の無色固体として41%の収率で得られた。
は4−位〕をメチル3−フルオロ−4−ヒドロキシベン
ジェ−トラエタノールアミンと反応させ、得られ;E:
、N−(2−ヒドロキシエチル)−3−フルオロ−4−
ヒドロキシベンズアミドを実施例9、(α)部および(
b)部の手順に従って処理することによってつ<ル、テ
トラヒドロフランから再結晶するときに、融点201−
203℃の無色固体として41%の収率で得られた。
CHs 、 R、4、R32よびR4=H,R,=2−
F、 X= O、n = 7、オキサゾールは4−位〕
を実施例9、(c?)部の手順に従って、4,5−ジヒ
ドロ−2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)
オキサゾールおよび5−(7−ブロモヘプチル)−3−
メチルイソオキサゾールからつくられ、まずメタノール
からそして次に三級ブチルメチルエーテルから再結晶さ
せるときに、融点83−84℃の無色固体として55チ
の収率で得られた。
F、 X= O、n = 7、オキサゾールは4−位〕
を実施例9、(c?)部の手順に従って、4,5−ジヒ
ドロ−2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)
オキサゾールおよび5−(7−ブロモヘプチル)−3−
メチルイソオキサゾールからつくられ、まずメタノール
からそして次に三級ブチルメチルエーテルから再結晶さ
せるときに、融点83−84℃の無色固体として55チ
の収率で得られた。
実施例20
RI 、R,、R,オヨUR&=H,R,=2−F、
X=O。
X=O。
n=5、オキサゾールは4−位〕を実施例9、(4部の
手順に従って、4,5−ジヒドロ−2−(3−フルオロ
−4−ヒドロキシフェニル)オキサゾール(実施例19
α)および5−(5−ブロモ4ンチル)−3−メチルイ
ンオキサゾール(実施例15α)からつ<シ、三級ブチ
ルメチルエーテルから再結晶させるときに、融点95−
96℃の無色固体として51%の収率で得られた。
手順に従って、4,5−ジヒドロ−2−(3−フルオロ
−4−ヒドロキシフェニル)オキサゾール(実施例19
α)および5−(5−ブロモ4ンチル)−3−メチルイ
ンオキサゾール(実施例15α)からつ<シ、三級ブチ
ルメチルエーテルから再結晶させるときに、融点95−
96℃の無色固体として51%の収率で得られた。
オキサゾール〔1嘔; R−CHs、ル=4、ハロ=B
r〕を実施例9、(c)部の手順に従って、1,3−ジ
ブロモプロパンおよび3,5−ジメチルイソオキサゾー
ルからつ〈シ、シリカゲル上のクロマトグラフィ後にお
いて黄色油として54チ収率で得られた。
r〕を実施例9、(c)部の手順に従って、1,3−ジ
ブロモプロパンおよび3,5−ジメチルイソオキサゾー
ルからつ〈シ、シリカゲル上のクロマトグラフィ後にお
いて黄色油として54チ収率で得られた。
ルイソオキサゾール(I ; R=CH,、R,、R,
、R3,R,およびRa=H%X=O,n=4、オキサ
ゾールは4−位〕を実施例9、C力部の手順に従って5
−(4−ブロモブチル)−3−メチルイソオキサゾール
および4,5−ジヒドロ−2−(4−ヒト日キシフェニ
ル)オキサゾールからっくル、イソプロピルアセテート
から再結晶させるときに、融点93−94℃の無色固体
として75%の収率で得られた。
、R3,R,およびRa=H%X=O,n=4、オキサ
ゾールは4−位〕を実施例9、C力部の手順に従って5
−(4−ブロモブチル)−3−メチルイソオキサゾール
および4,5−ジヒドロ−2−(4−ヒト日キシフェニ
ル)オキサゾールからっくル、イソプロピルアセテート
から再結晶させるときに、融点93−94℃の無色固体
として75%の収率で得られた。
R1、Rz 、 Rs ’!6 L ヒR+=H1B5
= 2− CI 、 X= O。
= 2− CI 、 X= O。
n=8、オキサゾールは4−位〕を実施例9、(4部の
手順に従って、4,5−ジヒドロ−2−(3−クロロ−
4−ヒドロキシフェニル)オキサソール(実施例13b
)および5−(8−ブロモオクチル)−3−メチルイソ
オキサゾール(実施例18cL)からつくシ、エーテル
から再結晶させるときに、融点63−64℃の無色固体
の形で得られた。
手順に従って、4,5−ジヒドロ−2−(3−クロロ−
4−ヒドロキシフェニル)オキサソール(実施例13b
)および5−(8−ブロモオクチル)−3−メチルイソ
オキサゾール(実施例18cL)からつくシ、エーテル
から再結晶させるときに、融点63−64℃の無色固体
の形で得られた。
R= CH3、R1、R2、R4b ヨU Ra=H,
Rs=CIkOH。
Rs=CIkOH。
X=O,n=7、オキサゾールは4−位〕を実施例1、
(6)部の手順に従って、5−(7−(4−シアノフェ
ノキシ)ヘプチルツー3−メチルイソオキサゾールのエ
チルイミノエステル塩酸塩および3−アミノ−1,2−
プロパンジオールからっくル、マずイソプロピルアセテ
ートからそして次にアセトニトリルから再結晶させると
きに、融点75−76℃の無色固体の形で約60%の収
率で得られた。
(6)部の手順に従って、5−(7−(4−シアノフェ
ノキシ)ヘプチルツー3−メチルイソオキサゾールのエ
チルイミノエステル塩酸塩および3−アミノ−1,2−
プロパンジオールからっくル、マずイソプロピルアセテ
ートからそして次にアセトニトリルから再結晶させると
きに、融点75−76℃の無色固体の形で約60%の収
率で得られた。
実施例24
5− 4− 2−クロロ−4−4,5−ジヒド3−メチ
ルインオキサゾールCI # R=CH3、R3、R2
、Rs ’JJ jヒRa=H,Ra=2−CIj%X
=O。
ルインオキサゾールCI # R=CH3、R3、R2
、Rs ’JJ jヒRa=H,Ra=2−CIj%X
=O。
ル=4、オキサゾールは4−位〕を実施例9、(4部の
手順に従い、4,5−ジヒドロ−2−(3−クロロ−4
−ヒドロキシフェニル)オキサゾール(実施例13b)
および5.−(4−ブロモブチル)−3−メチルインオ
キサゾール(実施例21α)からつくられ、インプロピ
ルエーテルから再結晶させるときに、融点75−76℃
の無色固体の形で69%の収率で得られた。
手順に従い、4,5−ジヒドロ−2−(3−クロロ−4
−ヒドロキシフェニル)オキサゾール(実施例13b)
および5.−(4−ブロモブチル)−3−メチルインオ
キサゾール(実施例21α)からつくられ、インプロピ
ルエーテルから再結晶させるときに、融点75−76℃
の無色固体の形で69%の収率で得られた。
CB、、Rr−CHzOH−R2、As、Rr ’Bよ
びRy=H。
びRy=H。
X=単結合、n−=7、オキサゾールは4−位〕を実施
例6、Cg)部の手順に従って、5−(ニア−(4−シ
アノフェニル)ヘプチル〕−2−メチルイソオキサゾー
ルのメチルイミノエステル塩酸塩および2−アミノ−1
,3−プロパンジオールからつくられ、まずイソプロピ
ルアセテートから次いでアセトニトリルから再結晶させ
るときに、融点68−69℃の淡桃色固体の形で約40
%の収率で得られた。
例6、Cg)部の手順に従って、5−(ニア−(4−シ
アノフェニル)ヘプチル〕−2−メチルイソオキサゾー
ルのメチルイミノエステル塩酸塩および2−アミノ−1
,3−プロパンジオールからつくられ、まずイソプロピ
ルアセテートから次いでアセトニトリルから再結晶させ
るときに、融点68−69℃の淡桃色固体の形で約40
%の収率で得られた。
エニル サゾール(IX; R’r 、R’t−R’s
およびR,4,OHは3−位〕をメチル3−ヒドロキシ
ベンゾエートおよびエタノールアミンを反応させ、得ら
れるN−(2−ヒドロキシエチル)−3−ヒドロキシベ
ンズアミドを実施例9、(α)部および(6)部の方法
に従ってチオニルクロライドで以て処理することによっ
てつ<シ、アセトン−テトラヒドロフラン混合物から再
結晶させるときに、融点184−185℃の無色固体の
形で84チの収率で得られた。
およびR,4,OHは3−位〕をメチル3−ヒドロキシ
ベンゾエートおよびエタノールアミンを反応させ、得ら
れるN−(2−ヒドロキシエチル)−3−ヒドロキシベ
ンズアミドを実施例9、(α)部および(6)部の方法
に従ってチオニルクロライドで以て処理することによっ
てつ<シ、アセトン−テトラヒドロフラン混合物から再
結晶させるときに、融点184−185℃の無色固体の
形で84チの収率で得られた。
b)、5− 7− 3− 4.5−ジヒドロ−2−オキ
サシリル)フェノキシフヘプチル)−3−メルイソオキ
サゾール(1; R=CH3、R,、R,、R,、R,
BヨヒR,=’H,X=O,n=7、オキサゾールは3
−位〕を実施例9、Cd)部の手順に従って、4,5−
ジヒドロ−2−(3−ヒドロキシフェニル)オキサゾー
ルおよび5−(7−ブロモヘプチル)−3−メチルイン
オキサゾールからつくられ、クロマトグラフにかけてエ
ーテル・ヘキサンから再結晶させるとき、融点54−5
5℃の無色固体の形で35%の収率で得られた。
サシリル)フェノキシフヘプチル)−3−メルイソオキ
サゾール(1; R=CH3、R,、R,、R,、R,
BヨヒR,=’H,X=O,n=7、オキサゾールは3
−位〕を実施例9、Cd)部の手順に従って、4,5−
ジヒドロ−2−(3−ヒドロキシフェニル)オキサゾー
ルおよび5−(7−ブロモヘプチル)−3−メチルイン
オキサゾールからつくられ、クロマトグラフにかけてエ
ーテル・ヘキサンから再結晶させるとき、融点54−5
5℃の無色固体の形で35%の収率で得られた。
[:IX ; R1=CBs、R′2およびR′s=H
,Ra−3−C1l、OHは4−位〕−をメチル3−ク
ロロ−4−ヒドロキシベンゾエートを2−アミノ−1−
プ0パ/−ルと反応させ、得られるN−(1−メチル−
2−ヒドロキシエチル)−3−クロロ−4−ヒドロキシ
ベンズアミドを実施例9、(09部および<b>に従っ
てチオニルクロライドで以て処理することによってつく
られ、アセトンから再結晶させるときに、融点174−
176℃の無色固体として69チの収率で得られた。
,Ra−3−C1l、OHは4−位〕−をメチル3−ク
ロロ−4−ヒドロキシベンゾエートを2−アミノ−1−
プ0パ/−ルと反応させ、得られるN−(1−メチル−
2−ヒドロキシエチル)−3−クロロ−4−ヒドロキシ
ベンズアミドを実施例9、(09部および<b>に従っ
てチオニルクロライドで以て処理することによってつく
られ、アセトンから再結晶させるときに、融点174−
176℃の無色固体として69チの収率で得られた。
〔■;RおよびRc=Cll3、R2、R8、およびR
4=H。
4=H。
R,=2−CIl、 X=O,n=8、オキサゾールは
4−位〕を実施例9、(d)部の手順に従って4,5−
ジヒドロ−2−(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル
)−4−メチルオキサソールヲ5− (8−ブロモオク
チル)−3−メチルイソオキサゾール(実施例18α)
と反応させることによってつくシ、融点が室温以下の淡
黄色油の形で67%の収率で得られた。
4−位〕を実施例9、(d)部の手順に従って4,5−
ジヒドロ−2−(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル
)−4−メチルオキサソールヲ5− (8−ブロモオク
チル)−3−メチルイソオキサゾール(実施例18α)
と反応させることによってつくシ、融点が室温以下の淡
黄色油の形で67%の収率で得られた。
R1=CBs、Rt 、Rh 、Rc ijよびRa=
II、 X−O。
II、 X−O。
n = 7、オキサゾールは4−位〕
2、.80gの5−(7−[4−(4,5−ジヒドロ−
2−オキサシリル)フェノキシフヘプチル)−3−イソ
オキサゾールメタノール(実施例11)と0.82gの
ピリジン中の無水酢酸との溶液を室温で一晩放置した。
2−オキサシリル)フェノキシフヘプチル)−3−イソ
オキサゾールメタノール(実施例11)と0.82gの
ピリジン中の無水酢酸との溶液を室温で一晩放置した。
反応混合物を氷水中へ注ぎ、形成する固体物質を捕集し
、乾燥し、イソプロピルアルコールから再結晶させて、
融点76−77℃の無色固体、5−(7−(4−(4,
5−ジヒドロ−2−オキサシリル)フェノキシ〕へブチ
ル)−3−インオキサゾールメタノールアセテート、2
.5Iが得られた。
、乾燥し、イソプロピルアルコールから再結晶させて、
融点76−77℃の無色固体、5−(7−(4−(4,
5−ジヒドロ−2−オキサシリル)フェノキシ〕へブチ
ル)−3−インオキサゾールメタノールアセテート、2
.5Iが得られた。
600dのエーテル中の23.53pの水素化リチウム
アルミニウムの懸濁液へ100−のエーテル中の64g
の4−カルブエトキシ−3,5−ジメチルイソオキサゾ
ールを滴状で、ゆるやかな還流がおこるような速度で添
加した。この添加は約2時間で完了し、混合物を一晩窒
素下で撹拌した。
アルミニウムの懸濁液へ100−のエーテル中の64g
の4−カルブエトキシ−3,5−ジメチルイソオキサゾ
ールを滴状で、ゆるやかな還流がおこるような速度で添
加した。この添加は約2時間で完了し、混合物を一晩窒
素下で撹拌した。
硫酸ナトリウムの飽和溶液を滴状で窒素下において過剰
の水素化リチウムアルミニウムが分解するまで添加した
。得られた懸濁液を濾過し、p液を油へ濃縮し、これを
蒸留して沸点130−140℃(0,1關)の3,5−
ジメチル−4−ヒドロキシメチルイソオキサゾール、3
6.4pが得られた。
の水素化リチウムアルミニウムが分解するまで添加した
。得られた懸濁液を濾過し、p液を油へ濃縮し、これを
蒸留して沸点130−140℃(0,1關)の3,5−
ジメチル−4−ヒドロキシメチルイソオキサゾール、3
6.4pが得られた。
R=CH,、Rc 、 R2、RsおよびR,=H,R
c=CH20H,X=0. ル=7、オキサゾールは4
−位〕を実施例10(d)部に記載の方法に従って、3
,5−ジメチル−4−ヒドロキシメチルイソオキサゾー
ルおよび2−(:4−(6−ブロモヘキシルオキシ)フ
ェニル:]−]4.5−ジヒドロオキサゾール実施例1
0c)からっ<シ、アセトニトリルから再結晶させて、
融点95−97℃の無色固体の形で得られた。
c=CH20H,X=0. ル=7、オキサゾールは4
−位〕を実施例10(d)部に記載の方法に従って、3
,5−ジメチル−4−ヒドロキシメチルイソオキサゾー
ルおよび2−(:4−(6−ブロモヘキシルオキシ)フ
ェニル:]−]4.5−ジヒドロオキサゾール実施例1
0c)からっ<シ、アセトニトリルから再結晶させて、
融点95−97℃の無色固体の形で得られた。
夾−1二lぶし
一一一 −ごヒ 90−−
サゾリル)フェノキシ〕ペンチル)−3−メチル7−A
−土V’/二A=(1; n=CHB、R,、R,、R
3、R<sよびR6=H,X = 0.3 = 5、オ
キサゾールは3−位〕を実施例9、(d)部の手順に従
って、4゜5−ジヒドロ−2−(3−ヒドロキシフェニ
ル)オキサゾール(実施例26a)36よび5−(5’
−ブロモペンチル)−3−メチルイソオキサゾール(実
施例15α)からっ<)、インプロピルアセテート・ヘ
キサンから再結晶させるとき、融点65−67℃の無色
針状体の形で49%の収率で得た。
−土V’/二A=(1; n=CHB、R,、R,、R
3、R<sよびR6=H,X = 0.3 = 5、オ
キサゾールは3−位〕を実施例9、(d)部の手順に従
って、4゜5−ジヒドロ−2−(3−ヒドロキシフェニ
ル)オキサゾール(実施例26a)36よび5−(5’
−ブロモペンチル)−3−メチルイソオキサゾール(実
施例15α)からっ<)、インプロピルアセテート・ヘ
キサンから再結晶させるとき、融点65−67℃の無色
針状体の形で49%の収率で得た。
R4おヨヒR8’ =g、 E、= 3− Cl1s、
01m4−位〕をメチル4−ヒドロキシ−3−メチルベ
ンゾエートおよびエタノールアミンを反応させ、得られ
たN−(2−ヒドロキシエチル)−4−ヒドロキシ−3
−メチルベンズアミドをチオニルクロライドで以て実施
例9、(α)部の手順に従って処理するととによってつ
<ル、メタノールから再結晶させるとき、融点190−
191t:の無色固体の形で43%の収率で得た。
01m4−位〕をメチル4−ヒドロキシ−3−メチルベ
ンゾエートおよびエタノールアミンを反応させ、得られ
たN−(2−ヒドロキシエチル)−4−ヒドロキシ−3
−メチルベンズアミドをチオニルクロライドで以て実施
例9、(α)部の手順に従って処理するととによってつ
<ル、メタノールから再結晶させるとき、融点190−
191t:の無色固体の形で43%の収率で得た。
CH8、Rt 、R2、Rs オヨU R<=H,Rs
= 2− CHs、n=o、 ル=7、オキサゾールは
4−位〕を実施例9、(辺部の手順に従って4,5−ジ
ヒドロ−2−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)
オキサゾールおよU5− (7−ブロモヘプチル)−3
−メチルイソオキサゾールからっ<シ、まずメタノール
からそして次に三級ブチルメチルエーテルから再結晶さ
せるときに、90−920の融点の淡褐色固体として4
5%の収率で得た。
= 2− CHs、n=o、 ル=7、オキサゾールは
4−位〕を実施例9、(辺部の手順に従って4,5−ジ
ヒドロ−2−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)
オキサゾールおよU5− (7−ブロモヘプチル)−3
−メチルイソオキサゾールからっ<シ、まずメタノール
からそして次に三級ブチルメチルエーテルから再結晶さ
せるときに、90−920の融点の淡褐色固体として4
5%の収率で得た。
RおよびRt =CEs、Rt 、 RsおよU Ik
=II、 R*=2−C1l、X=O% n=5、オキ
サゾールは4−位〕を実施例9、(ロ)部の方法に従っ
て、3,5−ジヒドロ−2−(3−クロロ−4−ヒドロ
キシフェニル)−4−メチルオキサゾール(実施例17
α)および5−(5−ブロモ−2/デル)−3−メチル
インオキサゾール(実際例15cL)からつくられ、。
=II、 R*=2−C1l、X=O% n=5、オキ
サゾールは4−位〕を実施例9、(ロ)部の方法に従っ
て、3,5−ジヒドロ−2−(3−クロロ−4−ヒドロ
キシフェニル)−4−メチルオキサゾール(実施例17
α)および5−(5−ブロモ−2/デル)−3−メチル
インオキサゾール(実際例15cL)からつくられ、。
三級ブチルメチルエーテル・ヘキサン混合物から再結晶
させるときに、融点81−83℃の無色固体の形で51
%の収率で得た。
させるときに、融点81−83℃の無色固体の形で51
%の収率で得た。
R”CHs、E1=C&OH,R2、Rs 、A’4お
よびRs=H,X=O,n=7、オキサゾールは4−位
〕を実施例、1、(c)部の手順に従って、5−(ニア
−(4−シアノフェノキシ)ヘプチルツー2−メチルイ
ンオキサゾールのエチルイミノエステル塩酸塩8よび2
−アミノ−1,3−プロパンジオールからつ<シ、イン
プロピルアセテート・ヘキサン混合物から再結晶させる
とき、融点77−78℃の無色固体の形で73チの収率
で得た。
よびRs=H,X=O,n=7、オキサゾールは4−位
〕を実施例、1、(c)部の手順に従って、5−(ニア
−(4−シアノフェノキシ)ヘプチルツー2−メチルイ
ンオキサゾールのエチルイミノエステル塩酸塩8よび2
−アミノ−1,3−プロパンジオールからつ<シ、イン
プロピルアセテート・ヘキサン混合物から再結晶させる
とき、融点77−78℃の無色固体の形で73チの収率
で得た。
R’2、Rs=II、 R’s =CH3、OR+’!
、 4−位〕を実施例9、(α)部および(b)部の手
順に従って、メチル4−ヒドロキシベンゾエートを1−
アミノ−2−プロパツールと反応させ得られるN−(2
−ヒドロキシプロピル)−4−ヒドロキシベンズアミド
をチオニルクロライドで以て処理することによってっ<
多、アセトニトリル・テトラヒドロフラン混合物から再
結晶させるとき、融点207−209℃の無色固体の形
で29%の収率で得た。
、 4−位〕を実施例9、(α)部および(b)部の手
順に従って、メチル4−ヒドロキシベンゾエートを1−
アミノ−2−プロパツールと反応させ得られるN−(2
−ヒドロキシプロピル)−4−ヒドロキシベンズアミド
をチオニルクロライドで以て処理することによってっ<
多、アセトニトリル・テトラヒドロフラン混合物から再
結晶させるとき、融点207−209℃の無色固体の形
で29%の収率で得た。
URs=CHs、Rs 、 Rz 、 l14k ヨU
Rs=H,、¥ = O。
Rs=H,、¥ = O。
n−7、オキサゾールは4−位〕を実施例、(ψ部の手
順に従って、4,5−ジヒドロ−2−(4−ヒドロキシ
フェニル)−5−メチルオキサゾールおよび5−(7−
ブロモペンチル)−3−メチルイソオキサゾールからつ
<シ、アセトニトリルから再結晶させるときに、融点8
1−82℃の無色固体の形で得た。
順に従って、4,5−ジヒドロ−2−(4−ヒドロキシ
フェニル)−5−メチルオキサゾールおよび5−(7−
ブロモペンチル)−3−メチルイソオキサゾールからつ
<シ、アセトニトリルから再結晶させるときに、融点8
1−82℃の無色固体の形で得た。
CH,、R,、R,、R,およびRs=H%B4= C
H2Cl1 。
H2Cl1 。
X=Q、 ル=7、オキサゾールは4−位〕水浴中で冷
却した5、0!ILlのメチレンジクロライド中の2.
14のチオニルクロライドの溶液へ、20−のメチレン
ジクロライド中の5gの5−(7−(4−(4,5−ジ
ヒドロ−2−オキサシリル)フェノキシフヘプチル)?
3−メチルー4−インオキサゾールメタノール(実施例
29b)の懸濁体を30分にわたって添加した。反応混
合物を0℃において2時間、次いで室温において3時間
撹拌した。溶剤を真空で次に除き、残留物をニーチルで
以てすシつぶした。固体生成物を集めアセトニトリルか
ら再結晶させて、融点103−104℃の褐色固体の、
モノ塩酸塩の形での、4.5.rの4−クロロメチル−
5−(7−(4−(4,5−’ジヒドロー2−オキサシ
リル)フェノキシ〕へブチル)−3−メチルオキサゾー
ルを得た。
却した5、0!ILlのメチレンジクロライド中の2.
14のチオニルクロライドの溶液へ、20−のメチレン
ジクロライド中の5gの5−(7−(4−(4,5−ジ
ヒドロ−2−オキサシリル)フェノキシフヘプチル)?
3−メチルー4−インオキサゾールメタノール(実施例
29b)の懸濁体を30分にわたって添加した。反応混
合物を0℃において2時間、次いで室温において3時間
撹拌した。溶剤を真空で次に除き、残留物をニーチルで
以てすシつぶした。固体生成物を集めアセトニトリルか
ら再結晶させて、融点103−104℃の褐色固体の、
モノ塩酸塩の形での、4.5.rの4−クロロメチル−
5−(7−(4−(4,5−’ジヒドロー2−オキサシ
リル)フェノキシ〕へブチル)−3−メチルオキサゾー
ルを得た。
乞(1; R=CH8、R,、R,、R8およびR,=
H。
H。
R4=1−プロピリジルメチノペX=O,ル=7、オキ
サゾールは4−位〕 5011Ltのジメチルホルムアミドの中の2.89の
4−クロロメチル−5−(7−(4−(4,5−ジヒド
ロ−2−オキサシリル)フェノキシ〕へブチル)−3−
メチルインオキサゾール(実施例35)および1.3g
のピロリジンの溶液をスチーム゛浴上で6時間加熱し、
次いで一晩室温に保った。
サゾールは4−位〕 5011Ltのジメチルホルムアミドの中の2.89の
4−クロロメチル−5−(7−(4−(4,5−ジヒド
ロ−2−オキサシリル)フェノキシ〕へブチル)−3−
メチルインオキサゾール(実施例35)および1.3g
のピロリジンの溶液をスチーム゛浴上で6時間加熱し、
次いで一晩室温に保った。
溶剤を真空で除き、残留物を水に溶解し、重炭酸ナトリ
ウム溶液で以て塩基性とした。分離した固体生成物を集
め乾燥して、融点98−99℃の1.3Jの517−1
m4−(4,5−ジヒドロ−2−オキサシリル)フェノ
キシフヘプチル)−3−メチル−4−(1−ピロリジル
メチル)インオキサゾールを得た。
ウム溶液で以て塩基性とした。分離した固体生成物を集
め乾燥して、融点98−99℃の1.3Jの517−1
m4−(4,5−ジヒドロ−2−オキサシリル)フェノ
キシフヘプチル)−3−メチル−4−(1−ピロリジル
メチル)インオキサゾールを得た。
前記の例の中のピロリジンをモル当量のアンモニア、エ
チルアミン、ジメチルアミン、ピペリジンまたはモルホ
リンによって置換えることによシ、それぞれ、4−アミ
ノメチル−5−(7−(4−(4,5−ジヒドロ−2−
オキサシリル)フェノキシフヘプチル)−3−メチルイ
ンオキサゾール;5−(7−(4−(4,5−ジヒドロ
−2−オキサシリル)フェノキシフヘプチル)−4−エ
チルアミノメチル−3−メチルイソオキサシリル;5−
(’i 、−(4−(4、5−ジヒドロ−2−オキサ
シリル)フェノキシフヘプチル)−4−ジメチルアミノ
メチル−3−メチルイソオキサゾール;5−(7−(4
−(4,5−ジヒドロ−2−オキサシリル)フェノキシ
フヘプチル)−3−メチル−4−(1−ピペリジルメチ
ル)インオキサゾール;あるいは5−(7−(4−(4
,5−ジヒドロ−2−オキサシリル)フェノキシフヘプ
チル)−3−メチル−4−(4−モルホリニルメチル)
イソ。
チルアミン、ジメチルアミン、ピペリジンまたはモルホ
リンによって置換えることによシ、それぞれ、4−アミ
ノメチル−5−(7−(4−(4,5−ジヒドロ−2−
オキサシリル)フェノキシフヘプチル)−3−メチルイ
ンオキサゾール;5−(7−(4−(4,5−ジヒドロ
−2−オキサシリル)フェノキシフヘプチル)−4−エ
チルアミノメチル−3−メチルイソオキサシリル;5−
(’i 、−(4−(4、5−ジヒドロ−2−オキサ
シリル)フェノキシフヘプチル)−4−ジメチルアミノ
メチル−3−メチルイソオキサゾール;5−(7−(4
−(4,5−ジヒドロ−2−オキサシリル)フェノキシ
フヘプチル)−3−メチル−4−(1−ピペリジルメチ
ル)インオキサゾール;あるいは5−(7−(4−(4
,5−ジヒドロ−2−オキサシリル)フェノキシフヘプ
チル)−3−メチル−4−(4−モルホリニルメチル)
イソ。
オキサゾール、が得られることも期待される。
さらに、4−アミノメチル−5−(7−(4−(4,5
−ジヒドロ−2−オキサシリル)フェノキシ〕へブチル
)−3−メチルインオキサゾールをアセチルクロライド
と反応させて相当する4−アセチルアミノ化合物を生成
させることができることも期待される。
−ジヒドロ−2−オキサシリル)フェノキシ〕へブチル
)−3−メチルインオキサゾールをアセチルクロライド
と反応させて相当する4−アセチルアミノ化合物を生成
させることができることも期待される。
遣−MN37
3−(s−(2−クロロ−4−(4,5−ジヒドロ−2
−オキサシリル)フェノキシ〕ペンチル)−5−メチル
インオキサゾール[11;7?いR1およびRs=H1
Rs=2−01%Re=CH5、rLe= 5、オキサ
ゾールは4−位〕を実施例9、(山部の手順に従って、
3−(5−ブロモペンチル)−5−メチルイソオキサゾ
ール(実施例7f)と4,5−ジヒドロ−2−(3−ク
ロロ−4−ヒドロキシフェニル)オキサゾール(実施例
13b)とからつくシ、メタノールから再結晶させると
きに、融点102−103℃の無色固体の形で62%の
収率で得た: R’2およびR’s =H,R2= 2− CHs、O
Hは4−位〕を実施例9、(α)部および(6)部の手
順に従って、メチル4−ヒドロキシ−2−メチルベンゾ
エートおよびエタノールアミンを反応させ、得られたN
−(2−ヒドロキシエチル)−4−ヒドロキシ−2−メ
チルベンズアミドをチオニルクロライドで以て処理する
ことによってつ<シ、マずアセトニトリルからそして次
にメタノールから再結晶させるときに1.融点147−
149℃で34%の収率で得た。
−オキサシリル)フェノキシ〕ペンチル)−5−メチル
インオキサゾール[11;7?いR1およびRs=H1
Rs=2−01%Re=CH5、rLe= 5、オキサ
ゾールは4−位〕を実施例9、(山部の手順に従って、
3−(5−ブロモペンチル)−5−メチルイソオキサゾ
ール(実施例7f)と4,5−ジヒドロ−2−(3−ク
ロロ−4−ヒドロキシフェニル)オキサゾール(実施例
13b)とからつくシ、メタノールから再結晶させると
きに、融点102−103℃の無色固体の形で62%の
収率で得た: R’2およびR’s =H,R2= 2− CHs、O
Hは4−位〕を実施例9、(α)部および(6)部の手
順に従って、メチル4−ヒドロキシ−2−メチルベンゾ
エートおよびエタノールアミンを反応させ、得られたN
−(2−ヒドロキシエチル)−4−ヒドロキシ−2−メ
チルベンズアミドをチオニルクロライドで以て処理する
ことによってつ<シ、マずアセトニトリルからそして次
にメタノールから再結晶させるときに1.融点147−
149℃で34%の収率で得た。
一−゛−ル[:I;R=
X=0、路=7、オキサゾールは4−位〕を実施例9、
(d)部の手順に従って、4,5−ジヒドロ−2−(4
−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)オ 。
(d)部の手順に従って、4,5−ジヒドロ−2−(4
−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)オ 。
キサゾールと5−(7−ブロモヘプチル)−3−メチル
イソオキサゾールとからつくり、イソプロピルアセテー
ト・ヘキサン混合物から結晶化させるとき、融点58−
59℃の無色固体として27−の収率で得た。
イソオキサゾールとからつくり、イソプロピルアセテー
ト・ヘキサン混合物から結晶化させるとき、融点58−
59℃の無色固体として27−の収率で得た。
実施例39
5−(7−[4−(5−クロロメチル−4,5−ジヒド
ロ−2−オキサシリル)フェノキシフヘプチル)−3−
メチルイソオキサゾール〔I:R=CHs、R1、Rt
、7i!aおよびRy=H,Rs=CHtC)、X=
O1n = 7、オキサゾールは4−位〕を実施例35
の手順に従って、5−(7−C4−C4゜5−ジヒドロ
−5−ヒドロキシメチル−2−オキサシリル)フェノキ
シフヘプチル)−3−メチルイソオキサゾール(実施例
23)とチオニルクロライドとからつくり、ビニルアセ
テートから再結晶させるときに、融点107−109℃
の褐色固体の形で得た。
ロ−2−オキサシリル)フェノキシフヘプチル)−3−
メチルイソオキサゾール〔I:R=CHs、R1、Rt
、7i!aおよびRy=H,Rs=CHtC)、X=
O1n = 7、オキサゾールは4−位〕を実施例35
の手順に従って、5−(7−C4−C4゜5−ジヒドロ
−5−ヒドロキシメチル−2−オキサシリル)フェノキ
シフヘプチル)−3−メチルイソオキサゾール(実施例
23)とチオニルクロライドとからつくり、ビニルアセ
テートから再結晶させるときに、融点107−109℃
の褐色固体の形で得た。
R=CH,、R1,R,、R4およびR5””’H−凡
=CHtO−C1is 、 X= O、n = 7 :
)50mJの乾燥テトラヒドロフラン中のi、 o s
gの水素化ナトリウム(鉱油中60%)の撹拌懸濁液
へ6.61の5−(7−(4−(4,5−ジヒドロ−5
−ヒドロキシメチル−2−オキサシリル)フェノキシフ
ヘプチル)−3−メチルイソオキサゾール(実施例23
)の溶液を33分にわたって添加した。混合物をゆるや
かな還流で1時間加熱し、次に室温へ冷却し、25−の
乾燥テトラヒドロフラン中の4.30gの沃化メチルを
15分にわたって添加した。反応混合物を一晩室温で撹
拌し、次にF遇し、真空で濃縮した。残留物をルーぺ/
タンで以て沈静し、エチルアセテート中に溶解し、可溶
部分を単離し′に6.311、融点53−55℃)。
=CHtO−C1is 、 X= O、n = 7 :
)50mJの乾燥テトラヒドロフラン中のi、 o s
gの水素化ナトリウム(鉱油中60%)の撹拌懸濁液
へ6.61の5−(7−(4−(4,5−ジヒドロ−5
−ヒドロキシメチル−2−オキサシリル)フェノキシフ
ヘプチル)−3−メチルイソオキサゾール(実施例23
)の溶液を33分にわたって添加した。混合物をゆるや
かな還流で1時間加熱し、次に室温へ冷却し、25−の
乾燥テトラヒドロフラン中の4.30gの沃化メチルを
15分にわたって添加した。反応混合物を一晩室温で撹
拌し、次にF遇し、真空で濃縮した。残留物をルーぺ/
タンで以て沈静し、エチルアセテート中に溶解し、可溶
部分を単離し′に6.311、融点53−55℃)。
後者をヘキサンから再結晶して融点60−61℃の5.
1gの5−(7−(4−(4,5−ジヒドロ−5−メト
キシメチル−2−オキサシリル)フェノキシフヘプチル
)−3−メチルインオキサゾールを得た。
1gの5−(7−(4−(4,5−ジヒドロ−5−メト
キシメチル−2−オキサシリル)フェノキシフヘプチル
)−3−メチルインオキサゾールを得た。
R′2、R’s =H,Rs=30CHs、OHは4−
位〕を実施例9、(α)部8よび(b)部の手順に従っ
て、メチル4−ヒドロキシ−3−メトキシベンゾエート
とエタノールアミンとを反応略せ、得られたN−(2−
ヒドロキシエチル)−4−ヒドロキシ−3−メトキシベ
ンズアミドをチオニルクロライドで以て処理することに
よってつく力、メタノールから再結晶させるとき、融点
184−185℃の無色固体の形で48%の収率で得た
。
位〕を実施例9、(α)部8よび(b)部の手順に従っ
て、メチル4−ヒドロキシ−3−メトキシベンゾエート
とエタノールアミンとを反応略せ、得られたN−(2−
ヒドロキシエチル)−4−ヒドロキシ−3−メトキシベ
ンズアミドをチオニルクロライドで以て処理することに
よってつく力、メタノールから再結晶させるとき、融点
184−185℃の無色固体の形で48%の収率で得た
。
b) 5− (7−4−(4、5−ジヒドロ−2−サシ
1ル −2−メトキシフェノキシ〕ヘプチル)−3−メ
チルイソオキサゾール[”l;R=cHs%R,、Ex
、R8およびR4=H,Ra72−0CHs、x=o、
ル=7、オキサゾールは4−位〕を実施例9、(西部の
手順に従って、4,5−ジヒドロ−2−(4−ヒドロキ
シ−3−メトキシフェニル)オキサゾールと5−(7−
ブロモヘプチル)−3−メチルインオキサゾールとから
つくり、ヘキサン・イソプロピルアセテート混合物から
再結晶させるとき、融点71−73℃の無色結晶の形で
得た。
1ル −2−メトキシフェノキシ〕ヘプチル)−3−メ
チルイソオキサゾール[”l;R=cHs%R,、Ex
、R8およびR4=H,Ra72−0CHs、x=o、
ル=7、オキサゾールは4−位〕を実施例9、(西部の
手順に従って、4,5−ジヒドロ−2−(4−ヒドロキ
シ−3−メトキシフェニル)オキサゾールと5−(7−
ブロモヘプチル)−3−メチルインオキサゾールとから
つくり、ヘキサン・イソプロピルアセテート混合物から
再結晶させるとき、融点71−73℃の無色結晶の形で
得た。
CIIB、R1、R2、R3およびR4=L R,=2
−OC113、X=O,ル=5、オキサゾールは4−位
〕を実施例9、(4部の手順に従って、4,5−ジヒド
ロ−2−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)オ
キサゾール(実施例41α)と5−(5−ブロモペンチ
ル−3−メチルイソオキサゾールとからつ〈シ、インプ
ロピルアセテートから再結晶するときに、融点97−9
9℃の無色固体の形で得た。
−OC113、X=O,ル=5、オキサゾールは4−位
〕を実施例9、(4部の手順に従って、4,5−ジヒド
ロ−2−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)オ
キサゾール(実施例41α)と5−(5−ブロモペンチ
ル−3−メチルイソオキサゾールとからつ〈シ、インプ
ロピルアセテートから再結晶するときに、融点97−9
9℃の無色固体の形で得た。
実施例9の方法を実施するがただしその実施例の(α)
部に8けるメチル4−ヒドロキシベンジェ−トラモル当
量のメチル3−ニトロ−4−ヒドロキシベンゾエート、
メチル3−メチルチオ−4−ヒドロキシベンゾエート、
あるいはメチル3−トリフルオロメチル−4−ヒドロキ
シベンゾエートニよって置換えることによって、それぞ
れ、5−(7−〔4−(4,5−ジヒドロ−2−オキサ
シリル〕−2−ニトロフェノキシ〕ヘプチル)−3−メ
チルイソオキサゾ−/’ [I ; R=CH,、R1
、R2、R8およびR+=H,Rs= 2 A’ 02
、X= o、n = 7、オキサゾールは4−位) :
5− (7−[: 4− (4゜5−ジヒドロ−2−
オキサシリル)−2−メチルチオフェノキシフヘプチル
)−3−メチルイソオキサゾール(1; R=CHs、
R1、R2、RsbLUR<−H−Ra’= 2 5C
Hs 、X=o、n =11.titゾールは4−位〕
;あるいは5− (7−(4−(4゜5−ジヒドロ−2
−オキツーゾリル)−2−)リフルオロメチルフェノキ
シ〕ヘプチル)−3−メチルインオキサゾール[I ;
R=CHB、RいR2、R3′j6よびR+=H,R
a−2−CFs、X=0. ル=7、オキサゾールは4
−位〕、を得ることができることもさらに期待される。
部に8けるメチル4−ヒドロキシベンジェ−トラモル当
量のメチル3−ニトロ−4−ヒドロキシベンゾエート、
メチル3−メチルチオ−4−ヒドロキシベンゾエート、
あるいはメチル3−トリフルオロメチル−4−ヒドロキ
シベンゾエートニよって置換えることによって、それぞ
れ、5−(7−〔4−(4,5−ジヒドロ−2−オキサ
シリル〕−2−ニトロフェノキシ〕ヘプチル)−3−メ
チルイソオキサゾ−/’ [I ; R=CH,、R1
、R2、R8およびR+=H,Rs= 2 A’ 02
、X= o、n = 7、オキサゾールは4−位) :
5− (7−[: 4− (4゜5−ジヒドロ−2−
オキサシリル)−2−メチルチオフェノキシフヘプチル
)−3−メチルイソオキサゾール(1; R=CHs、
R1、R2、RsbLUR<−H−Ra’= 2 5C
Hs 、X=o、n =11.titゾールは4−位〕
;あるいは5− (7−(4−(4゜5−ジヒドロ−2
−オキツーゾリル)−2−)リフルオロメチルフェノキ
シ〕ヘプチル)−3−メチルインオキサゾール[I ;
R=CHB、RいR2、R3′j6よびR+=H,R
a−2−CFs、X=0. ル=7、オキサゾールは4
−位〕、を得ることができることもさらに期待される。
本発明の化合物の生物学的評価は、それらが抗ウイルス
的活性をもつことを示した。それらは生体外並びに動物
中でのウィルス複製を禁止するのに有用である。ピコル
ナウィルスに対する本発明の化合物の生体外テストはウ
ィルスの成長が約0.003から約1.5マイクログラ
ム/mlの範囲の最小阻止濃度(MIC)において禁止
されることを示した。
的活性をもつことを示した。それらは生体外並びに動物
中でのウィルス複製を禁止するのに有用である。ピコル
ナウィルスに対する本発明の化合物の生体外テストはウ
ィルスの成長が約0.003から約1.5マイクログラ
ム/mlの範囲の最小阻止濃度(MIC)において禁止
されることを示した。
MIC値は次の通フの標準のプラーク減少テストによっ
て決定した。すなわち、単層のヒラ(11elα)(オ
ハイオ)細胞をある濃度のウィルスで感染させ、ウィル
ス対照(薬剤が存在しない)中で約80プラーク/単層
を与えた。被検化合物を系列的に稀釈し、感染中並びに
寒天培地上層の中に含めた。非処理のウィルス対照に関
して50俤だけプラーク数を減らす化合物濃度がMIC
であると決定される。
て決定した。すなわち、単層のヒラ(11elα)(オ
ハイオ)細胞をある濃度のウィルスで感染させ、ウィル
ス対照(薬剤が存在しない)中で約80プラーク/単層
を与えた。被検化合物を系列的に稀釈し、感染中並びに
寒天培地上層の中に含めた。非処理のウィルス対照に関
して50俤だけプラーク数を減らす化合物濃度がMIC
であると決定される。
好ましい化合物、5−(7−(4−(4,5−ジヒドロ
−2−オキサシリル)フェノキシ〕へブチル)−3−メ
チルイソオキサゾールの広汎な試験は、ライノウイノレ
スおよび二ンテpウィルスの数多くの菌株を含めた数多
くのコピルナウィルスに対する生体外活性、並びにはつ
かねずみ中のポリオウィルスに対する生体内活性を示し
た。
−2−オキサシリル)フェノキシ〕へブチル)−3−メ
チルイソオキサゾールの広汎な試験は、ライノウイノレ
スおよび二ンテpウィルスの数多くの菌株を含めた数多
くのコピルナウィルスに対する生体外活性、並びにはつ
かねずみ中のポリオウィルスに対する生体内活性を示し
た。
生体内研究においては、平均体重20Iの白スイスはつ
かねずみに、2LDIloのポリオウィルス、タイプ2
、M−EF菌株で以て、0.03 mlのウィルス(5
407)fu )を大脳左半球の中へ注射することによ
って感染させた。これらのはつかねずみはトラガカント
ゴム中懸濁体としての試験化合物を、感染前1時間、感
染6時間後、および1回2回で合計10日間、胃中に投
与した。適切な偽投薬はつかねずみをテストの中に含め
、全はっかねずみを死について毎日2回チェックした。
かねずみに、2LDIloのポリオウィルス、タイプ2
、M−EF菌株で以て、0.03 mlのウィルス(5
407)fu )を大脳左半球の中へ注射することによ
って感染させた。これらのはつかねずみはトラガカント
ゴム中懸濁体としての試験化合物を、感染前1時間、感
染6時間後、および1回2回で合計10日間、胃中に投
与した。適切な偽投薬はつかねずみをテストの中に含め
、全はっかねずみを死について毎日2回チェックした。
テストは感染後14日で終了した。
以下の表は本発明の化合物で以て得られた結果を示して
いる。
いる。
第 ■ 表
16 0.02 0.012
17Cb) 0.4 0.06
18(b) 0.02 0.16
19(b) 0.03 0.04
20 0.01 0.01
21(b) (150,5
221,1” (0,4”
23 HA” 2.9”
24 0.55 0.02
25 HA米7 2.1米
26(b) HA”* 0.9 m
27(b) >0.2 0.02
28 0.007 0.1
29Cb) 0.004 0,2
30 )0.2 0.08
31(b)“ 0.04 0.008
32 (L2 <0.01
33 )0.2 0.2
34(b) 0.05 (0,01
35<0.005 0.2
米 上層中にのみ化合物存在。
未来上層中にのみ化合物存在(#、4=不活性)1(c
)50mg/姉/日−14/20100rv/権/日−
18/20 プラセボ−1/20 2 77■/匈/日−17/20 プラセボ−6/2゜ 3 ’ 10 orv/IL9/日−9/2゜200
m9/に9/日−12/20 40 oIng/q/日−14/20 プラセボ−6720 6ω) 50InIj/JC9/日−5/20100〜
/ icy /日−17/202oomy/峙/日−1
9/20 プラセボ−1/20 (第■表続き) 7Ck) 100 m97に97日−16/20プラセ
ボ−6/20 13CC) 25 m9/権/日−4/1950mg/
kg/日−11/17 100呼/lc9/日−16/20 プラセボ−2717 11) s o my/Ic9/日−7720100m
y/Icy/日−18/20 プラセボ−4/20 抗ウイルス性組成物は、静脈または筋肉注射による非経
口投与用、あるいは鼻腔薬または目薬として、医薬的に
許容できる水性、有機性または水性−有機性の媒体の中
の稀薄溶液または懸濁液をつくることによって調合され
、あるいは経口投与用に慣用的賦形剤で以て錠剤または
カプセルとしてつくることができる。
)50mg/姉/日−14/20100rv/権/日−
18/20 プラセボ−1/20 2 77■/匈/日−17/20 プラセボ−6/2゜ 3 ’ 10 orv/IL9/日−9/2゜200
m9/に9/日−12/20 40 oIng/q/日−14/20 プラセボ−6720 6ω) 50InIj/JC9/日−5/20100〜
/ icy /日−17/202oomy/峙/日−1
9/20 プラセボ−1/20 (第■表続き) 7Ck) 100 m97に97日−16/20プラセ
ボ−6/20 13CC) 25 m9/権/日−4/1950mg/
kg/日−11/17 100呼/lc9/日−16/20 プラセボ−2717 11) s o my/Ic9/日−7720100m
y/Icy/日−18/20 プラセボ−4/20 抗ウイルス性組成物は、静脈または筋肉注射による非経
口投与用、あるいは鼻腔薬または目薬として、医薬的に
許容できる水性、有機性または水性−有機性の媒体の中
の稀薄溶液または懸濁液をつくることによって調合され
、あるいは経口投与用に慣用的賦形剤で以て錠剤または
カプセルとしてつくることができる。
第1頁の続き
[相]Int、CI、4 識別記号 庁内整理番号手続
補正書 1八 〇8ゎ、−7,#、’ ttヵ4日 特許庁各官志 賀 手厳 1、事件の表示 昭和ご年特許願第 /J’oz+、c5 号2、発明の
名称 すえクイ1しス杵すヒに萄mな(J纂)フェ;ルーnヌ
nススに一イVオキサン′二1し丈・よtoりσ”l−
EL6、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 名 竹、 スター9−/つ= ト“う、フ゛・イ’>)
−”I”L−r> I−’4、代理人
補正書 1八 〇8ゎ、−7,#、’ ttヵ4日 特許庁各官志 賀 手厳 1、事件の表示 昭和ご年特許願第 /J’oz+、c5 号2、発明の
名称 すえクイ1しス杵すヒに萄mな(J纂)フェ;ルーnヌ
nススに一イVオキサン′二1し丈・よtoりσ”l−
EL6、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 名 竹、 スター9−/つ= ト“う、フ゛・イ’>)
−”I”L−r> I−’4、代理人
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 をもつ化合物またはそれの医薬的に許容できる酸付加塩
であって:式中、 R,R1、R2、R3およびR4は各々、Rが水素以外
のものである条件のもとに、水素:あるいは任意的には
ヒドロオキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコオ
キシ、クロロあるいはN−’lによって置換された炭素
数が1個から3個のアルキル:であシ、ここでN=Zは
アミノ;低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ
、ジー低級アルキルアミノ、l−ピロリジニル、l−ピ
ペリジニアL’、’E&ハ4−モルホリニルであシ、R
1は水素、低級アルキノへハロゲン、ニトロ、低級アル
コオキシ、低級アルキルチオ、あるいはトリフルオロメ
チルであシ、 Roは炭素原子数が1個がら3個のアルキルでらル、 XがOまたは単結合であ〕、 ルが3から9の整数である、 化合物またはその酸付加塩。 2、式■をもつ、特許請求の範囲第1項に記載の化合物
。 3、Rがメチルである、特許請求の範囲第2項に記載の
化合物。 4、特許請求の範囲第3項に記載の化合物、5−(7−
[4−(4,5−ジヒドロ−2−オキサシリル)フェノ
キシ〕へブチル)−3−メチルイソオキサゾール、ある
いはそれの医薬的に許容できる酸付加塩。 5.特許請求の範囲第3項に記載の化合物、5−(5−
(4−(4,5−ジヒドロ−2−オキサシリル)フェノ
キシフペンチル)−3−メチルインオキサゾール、ある
いはそれの医薬的に許容できる酸付加物。 6、特許請求の範囲第3項に記載の化合物、5−(7−
(4−(4,5−ジヒドロ−4−メチル−2−オキサシ
リル)フェノキシフヘプチル)−3−メチルイソオキサ
ゾール、あるいはそれの医薬的に許容できる酸付加塩。 7、特許請求の範囲第3項に記載の化合物、5−(7−
(4−(4,5−ジヒドロ−4,4−ジメチル−2−オ
キサシリル)フェノキシフヘプチル)−3−メチルイソ
オキサゾール、あるいはそれの医薬的に許容できる酸付
加塩。 8、特許請求の範囲第3項に記載の化合物、5−(,7
−(4−(4,5−ジヒドロ−2−オキサシリル)フェ
ニル〕ヘプチル)−3−メチルイソオキサゾール、ある
いはそれの医薬的に許容できる9、特許請求の範囲第3
項に記載の化合物、5−(7−(2−クロロ−4−(4
,5−ジヒドロ−2−オキサシリル)フェノキシフヘプ
チル)−3−メチルイソオキサゾール、あるいはへ薬的
に許容できるそれの酸付加塩。 p、特許請求の範囲第3項に記載の化合物、5−[5−
(2−クロロ−4−(4,5−ジヒドロ−2−オキサシ
リル)フェノキシ]ペンチル)−3−メチルイソオキサ
ゾール、あるいはそれの医薬的に許容できる酸相加塩。 ■6式■をもつ、特許請求の範囲第1項に記載の化合物
。 12、R6がメチルである、特許請求の範囲第11項に
記載の化合物。 B、特許請求の範囲第12項に記載の化合物、3−(5
−(4−(4,5−ジヒドロ−2−オキサシリル)フェ
ノキシフペンチル)−5−メチルイソオキサゾール、あ
るいはそれの医薬的に許容できる酸付加塩。 14、式 をもち、式中、RIIが水素、低級アルキル、ハロゲン
、ニトロ、低級アルコオキシ、低級アルキルチオ、また
はトリフルオロメチルでう)、ルが3から9の整数であ
る特許請求の範囲第1項記載の化合物、あるいはそれの
医薬的に許容できる酸付加塩。 15、RIIが水素であシ、nが7である、特許請求の
範囲第14項に記載の化合物。 16、特許請求の範囲第14項に記載の化合物、5−4
7−1:4−(4,5−ジヒドロ−2−オキサシリル)
フェノキシ〕へブチル−3−インオキサゾール−メタノ
ール、あるいはそれの医薬的に許容できる酸付加塩。 U、特許請求の範囲第14項に記載の化合物、α−(6
−(4−(4,5−ジヒドロ−2−オキサシリル)フェ
ノキシフヘキシル)−3−メチル−′5−インオキサゾ
ールメタノール、あるいはそれの医薬的に許容できる酸
付加塩。 ぢ0%許請求の範囲第1項に記載の化合物の製造方法で
あって;その方法は、 α0式 の化合物を強酸存在下において低級アルカノールと反応
させ、得られるイミノエステルを式の化合物と一緒に加
熱し、式中、R′はアルキルまたは炭素原子数1個から
3個のヒドロキシアルキルであシ、Rζ、R’2!、R
’3およびR’4は各々、式Iまたは式■の相当する化
合物を調製するよう、水素、あるいは炭素原子数1個か
ら3個のアルキルまだはヒドロキシアルキルであシ、あ
るいはす、式 をもち、ノー口は臭素または沃素であシ、m=n−1で
ある化合物″ft3−R’−4−g−5−メチルイソオ
キサゾールのアルカリ金属誘導体と反応させ、式中、R
′が1個から3個の炭素原子のアルキルまたはヒドロキ
シアルキルであシ、XがOである式Iの相当する化合物
を調製するよう、R′1、8411個から3個のアルキ
ルまたはヒドロキシアルキルであシ、あるいは C.式 の化合物を式 の化合物のアルカリ金属塩と反応させ、式中、R′は1
個から3個の炭素原子のアルキルまたはヒドロキシアル
キJしであ#) ; R’,、R′2、R’,およびR
’4はXがOである式■の相当する化合物を調製するよ
う、各々、水素址たは炭素原子数1個から3個のヒドロ
キシアルキルである、 ことから成シ; もし所望の場合には、R%R,、R2、R,またはR4
の一つまたは一つよ)多くがヒドロキシアルキルである
場合に得られる式Iまたは式■の化合物を次の通シ転化
:すなわち、 d.上記化合物をエステル化して上記の一つまたは一つ
よシ多くの基が低級アルカノイルオキシアルキルである
相当化合物をつくシ、 e.上記化合物をエーテル化して上記の一つまたは一つ
よシ多くの基が低級アルコオキシアルキルである相当化
合物をつくシ、 f,上記化合物に塩素によって脂肪族ヒドロキシ基を置
換し得る反応剤の作用を受けさせて上記の一つまたは一
つよシ多くの基がクロロアルキルである相当化合物をつ
くル、 g, R, R,、R2、R3またはR4の一つまたは
一つよフ多くがクロロアルキルであるこのようにして得
られた化合物をアンモニアあるいは一つのアミン、NI
I=Z,との反応にかけて、上記の基また菌類がアルキ
ル−N=ZであpN=Zがアミノ、低級アルキルアミノ
、ジー低級−アルキルアミノ、1−ピロリジニル、1−
ピペリジニルまたは4−モルホリニルである相当化合物
をつくり、h.一つまたは一つよ)多くの上記の基がア
ミンアルキルであるこのようにして得られた化合物を低
級アルカノイルハライドまたは無水物と反応させて上記
の一つまたは一つよシ多くの基が低級アルカノイルアミ
ノアルキルである相当化合物をっくル; そして所望の場合には、得られた遊離塩基をそれの医薬
的に許容できる酸付加塩へ転化させる;ことから成る製
造方法。 19、517−44−(4.5−ジヒドロ−2−オキサ
シリル)フェノキシフヘプチル)−3−メチルイソオキ
ザールを5−(7−(4−シアノフェノキシ)へブチル
ツー3−メチルイソオキゾールを強酸存在下で低級アル
カノールと反応させ得られたイミノエステルを2−ヒド
ロキシエチルアミンと一緒に加熱することによってつく
る、特許請求の範囲第18項に記載の方法。 20、6−(4−(4.5−ジヒドロ−2−オキサシリ
ル)フェノキシ〕へキシルハライドを3,5−ジメチル
イソオキサゾールのアルカリ金属誘導体と反応させて5
−(7−[:4−(4.5−ジヒドロー2−オキサシリ
ル)フェノキシ〕ヘプチル)−3−メチルインオキサゾ
ールを生成させる、特許請求の範囲第18項に記載の方
法。 21.5−(6−ハロヘキシル)−3−メチルイソオキ
サゾール’12−(4−ヒドロキシフェニル)−4,5
−ジヒドロオキサゾールのアルカリ金属塩と反応させて
、5−[44−(4,s−ジヒドロ−2−オキサシリル
)フェノキシ〕へブチル−3−メチルイソオキサゾール
を生成させる、特許請求の範囲第18項に記載の方法。 22、RがCHs 、 R1−Rt、R3、およびR4
がHであり、XがOでオ)、ジヒドロ−オキサゾール成
分がフェニレン環の4−位にある、特許請求の範囲第1
項に記載の3式■の化合物を適当な醗酵性酵素作用に付
し、 そして、もし所望ならば、得られた遊離塩基をそれの医
薬的に許容できる酸付加塩へ転化させる、ことから成る
、特許請求の範囲第14項に記載の化合物を製造する方
法。 23、%、特許請求範囲第15項に記載の化合物7!−
1スペルギルス・ニガー(Al)あるいはトリコテシラ
ム・ロゼラム(TI)を用いて生成させる、特許請求の
範囲第22項に記載の方法。 24、R′I、R;、および尾が各々水素、あるいは炭
゛素原子数が1個から3個のアルキルまたはヒドロキシ
アルキルでhf):R,が水素、低級アルキル、ハロゲ
ン、ニトロ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ある
いはトリフルオロメチルでアシ;ハロが臭素または沃素
であり;mが2から8の整数である、式IXまたは■l
の式をもつ化合物。 2、特許請求の範囲wJ24項に記載の化合物、4.5
−ジヒドo−2−(4−ヒドロキシフェニル)オキサゾ
ール。 2、特許請求の範囲第24項に記載の化合物、4.5−
ジヒドロ−2−(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル
)オキサゾール。 27、特許請求の範囲 −[:4−(6−ブロモヘキシルオキシ)フェニルツー
4,5ーオキサゾール。 28、式 の化合物を環化して式IXの化合物をつく勺、もし希望
するならば、得られた式IXの化合物をアルキレンジブ
ロマイドで以てエーテル化してハロが臭素である式■の
化合物を取得し、そして、希望する場合には、この臭化
物を沃素と反応させてハロが沃素である式■の化合物を
取得する、ことから成る、特許請求の範囲第24項に記
載の化合物を製造する方法。 29、適当な担体−または稀釈剤と混合状で特許請求の
範囲第1−17項のいずれかに記載の抗ウイルス的有効
量から成る、ウィルス抑制のための組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US52758383A | 1983-08-29 | 1983-08-29 | |
US527583 | 1983-08-29 | ||
US624302 | 1996-03-29 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6089482A true JPS6089482A (ja) | 1985-05-20 |
JPH0572394B2 JPH0572394B2 (ja) | 1993-10-12 |
Family
ID=24102064
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59180244A Granted JPS6089482A (ja) | 1983-08-29 | 1984-08-29 | 抗ウイルス剤として有用な(置換)フエニル−脂肪族−イソオキサゾ−ルおよびその製法 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4857539A (ja) |
JP (1) | JPS6089482A (ja) |
ZA (1) | ZA846525B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010031025A (ja) * | 2000-12-18 | 2010-02-12 | Biota Scientific Management Pty Ltd | 抗ウイルス剤 |
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GB8807275D0 (en) * | 1988-03-26 | 1988-04-27 | Synphar Lab Inc | Chemical compounds |
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US4945164A (en) * | 1989-08-18 | 1990-07-31 | Sterling Drug Inc. | 1,3,4-Oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents and intermediates thereof |
US5110821A (en) * | 1989-08-18 | 1992-05-05 | Sterling Drug Inc. | 1,3,4-oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents |
US5175178A (en) * | 1989-08-21 | 1992-12-29 | Sterling Drug Inc. | 1,2,4-oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents |
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ZA9010357B (en) * | 1989-12-26 | 1992-08-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antipicornaviral pyridazinamines |
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