JPS6069061A - ５―アミノサリチル酸―ｏ―サルフェートの塩 - Google Patents
５―アミノサリチル酸―ｏ―サルフェートの塩Info
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- JPS6069061A JPS6069061A JP59129398A JP12939884A JPS6069061A JP S6069061 A JPS6069061 A JP S6069061A JP 59129398 A JP59129398 A JP 59129398A JP 12939884 A JP12939884 A JP 12939884A JP S6069061 A JPS6069061 A JP S6069061A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C305/00—Esters of sulfuric acids
- C07C305/22—Esters of sulfuric acids having oxygen atoms of sulfate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C305/24—Esters of sulfuric acids having oxygen atoms of sulfate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of non-condensed six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明の対象は、５−アミノサルチル酸−〇−サルフェ
ートの生理苧に無害の塩、その製法及び潰瘍性大腸炎、
限局性回腸炎、慢性非特異性炎症等の疾病治療に適した
。それらを含有する医薬である。
ートの生理苧に無害の塩、その製法及び潰瘍性大腸炎、
限局性回腸炎、慢性非特異性炎症等の疾病治療に適した
。それらを含有する医薬である。
従来の技術及び解決すべき課題
従来それら疾病を治療するための標準的薬剤はザルソー
スルフ１ピリジンである。この化合物は大抵経口投与さ
れ、おそらく大腸で２つの代謝生成物、５−アミノサル
チル酸及びサルファピリジンに分解せられる。しばしば
観察される崎す作用は、そのサルファピリジンによるも
のと思わＪｌる一方、５−アミノサルチル酸が有効成分
である様に見受けられる。力−ン他、ランセット ２．
８９２ （１９７７３参照。
スルフ１ピリジンである。この化合物は大抵経口投与さ
れ、おそらく大腸で２つの代謝生成物、５−アミノサル
チル酸及びサルファピリジンに分解せられる。しばしば
観察される崎す作用は、そのサルファピリジンによるも
のと思わＪｌる一方、５−アミノサルチル酸が有効成分
である様に見受けられる。力−ン他、ランセット ２．
８９２ （１９７７３参照。
５−アミノサルチル酸は不安定であるから、経【」投与
の場合は大腸まで運ばれて行かない。それゆえ既にカー
７等により上記の不利を有しない新規物合成の可能性が
４慮された（カーン他、上述の文献）。
の場合は大腸まで運ばれて行かない。それゆえ既にカー
７等により上記の不利を有しない新規物合成の可能性が
４慮された（カーン他、上述の文献）。
本出願人のドイツ特許公開公報３０２７０１．１からサ
ルチルアゾ安息香酸を含む、潰瘍性大腸炎、限局性回腸
炎、慢性非特異性炎症等の治療剤は知られている。この
薬剤は現に臨床的に調べられており、効力が認められて
いる。サルチルアゾ安息香酸はしかし、毒物と懸念され
できるだけ医薬には含まれていない方がよいとされてい
るアゾ基を含んでいる。
ルチルアゾ安息香酸を含む、潰瘍性大腸炎、限局性回腸
炎、慢性非特異性炎症等の治療剤は知られている。この
薬剤は現に臨床的に調べられており、効力が認められて
いる。サルチルアゾ安息香酸はしかし、毒物と懸念され
できるだけ医薬には含まれていない方がよいとされてい
るアゾ基を含んでいる。
本発明は従ってザルソサルファピリジンの欠点を仔せず
、少なくともサルチルアゾ安息香酸と同程度に治療に使
用できる様な、別の５−アミンサルチル酸の誘導体を開
発することを課題とするものである。
、少なくともサルチルアゾ安息香酸と同程度に治療に使
用できる様な、別の５−アミンサルチル酸の誘導体を開
発することを課題とするものである。
課題の解決手段：
今、５−アミノサルチル酸−〇−サルフェートの生理的
に無害の塩がそのために適していること、そしてその上
、大腸で所望の５−アミノサルチル酸を長期且つ平均し
て遊離するという利点を有することが見出された。
に無害の塩がそのために適していること、そしてその上
、大腸で所望の５−アミノサルチル酸を長期且つ平均し
て遊離するという利点を有することが見出された。
５−アミノサルチル酸−〇−サルフェートの生理的に無
害の塩は従来、文献には説明されていない。ケミカル
アブストラクトにはなるほど、「安息香酸、５−アミノ
−２−スルホキシド」は既に説明されているが、しがし
その７９．５３７４４ （１９７３）にはドイツ特許公
開公報２１５８５５８を引用しているだけであり、その
公報にはヌクレオチットアミノ酸の、５−アミノ−３−
スルホサルチル酸トしか説明されていない。５−アミノ
−３−スルホサルチル酸はアミノサルチル酸のスルホン
化により生成するものである。それに反して、本発明の
５−アミノサルチル酸−〇−サルフェートはスルホン酸
ではな（て、そのアミノサルチル酸のフェノール性水酸
基の硫酸エステルである。この硫酸エステルは直接の合
成法では従来製法出来なかった。
害の塩は従来、文献には説明されていない。ケミカル
アブストラクトにはなるほど、「安息香酸、５−アミノ
−２−スルホキシド」は既に説明されているが、しがし
その７９．５３７４４ （１９７３）にはドイツ特許公
開公報２１５８５５８を引用しているだけであり、その
公報にはヌクレオチットアミノ酸の、５−アミノ−３−
スルホサルチル酸トしか説明されていない。５−アミノ
−３−スルホサルチル酸はアミノサルチル酸のスルホン
化により生成するものである。それに反して、本発明の
５−アミノサルチル酸−〇−サルフェートはスルホン酸
ではな（て、そのアミノサルチル酸のフェノール性水酸
基の硫酸エステルである。この硫酸エステルは直接の合
成法では従来製法出来なかった。
本発明によって５−アミノサルチル酸−〇−サルフェー
トが５−ニトロサルチル酸アルキルエステルをカルボジ
イミド類及び硫酸を用いてエステル化し、そのアルキル
エステル基をアルカリ性で加水分解し、得られた５−ニ
トロサルチル酸−〇−サルフェートを還元することによ
り、初めて製造することができた。
トが５−ニトロサルチル酸アルキルエステルをカルボジ
イミド類及び硫酸を用いてエステル化し、そのアルキル
エステル基をアルカリ性で加水分解し、得られた５−ニ
トロサルチル酸−〇−サルフェートを還元することによ
り、初めて製造することができた。
アルキルエステルとしては、すべての低級アルキルエス
テルが使用できるが、文献公知のエチルエステルを使用
するのがよい（Ｐ、 ｆ−メ、Ｊ、フユ７カク、ヘミ−
４３，４５３（１８９１）参照）。同様にしてメチルエ
ステル、プロピルエステル、又はブチルエステルも勿論
使用できる。
テルが使用できるが、文献公知のエチルエステルを使用
するのがよい（Ｐ、 ｆ−メ、Ｊ、フユ７カク、ヘミ−
４３，４５３（１８９１）参照）。同様にしてメチルエ
ステル、プロピルエステル、又はブチルエステルも勿論
使用できる。
フェノール性水酸基のエステル化は本発明によると、カ
ルボジイミド類と硫酸とを反応させることで行われる。
ルボジイミド類と硫酸とを反応させることで行われる。
カルボジイミドとしては、そのエステル化に使用される
普通のカルボジイミドがすべて使用できる。ジシクロへ
キシルカルボジイミドが特によい。最も近い工程で任意
の順序で、そのアルキルエステル基はアルカリ性加水分
解される。そして５−ニトロ基を５−アミ７基に還元す
る。アルキルエステル基のその加水分解はアルカリ性で
杼うのが良いがそれは、フェノール基の硫酸エステルが
酸に弱いからである。
普通のカルボジイミドがすべて使用できる。ジシクロへ
キシルカルボジイミドが特によい。最も近い工程で任意
の順序で、そのアルキルエステル基はアルカリ性加水分
解される。そして５−ニトロ基を５−アミ７基に還元す
る。アルキルエステル基のその加水分解はアルカリ性で
杼うのが良いがそれは、フェノール基の硫酸エステルが
酸に弱いからである。
酸に対する敏感性が極めて強いから、遊離の５−アミノ
サルチル酸−〇−硫酸は短時間で既に分解せられる。５
−二トロ基の５−アミノ基への還元は、殊に自体公知の
方法で常圧、又は高められた圧力で触媒的に分解するこ
とにより闇単に行われる。
サルチル酸−〇−硫酸は短時間で既に分解せられる。５
−二トロ基の５−アミノ基への還元は、殊に自体公知の
方法で常圧、又は高められた圧力で触媒的に分解するこ
とにより闇単に行われる。
エステル基のアルカリ性加水分解が、どの様な塩基で行
われるかによって、５−アミノサルチル酸−〇−−酸エ
ステルの対応する塩がすぐさま析出する。その結晶性の
良さ及び精製の容易さによって、塩基としては苛性カリ
を使用するのがよい。このものは殊に、生理的に心配の
ない塩基に数えられている。
われるかによって、５−アミノサルチル酸−〇−−酸エ
ステルの対応する塩がすぐさま析出する。その結晶性の
良さ及び精製の容易さによって、塩基としては苛性カリ
を使用するのがよい。このものは殊に、生理的に心配の
ない塩基に数えられている。
このジカリウム塩の他の、生理的に心配のない塩への変
換は、自体公知の方法により例えば、適当に負荷したイ
オン交換樹脂により行われる。
換は、自体公知の方法により例えば、適当に負荷したイ
オン交換樹脂により行われる。
サルファイドによるアゾ染料の分解についてのエンゲル
の研究から（Ｊ、 Ａｉｄ、 Ｃｈｅｔ Ｓａｃ、 ５
１．３４８３頁（１９２９） ）判る様に殊に、５−ア
ミノサルチル酸−〇−碕醋酸エステル生成するものと推
測されてき士。この場合、明らかに実験結果の誤った解
釈が問題になっている。なぜならば、当時見出された生
成物の性質は、決して有効な５−アミノサルチル酸−〇
−−酸エステルもしくは本発明による５−アミノサルチ
ル酸−〇−サルフェートの生理的無害の塩の性質と一致
しないからである。殊にそこに説明されている物質は強
い酸に対し安定であり、５モル塩酸中で長時間煮沸して
はじめて少しばかり分解するだけである。その上、５−
アミノサルチル酸−〇−−酸エステルを直接的に製造す
るためのその実験は、当時そのものを絶対つくることが
出来た筈のものと異なっている。
の研究から（Ｊ、 Ａｉｄ、 Ｃｈｅｔ Ｓａｃ、 ５
１．３４８３頁（１９２９） ）判る様に殊に、５−ア
ミノサルチル酸−〇−碕醋酸エステル生成するものと推
測されてき士。この場合、明らかに実験結果の誤った解
釈が問題になっている。なぜならば、当時見出された生
成物の性質は、決して有効な５−アミノサルチル酸−〇
−−酸エステルもしくは本発明による５−アミノサルチ
ル酸−〇−サルフェートの生理的無害の塩の性質と一致
しないからである。殊にそこに説明されている物質は強
い酸に対し安定であり、５モル塩酸中で長時間煮沸して
はじめて少しばかり分解するだけである。その上、５−
アミノサルチル酸−〇−−酸エステルを直接的に製造す
るためのその実験は、当時そのものを絶対つくることが
出来た筈のものと異なっている。
発明の効果：
本発明の５−アミンサルチル酸−〇−サルフェートの生
理的に無害の塩は、小腸では実際上分解されることがな
いが、大腸ではおそらくそこに存在する細菌及び酵素に
よって除々に、平均して所望の５−アミノサルチル酸と
生理的に懸念のないサルフェートとに分解されるという
驚くべき性質を有している。本発明の物質はかくして、
５−アミノサルチル酸を理想的な形でその効力を発揮す
る場所に送り込むことを可能にする。
理的に無害の塩は、小腸では実際上分解されることがな
いが、大腸ではおそらくそこに存在する細菌及び酵素に
よって除々に、平均して所望の５−アミノサルチル酸と
生理的に懸念のないサルフェートとに分解されるという
驚くべき性質を有している。本発明の物質はかくして、
５−アミノサルチル酸を理想的な形でその効力を発揮す
る場所に送り込むことを可能にする。
かくして本発明は、５−アミノサルチル酸−〇−サルフ
ェートの生理的に無害の塩を含有する医薬にも関する。
ェートの生理的に無害の塩を含有する医薬にも関する。
硫酸エステルの比較的低分子の塩が小腸で実際上吸収さ
れることがなく、望ましいように大腸で分解され、それ
故役にたつということは、確かに予期できいことであっ
た。
れることがなく、望ましいように大腸で分解され、それ
故役にたつということは、確かに予期できいことであっ
た。
使用法：
本発明の医薬は錠剤、火剤、並びに浣腸として使用でき
る。分解はかくして、大腸ないし結腸ではじめて行われ
るべきであるから、本発明の錠剤や火剤（ま小腸で溶は
木のがよい。そのために例えば、物が小腸のアルカリ性
媒体中でしか溶けない様な処方が選ばれる。ところでそ
の様な目的は錠剤や火剤を小腸溶部性フィルムで被覆す
ることによって容易に達成できる。そしてその様なフィ
ルムは例えば、ローム社のオイドラギフトラッカー（Ｅ
ｕｄｒａｇｌｔｌａｃｋｅｎ）で製造できる。
る。分解はかくして、大腸ないし結腸ではじめて行われ
るべきであるから、本発明の錠剤や火剤（ま小腸で溶は
木のがよい。そのために例えば、物が小腸のアルカリ性
媒体中でしか溶けない様な処方が選ばれる。ところでそ
の様な目的は錠剤や火剤を小腸溶部性フィルムで被覆す
ることによって容易に達成できる。そしてその様なフィ
ルムは例えば、ローム社のオイドラギフトラッカー（Ｅ
ｕｄｒａｇｌｔｌａｃｋｅｎ）で製造できる。
本発明の医薬を製造する場合に、錠剤や火剤を製造する
ための普通の補助剤はすべて使用できる。その様な補助
剤としては、タルク、澱粉、セルローズ、ポリビニルピ
ロリドン、ポリビニルポリピロリドン、ステアリン酸マ
グネシウム等があげられる。小腸溶解性処方を作るため
には、アルカリ性でしか分解しないか、又は溶解しない
様な特別のポリカルボン酸やその他のポリマーが適当で
ある。普通の小腸溶解性フィルム被覆も大抵は、小腸の
アルカリ性媒体中で初めて溶解又は分解する様な酸性ポ
リマーからなっている。
ための普通の補助剤はすべて使用できる。その様な補助
剤としては、タルク、澱粉、セルローズ、ポリビニルピ
ロリドン、ポリビニルポリピロリドン、ステアリン酸マ
グネシウム等があげられる。小腸溶解性処方を作るため
には、アルカリ性でしか分解しないか、又は溶解しない
様な特別のポリカルボン酸やその他のポリマーが適当で
ある。普通の小腸溶解性フィルム被覆も大抵は、小腸の
アルカリ性媒体中で初めて溶解又は分解する様な酸性ポ
リマーからなっている。
生理的に懸念のない塩基はその有効性や吸収について、
何等の決定的な役割を果たすことがない。その故実除土
は、既述のカリウムの代わりにナトリウム、カルシウム
、マグネシウム、アンモニウム及び生理的に受け入れら
れるアミン類も塩基として使用できる。
何等の決定的な役割を果たすことがない。その故実除土
は、既述のカリウムの代わりにナトリウム、カルシウム
、マグネシウム、アンモニウム及び生理的に受け入れら
れるアミン類も塩基として使用できる。
この発明の錠剤又は火剤は普通、０．３ないし１ｇの５
−アミノサルチル酸−〇−サルフェートを含「している
。急性炎症を治療するには、大人では毎日１ないし６ｇ
のを動物質を経口的に投与する。長期療法における再発
予防のためには、工ないし４ｇを１日分とし、多くの個
別用量に分けて用いる。従来観察されたサルソスルファ
ビリジン治療での副作用は、本発明の薬剤の場合には観
察されないので、本発明によると従来より多く投与する
ことができる。
−アミノサルチル酸−〇−サルフェートを含「している
。急性炎症を治療するには、大人では毎日１ないし６ｇ
のを動物質を経口的に投与する。長期療法における再発
予防のためには、工ないし４ｇを１日分とし、多くの個
別用量に分けて用いる。従来観察されたサルソスルファ
ビリジン治療での副作用は、本発明の薬剤の場合には観
察されないので、本発明によると従来より多く投与する
ことができる。
その療法は普通経口で行われるが、その際腸溶性錠剤、
もしくはフィルム火剤を使用するのがよい。特別の事情
によって、殊に腸内滞留時間が著しく短縮されているよ
うな時は胃で溶解する錠剤又は火剤を使用することが出
来る。
もしくはフィルム火剤を使用するのがよい。特別の事情
によって、殊に腸内滞留時間が著しく短縮されているよ
うな時は胃で溶解する錠剤又は火剤を使用することが出
来る。
殊に定期治療の場合は、経口治療の代わりに浣腸をする
ことも考慮される。その場合１日に１回又は数回１０Ｇ
＋＋＋１の浣腸をすることができる。その様な浣腸は１
ないしｆ３ｇｓ殊に３ｇの５−アミノサルチル酸−〇−
サルフェートを１００■１溶液中に含有している。用意
した浣腸はがくて１０〜ＢＯ殊に３０ ｇの有効物質を
１１のｒ；ｒ、腸に含んでいる。
ことも考慮される。その場合１日に１回又は数回１０Ｇ
＋＋＋１の浣腸をすることができる。その様な浣腸は１
ないしｆ３ｇｓ殊に３ｇの５−アミノサルチル酸−〇−
サルフェートを１００■１溶液中に含有している。用意
した浣腸はがくて１０〜ＢＯ殊に３０ ｇの有効物質を
１１のｒ；ｒ、腸に含んでいる。
実施例
欠配実施例には本発明にょる５−７ミノサルチル酸−〇
−サルフェートの生理的に無害の塩の製法及び効力が示
されている。
−サルフェートの生理的に無害の塩の製法及び効力が示
されている。
実施例−１
水浴中で７４．２８ｇのＮ、Ｎ−−ジシクロへキシルカ
ルボジイミド（ＤＣＣ）を、８０腸１のジメチルホルム
アミドに溶かした溶液に、６０■ＩＤＭＦ中１０．１４
ｇの５−ニトロサルチル酸エチルエステル（Ｐ．チーメ
、Ｊ．）ｘｌ Ｐｒａｋｔ． Ｃｈｅｔ ４３、４５３
（＋８９１）参照）の***液を入れる。次イテ６０ｍ
１ノＤＭＦ中、３．８ ｍｌ１７）−硫酸を加える。こ
の懸濁液を１時間水浴中、次いで２２時間室温で撹拌す
る。
ルボジイミド（ＤＣＣ）を、８０腸１のジメチルホルム
アミドに溶かした溶液に、６０■ＩＤＭＦ中１０．１４
ｇの５−ニトロサルチル酸エチルエステル（Ｐ．チーメ
、Ｊ．）ｘｌ Ｐｒａｋｔ． Ｃｈｅｔ ４３、４５３
（＋８９１）参照）の***液を入れる。次イテ６０ｍ
１ノＤＭＦ中、３．８ ｍｌ１７）−硫酸を加える。こ
の懸濁液を１時間水浴中、次いで２２時間室温で撹拌す
る。
水浴中で冷却した後６．７５．の無水炭酸カリの５０
ｍｌ冷水溶液にいれる。この混合物を２．４１の氷水に
混合する。７５分後（氷水中）析出したジチクＵヘキシ
ル尿素を分離する。その線通残留物を２回それぞれ１５
０ｍｌの水で洗う。黄色の濾液をシロップになるまで濃
縮する。１５００ｍｌのジエチルエーテル及びＧＯｍｌ
のエタノールを加えると結晶ができる。完全結晶化後こ
れを濾過してジエチルエーテルで洗いデシケータ−で乾
燥する。
ｍｌ冷水溶液にいれる。この混合物を２．４１の氷水に
混合する。７５分後（氷水中）析出したジチクＵヘキシ
ル尿素を分離する。その線通残留物を２回それぞれ１５
０ｍｌの水で洗う。黄色の濾液をシロップになるまで濃
縮する。１５００ｍｌのジエチルエーテル及びＧＯｍｌ
のエタノールを加えると結晶ができる。完全結晶化後こ
れを濾過してジエチルエーテルで洗いデシケータ−で乾
燥する。
収率１Ｇ．７ｇ ５−ニトロサルチル酸エチルエステル
−〇−サルフェート（カリ塩） 薄層クロマトグラフィー：硅酸ゲル；インプロパツール
／クロロホルム／メタノール／水（３７ ／ ３７ ／
１９ ／ ７、Ｖ／Ｖ）Ｒｆ ：０．７４ １８、７ｇの５−ニトロサルチル酸エチルエステル−〇
−サルフェート（カリウム塩）を７９０ ｉ＋１の稀水
酸化カリ水溶液（４．４ｇ ＫＯＲ）に溶かし、室温で
放置し加水分解する。
−〇−サルフェート（カリ塩） 薄層クロマトグラフィー：硅酸ゲル；インプロパツール
／クロロホルム／メタノール／水（３７ ／ ３７ ／
１９ ／ ７、Ｖ／Ｖ）Ｒｆ ：０．７４ １８、７ｇの５−ニトロサルチル酸エチルエステル−〇
−サルフェート（カリウム塩）を７９０ ｉ＋１の稀水
酸化カリ水溶液（４．４ｇ ＫＯＲ）に溶かし、室温で
放置し加水分解する。
次いで撹拌しながら、稀酢酸を除々にｐＨ８になるまで
加える。８２０ ｍｌの水と３ 、 １８ｇのｐｄ−触
媒ＯＯ％ ＢａＳＯ４上、デグサ型 Ｅ５ＯＮ）とを加
えたのち、強力な水素気流を導入する（反応を促進する
ためには圧力容器中で操作することができる）。
加える。８２０ ｍｌの水と３ 、 １８ｇのｐｄ−触
媒ＯＯ％ ＢａＳＯ４上、デグサ型 Ｅ５ＯＮ）とを加
えたのち、強力な水素気流を導入する（反応を促進する
ためには圧力容器中で操作することができる）。
完全に還元したのち（薄層クロマトグラフィー）触媒を
濾過し、濾液を９０ ｍｌに濃縮する。濃縮液を撹拌下
、３９０ ｍｌの無水エタノールと混合する。完全結晶
の後、濾去し、洗いデシケータ−中で乾燥する。
濾過し、濾液を９０ ｍｌに濃縮する。濃縮液を撹拌下
、３９０ ｍｌの無水エタノールと混合する。完全結晶
の後、濾去し、洗いデシケータ−中で乾燥する。
収率９．９ ｇの５−アミノサルチル酸−〇ーサルフェ
ート（ジカリウム塩）。
ート（ジカリウム塩）。
薄層クロマトグラフィー：硅酸ゲル；インプロパツール
／クロロホルム／メタノール／水（ ３７ ／ ３７
／１９ ／ ７、Ｖ／Ｖ ）Ｒｆ ＝０． ０ １１０°Ｃで２Ｎ塩酸によるか、アリルサルファターゼ
（ＥＣ３ 、１ 、Ｉｌｉ 、１）（ベーりンガー・マ
ンハイム）を用いて硫酸エステルを分解することによっ
て５−アミノサルチル酸が得られる（薄層クロマトグラ
フィー 上記システム、Ｒｆ ＝０．３８）。
／クロロホルム／メタノール／水（ ３７ ／ ３７
／１９ ／ ７、Ｖ／Ｖ ）Ｒｆ ＝０． ０ １１０°Ｃで２Ｎ塩酸によるか、アリルサルファターゼ
（ＥＣ３ 、１ 、Ｉｌｉ 、１）（ベーりンガー・マ
ンハイム）を用いて硫酸エステルを分解することによっ
て５−アミノサルチル酸が得られる（薄層クロマトグラ
フィー 上記システム、Ｒｆ ＝０．３８）。
分析のため、水溶液からエタノールを用い、再度再沈澱
させる。無色結晶、融点＞２８０” Ｃ 分析結果 Ｃ７ ８５ Ｋ２ ＮＯ６ ８ Ｘ Ｇ２
０ （３２７．４ ）Ｃ ＨＫ ＮＳ 計算値 ２５．７ ２．２ ２３．９ ４．３ ９．８
％実験値 ２５．６ ２．１ ２３．８ ４．２ ９
．８ ％実施例−２ ５−アミンサルチル酸−〇ースルフェートジカリウム塩
（ＡＳＡ−Ｓ）及び５−アミノサルチル酸（ＡＳＡ）と
サルチルアゾ安息香Ｍ（ＨＢ−３１３）の吸収。
させる。無色結晶、融点＞２８０” Ｃ 分析結果 Ｃ７ ８５ Ｋ２ ＮＯ６ ８ Ｘ Ｇ２
０ （３２７．４ ）Ｃ ＨＫ ＮＳ 計算値 ２５．７ ２．２ ２３．９ ４．３ ９．８
％実験値 ２５．６ ２．１ ２３．８ ４．２ ９
．８ ％実施例−２ ５−アミンサルチル酸−〇ースルフェートジカリウム塩
（ＡＳＡ−Ｓ）及び５−アミノサルチル酸（ＡＳＡ）と
サルチルアゾ安息香Ｍ（ＨＢ−３１３）の吸収。
それぞれにつきラットの大腸吸収（それぞれ２ないし５
匹）をテストした。ＡＳＡとＡＳＡ−ＳをＨＰＬＣ及び
フルオレッセンスデテクターを用いて測定した。
匹）をテストした。ＡＳＡとＡＳＡ−ＳをＨＰＬＣ及び
フルオレッセンスデテクターを用いて測定した。
カラム ＲＰ−１８ （５μ−）、１２０ ｘ ４．ｂ
ｍ溶出剤 アセトニトリル／ ０．２Ｍ リン酸塩、１
）８ ７．５／１．２５ ｍＭ 七チルトリメチルアンモニウムプロミド（３０ ／ ５
／ Ｇ５ ； Ｖ． Ｖ．Ｖ ）流速 １腸１７分 デテクター フルオレッセンス、３１５ １５００ ｎ
ｗＩ八五へ 出口値 ５．４１ μｇ／請１ ０００％）へ旦Ａ二Ｓ 出口値 １０Ｊ３ μｇ ／ｉｌｌ （１００％）２ｍ
ｌのジオキサン溶液をイソアミルアセテートで抽出し、
苛性ソーダ水溶液で逆抽出し、４４８ ｎ園で測定する
。
ｍ溶出剤 アセトニトリル／ ０．２Ｍ リン酸塩、１
）８ ７．５／１．２５ ｍＭ 七チルトリメチルアンモニウムプロミド（３０ ／ ５
／ Ｇ５ ； Ｖ． Ｖ．Ｖ ）流速 １腸１７分 デテクター フルオレッセンス、３１５ １５００ ｎ
ｗＩ八五へ 出口値 ５．４１ μｇ／請１ ０００％）へ旦Ａ二Ｓ 出口値 １０Ｊ３ μｇ ／ｉｌｌ （１００％）２ｍ
ｌのジオキサン溶液をイソアミルアセテートで抽出し、
苛性ソーダ水溶液で逆抽出し、４４８ ｎ園で測定する
。
■ユニｌｆｌ
出口値 ８．７２ μｇ／脂１ （１００％）有効物質
ＡＳＡ−８ＨＢ−３１３ １回用量 ２．７４ ３．００ （ＡＳＡ トＬテ（７）ｇ） （１，３Ｅり （１，８
０）ムを話（μｇｏａｌ） 命痛ｉ→」口ｕｕ田剣九日（用量の％）２４時間 ４．
９１ ９．１７ ４８時間 Ｂ、１８ １０．０２ ＡＳＡ ５−アミンサルチル酸 ＡＳＡ−８５−アミノサルチル酸−０−サルフェートＡ
ｃ−ＡＳＡＮ−アセチル−５−アミンサルチル酸ＨＢ−
３１３サルチルアゾ安息香酸 上記成果はＡＳＡ−８がＨＢ−３１３同様に、小腸中で
は実際上吸収されることがないが、大腸中では平均に且
つ長時間にわたってＨＢ−３１３に遊離、吸収され、且
つ尿を経て排出されることを示している。志願者には副
作用は全く観察されなかった。
ＡＳＡ−８ＨＢ−３１３ １回用量 ２．７４ ３．００ （ＡＳＡ トＬテ（７）ｇ） （１，３Ｅり （１，８
０）ムを話（μｇｏａｌ） 命痛ｉ→」口ｕｕ田剣九日（用量の％）２４時間 ４．
９１ ９．１７ ４８時間 Ｂ、１８ １０．０２ ＡＳＡ ５−アミンサルチル酸 ＡＳＡ−８５−アミノサルチル酸−０−サルフェートＡ
ｃ−ＡＳＡＮ−アセチル−５−アミンサルチル酸ＨＢ−
３１３サルチルアゾ安息香酸 上記成果はＡＳＡ−８がＨＢ−３１３同様に、小腸中で
は実際上吸収されることがないが、大腸中では平均に且
つ長時間にわたってＨＢ−３１３に遊離、吸収され、且
つ尿を経て排出されることを示している。志願者には副
作用は全く観察されなかった。
第１頁の続き
０発 明 者 ボルフガング ホルト
ドイツ連邦共和国 Ｄ−８０００ミュンヘン １９ ボ
ルピニシュトラーセ ５４ 手続補正書（方式） 昭和５９年ｌＯ月７日 特許庁長官 志賀 学殿 ２、発明の名称 ５−アミノサルチル酸−〇−サルフェートの塩３、補正
をする省 事件との関係 ： 特許出願人 ハンス・ゲオルグ・ヴイル 国懇 ドイツ国 ４・代理人 住所 東京都渋谷区神宮前２−２−３９−４１７願書に
最初に添付した明細書の浄書・別紙のとおり（内容に変
更なし）
ルピニシュトラーセ ５４ 手続補正書（方式） 昭和５９年ｌＯ月７日 特許庁長官 志賀 学殿 ２、発明の名称 ５−アミノサルチル酸−〇−サルフェートの塩３、補正
をする省 事件との関係 ： 特許出願人 ハンス・ゲオルグ・ヴイル 国懇 ドイツ国 ４・代理人 住所 東京都渋谷区神宮前２−２−３９−４１７願書に
最初に添付した明細書の浄書・別紙のとおり（内容に変
更なし）
Claims (5)
- （１）５−７ミノサルチル酸−〇−サルフェートの生理
的に無害の塩 - （２）５−ニトロサルチル酸アルキルエステルをカルボ
ジイミド類と硫酸とを用いてエステル化し、そのアルキ
ルエステル基をアルカリ性て加水分解し、得られた５−
ニトロサルチル酸−〇−サルフェートを還元することを
特徴とする５−アミノサルチル酸−０−サルフェートの
生理的に無害の塩の製造方法 - （３）５−ニトロサルチル酸アルキルエステルとしてエ
チルエステルを使用することを特徴とする特許請求の範
囲２の方法 - （４）カルボジイミドとしてノシクロへキンルカルボジ
イミドを使用することを特徴とする特許請求の範囲２及
び３の方法 - （５）アルカリ性加水分解を苛性カリで行い、得られた
ジカリウム塩を所望により次いで自体公知の方法で５−
アミノサルチル酸−０−サルフェートの生理的に無害の
塩に露えることを特徴とする特許請求の範ｉＭ２ないし
４による方法（６）５−アミノサルチル酸−０−サルフ
ェートの生理的に無害の塩を含有する治療剤
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3323702.6 | 1983-07-01 | ||
| DE19833323702 DE3323702A1 (de) | 1983-07-01 | 1983-07-01 | 5-aminosalicylsaeure-o-sulfate von physiologisch unbedenklichen basen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6069061A true JPS6069061A (ja) | 1985-04-19 |
| JPH0447664B2 JPH0447664B2 (ja) | 1992-08-04 |
Family
ID=6202861
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59129398A Granted JPS6069061A (ja) | 1983-07-01 | 1984-06-25 | ５―アミノサリチル酸―ｏ―サルフェートの塩 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4837229A (ja) |
| EP (1) | EP0130549B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6069061A (ja) |
| AT (1) | ATE25670T1 (ja) |
| DE (2) | DE3323702A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005075492A1 (ja) * | 2004-02-03 | 2005-08-18 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | ５−アミノサリチル酸の配糖体プロドラッグ |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4960765A (en) * | 1980-03-20 | 1990-10-02 | Farmaceutisk Laboratorium Ferring A/S | Pharmaceutical composition and method for the treatment of colitis ulcerosa and Crohn's disease by oral administration |
| WO1981002671A1 (en) * | 1980-03-20 | 1981-10-01 | Ferring Farma Lab | Pharmaceutical composition and method for the treatment of colitis ulcerosa and crohn's disease by oral administration |
| AU2001270304A1 (en) * | 2000-07-07 | 2002-01-21 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Methods for protection of stratified squamous epithelium against injury by noxious substances and novel agents for use therefor |
| IL154536A0 (en) | 2000-08-29 | 2003-09-17 | Nobex Corp | Immunoregulatory compounds and derivatives and methods of treating diseases therewith |
| US8048924B2 (en) | 2001-08-29 | 2011-11-01 | Biocon Limited | Methods and compositions employing 4-aminophenylacetic acid compounds |
| ES2565848T3 (es) | 2004-07-07 | 2016-04-07 | Biocon Limited | Síntesis de compuestos inmunorreguladores unidos por grupos azoicos |
| US7645801B2 (en) * | 2007-01-29 | 2010-01-12 | Alaven Pharmaceutical Llc | Reduced irritant enema for treatment of inflammatory bowel disease (IBD) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2156556A1 (de) * | 1971-11-15 | 1973-05-24 | Kolmar Research Center Gmbh | Neue organische molekuelverbindungen aus nukleotiden und aminosaeuren |
-
1983
- 1983-07-01 DE DE19833323702 patent/DE3323702A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-06-25 JP JP59129398A patent/JPS6069061A/ja active Granted
- 1984-06-27 AT AT84107387T patent/ATE25670T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-27 DE DE8484107387T patent/DE3462490D1/de not_active Expired
- 1984-06-27 EP EP84107387A patent/EP0130549B1/de not_active Expired
-
1988
- 1988-07-25 US US07/224,238 patent/US4837229A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005075492A1 (ja) * | 2004-02-03 | 2005-08-18 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | ５−アミノサリチル酸の配糖体プロドラッグ |
| JPWO2005075492A1 (ja) * | 2004-02-03 | 2007-10-11 | 日本新薬株式会社 | ５−アミノサリチル酸の配糖体プロドラッグ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0130549B1 (de) | 1987-03-04 |
| JPH0447664B2 (ja) | 1992-08-04 |
| EP0130549A2 (de) | 1985-01-09 |
| DE3462490D1 (en) | 1987-04-09 |
| US4837229A (en) | 1989-06-06 |
| DE3323702A1 (de) | 1985-01-10 |
| EP0130549A3 (en) | 1985-08-14 |
| ATE25670T1 (de) | 1987-03-15 |
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