JPS6075495A - 胆汁酸誘導体、それらの製造法及びそれらを含む薬学的組成物 - Google Patents
胆汁酸誘導体、それらの製造法及びそれらを含む薬学的組成物Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
- C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式(I)
式中Stはα位及びβ位の、2個又はそれ以4−の水酸
基を有スル17−ニチオコラニル残基を叡味し、この水
酸基の幾つかはケト基で置き換わっていてもよく、m又
はnは0又は1であり、nかOのときはR1はメチルで
あるか、nが1のときはR1は水素であり、Xは0H1
oR3(その際R3は薬学的に許容されるカチオンであ
る)又は式−NH(CH) So H及び−NHCH−
Co。
基を有スル17−ニチオコラニル残基を叡味し、この水
酸基の幾つかはケト基で置き換わっていてもよく、m又
はnは0又は1であり、nかOのときはR1はメチルで
あるか、nが1のときはR1は水素であり、Xは0H1
oR3(その際R3は薬学的に許容されるカチオンであ
る)又は式−NH(CH) So H及び−NHCH−
Co。
2 2 3 2
I」又はそれらの塩で示されるタウリン又はグリシンの
残基を徴味する、で示される化合物又はそれらの立体異
性体に関する。
残基を徴味する、で示される化合物又はそれらの立体異
性体に関する。
式(I)の化合物は価値打る薬学的性質を持っている。
この発明は従って式(I)の化合物の1つ又は多数の化
合物を有効物質として含有する薬学的組成物にも関する
。
合物を有効物質として含有する薬学的組成物にも関する
。
本発明は例えばド記の化合物を含んでいるが、それらに
限定せられるものではない。
限定せられるものではない。
タウロ3α、7β−ジヒドロキシ−23−ジメチル−5
β−コラン酸ナトリウム。
β−コラン酸ナトリウム。
3α、7β−ジヒドロキシ−23−ジメチル−5β−フ
ラン酸 グリコ−3α、7β−ジヒドロキシ−23−ツルー22
−メチル−5β−フラン酸。
ラン酸 グリコ−3α、7β−ジヒドロキシ−23−ツルー22
−メチル−5β−フラン酸。
3αl 7β、12α−トリヒドロキシ−23−ツルー
22−ジメチル−5β−フラン酸、 3α、7β−ジヒドロキシ−23−メチル−5β−フラ
ン酸 3α、7β−ジヒドロキシ−23−メチル−5β−コラ
ン酸ナトリウム 3α、7β−ジヒドロキシ−23−メチル−5β−フラ
ン酸。
22−ジメチル−5β−フラン酸、 3α、7β−ジヒドロキシ−23−メチル−5β−フラ
ン酸 3α、7β−ジヒドロキシ−23−メチル−5β−コラ
ン酸ナトリウム 3α、7β−ジヒドロキシ−23−メチル−5β−フラ
ン酸。
3α、7β−ジヒドロキシ−23−ジメチル−5β−コ
ラン酸。
ラン酸。
3α、7β、12α−トリヒドロキシ−21,22,2
3−トリス−ツルー20−ジメチル−5β−コラン酸タ
ウロ−3α−ヒドロキシ−7−ケドー23−メチル−5
β−コラン酸ナトリウム。
3−トリス−ツルー20−ジメチル−5β−コラン酸タ
ウロ−3α−ヒドロキシ−7−ケドー23−メチル−5
β−コラン酸ナトリウム。
3αI 7β−ジヒドロキシ−22−メチル−24−ツ
ルー5β−コラン酸 3α、7β、12α−トリヒドロキシ−22−メチル−
24−ツルー5β−フラン酸。
ルー5β−コラン酸 3α、7β、12α−トリヒドロキシ−22−メチル−
24−ツルー5β−フラン酸。
タウリン又はグリシンと結合した化合物CI)は対応す
ルM(X =01()t−N−エトキシカルボニル−2
−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン(EEDQ)の
存在下、アルコール溶液又は含水アルコール溶液中でタ
ウリン又はグリシンと反応させることによって製造でき
る。
ルM(X =01()t−N−エトキシカルボニル−2
−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン(EEDQ)の
存在下、アルコール溶液又は含水アルコール溶液中でタ
ウリン又はグリシンと反応させることによって製造でき
る。
グリシン又はタウリンは普通水酸化アルカリの水溶液中
でその反応混合物に加えられる。
でその反応混合物に加えられる。
この反応は室温から溶媒の還流温度の間、好ましくは3
0−50°Cの間の温度で行われる。
0−50°Cの間の温度で行われる。
化合物(I)はコラニック酸、ツルーコラニック酸又は
ジ−ツルーコラニック酸を原料として17−エチオコラ
ニル残基上の水酸基及びカルボキシ基を保護する−・運
の反応によって製造できる。即ち、メチルヨーヂド及び
リチウム−ジアルキルアミドを用いる、保護されたカル
ボキシ基へのα位のメチル化、保護基の除去、場合によ
り塩への変成又は共役化によって製造される。
ジ−ツルーコラニック酸を原料として17−エチオコラ
ニル残基上の水酸基及びカルボキシ基を保護する−・運
の反応によって製造できる。即ち、メチルヨーヂド及び
リチウム−ジアルキルアミドを用いる、保護されたカル
ボキシ基へのα位のメチル化、保護基の除去、場合によ
り塩への変成又は共役化によって製造される。
水酸基は主にアセチル化により保護されるが、そのさい
カルボキシ基はメチル又はエチルエステルに変えられる
のがよい。
カルボキシ基はメチル又はエチルエステルに変えられる
のがよい。
メチル化反応は厳密な無水条件、テトラヒドロフラン又
は1.2−ジメトキシエタンの様なアプロチックな溶媒
の使用、−18°Cと一25°Cの間の温度、空気及び
酸素の不存在及びリチウムンクロヘキシルイソプロピル
アミド又はリチウムージチクロへキシルアミドの使用を
必要としている。モノ−及びジメチル化された化合物の
可能な混合物は普通のクロマトグラフィーにより分離で
きる。そして保護基の除去や場合によっては行わる造塩
は曹通の方法である。反対に共役結合は既述の様に行わ
れる。
は1.2−ジメトキシエタンの様なアプロチックな溶媒
の使用、−18°Cと一25°Cの間の温度、空気及び
酸素の不存在及びリチウムンクロヘキシルイソプロピル
アミド又はリチウムージチクロへキシルアミドの使用を
必要としている。モノ−及びジメチル化された化合物の
可能な混合物は普通のクロマトグラフィーにより分離で
きる。そして保護基の除去や場合によっては行わる造塩
は曹通の方法である。反対に共役結合は既述の様に行わ
れる。
出発物質は天然の胆汁酸又は鎖の切断反応により収得で
きるその誘導体であることができる。
きるその誘導体であることができる。
そして−J−記の方法は、本発明の範囲から離脱するこ
となしに数多変更が可能である。即ち、例えば相移転技
術が使用ができるし、またSt−核の水酸基やカルボキ
シル基の別の保護法等も使用できる。
となしに数多変更が可能である。即ち、例えば相移転技
術が使用ができるし、またSt−核の水酸基やカルボキ
シル基の別の保護法等も使用できる。
また−1ユ記の方法により得られた生成物が、立体的に
みて多数の異性体として存在することも明らかである。
みて多数の異性体として存在することも明らかである。
この発明は特許請求されている化合物のずぺての可能な
立体異性体に関する。
立体異性体に関する。
次記実施例は本発明の詳細な説明するものであるが本発
明はそれらに限定されるものではない。
明はそれらに限定されるものではない。
実籠1
n−ブチルリチウム(24ml、1.6モル)を撹拌し
ながら窒素気流中で、20分をかけてイソプロビルンク
ロへキノルアミノ(8ml)の無水テトラヒドロフラン
(30ml)溶液に加える。 添加終了10分後にこの
溶液を一78’ Cに冷却し、テトラヒドロフラン(2
5ml)に溶かした、3α、7β−ジアセトキン−5β
−コラン酸メチルエステル(4,7g)を緩つくり加え
る。
ながら窒素気流中で、20分をかけてイソプロビルンク
ロへキノルアミノ(8ml)の無水テトラヒドロフラン
(30ml)溶液に加える。 添加終了10分後にこの
溶液を一78’ Cに冷却し、テトラヒドロフラン(2
5ml)に溶かした、3α、7β−ジアセトキン−5β
−コラン酸メチルエステル(4,7g)を緩つくり加え
る。
15分後メチルヨーヂド(21,6g)を緩つくり加え
る。この添加後、混合物を室温に」−昇するまで放置し
、16時間撹きまぜる。この反応混合物を水(100m
1)中に注ぎクロロホルム(3/20ml)で抽出する
。−緒にした有機相をHCl (3X 15ml、0.
IN)で、次いてNaCl−飽和水(2/20ml)
で洗う。
る。この添加後、混合物を室温に」−昇するまで放置し
、16時間撹きまぜる。この反応混合物を水(100m
1)中に注ぎクロロホルム(3/20ml)で抽出する
。−緒にした有機相をHCl (3X 15ml、0.
IN)で、次いてNaCl−飽和水(2/20ml)
で洗う。
Na2 S04で乾燥、溶媒を蒸発させると、6.5g
の粗生成物が得られる。このものを次いでシリカゲルカ
ラム中で、ペトロリウムエーテル/エチルエーテル9/
1で溶出した。3.5gの生成物(72%)が得られた
。
の粗生成物が得られる。このものを次いでシリカゲルカ
ラム中で、ペトロリウムエーテル/エチルエーテル9/
1で溶出した。3.5gの生成物(72%)が得られた
。
IR(ヌジオル) 、cm= : 1730 (C=0
)。
)。
N M R(CD C+3)、 6 : O、[17(
s、31(、+8−CH5); 0.9[i(S、3H
1+9−C113)冒、+3(d、2H123α−+2
3β−CH5);2.0(d、61(,3−CH5−C
o 及び7−CI(3Co)i 3.B(d、 31、
C00CH3);4.fi7(br/Im、2H13β
−CH及び7α−CI()。
s、31(、+8−CH5); 0.9[i(S、3H
1+9−C113)冒、+3(d、2H123α−+2
3β−CH5);2.0(d、61(,3−CH5−C
o 及び7−CI(3Co)i 3.B(d、 31、
C00CH3);4.fi7(br/Im、2H13β
−CH及び7α−CI()。
3α、7β−ジアセトキシ−23−メチル−5β−コラ
ン酸メチルエステル(1g)のKOH/MeOH溶液(
・ 100m1.10%)を撹拌しながら24時間還流
させ帯。
ン酸メチルエステル(1g)のKOH/MeOH溶液(
・ 100m1.10%)を撹拌しながら24時間還流
させ帯。
この反応混合物を次いで水(150ml)に注ぎ、ジエ
チルエーテル(2/30ml)で抽出し、HCI(10
%)で酸性にし、酢酸エチル(3/30ml)で抽出す
る。
チルエーテル(2/30ml)で抽出し、HCI(10
%)で酸性にし、酢酸エチル(3/30ml)で抽出す
る。
集めた酢酸エチル抽出物をNaCl飽和水で洗い、無水
Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空で蒸発させる。
Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空で蒸発させる。
得られた組成物(1g)をシリカゲルカラムでペトロリ
ウムエーテル/酢酸エチル 8/2で溶出する。こうし
て粗生成物300+gg(40%)が得られた。
ウムエーテル/酢酸エチル 8/2で溶出する。こうし
て粗生成物300+gg(40%)が得られた。
m、I)、125−127’ C
IR(ヌジョル)、cm−コニ 3580−3210(
011); 3+1O−2780(C)13、c[12
); 1720(CO);1470(C)12); 1
050(CO)。
011); 3+1O−2780(C)13、c[12
); 1720(CO);1470(C)12); 1
050(CO)。
NMR(CI)30 D ) 、g: 0.70(s、
3H1+8−CH3); 0.93(s、3H,+9−
C13); 1.03−1.I[i(d、3H123α
−+23β−CH5); 3.23−3、[1B(br
m、2H13β−C)l及び7α−CH)i 4.8
0(1,3H13α−OH,7β−OH及び24 C0
0H)。
3H1+8−CH3); 0.93(s、3H,+9−
C13); 1.03−1.I[i(d、3H123α
−+23β−CH5); 3.23−3、[1B(br
m、2H13β−C)l及び7α−CH)i 4.8
0(1,3H13α−OH,7β−OH及び24 C0
0H)。
Mass (M/e−)M+ :406゜b)項に説明
した様にして得られた化合物1.22gを溶出剤として
の7リカゲルカラム」二でクロロホルム/メタノール
9515で溶出する。24011gの最初のフラクショ
ン(A−アイソマー)が得られた。次いで第2のもの8
00++g(A−アイソマーとB−アイソマーの混合物
)、次いで最後のフラクションとして120mgのB−
アイソマーが得られた。
した様にして得られた化合物1.22gを溶出剤として
の7リカゲルカラム」二でクロロホルム/メタノール
9515で溶出する。24011gの最初のフラクショ
ン(A−アイソマー)が得られた。次いで第2のもの8
00++g(A−アイソマーとB−アイソマーの混合物
)、次いで最後のフラクションとして120mgのB−
アイソマーが得られた。
A−アイソマー(白色粉末)は210°Cで溶融し、メ
タノール、エタノール、アセトンに溶ける。IR及びN
MRスペクトラにより23α−メチルーウルソデオキ/
コリツクMC=3a、7β−ンヒドロキシ−23α−メ
チル−5β−フラン−24−オイック酸)として同定さ
れた。
タノール、エタノール、アセトンに溶ける。IR及びN
MRスペクトラにより23α−メチルーウルソデオキ/
コリツクMC=3a、7β−ンヒドロキシ−23α−メ
チル−5β−フラン−24−オイック酸)として同定さ
れた。
IR(ヌジョル)、C腸 、3580−3210(Of
(); 3+1O−271i0(CH3、CH2)i
1720(Co);1470(CH2); 1050(
Co)。
(); 3+1O−271i0(CH3、CH2)i
1720(Co);1470(CH2); 1050(
Co)。
NMR(CD30I))、δ: G、70(s、3H1
IS−C)13)−〇、9B(s、3H,ILCt13
);I 、+5(d、3H123α−C[+3); 3
.23−3.73(1,2H13β−C)l及び7α−
Cal); 4.7G(l、3H13α−0■、7β−
OH24−Co。
IS−C)13)−〇、9B(s、3H,ILCt13
);I 、+5(d、3H123α−C[+3); 3
.23−3.73(1,2H13β−C)l及び7α−
Cal); 4.7G(l、3H13α−0■、7β−
OH24−Co。
H)。
B−アイソマー(白色粉末 m、I)、205°C)は
23β−メチルーウルソデオキシコリンク酸(=3α、
7β−ジヒドロキシー23β−メチル−5β−フラン−
24−オイック酸)として同定された。
23β−メチルーウルソデオキシコリンク酸(=3α、
7β−ジヒドロキシー23β−メチル−5β−フラン−
24−オイック酸)として同定された。
IR(ヌノヨル) 、cm−1: 3580−3210
(O)l); 3110−278Of C113、Co
2)i 1720(Co);1470(CH2)i 1
050(C’O)。
(O)l); 3110−278Of C113、Co
2)i 1720(Co);1470(CH2)i 1
050(C’O)。
NMR(CI)30D) 、6: 0.75(s、3B
、+8−C13); 0.91i(s、3H,19−C
I5):1.011i(d、311.23β−CH3)
;3.33−3.IliG(m、2H13β−CI+及
び7α−CH);4.75(n+、3H13α−01l
、7β−01124−COoH)。
、+8−C13); 0.91i(s、3H,19−C
I5):1.011i(d、311.23β−CH3)
;3.33−3.IliG(m、2H13β−CI+及
び7α−CH);4.75(n+、3H13α−01l
、7β−01124−COoH)。
実JL[L−と
95%エタノール(20ml)に溶がしたN−エトキ/
カルボニル−2−エトトキ/−1,2−ジヒドロキノリ
7 (EEI)P)(0,5g)を水酸化ナトリウム0
.5N (2,87m1) ニ溶カシたタウUン(0,
18g)を、3α、7β−ジヒドロキシ−23−メチル
−5β−コラン酸(0,58g)の95%エタノール(
30ml)溶液に加えた。この反応混合物を40″′C
で攪きまぜた。18時間後、溶媒を真空38°Cで揮散
させ残渣をメタノール(20ml)に溶かす。ジエチル
エーテル(80ml)を加えることにより懸濁液が得ら
れた。そしてこれを、次いで遠心分離にかけ、−L澄液
をデカントし、沈澱を3回メタノール(15m1)に溶
がし、エーテルがら沈澱させ遠心分離にかける。こうし
て得られた残基を12o。
カルボニル−2−エトトキ/−1,2−ジヒドロキノリ
7 (EEI)P)(0,5g)を水酸化ナトリウム0
.5N (2,87m1) ニ溶カシたタウUン(0,
18g)を、3α、7β−ジヒドロキシ−23−メチル
−5β−コラン酸(0,58g)の95%エタノール(
30ml)溶液に加えた。この反応混合物を40″′C
で攪きまぜた。18時間後、溶媒を真空38°Cで揮散
させ残渣をメタノール(20ml)に溶かす。ジエチル
エーテル(80ml)を加えることにより懸濁液が得ら
れた。そしてこれを、次いで遠心分離にかけ、−L澄液
をデカントし、沈澱を3回メタノール(15m1)に溶
がし、エーテルがら沈澱させ遠心分離にかける。こうし
て得られた残基を12o。
Cて12時間乾燥し0.8g(78%)の23−メチル
−タウロデツキシフラン酸Naを得た。m、T)、19
0−200°C0 IR(ランa ル)、crs 1: 3440(OH)
、I[150(Co)。
−タウロデツキシフラン酸Naを得た。m、T)、19
0−200°C0 IR(ランa ル)、crs 1: 3440(OH)
、I[150(Co)。
NMR(CD30D + 020 ” CDC131,
5: 0.7(s、3H,1B−C113); 0.9
3(s、6H1+9−C113及び23−Cl+3);
2.97ft、2H,Cl2S03); 3.3−3
.6(1,2[1,C0NHC!i214.14.7(
br wr、511.3−C1101(,7−C)to
)1. Ni+)。
5: 0.7(s、3H,1B−C113); 0.9
3(s、6H1+9−C113及び23−Cl+3);
2.97ft、2H,Cl2S03); 3.3−3
.6(1,2[1,C0NHC!i214.14.7(
br wr、511.3−C1101(,7−C)to
)1. Ni+)。
実1庸1−領
テ二ヒ
N−7クロへキンルーイソプロピル−アミン(2,81
111;0.017モル)の無水THF (120ml
)溶液に11.4m1(0,016モル)のブチルリチ
ウム溶液を30分かけて加えた。この撹拌混合物を(窒
素気流中)−78’ Cに冷却し、3α、7β−シカチ
ル−12α−ヒドロキシ−5β−フラン−24−オイッ
ク酸メチルエステル(2,5g;0.0045モル)を
、無水THF221に溶かして極めて緩くり加えた(4
6分)。
111;0.017モル)の無水THF (120ml
)溶液に11.4m1(0,016モル)のブチルリチ
ウム溶液を30分かけて加えた。この撹拌混合物を(窒
素気流中)−78’ Cに冷却し、3α、7β−シカチ
ル−12α−ヒドロキシ−5β−フラン−24−オイッ
ク酸メチルエステル(2,5g;0.0045モル)を
、無水THF221に溶かして極めて緩くり加えた(4
6分)。
添加15分後にCH3I (10,2g;0.072モ
ル)を加え、この混合物を室温にした。
ル)を加え、この混合物を室温にした。
5時間後にこの反応は完了した。溶液をHCIの10%
水溶液で酸性にし、CHCl3 で抽出(3/80m+
)L。
水溶液で酸性にし、CHCl3 で抽出(3/80m+
)L。
た。クロロホルム溶液を水で洗いNa2 S04で乾燥
し、乾燥するまで蒸発した。収率は殆と定量的であった
。
し、乾燥するまで蒸発した。収率は殆と定量的であった
。
=13−
3α、7β−シカチル−12α−ヒドロキシ−23−メ
チル−5β−フラン−24−オイック酸メチルエステル
(0,8g;0.0011モル)を20+alの水/エ
タノール(40/60)とNaOH3gの混合液中に溶
かした溶液を12時間還流し、水801で処理し、l農
HCIで酸性にし4X4QmlのCHCl3で抽出した
。この有機溶液をNaCl飽和水で洗い、Mg5Oで乾
燥した。
チル−5β−フラン−24−オイック酸メチルエステル
(0,8g;0.0011モル)を20+alの水/エ
タノール(40/60)とNaOH3gの混合液中に溶
かした溶液を12時間還流し、水801で処理し、l農
HCIで酸性にし4X4QmlのCHCl3で抽出した
。この有機溶液をNaCl飽和水で洗い、Mg5Oで乾
燥した。
シリカゲルでN 圧下でクロマトグラフィーにかけ(溶
出液CHCl 3) 340 mgの表記化合物を得た
。
出液CHCl 3) 340 mgの表記化合物を得た
。
m、 p、151−153°C0この化合物の構造式は
分析及びスペクトチルデーターにより完全に確認された
。
分析及びスペクトチルデーターにより完全に確認された
。
本例のb)項で得られた酸1.4gをシリカゲルカラム
(h:30cmt直径:4.5cm)で窒素圧下でヘト
ロリウムエーテル/ジエチルエーテル 7/3を溶出剤
として用いてクロマトグラフィーにかけた。
(h:30cmt直径:4.5cm)で窒素圧下でヘト
ロリウムエーテル/ジエチルエーテル 7/3を溶出剤
として用いてクロマトグラフィーにかけた。
A−アイソマーの最初のフラクション(800mg、
収率14− 42%)が得られ、次いてA−及びB−アイソマー混合
物が第2のフラクション(300w+g、収率21%)
として得られ、最後にB−アイソマーのフラクション(
500mg1収率36%)が得られた。
収率14− 42%)が得られ、次いてA−及びB−アイソマー混合
物が第2のフラクション(300w+g、収率21%)
として得られ、最後にB−アイソマーのフラクション(
500mg1収率36%)が得られた。
A−アイソマーは190−193’ Cで溶ける。
NMR(CD30D +coc+3)、’i: 0.7
0(S、3■、18−Cl5);0.95(S、3H1
+9−Cl5);冊4(d、3+1.23−CI(3)
;3.2[i−3,67(2)1. br m、3β−
C)l及び7α−CB); 3,92(IH,br l
、12 β−C旧。
0(S、3■、18−Cl5);0.95(S、3H1
+9−Cl5);冊4(d、3+1.23−CI(3)
;3.2[i−3,67(2)1. br m、3β−
C)l及び7α−CB); 3,92(IH,br l
、12 β−C旧。
B−アイソマーは18B−188’ Cで溶ける。
NMR’(CD30D + CDCl5)、8: 0.
73(s、 3■、 +e−c15);0.95(s、
3■、19−Cl5);1.0Ei(d、3H123−
CI!3);3.20’−3,GO(br ta、2H
13β−CI+及び7α−CH);3.5O(br v
a、If(、+2β−Cal)。
73(s、 3■、 +e−c15);0.95(s、
3■、19−Cl5);1.0Ei(d、3H123−
CI!3);3.20’−3,GO(br ta、2H
13β−CI+及び7α−CH);3.5O(br v
a、If(、+2β−Cal)。
AとBとの混合物は140−150°Cで溶ける。
8+lllのンクロヘキシルアミンの20m1THF溶
液に撹拌、N 下で241のn−プチルソチウム溶液(
0,018モル)を加えた(20分)。15分後にこの
溶液を一788Cに冷却し、緩つくり3.9gの3α、
7β−ジアセトキシ−24−ツルー5β−コラl−23
−オイック酸メチルエステルの201ilTHF溶液で
処理した。
液に撹拌、N 下で241のn−プチルソチウム溶液(
0,018モル)を加えた(20分)。15分後にこの
溶液を一788Cに冷却し、緩つくり3.9gの3α、
7β−ジアセトキシ−24−ツルー5β−コラl−23
−オイック酸メチルエステルの201ilTHF溶液で
処理した。
15分後CHIの20.9gを緩つくり加え、この混合
物を12時間かきまぜて室l■にした。次いで水100
1中に注ぎ、CHC1で3/50mlで抽出した。この
クロロホルム溶液をHCl2Nの3/15mlで洗い、
次いで水で中性になるまで洗った。Na2 S04 で
乾燥したのち、この溶液を蒸発させて粗生成物5.5g
を得た。
物を12時間かきまぜて室l■にした。次いで水100
1中に注ぎ、CHC1で3/50mlで抽出した。この
クロロホルム溶液をHCl2Nの3/15mlで洗い、
次いで水で中性になるまで洗った。Na2 S04 で
乾燥したのち、この溶液を蒸発させて粗生成物5.5g
を得た。
そしてこのものをヘトロルエーテル/ジエチルエーテル
9/1でシリカゲル上で溶出した。
9/1でシリカゲル上で溶出した。
純粋の表記化合物2.8gが得られた。
IR(ヌジョル) 、cm−1: 1730(Go)。
NMR(CIICI3)、g: 0.68i 0.93
;1.+3; 2.0; 3.[i; 4.1li7゜
3α、7β−ジアセトキシ−23−メチル−24−ツル
ー5β−フラン−23−オイック酸メチルエステル1g
の、水酸化カリを10%メタノール性溶液100 m
l+に溶かしたものを12時間撹拌しながら還流し、次
いで1001の水に注いだ。この水溶液をジエチルエー
テル2X50mlで洗い、次いで10%HCIで酸性と
し、改めて3/80mlの酢酸エチルで抽出した。この
有機溶液をN a2 S 04上で乾燥し、溶媒を乾燥
して粗生成物0゜9gを得た。このものをシリカゲルカ
ラム上でペトロリウムエーテル/酢酸エチル 7/3を
用いて溶出し、純料の表記化合物の380mgを得た。
;1.+3; 2.0; 3.[i; 4.1li7゜
3α、7β−ジアセトキシ−23−メチル−24−ツル
ー5β−フラン−23−オイック酸メチルエステル1g
の、水酸化カリを10%メタノール性溶液100 m
l+に溶かしたものを12時間撹拌しながら還流し、次
いで1001の水に注いだ。この水溶液をジエチルエー
テル2X50mlで洗い、次いで10%HCIで酸性と
し、改めて3/80mlの酢酸エチルで抽出した。この
有機溶液をN a2 S 04上で乾燥し、溶媒を乾燥
して粗生成物0゜9gを得た。このものをシリカゲルカ
ラム上でペトロリウムエーテル/酢酸エチル 7/3を
用いて溶出し、純料の表記化合物の380mgを得た。
m、p、109−112°C0構造式はIRとNMRス
ペクトラムで確認された。
ペクトラムで確認された。
本発明はかくして式(I)の化合物の薬学的利用と関連
するすべての薬学的な利用をカバーしている。かくして
本発明は、それら化合物の予め決められた量の薬学的処
方をすべて含んでいる。
するすべての薬学的な利用をカバーしている。かくして
本発明は、それら化合物の予め決められた量の薬学的処
方をすべて含んでいる。
本発明の化合物は、経口的又は経皮的に、例えばタブレ
、ト、カプセル、水分酸性粉末を含む、小包装等及び注
射等のすべてを含んでいる。
、ト、カプセル、水分酸性粉末を含む、小包装等及び注
射等のすべてを含んでいる。
代理人 弁理士 砂川 五部
第1頁の続き
■発明者 アルド ローダ スイス国
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 (1)一般式(I) 式中Stはα位及びβ位の、2個又はそれ以」二の水酸
基を何する17−ニチオコラニル残基を意味し、」二足
水酸基の幾つかはケ)Mで置き換わっていてもよく、m
又はnは0又は1であり、nが0のときはR1はメチル
であるか、nが1のときはR7は水素であり、Xは0H
10R3(その際R3は薬学的に許容されるカチオンで
ある)又は式−NH(CH2)2SO3H及び−N H
CR2−COOH又はそれらの塩で示されるタウリン又
はグリシンの残基をα昧する、で示される化合物又はそ
れらの立体異性体(2)3αl 7β−ジヒドロキシ−
23−メチル−5β−コラン−24−オイック酸、その
23α−及び23β−異性体、それらの薬学的に許容さ
れる塩。 (3)タウロ−3α、7β−ジヒドロキシ−23−メチ
ル−5β−フラン−24−オイック酸、その23α−及
び23β−異性体、それらの薬学的に許容される塩。 (4)3α、7β、12α−トリヒドロキシ−23−メ
チル−5β−フラン−24−オイック酸、その23α−
及び23β−異性体、それらの薬学的に許容される塩。 (5)3α、7β−ジヒドロキシ−22−メチル−24
−ツルー5β−フラン−23−オイック酸、その22α
−及び22β−異性体、それらの薬学的に許容される塩
(6)一般式(II) 式中m又はnはO又は1であり、nがOのときはR1は
メチルであるが、nが1のときはR工は水素であり、S
t”は保護された2個又はそれ以−Lの水酸基を有する
17−ニチオコラニル残基であり、Xは低級アルコキシ
基である、で示される化合物をアプロチック溶剤と不活
性雰囲気中リチュウムージアルキルアミドの存在下、メ
チルヨーヂドと反応させ、次いでその立体異性体を場合
によりクロマトグラフィーにより分離することを特徴上
する一般式(I) 式中Stはα位及びβ位の、2個又はそれ以」二の水酸
基を打する17−ニチオコラニル残基を意味し、ト記水
酸基の幾つかはケト基で置き換わっていてもJ:<、n
又はmは0又は1であり、nがOのときはRはメチルで
あるが、nが1のときはR□は水素てあり、XはOH,
OR3(その際R3は薬学的に許容されるカチオンであ
る)又は式−NH(CH2)2 SO3H及び−NHC
H2C0OH又はそれらの塩で示されるタウリン又はグ
リシンの残基を世味する、で示される化合物又はそれら
の立体異の製造方法 (7)リチュウムーチクロへキシル−イソプロピルアミ
ドの存在で操作を杼うことを特徴とする請求の範囲6の
方法 (8)テトラヒドロフラン中−78°Cで操作を行うこ
とを特徴とする請求の範囲6及び7の方法
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