JPS6061521A - Microencapsulated pharmaceutical - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To obtain the titled capsules, obtained by adding a specific alkyl 2-cyanoacrylate to a water-in-oil type emulsion, and polymerizing the above- mentioned acrylate in the interface between the disperse phase and the dispersion medium to cover the disperse phase, and capable of adjusting the releasing property. CONSTITUTION:A mircoencapsulated pharmaceutical obtained by adding an alkyl 2-cyanoacrylate having a 1-8C alkyl group to a water-in-oil type emulsion containing a suspension of a chemical, e.g. a carcinostatic agent, e.g. mitomycin C or 5-fluorouracil, or an antibiotic substance, in an aqueous solution of a biocompatible high polymer, e.g. albumin or dextran, as a disperse phase and an organic solvent, e.g. a vegetable oil, slightly soluble in water as a dispersion medium, and polymerizing the above-mentioned alkyl 2-cyanoacrylate in the interface between the disperse phase and the dispersion medium to cover the disperse phase. The microencapsulated pharmaceutical is capable of enhancing the selectivity for tumorous tissues of the carcinostatic agent and controlling the releasing property of the drug effective component.

Description

【発明の詳細な説明】 解または懸濁させたものが分散相てあり、水に難溶性の
有機溶剤が分散媒である油中水滴型エマル／ヨンに、ア
ルキル基が１〜８の炭素原子をもつアルキル２−／アノ
アクリレー１を添加することにより分散相き分散媒の界
面で該アルキル２−／アノアクリレートを重合させ、分
散相を被覆化することによって得られるマイクロカプセ
ル化製剤に関するものである。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION A water-in-oil emulsion in which the dissolved or suspended product is the dispersed phase and an organic solvent that is sparingly soluble in water is the dispersion medium, the alkyl group has 1 to 8 carbon atoms. This invention relates to a microencapsulated preparation obtained by adding an alkyl 2-/anoacrylate 1 having the following properties, polymerizing the alkyl 2-/anoacrylate at the interface of a dispersion medium with a dispersed phase, and coating the dispersed phase. .

近年、多くの制癌薬が開発され臨床的に使用されている
。しかしながら、ほとんどの制癌薬は腫瘍組織への選択
性が十分てなく、正常組織への副作用が大きな問題とな
っている。そこで投与法を含む剤型的工夫により、制癌
薬を正常組織に分布さＩることなく、目的とする腫瘍組
織にだけ到達させ、かつ長く滞留および持続放出させる
試みが種々なされている。マイクロカプセル化製剤の局
所投与もその１つである。従来、医薬品への応用が検討
されたマイクロカプセルの多くは合成高分子を膜として
いるため、毒性、抗原性および生体内非分解性などの点
で生体適合性に劣り、特に直接体内投与できるものがほ
とんどなかった。また、生体適合性の高分子が用いられ
ていても、マイクロカプセルの大きさを自由に変えるこ
とができ、かつ制癌薬の放出性を自由に制御できるマイ
クロカプセル化製剤がなかった。In recent years, many anticancer drugs have been developed and are in clinical use. However, most anticancer drugs do not have sufficient selectivity for tumor tissues, and side effects on normal tissues are a major problem. Therefore, various attempts have been made to make anticancer drugs reach only the target tumor tissue without being distributed to normal tissues, and to remain there for a long time and be released in a sustained manner by devising formulations including administration methods. Topical administration of microencapsulated formulations is one of them. Many of the microcapsules that have been considered for use in pharmaceuticals have membranes made of synthetic polymers, and therefore have poor biocompatibility in terms of toxicity, antigenicity, and non-biodegradability, especially those that can be administered directly into the body. There were very few. Furthermore, even if a biocompatible polymer is used, there has been no microencapsulated preparation that allows the size of the microcapsule to be freely changed and the release properties of the anticancer drug to be freely controlled.

本発明者らは、■生体適合性に優れ、■粒子径を約１μ
ｍから５００μｍまで自由に変えることができ、■薬物
の放出性を自由に制御できるマイクロカプセル化製剤に
関して鋭意検討した。その結果、上記３点を満足するマ
イクロカプセル化製剤を見出し本発明を完成するに至っ
たものである。The present inventors have discovered that 1) it has excellent biocompatibility, and 2) the particle size is approximately 1 μm.
We conducted intensive studies on microencapsulated preparations that can freely change the particle size from m to 500 μm and (2) freely control drug release properties. As a result, we have found a microencapsulated preparation that satisfies the above three points and completed the present invention.

以下本発明について詳細に説明する。The present invention will be explained in detail below.

本発明は、生体適合性高分子水溶液に薬剤を溶解または
瞥濁させたものが分散相であり、水に離溶性の有機溶剤
が分散媒である油中水滴型エマルジヨンに、゛ｒアルキ
ル基１〜８の炭素原子をもっアルキル２−シアノアクリ
レートを添加することにより分散相と分散媒の界面で該
アルキル２−ンアノアクリレートを重合させ、分散相を
被覆化することによって得られるマイクロカプセル化製
剤を提供する。The present invention provides a water-in-oil emulsion in which the dispersed phase is a drug dissolved or clouded in an aqueous solution of a biocompatible polymer, and the dispersion medium is an organic solvent that is soluble in water. A microencapsulated preparation obtained by adding an alkyl 2-cyanoacrylate having ~8 carbon atoms, polymerizing the alkyl 2-cyanoacrylate at the interface between the dispersed phase and the dispersion medium, and coating the dispersed phase. I will provide a.

本発明のマイクロカプセル化製剤の製造法の一例を具体
的に示すと以下のとおりである。A specific example of the method for producing the microencapsulated preparation of the present invention is as follows.

（１）　水に離溶性の有機溶媒に攪拌下、薬剤を溶解ま
たは髪濁させた高分子水溶液を添加し、油中水滴型エマ
ルジョンを得る。(1) A water-in-oil emulsion is obtained by adding an aqueous polymer solution in which a drug is dissolved or made cloudy under stirring to a water-dissolvable organic solvent.

（２）　次いで、水の存在下で重合するアルキル２−ノ
アノアクリレートを添加することにより、薬剤を溶解ま
たはｇ濁させた高分子水溶液の分散粒子表面上でアルキ
ル２−ノアノアクリレートを重合させ、被覆化させる。(2) Next, by adding alkyl 2-noanoacrylate that polymerizes in the presence of water, the alkyl 2-noanoacrylate is polymerized on the surface of the dispersed particles of the aqueous polymer solution in which the drug has been dissolved or made cloudy. , coated.

（３１石油エーテルやｎ−ヘキサンなどの低沸点炭化水
素系溶剤を加えて撹拌し、メンブランフィルタ−により
濾過を行う。ｍ過残渣を同じく低沸点炭化水素系溶剤で
２〜３回洗浄は過を繰り返し、マイクロカプセルの分散
媒である有機溶媒を除去する。(31 Add a low-boiling hydrocarbon solvent such as petroleum ether or n-hexane, stir, and filter using a membrane filter. Wash the filtered residue 2 to 3 times with the same low-boiling hydrocarbon solvent, then filtrate. The organic solvent that is the dispersion medium for the microcapsules is repeatedly removed.

（４１＆！過残渣を真空乾燥処理して、残存溶剤および
水分を除去し、マイクロカプセル化製剤を得る。(41 &! The excess residue is vacuum-dried to remove residual solvent and water, and a microencapsulated preparation is obtained.

本発明に用いられる薬剤は水溶性であっても、水不溶性
であっても用いることができる。たとえば、ベニ／リン
系１セフアロスポリン系、アミノグリコ／ド系、テトラ
サイクリン系、マクロライド系の抗生物質、ステロイド
ホルモン、プロスタグランツノ、イン／ニリンなどのホ
ルモン剤、ア毫ノグルコノダーゼ、インベルターゼなど
の酵素剤、／クラシン、ナルトレキソンなどの麻薬拮抗
剤、ハτシベリ１゛−ルなどの精神神某用剤、ｗｌ環器
管用薬などに用いることができる。The drug used in the present invention can be either water-soluble or water-insoluble. For example, antibiotics such as beni/phosphorus, cephalosporin, aminoglyco/de, tetracycline, macrolide, steroid hormones, hormones such as prostaglans, in/nilin, and enzymes such as aminogluconodase and invertase. It can be used as narcotic antagonists such as , /crasin and naltrexone, psychotropic drugs such as lactisiber, and drugs for the circulatory system.

とくに制癌薬に好適に用いることができる。例えばマイ
トマイ／ンＣ，５−フルオロウラ／ル。It can be particularly suitably used as an anticancer drug. For example, mitomycin/C,5-fluoroura/ru.

アトリアマイ／ン、ＣＣＮＵ、ネオカルチノスタチン、
／クロフォスフアミド、プレオマイノン。Atria Mine/N, CCNU, Neocarcinostatin,
/ clophosphamide, pleomynon.

カルボコン、　Ｖｉｎｃａ　アルカロイド、メルカプｌ
プリン１メトトレキセート、サイトノンアラビノノド、
Ｌ−アスパラギナーゼ等およびこれらの誘導体がある。Carbocon, Vinca alkaloid, mercapl
Purine 1 methotrexate, cytononarabinonod,
There are L-asparaginase, etc. and derivatives thereof.

芯物質になる高分子には、生体適合性に優れた水溶性高
分子を用いることができる。例えばアルブミノ、デキス
トラン、ゼラチンまたはコラーゲン等が使用できる。特
にアルブミンがマイクロカプセルの成型性などの点で優
れている。またこれらは＋１１用してもよい。A water-soluble polymer with excellent biocompatibility can be used as the polymer serving as the core material. For example, albumino, dextran, gelatin or collagen can be used. In particular, albumin is excellent in terms of moldability into microcapsules. Also, these may be used for +11.

壁物質にはアルキル２−ノアノアクリレートが用いられ
る。アルキル２〜ンアノアクリレートはその重合体が生
体内分解性に優れているため、外科手術の縫合に代わる
医療用接着剤として使用されており、その安全性が確か
められている。アルキル基は炭素数１〜８の炭化水素が
用いられる。Alkyl 2-noanoacrylate is used as the wall material. Since the polymer of alkyl 2--anoacrylate has excellent biodegradability, it is used as a medical adhesive in place of sutures in surgical operations, and its safety has been confirmed. As the alkyl group, a hydrocarbon having 1 to 8 carbon atoms is used.

特にエチル、イソブチルおよびｎ−ブチル２−ノアノア
クリレートが適している。これらは使用してもよい。Particularly suitable are ethyl, isobutyl and n-butyl 2-noanoacrylate. These may be used.

油中水滴型エマルジヨンの分散媒には、水に難溶性の有
機溶剤が用いられる。好ましいものは綿実油やゴマ油な
どの植物油である。An organic solvent that is sparingly soluble in water is used as a dispersion medium for a water-in-oil emulsion. Preferred are vegetable oils such as cottonseed oil and sesame oil.

本発明のマイクロカプセル化製剤の粒子径は、用途およ
び目的により約１μｍから５００μｍまで自由に調整す
ることができる。粒子径は、最初に作成する油中水滴型
エマルジョンの粒子径に依存するため、エマルジョンの
ｍ！１条件、例えば乳化機の種類、撹拌速度１分散媒に
用いる有機溶剤の種類などを変化させることにより自由
に調整可能である。またこの目的のために界面活性剤を
併用してもよい。好ましい界面活性剤は、ソルビタンセ
スキオレエートである。さらに得られたマイクロカプセ
ル化製剤を篩分することにより、均一な粒子径のマイク
ロカプセル化製剤を得ることができる。The particle size of the microencapsulated preparation of the present invention can be freely adjusted from about 1 μm to 500 μm depending on the use and purpose. The particle size depends on the particle size of the water-in-oil emulsion that is initially prepared, so the m! It can be freely adjusted by changing one condition, for example, the type of emulsifier, the stirring speed, and the type of organic solvent used in the dispersion medium. A surfactant may also be used in combination for this purpose. A preferred surfactant is sorbitan sesquioleate. Furthermore, by sieving the obtained microencapsulated preparation, a microencapsulated preparation with a uniform particle size can be obtained.

本発明のマイクロカプセル化製剤の薬物の放出性は芯物
質高分子や壁物質高分子の種類および比ｉ１４４変λろ
、−々に１って自由に制御ずろことができる。詳しくは
実施例で説明する。The drug release properties of the microencapsulated preparation of the present invention can be freely controlled depending on the type of core polymer and wall polymer, the ratio i144, λ, -. Details will be explained in Examples.

本発明のマイクロカプセル化製剤は、注射用蒸留水、生
理的食塩水および植物油などに分散させて、血管内、筋
肉内、皮下および腹腔内より注射１シリＪることかでき
る。注射用蒸留水や生理的食塩水にマイクロカプセル化
製剤を分散させるためには、あらかじめ７ｗｅｅｎ−８
０やＨＣ０６０などの注射可能な界面活性剤で処理を行
うか、分散液にこれらの界面活性剤を０１〜１０％加え
て分散させると良い。The microencapsulated preparation of the present invention can be dispersed in distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, etc., and injected intravascularly, intramuscularly, subcutaneously, or intraperitoneally. To disperse the microencapsulated preparation in distilled water for injection or physiological saline, prepare 7ween-8 in advance.
It is preferable to perform treatment with an injectable surfactant such as 0 or HC060, or add 01 to 10% of these surfactants to the dispersion liquid and disperse it.

以下に、実施例により、本発明のマイクロカプセル化製
剤について具体的に説明する。Hereinafter, the microencapsulated preparation of the present invention will be specifically explained with reference to Examples.

実施例１ マイトマイノンＣマイクロカプセル化製剤の調製 Ａ成分 綿　実　油　２０１ Ｂ成分 マイトマイシンＣ１００■ Ｃ成分 エチル２−ノアノアクリレート　６００■八成分の綿実
油を５０１容ビーカーに取り、スリーワンモーターによ
るプロペラ攪拌（回転数８０Ｏｒｐｍ）ＬながらＢ成分
のマイトマイ／ンＣ懸濁アルブミン水溶岐を滴下した。Example 1 Preparation of mitomynon C microencapsulated preparation Ingredient A Cottonseed oil 201 Ingredient B Mitomycin C 100 ■ Ingredient C Ethyl 2-noanoacrylate 600 Component B, mitomine/C suspended albumin water, was added dropwise at several 80 rpm.

１５分後、Ｃ成分のエチル２〜シアノアクリレートを滴
下して２時１■反応させた。次に、石油エーテル約２０
１を加えて攪拌後、メンブランフィルタ−で濾過を行っ
た。この操作を３回繰り返し、Ａ成分の綿実油を洗浄し
た。濾過残渣を４０℃約３時間ｌ′ｒ空乾燥を行い、マ
イトマイシンＣのマイクロカプセル化製剤を得た。得ら
れたマイクロカプセルは、マイトマイシンＣを約１００
％＋１！／Ｗ）包含し、粒子径が１０〜５０μｍのほぼ
球状黒紫色微粒子であった。After 15 minutes, ethyl 2 to cyanoacrylate as component C was added dropwise to react for 2 hours and 1 hour. Next, about 20% petroleum ether
1 was added and stirred, followed by filtration with a membrane filter. This operation was repeated three times to wash the cottonseed oil of component A. The filtration residue was air-dried at 40° C. for about 3 hours to obtain a microcapsule preparation of mitomycin C. The resulting microcapsules contained approximately 100 mitomycin C.
%+1! /W) and were almost spherical black-purple fine particles with a particle size of 10 to 50 μm.

比較例１゜ 比較例として、アルキル２−ノアノアクリレートで被覆
しないアルブミン変性マイトマイノンＣ小球体を調製し
た。以下に調製法を示−した。Comparative Example 1 As a comparative example, albumin-modified mitominone C microspheres were prepared that were not coated with alkyl 2-noanoacrylate. The preparation method is shown below.

Ａ成分 綿　実　油　２　Ｑｍ１ １３成分 蒸　留　水　１１ 牛血清アルブミン　２７０＋ｎｇ マイトフイノンＣ３０＋＠： Ａ成分の綿実油を５０１容ビーカーに取り、スリーワン
モーターによるプロペラ攪拌（回転数８０Ｏｒｐｍ）Ｌ
なからＢ成分のマイトマイ／ンＣｖ濁、アルブミン水溶
液を滴下した。１５分後、５イ温をｉｔい８０℃で３時
間かけてアルブミ／を熱変性させた。次に、室温まで冷
却後、石油エーテル約２０１１１１を加えて混合し、メ
ンブランフィルタ−で濾過を行った。この操作を３回繰
り返し、Δ成分の綿実油を洗浄した。濾過残渣を４０℃
で約３時間真空乾燥を行い、マイトマイシンＣのアルブ
ミン水溶液を得た。得られた小球体は、マイトマイシン
Ｃを平均的１０．０％（Ｉｆ／Ｉｆ　）包含Ｌ、粒子径
が１０〜５０μｍのほぼ球状黒紫色微粒子てあった。A component cottonseed oil 2 Qm1 13-component distilled water 11 Bovine serum albumin 270+ng Mitofinone C30+@: Take component A cottonseed oil in a 501 volume beaker and stir with a propeller using a three-one motor (rotation speed 80 rpm) L
Then, an aqueous solution of mitomycin and albumin, component B, was added dropwise. After 15 minutes, the albumin was heat-denatured at 80° C. for 3 hours. Next, after cooling to room temperature, about 201111 petroleum ether was added and mixed, and filtered with a membrane filter. This operation was repeated three times to wash the cottonseed oil of the Δ component. Filter residue at 40℃
Vacuum drying was performed for about 3 hours to obtain an albumin aqueous solution of mitomycin C. The obtained microspheres contained mitomycin C at an average of 10.0% (If/If) and were almost spherical black-purple fine particles with a particle diameter of 10 to 50 μm.

実施例２〜９ 実施例１と同様にして、第１表に示す配合および攪拌速
度でマイクロカプセル化製剤を調製した。Examples 2 to 9 Microencapsulated preparations were prepared in the same manner as in Example 1 using the formulations and stirring speeds shown in Table 1.

第１表 実施例２〜４て得られたマイトマイノンＣのマイクロカ
プセルは、それぞれマイトマイノンＣを）Ｖ均＋４．３
．７．７．１０．０％（Ｗ／１１）包含し、粒子径が１
０〜５０μｍのほぼ球状黒紫色微粒子であった。The microcapsules of mitomynon C obtained in Examples 2 to 4 of Table 1 each contain mitomynon C) V average + 4.3
．． 7.7. Contains 10.0% (W/11) and has a particle size of 1
The particles were approximately spherical black-purple fine particles with a diameter of 0 to 50 μm.

実施％ｌ　５で得られた５−フルメロウラノルのマイク
ロカプセルは、５−フルオロウラシルを平均１００％（
１す／Ｗ　）包含し、粒子径が１０〜５０μｍのほぼ球
状白色徴杓子であった。The microcapsules of 5-fluorouranol obtained in Example 5 contained 5-fluorouracil at an average of 100% (
The particles were approximately spherical white particles with a particle diameter of 10 to 50 μm.

実施例６て得られたアトリアマイ７ノのマイクロカプセ
ルは、アトリアマイ７ノを平均１００％（ｌＩｌ／１１
）包含し、粒子径が１０−５０μｍのほぼ球状赤色匂粒
子であった。The microcapsules of Atria May 7 obtained in Example 6 contained 100% of Atria May 7 on average (lIl/11
) and were approximately spherical red odor particles with a particle diameter of 10-50 μm.

実施例７〜９て得られたマイトマイノンＣのマイクロカ
プセルは、マイトマイノンＣを平均］　０．０％（Ｗ／
Ｗ）包含し、それぞれ層粒予後が３０〜１００μｍ、５
０〜２５０μｍ、５〜２０μｍのほぼ球状黒紫色微粒子
であった。The microcapsules of mitomynon C obtained in Examples 7 to 9 had an average content of mitomynon C of 0.0% (W/
W) Including, with a lamellar prognosis of 30 to 100 μm, 5
The particles were approximately spherical black-purple fine particles of 0 to 250 μm and 5 to 20 μm.

実施例１０ 放出試験（Ｉｎ　ｖｉＬｒｏ） 実施例Ｃｆｉられたマイ１マイ／ンＣのマイクロカプセ
ルのＩｎ　ｖｉｔｒｏＪ＆出試験を行った。Example 10 Release Testing (In vitro) In vitro J&R testing of the microcapsules of Example Cfi was conducted.

■　ツンブルの調製 実施例１〜３および比較例１て得られたマイクロカプセ
ルおよび小球体を約５００ｍＨビーカーに取り、Ｔｗｅ
ａｎ３ｏを５％含ム：ｒ−タノール溶液１００ｍｌを加
え混合攪拌後、孔径】μｍのメンブランフィルタ−で濾
過を行った。濾過残渣を４０℃２時間乾燥して放出試験
用サンプルを得た。■ Preparation of Tweet The microcapsules and small spheres obtained in Examples 1 to 3 and Comparative Example 1 were placed in a beaker of approximately 500 mH, and
100 ml of an r-tanol solution containing 5% an3o was added, mixed and stirred, and then filtered through a membrane filter with a pore size of [mu]m. The filtration residue was dried at 40° C. for 2 hours to obtain a release test sample.

■　放出試験方法 マイクロカプセルまたは小球体５　ｍｇを５０ｍｌｍｌ
用フラスコに取り、試験液として生理的食塩水を２０ｍ
ｌ加え、３７℃で経時的に試験液に放出されたマイトマ
イノンＣの濃度を定量した。■ Release test method 5 mg of microcapsules or small spheres in 50 ml
20ml of physiological saline as the test solution.
The concentration of mitomynon C released into the test solution was determined over time at 37°C.

結果を′ｉ５２表に示す。The results are shown in Table 'i52.

第２表 本発明による実施例で得られたマイトマイ７７０マイク
ロカプセル化製剤は、Ｉｎ　ｖｉｔｒ。Table 2 Mitomai 770 microencapsulated formulations obtained in Examples according to the present invention were prepared in vitro.

放出試験において、比較例で得られたマイトマイツノＣ
γルブミノ小球体に比べ持続放出性を示した。また、芯
物質高分子に対する壁物質高分子量が多くなるにしたが
い持続放出性が増した。すなわち芯物質高分子と壁物質
高分子の比率を変えることにより、放出例を自由に制御
することができる。In the release test, Mitomaitsuno C obtained in the comparative example
It exhibited sustained release properties compared to gamma-lubumino spherules. Furthermore, as the weight of the wall material polymer relative to the core material polymer increased, the sustained release property increased. That is, by changing the ratio of the core material polymer to the wall material polymer, the release pattern can be freely controlled.

実施例１１ 生体内動態、特に肺内濃度： 実施例１て７「）られたマイトマイノンＣマイクロカプ
セル化製剤１マイトマイノンＣ実測含量１０９％（Ｍ　
Ｍ　Ｃ−ｍ　ｃ　−ｉ　ｌ’）　ｌ　０．９　＋！：略
す）とマイトマイノンＣ水溶液についてマウスの肺内濃
度を比較した。ずｆｌわちマイトマイノンＣに換算して
４＋ｕ＋＋　／　ｋｇのＭＭＣ；−ｍｃ−ｉｐＩＯ，９
をｄ　ｄ　ｙ７ウス（ｊ、ｌｉ　２　［１〜２２ｇ）に
静脈内投与し、経時的に１時点て３匹のマウスを殺し、
肺を摘出した。肺を１１理的食塩水で洗滌後、その重量
を計算し、１／１００Ｍリン酸緩衝液（ｐ　Ｈ６，０）
を肺重量の９倍１ｉ１加λ、１０％士モノオートを作成
した。マイトマイノンＣに対する不活性化酵素を失活さ
せるためｌ　ｔｌ　０℃、１分の軌処理を行い、すぐ冷
却した後、３．００　Ｏｒ　ｐ　ｍで１０分間遠心分離
を行い、１−４中のフィトマイツノＣを大腸菌ＢＭＮ（
ＡＴＣＣ１１＋３０３）を披検閑とするバイＡアッセイ
によって定量した。血清中のマイトマイノンＣの濃度は
薬物投与後経時的に末梢血を採血し、血清を得、血清３
２ｍ１に０．０７　Ｍ　ＩＪノ酸緩衝液１．８ｍｌを加
え、肺と同じバイオアνセイを行って測定した。Example 11 Kinetics in vivo, especially concentration in the lungs: Mitomynon C microencapsulated preparation 1 (Example 1 and 7).Actual content of mitomynon C 109% (M
M C-m c-i l') l 0.9 +! : omitted) and mitomynon C aqueous solution in the lungs of mice were compared. -mc-ipIO,9
was administered intravenously to d d y7 mice (j, li 2 [1-22 g), and three mice were killed at one time point over time.
The lungs were removed. After washing the lungs with 11 saline, its weight was calculated, and the lungs were washed with 1/100M phosphate buffer (pH 6,0).
9 times the weight of the lungs, λ, and 10% of the weight were created. In order to inactivate the inactivating enzyme for mitomynon C, it was subjected to orbital treatment at 0°C for 1 minute, immediately cooled, and then centrifuged at 3.00 Or p m for 10 minutes to deactivate the phytomynon C in 1-4. C is E. coli BMN (
ATCC11+303) was quantified by a BiA assay with a blank. To determine the concentration of mitomynon C in serum, peripheral blood was collected over time after drug administration, serum was obtained, and serum 3
1.8 ml of 0.07 M IJ acid buffer was added to 2 ml, and the same bioassay as for the lungs was performed and measured.

結果を第３表に示す。The results are shown in Table 3.

１ｇ３表 第３表に示すように肺内濃度は、マイトマイノンＣ水溶
液投与群では投与後６０分で００７６μｇ／ｇであるが
、ＭＭＣ−ｍｃ−ｉｐｌｏ、９投４　ｎＹでは１２０分
後でも１０μｇ／ｇ以」二を示した。As shown in Table 3, the concentration in the lungs was 0.076 μg/g 60 minutes after administration in the mitomynon C aqueous solution administration group, but it was 10 μg/g even after 120 minutes in the case of MMC-mc-iplo, 9 doses of 4 nY. The following is shown below.

−力血清内濃度は、マイトマイノンＣ水溶液投与群では
６０分て０．１２μｇ／ｍｌ　９０分テハｉ　ｒＡであ
った。一方ＭＭＣ−ｍｃ−ｉｐ１０．０投与群では６０
分て００６７μｇ／口１．９０分では痕跡であった。−
りなわちマイトマイノンＣの血中濃度は、Ｍ　Ｍ　Ｃ−
ｍ　ｃ　−ｉ　１）　１０．９投与群ではマイトマイノ
ン水溶液投与群に比べ消失が早く、マイトマイ７ノＣの
肺内濃度は、ＭＭＣ−ｍｅ−ｉｐ１０９投Ｌｊ群ではマ
イトマイツノＣ水溶液投与群に比べ高い濃度８持続する
ことが明らかになった。- The serum concentration of mitomynon C was 0.12 μg/ml at 60 minutes and irA at 90 minutes in the mitomynon C aqueous solution administration group. On the other hand, in the MMC-mc-ip10.0 administration group, 60
There was no trace at 0.067 μg/mouth at 1.90 minutes. −
In other words, the blood concentration of mitomynon C is MMC-
m c -i 1) In the 10.9 administration group, disappearance was faster than in the mitomynon aqueous solution administration group, and the concentration of mitomy7noC in the lungs was higher in the MMC-me-ip109 administration Lj group compared to the mitomynon C aqueous solution administration group. It has been revealed that it lasts for 8 hours.

ずｒｌわちマイトマイ７／Ｃをマイクロカプセル製剤化
することにより、マイトマイノンＣの生体内動態が変化
したことが認められた。このことはル１１で増殖する腫
瘍に対して持続的な抗腫瘍効果が得られることが期待て
きることを示している。It was observed that the in vivo dynamics of mitomynon C was changed by microcapsule formulation of Zrl, that is, mitomynon C. This indicates that it is expected that a sustained antitumor effect will be obtained against tumors that grow with Le 11.

実施例１２ 末梢白＋Ｉｎ球数に対する影響・ 実施例１で得られたマイトマイノンＣ４ｍｇ　／　ｋｇ
相当慣のマイトマイノンＣマイクロカプセル化ｌｕ剤（
ＶＩＩＡＣ−ｍｃ−ｉｐｌ（１，９）をｄａｙマウス（
ｉｌｔ　、体重２０〜２２ｇ）に静脈内投与した群と、
マイトマイノンＣ水溶肢４■／ｋｇを静脈内に投与した
ｌ＋７とで未１１１］白血球数を比較した。実験は薬物
段り後経日的に眼窩静脈叢より血液を０．０２ｍ１採取
し、１０ｍ１のセルキットセブン液（東亜医用電子社製
）中に吹きこんだ。ザボニン液を一滴加えて赤血球を溶
血させた後、ミクロセルカウンターＣＣ−１０８型（東
亜医用電子ネ」製）で白血球数を君１測した。結果を第
１図に示した。マイトマイノンＣ水溶液投与群では末梢
白血球数は非投与群の４５％に低下するが、ＭＭＣ−ｍ
ｃ−ｉｐｌｏ、９投与群では非投与群の７０％を示し、
明らかにＭＭＣ−ｍｅ〜ｉ　ｐ　Ｉ　Ｏ，９投与群にお
いて骨髄毒性が軸度であった。ずなわちマイトマイ７ノ
Ｃをマづクロカプセル製剤化することにより、マイトマ
イ７ノＣの生体内動態が変化し、マイトマイノンＣのも
つ重篤ｔ工副作用である１１１髄７：を性が軽誠される
ことが明らかになった。Example 12 Effect on peripheral white + In cell count - Mitomynon C obtained in Example 1 4 mg/kg
Mitomynon C microencapsulated lu agent (
VIIAC-mc-ipl (1,9) was injected into day mice (
ilt, body weight 20-22 g), and
The white blood cell count was compared between the 1+7 and 111 days after intravenously administering 4 kg of mitomynon C solution/kg. In the experiment, 0.02 ml of blood was collected from the orbital venous plexus day after day after drug administration and injected into 10 ml of Cellkit Seven solution (manufactured by Toa Medical Electronics Co., Ltd.). After adding a drop of Zabonin solution to hemolyze red blood cells, the number of white blood cells was measured using a micro cell counter model CC-108 (manufactured by Toa Medical Electronics Co., Ltd.). The results are shown in Figure 1. In the mitomynon C aqueous solution administration group, the peripheral leukocyte count decreased to 45% of the non-administration group, but in the MMC-m
c-iplo, 9 administration group showed 70% of non-administration group,
Bone marrow toxicity was clearly significant in the MMC-me~ipIO,9 administration group. By formulating Mitomai 7-C into macrocapsules, the in-vivo dynamics of Mitomi-7-C change, and the 111-marrow 7: side effect, which is a serious side effect of Mitomin-C, is reduced. It became clear that it would be done.

【図面の簡単な説明】[Brief explanation of the drawing]

第１図はＭＭＣ−ｍｅ−ｉｐｌｏ、９およびＭＭＣ水溶
液投与後の末梢白血球比（対照に対する百分率比）を示
す。横軸は投与後の日数、縦軸は白血球数を示す。・□
・はＭ　Ｍ　Ｃ、Ｏ−□　ＯはＭＭＣ−ｍｃ−ｉ＋）１
０．９の場合を示す。FIG. 1 shows the peripheral leukocyte ratio (percentage ratio to control) after administration of MMC-me-iplo, 9 and MMC aqueous solution. The horizontal axis shows the number of days after administration, and the vertical axis shows the white blood cell count.・□
・ is MMC, O-□ O is MMC-mc-i+)1
The case of 0.9 is shown.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 ＋１＋　生体適合性高分子水溶液に薬剤を溶解または懸
濁させたものが分散相であり、水に難溶性の有機溶剤が
分散媒である油中水滴型エマル／ジノに、どルキル基が
１〜８の炭素原子をもつアルキル２−／アノアクリレー
トを添加するこＬにより分散相と分散媒の界面で該アル
キル２−／アノアクリレートを重合させ、分ｎｋ相を被
覆化することによって得られるマイクロカプセル化製剤
。 （２）　生体適合書ｄ高分子がアルダミノ１デキストラ
ン、セラヂン４）よびコラーゲンから選ばれる１抽以上
であるこきを特徴とする特許請求の範囲第１項記載のマ
イクロカプセル化製剤 （３）　薬剤が制癌剤、抗生物質９士ルモノ剤、酵素剤
、中枢神経用薬および循環器管用薬から選ばれることを
特徴とする特許請求の範囲第１項記載のマイクＸ】カプ
セル化製剤。 ＋ａ　制ｉ　Ｍ　カマイトマイノン０．５−フルオロウ
ランル、゛ｒドリアマイ／ンまたはこれらの誘導体であ
る特許請求の範囲第１項記載のマイクロカプセル化製剤
。 （５）　難溶性の有機溶剤が植物油である特許請求の範
囲第１項記載のマイクロカプセル化製剤。 （６）　アルキル２−ンアノアクリレートがエチル２−
／アノアクリレート、イノブチル２−／アノアクリレー
トおよびｎ−ブチル２−／アノアクリレートから選ばれ
る１秒置」二であることを特徴とする特許請求の範囲第
１項記載のマイクロカプセル化製剤。[Claims] +1+ A water-in-oil emul/dino in which the dispersed phase is a drug dissolved or suspended in an aqueous solution of a biocompatible polymer, and the dispersion medium is an organic solvent that is sparingly soluble in water; By adding an alkyl 2-/anoacrylate whose dolkyl group has 1 to 8 carbon atoms, the alkyl 2-/anoacrylate is polymerized at the interface between the dispersed phase and the dispersion medium, and the NK phase is coated. Microencapsulated preparations obtained by (2) The microencapsulated preparation according to claim 1, characterized in that the biocompatibility polymer is selected from aldamino-1-dextran, celadin-4) and collagen. The encapsulated preparation [Mike 2. The microencapsulated preparation according to claim 1, wherein the microencapsulated preparation is chamaitomyone 0.5-fluorouranyl, ゛r-dolyaminone, or a derivative thereof. (5) The microencapsulated preparation according to claim 1, wherein the poorly soluble organic solvent is a vegetable oil. (6) Alkyl 2-ane anoacrylate is ethyl 2-
2. The microencapsulated preparation according to claim 1, wherein the microencapsulated preparation is selected from n-butyl 2-/anoacrylate, inobutyl 2-/anoacrylate, and n-butyl 2-/anoacrylate.