JPS606940B2 - Hydrazine derivatives of adrenochrome thiol adducts, their production methods, and drugs for vascular reinforcement and hemostasis made from the compounds - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式ｍで示されるアドレノクロームチオール付加
化合物のヒドラジン誘導体（粉−カルボキシアルキルチ
オー＄，４ージヒドロアドレノクローム−モノヒドラゾ
ン誘導体以下単にアドレノクロームＳＨという）または
その塩、その製法およびその化合物からなる血管補強・
止血用薬剤に関する。Detailed Description of the Invention The present invention provides a hydrazine derivative (powder-carboxyalkylthiol, 4-dihydroadrenochrome-monohydrazone derivative) of the adrenochrome thiol adduct represented by formula m, hereinafter simply referred to as adrenochrome SH. ) or its salts, its manufacturing methods, and its compounds.
Concerning hemostatic agents.

アドレノクロームＳＨは新規化合物であり、生体内にお
いてアドレノクローム搬送体としての作用を有するもの
である。Adrenochrome SH is a new compound that acts as an adrenochrome transporter in vivo.

式中ＲはＣ６日５ＣＯ−，日２ＮＣＯ−，ＱＮＣＳ−，
ｐ−ＣＨ３ＣＯＮＨＣＨ２Ｃ６日，ｏＣＯ−からえらば
れる基を示し、Ａは一ＣＨ２−，一ＣＨ２ＣＨ２−，Ｃ
Ｈ０（ＣＨ３）ＣＯ−ＮＨＣＨ２一からえらばれる基を
示す。In the formula, R is C6day5CO-, day2NCO-, QNCS-,
represents a group selected from p-CH3CONHCH2C6, oCO-, A is one CH2-, one CH2CH2-, C
Indicates a group selected from H0(CH3)CO-NHCH2.

これまでの研究報告としては○．Ｌ．ＭＡＴＴＯＫ：（
Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈ侭．， １２
０ ， １７０（１９６７）），Ｗ‐Ｓ‐Ｐ〇ＷＥＬＬ
ら：（Ｃａｎ‐Ｊ‐Ｃｈｅｍ．，夕４７，４６７（１９
６９），Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，５０９（１９７３）
）がある。Research reports so far are ○. L. MATTOK: (
Arch. Biochem. Bioph side. , 12
0, 170 (1967)), W-S-P〇WELL
et al.: (Can-J-Chem., Evening 47, 467 (19
69), J. Chem. Soc. , 509 (1973)
).

これらはアドレノクロームで代表されるアミノクローム
について「アミノクロームは生体内においてアミノ酸、
ベプタィド、蛋白等のチオール基と付加体を形成して安
定化されており、適当な条件下でアミノクロームを再生
して何等かの生理的意味をもつもの」と考えてグルタチ
オン、その他のチオール化合物とアドレノクロームとの
付加体の生成、取出し等の研究を行なっている。これら
支献においてアドレノクローム・チオール付加化合物を
結晶として取出しているのは、Ｗ．Ｓ．ＰＯＷＥＬＬら
がＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．にチオール化合物として８ー
メルカプトプ。ビオン酸、Ｎ−アセチルシスティンを用
い、ヒドラジン誘導体としてｐ−ニトロフエニルヒドラ
ジン、ｐ−ブロムフエニルヒドラジンを用いたものを報
告しているに過ぎず従って、その薬理作用についても報
告は行われていない状況である。発明者らも同様な考え
方から研究を行ないその結果、アドレノクローム・チオ
ール付加化合物を結晶の形で取出すことに成功しその製
剤化を容易ならしめたものである。Regarding aminochrome represented by adrenochrome, ``aminochrome is an amino acid in the body,
Glutathione and other thiol compounds are stabilized by forming adducts with thiol groups such as peptides and proteins, and have some physiological significance by regenerating aminochrome under appropriate conditions. We are conducting research on the production and extraction of adducts between adrenochrome and adrenochrome. In these publications, the adrenochrome thiol adduct is extracted as a crystal by W. S. POWELL et al. Chem. Soc. 8-mercaptope as a thiol compound. There are only reports on the use of bionic acid and N-acetylcysteine, and the use of p-nitrophenylhydrazine and p-bromphenylhydrazine as hydrazine derivatives; therefore, no reports have been made on their pharmacological effects. There is no such situation. The inventors also carried out research based on a similar idea, and as a result, succeeded in extracting an adrenochrome thiol adduct compound in the form of crystals, which facilitated its preparation.

本発明で得られるアドレノクロームＳＨ（１）はヒドラ
ジン誘導体であるため、そのままでは水に叢溶であるが
、アルカリ金属塩等の塩にすると水熔性にすることがで
きる。Since adrenochrome SH (1) obtained in the present invention is a hydrazine derivative, it is soluble in water as it is, but it can be made water-soluble by converting it into a salt such as an alkali metal salt.

またその水溶液は長時間放置すると徐々に分解を起し、
アドレノクローム（２）のヒドラジン誘導体とチオール
化合物（３）を生成するところからアドレノクローム搬
送体としての作用を有する化合物である。動物実験にお
いては‘１｝血管透過性抑制作用、■血管強化作用、‘
３｝止血作用等が認められ有用な医薬化合物である。次
にアドレノクロームＳＨの製法について具体的に述べる
。出発原料であるアドレノクローム｛２）ｔはアドレナ
リンを酸化する文献既知の方法で容易に製することがで
きる。例えば酢酸あるし、は鉱酸の水溶液中酢酸ナトリ
ウムまたは炭酸水素ナトリウムの存在下、赤血塩または
過流酸塩を作用させるか、あるいはメタノール中ギ酸の
存在下酸化銀を作用させる方法がある。かくして得られ
るアドレノクローム｛２）は単離して本発明の反応に使
用し得ることは勿論であるが反応溶液のまま使用し得る
のであえて単離の必要はない。チオール化合物（３｝と
してはチオグリコール酸、８一メルカプトプロピオン酸
、Ｑ−メルカブトプロピオニルグリシン等が、ヒドラジ
ン誘導体としてはペンゾイルヒドラジン、セミカルノゞ
ジド、チ＊オセミカルバジド、Ｎ−アセチルトラネキサ
ム酸ヒドラジド等が使用される。Also, if the aqueous solution is left for a long time, it will gradually decompose.
It is a compound that acts as an adrenochrome carrier because it produces a hydrazine derivative of adrenochrome (2) and a thiol compound (3). In animal experiments, '1} vascular permeability suppressing effect, ■ vascular strengthening effect,'
3} It is a useful pharmaceutical compound as it has been recognized to have a hemostatic effect. Next, a method for producing adrenochrome SH will be specifically described. The starting material, adrenochrome {2)t, can be easily produced by methods known in the literature for oxidizing adrenaline. For example, acetic acid or mineral acid may be reacted with red blood salt or persulfate in the presence of sodium acetate or sodium bicarbonate in an aqueous solution, or silver oxide in methanol in the presence of formic acid. Adrenochrome {2) thus obtained can of course be isolated and used in the reaction of the present invention, but since it can be used as a reaction solution, there is no need for isolation. Examples of the thiol compound (3) include thioglycolic acid, 8-mercaptopropionic acid, Q-mercaptopropionylglycine, etc., and examples of the hydrazine derivative include penzoylhydrazine, semicalnozide, thiosemicarbazide, N-acetyltranexamic acid hydrazide, etc. used.

アドレノクロームＳＨを製造するには前述したように水
溶液中またはメタノール溶液中酸化によって得られるア
ドレノクローム（２）の結晶または溶液にチオール化合
物｛３）のアルカリ金属塩の水溶液を加え、次いでヒド
ラジン誘導体（４）の酢酸、ギ酸、鉱酸を含む水溶液を
加えることにより目的の発明化合物アドレノクロームＳ
Ｈを得ることができる。To produce adrenochrome SH, as described above, an aqueous solution of an alkali metal salt of a thiol compound {3) is added to a crystal or solution of adrenochrome (2) obtained by oxidation in an aqueous solution or a methanol solution, and then hydrazine is added. By adding an aqueous solution containing derivative (4) acetic acid, formic acid, and mineral acid, the desired invention compound adrenochrome S can be obtained.
H can be obtained.

またアドレノクロームＳＨのアルカリ金属塩は（１）に
当量の水酸化ナトリウム等の苛性アルカリを作用させる
ことによって得ることができ、アルカリ士金属塩は水酸
化カルシウム等のアルカリ士金属の水酸化物を作用させ
るか、アルカリ金属塩の水溶液に塩化カルシウムのよう
な水綾性アルカリ士金属塩を作用させて得ることができ
る。ＨＳ−Ａ」００日（３） Ｒ−−ＮＨＮＨ２ （４） 次に上記方法によってえられるアドレノクロームＳＨの
代表的な化合物をその物性と共に表１に示す。In addition, the alkali metal salt of adrenochrome SH can be obtained by reacting (1) with an equivalent amount of a caustic alkali such as sodium hydroxide, and the alkali metal salt can be obtained from the hydroxide of an alkali metal such as calcium hydroxide. It can be obtained by reacting an aqueous solution of an alkali metal salt with an aqueous alkali metal salt such as calcium chloride. HS-A''00 days (3) R--NHNH2 (4) Next, representative compounds of adrenochrome SH obtained by the above method are shown in Table 1 along with their physical properties.

またアドレノクロームＳＨの塩としてはアルカリ金属塩
、アルカリ士金属塩、アンモニウム塩またはトリメチル
アミン、ジシクロヘキシルアミン等の有機塩基の塩があ
げられる。アドレノクロームＳＨ‘ま前述のように血管
透過性抑制作用、血管強化作用、止血作用等の作用を有
するので血管補強・止血用薬剤としても有用なものであ
る。Salts of adrenochrome SH include alkali metal salts, alkali metal salts, ammonium salts, and salts of organic bases such as trimethylamine and dicyclohexylamine. As mentioned above, adrenochrome SH' has effects such as suppressing vascular permeability, reinforcing blood vessels, and stopping hemostasis, so it is also useful as a drug for reinforcing blood vessels and stopping hemostasis.

船 次に表１に示す化合物のうち代表的なものについて動物
実験による薬理試験および毒性試験を示す。Funatsuki presents pharmacological and toxicological tests based on animal experiments on representative compounds shown in Table 1.

薬理試験 表１に示した化合物Ａ，Ｃについて比較薬としてカルバ
ゾクロムスルホン酸ナトリウム（比較薬Ａ）およびアド
レ／クロムアミノグアニジンメタンスルホン酸（比較薬
Ｂ）を用いて以下の実験を行った。Pharmacological Tests The following experiments were conducted on Compounds A and C shown in Table 1 using carbazocrom sodium sulfonate (comparative drug A) and adre/chromaminoguanidine methanesulfonic acid (comparative drug B) as comparative drugs.

○｝ 血管透過性冗進抑制作用 Ｚ検
体は化合物Ａ，Ｃおよび比較薬Ａ，Ｂを夫々注射用蒸留
水に溶解し、Ｎ−苛性ソーダでｐＨ７．４に調整し０．
５％溶液にしたものを使用した。○} Suppressing effect on vascular permeability hyperactivity For the Z sample, compounds A and C and comparative drugs A and B were respectively dissolved in distilled water for injection, and the pH was adjusted to 7.4 with N-caustic soda.
A 5% solution was used.

これらを夫々ウィスター系雄性ラット（一群５匹、体重
１５０〜１７０多）に５のｏ／ｋ９皮下注射する。３０
分後にヒスタミン５一夕を腹部皮内２ケ所に注射し直ち
に１％Ｅｖａｎｓｂｌｕｅ（０．５の【／１０Ｍ体重）
を静脈注射する。Each of these is injected subcutaneously into male Wistar rats (5 rats per group, weight 150-170) at 5 o/k9. 30
Minutes later, histamine 5 was injected intradermally at 2 sites in the abdomen, and immediately 1% Evans blue (0.5 [/10M body weight)]
Inject intravenously.

静脈注射１粉ご後血管を透過して皮内に漏出した色素量
を原田らの方法（アレルギー第１５萱１〜７頁１９６３
王）に従って定量して表２の結果を得た。表 ２ 検 体 寿湾芸雲霧奪湊ざ抑制率鰍 化 合 物 Ａ ８．４±０．９ ３０．
０化 合 物 Ｃ ＩＯ．０±２．２ １６
．７比 較 薬 Ａ ８．８十２．５ ２
６．７比 較 薬 Ｂ ＩＯ．７土２．０
１０．８対 象 １２．０十２．５（注射
用蒸留水） ※ 平均値士標準平均偏差で示す ‘２）小皿管強化作用 検体（調製法、比較薬は｛１｝に同じ）を１．Ｒ．Ｃ．
系雄‘性マウス（一群１０匹、体重２７〜３３夕）に１
０狐／ｋｇ皮下投与する。After intravenous injection, the amount of dye that permeated the blood vessels and leaked into the skin was measured using the method of Harada et al. (Allergy Vol. 15, 1-7, 1963)
The results shown in Table 2 were obtained by quantification according to the following methods. Table 2 Specimen Juwan Geiun Kiri Minatoza Suppression Rate Compound A 8.4±0.9 30.
0 compound C IO. 0±2.2 16
．． 7 Comparison Drug A 8.8 2.5 2
6.7 Comparison Drug B IO. 7 Sat 2.0
10.8 Target 12.0 - 2.5 (distilled water for injection) * Shown as mean value standard mean deviation '2) Small plate tube strengthening effect specimen (preparation method and comparative drug are the same as {1}) 1 ．． R. C.
1 per strain of male mice (10 mice per group, weight 27-33 mm)
Administer 0 fox/kg subcutaneously.

１５分後小沢らの方法（薬学雑誌、第７１巻、１１７３
〜１１７８頁、１９５１年）に従って動物を減圧状態（
７０±２側Ｈｇ）に３明度、間放置し、直ちに常圧に戻
し、死亡したマウスの肺出血の状態を観察し、次いで助
骨を切って肺臓を摘出する。After 15 minutes, the method of Ozawa et al. (Pharmaceutical Journal, Vol. 71, 1173)
~1178, 1951).
The mouse was left at a temperature of 70 ± 2 Hg for 3 hours, then immediately returned to normal pressure, the dead mouse was observed for pulmonary hemorrhage, and the lungs were removed by cutting the ribs.

肉眼的に腕表面の出血状態を観察し、その程度に応じて
０〜６までの段皆に分けて評価すると表３の結果を得た
。０〜６の評価は上記薬学雑誌第１１７４頁記載の出血
度判定標準に準じ、出血がない場合を０、胸腔内出血を
している場合を６とし、以下出血状態の程度に応じ１〜
５に区分して行った。When the state of bleeding on the arm surface was visually observed and evaluated according to the degree of bleeding, the results shown in Table 3 were obtained. The evaluation from 0 to 6 is based on the standard for determining the degree of bleeding described on page 1174 of the above-mentioned pharmaceutical journal, with 0 being no bleeding and 6 being bleeding within the thoracic cavity.
It was divided into 5 parts.

表 ３検 体 肌出血の程度※抑制率鰍化 合
物 Ａ ３．８±１．０ ３０．９化 合
物 Ｃ ４．２十１．１ ２３．６比 較
薬 Ａ ４．５±１．１ １８．２比 較
薬 Ｂ ５．２±１．１ ５．５対
象 ５．５十０．７（注射用蒸留水） ※ 平均値土標準平均偏差で示す ‘３１止血作用 検体（調整法、比較薬は｛１｝に同じ）をｄｄｙ系雄性
マウス（一群１０匹、体重２０〜２４夕）に３の９／ｋ
９皮下投与する。Table 3 Specimen Degree of skin bleeding * Inhibition rate Compound A 3.8±1.0 30.9 Compound C 4.2-11.1 23.6 Comparison Drug A 4.5±1. 1 18.2 Comparison Drug B 5.2±1.1 5.5 vs.
Elephant 5.50.7 (distilled water for injection) , weight 20-24) to 3/9/k
9 Administer subcutaneously.

３粉ふ後に尾端より１肌のところをカミソリで切断し、
直ちに尾を２ｒｏ、深さ１伽の水中に入れ、尾断端小動
脈より流出する糸状の出血を観察し、出血の止るまでの
時間を測定し表４の結果を得た。After 3 powders, cut one skin from the tail end with a razor,
Immediately, the tail was placed in water at a depth of 2° and 1°, and thread-like bleeding flowing out from the small artery at the tail stump was observed. The time until the bleeding stopped was measured, and the results shown in Table 4 were obtained.

表 ４ 検 体 出血時間（分）短縮率燐 化 合 物 Ａ ８．４７ ３４．３化
合 物 Ｃ Ｉ０，８１ １６．２比 較
薬 Ａ ９．１７ ２８．９比 較
薬 Ｂ ＩＯ．２２ ２０．８対 象
１２．９０（注射用蒸留水） 毒性試験 表１に示した化合物Ａについて急性毒性試験を行なつた
。Table 4 Specimen Bleeding time (min) reduction rate Phosphide Compound A 8.47 34.3 Compound C IO.81 16.2 Comparison drug A 9.17 28.9 Comparison drug B IO. 22 20.8 Target
12.90 (Distilled water for injection) Toxicity test An acute toxicity test was conducted on Compound A shown in Table 1.

（実験動物） ｄｄｙ系マウスおよびウィスター系ラット（４週令）を
１週間予備飼育し、５週令（一群１０匹、体重、マウス
：雌２４〜２７夕、雌２０〜２Ｍ、ラット：雄９５〜１
０５夕、雌８５〜１００夕）のものを実験に用いた。(Experimental animals) Ddy mice and Wistar rats (4 weeks old) were preliminarily bred for 1 week, and 5 weeks old (10 mice per group, body weight, mice: female 24-27 m, female 20-2 M, rat: male 95 ~1
Females (85 to 100 years old) were used in the experiment.

（投与法） 化合物Ａを１０％の割合で蒸留水に加え、苛性ソーダで
ｐＨ７．０に調整し静脈内、腹腔内、皮下および経口の
各経路で投与した。(Administration method) Compound A was added to distilled water at a ratio of 10%, the pH was adjusted to 7.0 with caustic soda, and the mixture was administered intravenously, intraperitoneally, subcutaneously, and orally.

（観察） 投与後１週間、一般症状および生死の有無について観察
し、ＬＤ５。(Observation) One week after administration, the animals were observed for general symptoms and whether they were alive or dead.LD5.

値は１週間後の死亡数よりＬｉｔｃｈｆｉｅｌｄ−Ｗｉ
ｌｃｏｘｏｎ法によって算出し表５の結果を得た。以上
の実施例から明らかなように式‘１’で示される化合物
は血管補強作用、止血作用が認められることから医薬品
として有用である。The value is Litchfield-Wi based on the number of deaths after one week.
It was calculated by the lcoxon method and the results shown in Table 5 were obtained. As is clear from the above examples, the compound represented by formula '1' is useful as a pharmaceutical because it has a blood vessel reinforcing effect and a hemostatic effect.

投与量は投与経路（経口、皮下注射、静脈注射）および
投与回数により異なるが一日３０〜３００の９の範囲が
成人の治療の場合は好ましい。式‘１１で示される化合
物は他の同系の薬剤、例えはカルバゾクロムスルホン酸
ナトリウムあるいはアドレノクロムアミノグアニジンメ
タンスルホン酸と同様に慣用の方法で投与剤型を調整す
ることができる。従ってこの発明は人体医薬として少く
とも一種の式‘１１で表わされる化合物または製薬上許
容しうるそれらの塩を含有する製剤組成物をも包含する
ものである。表 ５ 投与経路 マ ウ ス ラ ジ
ト雄 の夕／＆ 雌 物／Ｋタ 雄物／
＆ 雌の夕／Ｋタ静脈内投与 ３３５０十１７
．９ ３４００十１６０ ２１２０十７０ ２２
００十７０腹歴内投与 ５５００土２２９ ５６０
０十２４６ ５７００±４１８ ５６８０十４００皮
下投与 ４８４０十２１１ ５５６０十１５６ ＞１
００００ ＞１００００経口投与 ＞１００００
＞１００００ ＞１００００ ＞１００００本発明の
製剤例について示すと、製剤例【１｝ （注射剤） 滅菌化合物Ａのナトリウム塩１０６の９をバイアルに無
菌的に分配し密封する。Although the dosage varies depending on the administration route (oral, subcutaneous injection, intravenous injection) and the number of administrations, a range of 30 to 300 doses per day is preferred for treatment of adults. The dosage form of the compound represented by formula '11 can be prepared in a conventional manner in the same manner as other similar drugs, such as carbazochrome sodium sulfonate or adrenochrome aminoguanidine methanesulfonic acid. Therefore, the present invention also includes a pharmaceutical composition containing at least one compound represented by formula '11 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a human medicine. Table 5 Route of administration Mouse Raji
To male evening/& female thing/Kta male thing/
& Female evening/Kata intravenous administration 335017
．． 9 3400 160 2120 70 22
00170 Intra-abdominal administration 5500 Sat 229 560
01246 5700±418 56801400 Subcutaneous administration 48401211 5560156 >1
0000 >10000 Oral administration >10000
>10,000 >10,000 >10,000 Preparation examples of the present invention are shown below: Preparation Example [1] (Injection) 9 out of 106 sodium salts of sterile compound A are aseptically dispensed into vials and sealed.

使用前に注射用蒸留水２０机上を添加して注射剤とする
。製剤例 ■ （経口用錠剤） １．化合物Ａのカルシウム塩 ３６の９２．マンニ
ツト ５７の９３．馬鈴薯でんぷん
６のｏ４．ステアリン酸マグネシウム
１の９１および２を混合し３を１０％でんぷん糊とし
て加え粒状化する。Before use, add 20 kg of distilled water for injection to prepare an injection. Formulation example ■ (Oral tablet) 1. Calcium salt of compound A 36-92. Mannittu 57-93. potato starch
6 o4. Magnesium stearate
Mix 91 of 1 and 2, add 3 as a 10% starch paste, and granulate.

この粒子を恥．２０メッシュふるいに通し乾燥して一定
重量とし地．１６メッシュふるいでふるう。次にこの粒
子と４を混合してなめらかにした後、６．５側での杵で
圧縮して各錠１００の９の錠剤とする。錠剤は必要に応
じて通常用いられる易客性フィルムコーティングしても
差支えない。Shame on this particle. Pass through a 20 mesh sieve and dry to a constant weight. Sift through a 16 mesh sieve. The particles are then mixed with 4 to make them smooth and then compressed with a 6.5 side punch to form 9 tablets of 100 each. If necessary, the tablets may be coated with a commonly used film for ease of use.

次に表１に示した化合物のうち代表的なものの製法につ
いてのべる。Next, methods for producing representative compounds shown in Table 1 will be described.

製造例が示されていないものも同様な実験操作で製造す
ることができる。製造例‘１ｌ＄−（８一カルボキシヱ
チルチオ）一＄・４−ジヒドロアドレノクロームーモノ
ベンゾイルヒドラゾン（化合物Ａ）の製法。Those for which production examples are not shown can also be produced by similar experimental operations. Production Example '1 l$-(8-carboxyethylthio)1$4-dihydroadrenochromemonobenzoylhydrazone (compound A).

アドレナリン５．５夕を氷酢２．４仇上を含む水３０泌
に溶解し、氷格で冷却しながら損梓下に赤血塩３９．５
２、炭酸水素ナトリウム１０夕を含む水１８０のとを加
えて得たァドレノクローム水溶液に洲−苛性ソーダ水溶
液２７の‘に８−メルカプトプロピオン酸６．３夕を溶
解した液を加え冷却をやめ室温で３０分反応させた後、
が−塩酸５８の‘にペンゾィルヒドラジン４．１夕を溶
解した液を加える。Dissolve 5.5 g of adrenaline in 30 g of water containing 2.4 g of ice vinegar, and add 39.5 g of red blood salt while cooling on ice.
2. To the aqueous solution of adrenochrome obtained by adding 180 parts of water containing 10 parts of sodium bicarbonate, add a solution prepared by dissolving 6.3 parts of 8-mercaptopropionic acid in 27 parts of aqueous sodium hydroxide solution, stop cooling, and let the mixture cool at room temperature for 30 minutes. After reacting for minutes,
A solution of 4.1 parts of penzoylhydrazine in 58 parts of hydrochloric acid is added.

一夜静暦後析出するガム状物質を分取しメタノール５０
私でかさまぜると結晶化する。得られた黄燈色結晶を猿
取し、２．５％炭酸水素ナトリウム水溶液８０のＺに加
え不溶物を猿去する。濠液はＮ−塩酸を除々に滴下して
塩酸酸性とすると黄燈色結晶が析出する。櫨取しメタノ
ールから再結晶して黄燈色プリズム晶５．８夕を得る。
製造例 ｛２１ ＄一（８−力ルボキシエチルチオ）一＄・４ージヒドロ
アドレノクロムーモノセミカル／ゞゾン（化合物Ｄ）の
製法。After one night of calming, collect the gummy substance that precipitates and use 50% methanol.
When I stir it up, it crystallizes. The yellowish crystals obtained were filtered out and added to 80% Z of a 2.5% aqueous sodium bicarbonate solution to remove insoluble matter. When the moat solution is made acidic by gradually adding N-hydrochloric acid dropwise, yellowish crystals are precipitated. Recrystallization from distilled methanol yields yellowish prism crystals of 5.8 mm.
Production Example {21 Method for producing $1(8-hydroxyethylthio)$4-dihydroadrenochrome monosemical/dizone (compound D).

アドレナリン５．５夕，Ｂ−メルカプトプロピオン酸６
．３夕を用いて製造例‘１）と同一の処方条件で製した
溶液に塩酸セミカルバジド３．３夕、８５％ギ酸３の‘
を含む水３０の‘の溶液を加える。Adrenaline 5.5, B-mercaptopropionic acid 6
．． Semicarbazide hydrochloride 3.3 days and 85% formic acid 3 times were added to a solution prepared under the same formulation conditions as in Production Example '1) using 3 days.
Add a solution of 30' water containing.

放置すると黄褐色結晶が析出する。この結晶を櫨取し、
２．５％炭酸水素ナトリウム水溶液８０の‘に加え不溶
物を櫨去する。猿液はＮ−塩酸を徐々に加え塩酸酸性と
すると淡黄色結晶が析出する。櫨取し、ジメチルホルム
アミド−水から再結晶すると淡黄結晶性粉末３．２夕を
得る。製造例 （３１ 粉一（８−力ルボキシエチルチオ）一＄・４ージヒドロ
アドレノクロムーモノチオセミカルバゾン（化合物Ｅ）
の製法。If left standing, yellowish brown crystals will precipitate. Harvest this crystal,
Add 80% of a 2.5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and remove insoluble matter. When the monkey fluid is made acidic by gradually adding N-hydrochloric acid, pale yellow crystals are precipitated. The residue was collected and recrystallized from dimethylformamide-water to obtain a pale yellow crystalline powder. Production example (31 Powder 1 (8-ruboxyethylthio) 1$ 4-dihydroadrenochrome-monothiosemicarbazone (compound E)
manufacturing method.

アドレノクローム５．０夕を８５％ギ酸２の‘を含む９
０％メタノール２５０ｍ‘に溶解した液に８−メルカプ
トプロピオン酸６．３夕を溶解したび−苛性ソ‐ダ３０
Ｍを加え室温で３び分反応させた後、チオセミカルバジ
ド２．７夕を含むが−塩酸３５羽を加える。Adrenochrome 5.0 containing 85% formic acid 2'9
Each time 6.3 ml of 8-mercaptopropionic acid was dissolved in 250 m' of 0% methanol - 30 ml of caustic soda
After adding M and reacting for 3 minutes at room temperature, 35 pieces of hydrochloric acid containing 2.7 pieces of thiosemicarbazide were added.

析出する結晶を櫨取し２．５％炭酸水素ナトリウム水溶
液６０の‘に加え不溶物を除去する。渡液は洲−塩酸で
塩酸酸性とすると黄色結晶が析出する。猿取し、ジメチ
ルホルムアミドーェタノールから再結晶すると黄色結晶
性粉末３．９夕を得る。製造例 ■化合物Ａのナトリウ
ム塩の製法。The precipitated crystals were collected and added to 60° of a 2.5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution to remove insoluble materials. When the liquid is made acidic with Su-hydrochloric acid, yellow crystals are precipitated. The sample was drained and recrystallized from dimethylformamide ethanol to give 3.9 g of yellow crystalline powder. Production example ■Production method of sodium salt of compound A.

＄−（８一カルボキシエチルチオ）−粉・４ジヒドロア
ドレノクロムーモノベンゾイルヒドラゾン（化合物Ａ）
２０夕をＮ−苛性ソーダ５０凧‘に溶解し、氷冷すると
結晶が析出してくる。$-(8-carboxyethylthio)-powder/4-dihydradrenochrome-monobenzoylhydrazone (compound A)
When the solution is dissolved in 50 kg of N-caustic soda and cooled on ice, crystals will precipitate.

櫨取し、メタノールで洗総して黄色結晶性粉末１６．７
夕を得る。製造例 ■ 化合物Ａのカルシウム塩の製法。Take it out and wash it with methanol to get a yellow crystalline powder 16.7
Get the evening. Production example ■ Process for producing calcium salt of compound A.

化合物Ａのナトリウム塩２０夕を水３００肌に溶解し、
この溶液に塩化カルシウム２５２の水５０泌溶液を加え
ると暫時にして結晶が析出する。Dissolve 20 parts of the sodium salt of compound A in 300 parts of water,
When a solution of 252 parts of calcium chloride in 50 parts of water is added to this solution, crystals precipitate out in a short time.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １ 式（１）で示されるアドレノクロームチオール付加
化合物のヒドラジン誘導体またはその塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中ＲはＣ＿６Ｈ
＿５ＣＯ−，Ｈ＿２ＮＣＯ−，Ｈ＿２ＮＣＳ−，Ｐ−Ｃ
Ｈ＿３ＣＯＮＨＣＨ＿２Ｃ＿６Ｈ＿１＿０ＣＯ−からえ
らばれる基を示し、Ａは−ＣＨ＿２−，−ＣＨ＿２ＣＨ
＿２−，−ＣＨ（ＣＨ＿３）ＣＯ−ＮＨＣＨ＿２−から
えらばれる基を示す。 ２ ＲがＣ＿６Ｈ＿５ＣＯ−である特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 ３ ＲがＣ＿６Ｈ＿５ＣＯ−であり且つＡが−ＣＨ＿２
−である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ ＲがＣ＿６Ｈ＿５ＣＯ−であり且つＡが−ＣＨ＿２
ＣＨ＿２−である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ ＲがＣ＿６Ｈ＿５ＣＯ−であり且つＡが−ＣＨ（Ｃ
Ｈ＿３）ＣＯＮＨＣＨ＿２−である特許請求の範囲第１
項記載の化合物。６ 式（２）で示されるアドレノクロ
ームに式（３）で示されるチオール化合物を作用させ、
ついで（４）で示されるヒドラジン誘導体を作用させる
ことを特徴とする式（１）で示されるアドレノクローム
チオール付加化合物のヒドラジン誘導体またはその塩の
製法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ＨＳ−Ａ−ＣＯＯＨ （３） Ｒ−ＮＨＮＨ＿２ （４） 式中ＲはＣ＿６Ｈ＿５ＣＯ−，Ｈ＿２ＮＣＯ−，Ｈ＿
２ＮＣＳ−，Ｐ−ＣＨ＿３ＣＯＮＨＣＨ＿２Ｃ＿６Ｈ＿
１＿０ＣＯ−からえらばれる基を示し、Ａは−ＣＨ＿２
−，−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−，−ＣＨ（ＣＨ＿３）ＣＯ−
ＮＨＣＨ＿２−からえらばれる基を示す。 ７ 下記式で示されるアドレノクロームチオール付加化
合物のヒドラジン誘導体またはその塩を主成分とする血
管補強・止血用薬剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中Ａ′は−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−を示す。 ８ 溶液形態にある特許請求の範囲第７項記載の血管補
強・止血用薬剤。 ９ 内服用薬剤の形態にある特許請求の範囲第７項記載
の血管補強・止血用薬剤。[Scope of Claims] 1. A hydrazine derivative of an adrenochrome thiol adduct compound represented by formula (1) or a salt thereof. ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ In the formula, R is C_6H
_5CO-, H_2NCO-, H_2NCS-, P-C
Represents a group selected from H_3CONHCH_2C_6H_1_0CO-, A is -CH_2-, -CH_2CH
Indicates a group selected from _2-, -CH(CH_3)CO-NHCH_2-. Claim 1 in which 2 R is C_6H_5CO-
Compounds described in Section. 3 R is C_6H_5CO- and A is -CH_2
- The compound according to claim 1, which is 4 R is C_6H_5CO- and A is -CH_2
The compound according to claim 1, which is CH_2-. 5 R is C_6H_5CO- and A is -CH(C
H_3) CONHCH_2- Claim 1
Compounds described in Section. 6. Letting a thiol compound represented by formula (3) act on adrenochrome represented by formula (2),
A method for producing a hydrazine derivative of an adrenochrome thiol adduct compound represented by formula (1) or a salt thereof, which is then treated with a hydrazine derivative represented by (4). ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ HS-A-COOH (3) R-NHNH_2 (4) In the formula, R is C_6H_5CO-, H_2NCO-, H_
2NCS-, P-CH_3CONHCH_2C_6H_
Indicates a group selected from 1_0CO-, A is -CH_2
−, −CH_2CH_2−, −CH(CH_3)CO−
Indicates a group selected from NHCH_2-. 7. A drug for reinforcing blood vessels and stopping hemostasis whose main component is a hydrazine derivative of an adrenochrome thiol-adducted compound represented by the following formula or a salt thereof. ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ In the formula, A' indicates -CH_2CH_2-. 8. The blood vessel reinforcement/hemostasis drug according to claim 7, which is in the form of a solution. 9. The blood vessel reinforcement/hemostasis drug according to claim 7, which is in the form of an internally administered drug.