JPS6069066A - 産科用薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、産科、婦人利業務で使用される産科学手段
に関する。

１−　（３，５ソハイトロキシフェニル）−２−〔（４
−ハイドロキシベンノル）−エチル−アミノコ−エタノ
ールハイドロブロマイドは、分娩用の産科効果をもたら
す医用手段でロシ、これを使用することによシ予定よシ
早く生じた子宮収縮を十分抑制することができる。しか
しこの薬は、心臓血管系に副作用をもたらすという重大
な問題がある。１）・２）・３）　、　４）この発明の
目的とするところは、心臓血管系に関する副作用を少な
くすることができる産科手段（産科用−剤）を提供する
ものである。

この発明の基本的な特徴は、以下の一般式Ｉに示される
テトラハイドロイソキノリン誘導体の生理学的に許容さ
れる塩の外用医薬にある。

Ｒ１ ０ＣＨ。

（ただしＲ１＝ＯＨ，Ｈ Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ，Ｈ Ｒ４＝Ｏ）ｌ、　Ｈ’） そしてこれは、産科及び婦人科の業務における産科学的
手段として用いられる。

一般式Ｉのテトラハイドロイソキノリン誘導体は、予期
せぬ高い連続的な活性を持っていることがわかった。一
般式Ｉのテトラハイドロイソキノリン誘導隼は、妊娠し
たあるいは妊娠しないう゛さぎの子宮における自然発生
的生体電気活性及び自然発生的収縮活性を抑制すること
ができる。

一般式■で示されるこの発明のテトラハイドロイソキノ
リン誘導体は、流産のおそれ、早産の危険を防止し、公
知の治療法で、病理学的活性による陣痛を抑制するため
に、適当量服用される。

この発明に係る一般式Ｉのテトラハイドロイソキノリン
誘導体は、経口、非経口の投薬として丸薬（ｐｉｌｌ）
　、注射溶液の形で薬剤配合され、あるいは座薬の形で
薬剤配合されて、投与される。

この発明の薬剤配合は、活性成分を有機あるいは無機補
助材と公知の方法で混合することによシ、なされる。

経口投与では活性成分は服用量が１８ダ〜２４ダ／日で
ある。

非経口投与では、活性成分の服用量が１〜５μｋｖｍｉ
ｎでちるのが最適である。

座薬の場合、服用量が１２９〜１６Ｊｎ９７日である。

一般式Ｉのイソキノリン誘導体の利点は、１−　（３，
５シハイトロキシフェニル）−２−（（１−（４−ハイ
ドロキシベンジル）−エチル）−アミノコ−エタノール
ハイドロブロマイド−Ａ（参照成分）と比較して、次の
通シである。

（１）妊娠動物の自然発生的活性に関する一般式Ｉのイ
ソキノリン誘導体は、成分Ａと比較して抑制効果が顕著
に表われ、妊娠動物の抑制効果は、成分Ａのものが一般
式ｌのイソキノリン誘導体よシも短かい。

（２）一般式Ｉのイソキノリン誘導体で妊娠動物を処理
すると、基底強壮状態が減少し、子宮筋が強く弛緩して
いることがわかる。参照成分Ａの処理動物では、そのよ
うな効果はみられない。

（３）一般式■のインキノリン誘導体の抑制効果は、成
分Ａに比べて迅速に生じる。

（４）両成分とも麻酔剤のない場合、犬の脈博数を増加
させるが、初期脈博数に戻る時間は、一般式Ｉのイソキ
ノリン誘導体の場合の方が、２倍程度短かい。

（５）妊娠婦人のアルカリ−酸状態を制御する際、一般
式■のイソキノリン誘導体は、基本パラメータであるＢ
Ｅ、　ＳＢ、　ｐｃｏ、２．　ｐｏ２について大きな逸
脱を示すことがなく、また投与初期に代謝アシド−シス
（酸性症）の傾向が見られないが、参照成分Ａでは、逸
脱がみられた。一般式ｌの成分におけるこれらの利点は
、胎児のアルカリ−酸状態に基本的に重要である。

（６）一般式Ｉのインキノリン誘導体を座薬の形で投与
することによシ、子宮筋肉組織に関して成分の選択的な
作用を行なう際に、よシ有効となる。

一般式Ｉのテトラハイドロイソキノリン誘導体の産科的
な活性及びとくに成分Ｉａ（Ｒ２＝Ｒｒａ（。

Ｒ４＝Ｒ４＝Ｈ、（−１−１−）　３．４．５−　）ジ
メトキシペンジル−６，フージバイドロキシー１．２，
３．４−テトラハイドロイソキノリンの産科的な活性は
、以下の実施例によシ詳細に述べられる。

■、　ラットに関する実験 ビスタ一種の雌ラットを卵巣摘出に使用し、処理後１７
日に４日間エストラジオールで処理した。ヒれらラット
の子宮コルニス（ｃｏｒｎｉ　ｓ　）の筋肉片を同定し
、器官浴（ａｒｇａｎ’ａｂａｔｈ）に３５℃でクレブ
スの９５チ０□及び５　％　Ｃｏ２溶液によシ酸素にさ
らし、この状態に置いた。

収縮活性を機械−電気変換器で記録した。このに換器は
、アイソメトリック管理下、直流で使用されるスベナ５
Ｇ４−９０である。

インキノリン誘導体Ｉａと参照成分Ａを自然発生的活性
とともにオキシトシン及びアセチルコリンによって引起
こされた活性のもとて累積的に導入した。実験ではアセ
チルコリンの累積曲線をプロットした。分析結果によれ
ば、成分Ｉａのものは自然発生のものに対する抑制効果
がはっきシと見られ（第１図）、同様にオキシトシンア
セチルコリンによって引起こされた子宮筋層の収縮活性
に対する抑制効果かはりきシと見られた（第２図）。

自然発生的収縮活性に関する成分１ａの抑制効果は１×
１０−　及び１×ｌＯ−モルで示され、一方特定刺激物
であるオキシトシンによって引起こされた収縮活性につ
いては、これを完全に抑制するのに１×１０−７モル濃
度であることが観察された。予じめグロパナールを導く
と、成分の抑制効果がなくなる。

インキノリン誘導体Ｉｔ及び参照成分Ａは、アセチルコ
リンの累積曲線を実質的に右側に移動せしめ、このこと
はその経路で同時に生じる。

高濃度（Ｉ　Ｘ　１０−９モル）の成分Ｉａの存在下に
アセチルコリンを導入すると、アセチルコリンに関する
収縮応答性が突然減少する（第３図）。

従りて累積曲線をこれ以上プロットすることは不可能で
おる。

■、覚醒犬に関する実験 ミレノフ等の方法２）ヲ行った後覚醒犬に関する実験を
行った。

Ａ８機械的運動描写図及び子宮の筋電活性に関する１　
−１−（３，４，５）リメトキシペンジル）−６，７−
ジハイドロキ７−　Ｌ２＋Ｌ４−テトラハイドロイソキ
ノリンハイドロクロライドＩａの影響。

持続時間１〜１．５　ｍｉｎの鯨波群（いわゆる長波群
＝　ｌｏｎｇ　５ｐｉｋｅ　ｇｒｏｕｐｓ　）で、１５
〜６０秒の間隔で生じる軌波群からなる自然発生的活性
を子宮から記録した（第４図）。諌波群の幅を記録した
。この場合の収縮活性は子宮内圧変化に影響を与える（
第４図）。

成分Ｉａ　ｆｔ、ｌ　ｍ’に９ｙ勺服用すると、３〜６
分間筋電及び収縮活性を総括的に抑制することが観察さ
れた。このことは、８〜１０分中にしだいに復帰してい
ることから、わかった。服用量を２　ｒｎｋｌ？／ｋｌ
？に増加すると、８〜１０分の接続時間での鯨波活性の
抑制と同様に収縮に関し総括的に抑制を引起こす（第５
図）。この抑制は、初期活性をしだいに復帰して１２〜
１５分で完全な復帰が見られたことから、わかった。類
似の効果は、成分Ａｆ：４人したときも生じたが、イン
キノリン誘導体Ｉａの効果が、成分Ａに比べて迅速に生
じた点において異なっていた（第６図）。

Ｂ、オキシトシン収縮による刺激及び子宮の筋電活性に
関する１−１−（３，４，５）リメトキシペンジル）＝
５．７−ジハイドａキーｙ　−１，２，３，４−テトラ
ハイドロイソキノリンハイドロクロライドｒａの影響 オキシトシンを０．０６　ＭＵＡｌ静脈投与して、機械
的運動描写図中の強壮性及び大きさを突然増加させた。

エレクトロアウタマイオグラフでは、はじめの２〜３分
で連続的な輔波活性が生じ、後に５〜１０秒の持続時間
の短い休止によって、これがこわれた。我々の実験では
、子宮に関するオキシトシンの効果をその導入後３０〜
４０分制御するということがわかった。

このようなことから、２　ｍｋｙ／’９成分Ｉａを服用
すると我々の実験すべてにおいて収縮活性及び鯨波活性
をそれぞれ抑制することが示されている。

Ｃ０動物の挙動と脈搏数に関する１−１−（３，４，５
トリメトキシベンジル）　−６，７−ソパイドロキシー
１，２，３．４−テトラノ１イドロイソキノリンノ１イ
ドロクロライド（Ｉａ）の影響。

成分Ｉａ及び参照成分Ａｔ−最初に導入すると、投与後
はじめのうちは脈搏数が増加する。この増゛加は、成分
Ｉ＆の場合には３０〜４０分後に完全に消えるが、成分
Ａでは７０〜８０分かかる。

次いで成分Ｉａｉ多量に注入すると脈博数は少し増加す
る。この服用量では、動物の挙動に変化はあられれない
。

■、　うさぎに関する実験 この実験では、妊娠していないうさぎと妊娠２０日のう
さぎとをミレノフ等の方法３）で自然発生的活性につい
て調べた。

その結果、成分Ｉａを１　ｍｋｇ／に９投与すると、妊
娠していないもの及び妊娠しているものはいずれも筋電
活性が抑制された（第８図、第９回診イソキノリン誘導
体Ｘ＆は、強壮的収縮及び段階的収縮を抑制する。妊娠
動物では同時に基底強壮性が減少して子宮の筋力組織が
著しく弛緩することがわかった。

類似の抑制効果は成分Ａを投与しても生じる。

しかし、この場合、妊娠動物の抑制効果期間は、成分Ｉ
ａの場合に比べて比較的短い。他方妊娠動物に成分Ｉａ
を投与しても基底強壮の低下は見られなかった（第１０
図）。

■、臨床実験 イソキノリン誘導体１ｍを、自然発生的流産及び早産の
場合における産科的手段として５３人の患者に用いた。

この処理は、最初子宮収縮に対する効果を迅速とするた
めぶどう糖とともに静脈へ点滴しておこない、その上丸
薬を口径投与しあるいは肛門投与のため座薬を用いた。

各種形態の処理における効果は、子宮収縮の監視制御及
び子供や心臓の音、妊娠患者のアルカリ−散状Ｂ（ＡＡ
Ｓ）の機能的観察、妊娠婦人の健康状態を示す生化学的
・ぐラメータ、例えば（ＳＭＡ７及び５ＭＡｌ２　）、
ＥＣＧ　、血圧、薬の許容度、及び痛み症候群の作用に
関する婦人の既往症データなどによって、識別される。

イソキノリン誘導体Ｉａと参照成分Ａとを妊婦の早すぎ
る子宮収縮に関して比較すると、成分Ｉ＆では８８チが
好ましい結果となったが、成分Ａでは８５％だった。

連続的な点滴によ多成分Ｉａを注入して患者のアルカリ
−散状態を制御すると、基本パラメータ、ＰＯ２，ＰＣ
Ｏ，ＳＢ、　ＢＥ及び声に逸脱はなかった（表１）。即
ち代謝アシド−シスの傾向がないことがわかった。これ
に対し参照成分Ａは、このような逸脱があり、クロメタ
ノールで安定化する必要がある（表２）。

成分Ｉｍは叡者への許容性が高く、逸脱が比較的早く消
え、副作用があまシ強くあられれない。

例えば心臓の活性の増加などの副作用が強くあられれな
い。

胎児の心博数に関し悪作用はなかった。

成分Ａは新生児及び胎児に害がないことがモニターによ
シ示された。

痛み症候群と早すぎる収縮をよシよく抑制するには、丸
薬の代シに座薬として薬を投与するのがよい。

既成の治療形態として、次の例がある。

実施例１：注射溶液 １０！注射溶液の成分 １−１−（３，４，５）リメトキゾペンジル）−６，７
−ジハイドロキシー１．２．３．４−テトラハイドロイ
ソキノリンハイドロクロ２イド（Ｉａ）ｏ、５ｇアスコ
ビン酸（９９チ）　２°Ｏｇ 無水亜硫酸ナトリウム１００％　ｉ、ｏｙ異性重亜硫酸
ナトリウム１００’１　１．ＯＮ塩化ナトリウム９９．
５チ　８５、ｏｙ注射用水　１０．Ｏｎになるまで 注射用新鮮蒸留水を１５〜２０分間で煮沸し、純粋窒素
でパル？タージ異によシ飽和して、冷却した。飽和水９
ノに亜硫酸ナトリウム、異性重亜硫酸ナトリウムアスコ
ルビン酸、塩化ナトリウム及び活性成分を連続的にかき
混ぜて溶解した（この間窒素で連続的に飽和している）
。

既成溶液を窒素下で０．４５薄膜の「ミニポール」を通
してろ過した。アンプル中身は窒素によシ二重にガスを
満した。アンプルは、１００℃の水蒸気流で３０分間滅
菌した。

実施例２　座薬 典型成分 １−１−（３，４，５）リメトキシベンジル）　−６，
７−ジハイドロキシー１，２，３．４テトラハイドロイ
ソキノリンハイドロクロライド（Ｉａ） ０．１〜０．５％ 賦形剤　１００％になるまで 活性成分を押しつぶし、中性なフィルターで混合した。

賦形剤を溶かした。粉末状混合物と溶解賦形剤とを残シ
の賦形剤で薄めて初期の混合物を得た。次いで混合物の
均一にかき混ぜて機械に供給し、座薬を形成した。

典型的成分： １−１−（３，４，５’　）リメトキシベンジル）　−
６，７−ジハイドロキシー１，２．３，４テト２ハイド
ロイソキノリンハイドロクロライド（Ｉａ）　０．００
３１１乳酸糖（ラクティックシェガー）　ｏ、ｏａｓＩ
Ｉ小麦でんぷん　０．０１８ＩＩ タルク　０．００２，９ ステアリン酸マグネシウム　０．００１．９ゼラチン　
０．００１　＃ 計　０．０６０＃ フイルムコーテイング　０．００３．９活性要素である
乳酸糖と小麦でんぷんの一部はゼラチンの１（ｌ溶液に
よ多粒状となりている。得られた細粒を水分含有量２〜
３チになるまで乾燥し、次いで残シのでんぷん、タルク
及びステアリン酸ナトリウムで粉末化し、これらを丸薬
とした。得られた丸薬をアセトン基ラッカーのフィルム
でコーティングした。

下記表１は、イソキノリン誘導体１ｍを連続的に点滴し
た場合、妊娠のアルカリ−酸インデックス及び血液中ガ
スの平均値及び標準偏差を示すものである。ただし１２
ケースについての値。

下記表２は、参照成分Ａを連続して点滴して妊娠のアル
カリ−酸の指標及び血液中ガスの平均値及び標準偏差を
示す。但しケース数は２０゜引用文献 １）子宮筋に関する交感神経破壊性薬剤の作用、Ｆ、に
、クロック−「産科用陣痛抑制ベータ擬症剤」２７頁、
１９７７年 ２）子宮筋層に関するベー、／擬症剤、Ｒ，クツェカ）
フスキー；「産科用陣痛抑制ベータ擬症剤Ｊｌ１頁、１
９７７年 ３）産科緊急時におけるベータ交感神経破壊性薬剤の投
与、Ｆ、ロフケ、ＨＡＹ、ウオラスシク；「産科用陣痛
抑制ベータ擬症剤」２３５頁、１９７７年 ４）産科陣痛抑制の現状；ハンスバイディンガー「産科
用陣痛抑制ベータ擬症剤」２４３貞、１９７７年 ５）トリクピノルー実験と臨床試験、収録「薬学」ゾル
ガリア ６）日本特許Ａ２７８６４　：：１９６８年７）英国特
許Ａ１１７３７１９．．１９６９年

【図面の簡単な説明】

第１図は１−１−（３，４，５）リメトキ７ベンジル）
−６，７−ソハイドロキシー１．２．３．４テトラハイ
ドロイソキノリンハイドロクロライド及び成分Ａについ
て、ラットの節片の自然発生的収縮に関する効果を示す
説明図。 第２図は１−１−（３，４，５）リメトキシベンソル）
−６，７−ジハイドロキシー１．２，３．４テトラハイ
ドロイソキノリンハイドロクロライド及び成分Ａについ
て、オキトシンによって引起された節片の収縮活性に関
する効果を示す説明図。 第３図は、１−１−（３，４，５）リメトキシペンジル
）＝６．７−ジハイドロキシー１，２，３．４テトラハ
イドロイソキノリンハイドロクロライド（ＩＸＩＯ）に
ついて、アセチレコリンの節片の収縮応答性に関する効
果について示す説明図。 第４図は、長期実験の下で犬の子宮の電気活性及び収縮
活性を示し、電気活性及び子宮内圧を異なる速度で記録
した説明図。 第５図は、電気活性（最初〜１，２及び３）と収縮活性
を、１−１−（３，４，５トリメトキシベンジル）６，
７−ジハイドロキシー１．２，３．４テトラノ１イドロ
イソキノリンクロライドを犬の子宮に注入する前及び後
について調べたもので、９分停止後に電気活性の復帰を
示している説明図。 第６図は電気活性（最初〜１，２及び３）と収縮活性を
、犬の子宮に成分Ａを注入する前後について調べたもの
で、９分停止後に電気活性の復帰を示した説明図である
。 第７図はオキシトシンで引起こされた電気活性（最初〜
１，２．’３及び４）と収縮活性を示し、１−１−’（
３，４，５）リメトキシベンジル）　−６，７−ジハイ
ドロキシー１．２，３．４テト２イソキノリンハイドロ
クロライド（Ｉａ）の注射が抑制効果に及ぼす影響につ
いて調べた説明図。 第８図は、妊娠していないうさぎの子宮の電気活性（最
初〜１及び３）と収縮活性を、１−１−（３，４，５）
リメトキシベンジル）６．７−ジハイドｏキシー１．２
，３．４テトライソキノリンハイドロクロライド（Ｉａ
）　’ｔ”注射する前及び後について調べた説明図。 第９図は妊娠したうさぎの子宮の電気活性（最初〜１，
７及び９）と収縮活性を、１−１−（３゜４．５トリメ
トキシベンジル）　−６，７−シハイドロキシー１，２
，３．４テトラハイドロイソキノリンハイドロタ自ライ
ドを注射する前及び後について調べたもので、１０分停
止後に電気活性が不完全な形で復帰していること番示す
説明図。 第１０図は妊娠したうさぎの電気活性（最初〜１，７及
び９）と収ｉ活性乏、成分Ａを注射する前及、び後につ
いて調べたもので、１０分停止後に電気活性及び収縮活
性が完全に復帰していることを示す説明図である。 出願人代理人　弁理士　鈴　江　武　彦１０　タ 第４図 第５図 ａ 第６図 Δ ！ピ乙 第１頁の続き ０発　明　者　チャフダル・ボリゾ　ブルガリア国。 フ・イバノフ　ス・ムラドスト ＠発　明　者　マルガリータ・デイミ　ブルガリア国。 トロバφドリャンス力　クス・ムラトン［相］発　明　
者　オルヒデャ・ボンチェ　ブルガリア国。 バ・ザブツバ　クス・ムラド２ ソフィア、ブロック４６−４．コンプレツク１ ソフィア、ブロック３０８−３．コンプレツ、トー３ ソフィア、ブロック２１５　５？　コンプレツ、トー２ １、事件の表示 特願昭５９−１２６５５９号 ２、発明の名称 圧科用薬剤 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 タルイフスコ・グロイズざドストベノ・オペティネニエ
“１フアルマシム” ４、代理人 昭和５９年９月２５日 ６　補正の対象

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）活性成分として一般式１ Ｒ４ ＯＣＲ。 （但し、Ｒ，＝ＯＨ，Ｈ Ｒ２＝Ｒ，＝ＯＨ，Ｈ Ｒ４＝ＯＨ，Ｈ） で示されるテトラハイドロイソキノリン誘導体を製薬上
   の付加材と混合してなる産科用薬剤パ。
2. （２）丸薬の形の口径投薬としてなる特許請求の範囲第
   １項記載の産科用薬剤。
3. （３）活性成分の投与量が８■〜２４ダである特許請求
   の範囲第２項記載の産科用系剤。
4. （４）注射溶液の形の投与である特許請求の範囲第１項
   記載の産科用系剤。
5. （５）活性成分の投与量が１〜５μｉｋ＆／ｍｉｎであ
   る特許請求の範囲第４項記載の産科用薬剤。
6. （６）座薬の形の投与である特許請求の範囲第１項記載
   の産科用薬剤。
7. （７）活性成分の投与量が１２η〜１６Ｉｎ９である特
   許請求の範囲第６項記載の産科用薬剤。