JPS6048964A - 2−アゼチジノン誘導体及びその製造法 - Google Patents
2−アゼチジノン誘導体及びその製造法Info
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- JPS6048964A JPS6048964A JP58155081A JP15508183A JPS6048964A JP S6048964 A JPS6048964 A JP S6048964A JP 58155081 A JP58155081 A JP 58155081A JP 15508183 A JP15508183 A JP 15508183A JP S6048964 A JPS6048964 A JP S6048964A
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- Japan
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- formula
- compound
- hydrogen atom
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式
を有する新規アゼチジノン誘導体およびその製造法に関
するものである。式中 R1は、水素原子または窒素原
子の保護基〔アラルキル基(ベンジル、4−メトキシベ
ンジル、4−ニトロベンジル、2,4−ジメトキシベン
ジル、3,4−ジメトキシベンジル、2.4.5−)ジ
メトキシベンジル、2.4.6−11.1メトキシベン
ジル、4−ヒドロキシ−3,5−ジーtert−ブチル
ベンジル、4−メトキシ−3,5−ジメチルベンジルま
たはジー(4−メトキンフェニル)メチル基)、アリー
ル基(4−メトキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル
、4−ニトロフェニル、4−メ)キシメチルオキシフェ
ニル、3,4−ジメトキシフェニルまたは4−ヒドロキ
シ−3,4−ジーtθrt−ブチルフェニル基)、シリ
ル基(トリメチルシリル、トリエチルシリル、tert
−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニル
またはジメチルフェニル基)、アルコキシ基(メトキシ
、エトキシ、プロポキシ、インブロポキシマタはter
t7’)キシ基〕、アラルキルオキシ基(ベンジルオキ
シ、4−メトキシベンジルオキシ、4−ニトロベンジル
オキシt*Id4−ヒドロキシベンジルオキシ基)、ア
リールオキシ基(フェノキシ、4−メトキシフェニルま
たは(式中、 R5は、水素原子又はカルボキシ基の保
護基(カルボキシ基の保護基は特に限定はなく一般的な
カルボキシ基の保護基上用いることができる。たとえば
、低級アルキル基(メチル、エチル、プロピル又はte
rt−ブチル基)、アラルキル基(ヘンシル、ジフェニ
ルメチル、4−ニトロベンジル又は2−二トロベンジル
基)、アルケニル基(アリル、2−クロルアリルまたは
2−メチルアリル基)、ハロゲン化アルキル基(2,2
,2−トリクロルエチルまたは2.2.2−トリブロム
エチル基)、2−(トリメチルシリル)エチル基、また
はtert−プチルカルボニルオキシメチル基である。
するものである。式中 R1は、水素原子または窒素原
子の保護基〔アラルキル基(ベンジル、4−メトキシベ
ンジル、4−ニトロベンジル、2,4−ジメトキシベン
ジル、3,4−ジメトキシベンジル、2.4.5−)ジ
メトキシベンジル、2.4.6−11.1メトキシベン
ジル、4−ヒドロキシ−3,5−ジーtert−ブチル
ベンジル、4−メトキシ−3,5−ジメチルベンジルま
たはジー(4−メトキンフェニル)メチル基)、アリー
ル基(4−メトキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル
、4−ニトロフェニル、4−メ)キシメチルオキシフェ
ニル、3,4−ジメトキシフェニルまたは4−ヒドロキ
シ−3,4−ジーtθrt−ブチルフェニル基)、シリ
ル基(トリメチルシリル、トリエチルシリル、tert
−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニル
またはジメチルフェニル基)、アルコキシ基(メトキシ
、エトキシ、プロポキシ、インブロポキシマタはter
t7’)キシ基〕、アラルキルオキシ基(ベンジルオキ
シ、4−メトキシベンジルオキシ、4−ニトロベンジル
オキシt*Id4−ヒドロキシベンジルオキシ基)、ア
リールオキシ基(フェノキシ、4−メトキシフェニルま
たは(式中、 R5は、水素原子又はカルボキシ基の保
護基(カルボキシ基の保護基は特に限定はなく一般的な
カルボキシ基の保護基上用いることができる。たとえば
、低級アルキル基(メチル、エチル、プロピル又はte
rt−ブチル基)、アラルキル基(ヘンシル、ジフェニ
ルメチル、4−ニトロベンジル又は2−二トロベンジル
基)、アルケニル基(アリル、2−クロルアリルまたは
2−メチルアリル基)、ハロゲン化アルキル基(2,2
,2−トリクロルエチルまたは2.2.2−トリブロム
エチル基)、2−(トリメチルシリル)エチル基、また
はtert−プチルカルボニルオキシメチル基である。
)を示す)〕である。
R2は、水素原子または水酸基の保護基〔水酸基の保護
基としては特に限定はなく一般的な水酸基の保護基を用
いることができる。たとえば、低級アルキル基(メチル
、エチル、プロピルまたはイングロビル基)、シリル基
〔トリメチルシリル、トリエチルシリル、tert−ブ
チルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリ
ルまたハシメチルフェニルシリル基〕、アシル基(ホル
ミル、アセチル、クロルアセチル、トリフルオルアセチ
ル、グロビオニル、ブチリル、ベンゾイル、4−ニトロ
ベンゾイルまたは2−ニトロベンゾイル基など)、アラ
ルキル基(ベンジル、4−ニトロベンジル、2−ニトロ
ベンジル、または4−メトキシベンジル基)、アルコキ
シカルボニル基(メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、ベンジルオキシカルボニル、4−ブロムベンジル
オキシカルボニル、4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、2−ニトロベンジルオキシカルボニル、2.2.2
−tlクロルエトキシカルボニル、アリルオキシカルボ
ニル、2−クロルアリルオキシカルボニル、2−メチル
アリルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニ
ル、シフェニルメチルオキシカルボニルまたは2−(ト
リメチルシリル)エトキシカルボニル基など)% te
rt−ブチルカルボニルオキシメチルオキシカルボニル
基、エーテル基(テトラヒドロピラニル、メトキシメチ
ル、エトキシメチル、1−エトキシエチル、ベンジルオ
キシメチルまたは2−(トリメチルシリル)エトキシメ
チル基)またはチオエーテル基(メチルチオメチル、エ
チルチオメチル、ベンジルチオメチル、4−ニトロベン
ジルチオメチルまたは2−ニトロベンジルチオメチル基
)〕で6る。
基としては特に限定はなく一般的な水酸基の保護基を用
いることができる。たとえば、低級アルキル基(メチル
、エチル、プロピルまたはイングロビル基)、シリル基
〔トリメチルシリル、トリエチルシリル、tert−ブ
チルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリ
ルまたハシメチルフェニルシリル基〕、アシル基(ホル
ミル、アセチル、クロルアセチル、トリフルオルアセチ
ル、グロビオニル、ブチリル、ベンゾイル、4−ニトロ
ベンゾイルまたは2−ニトロベンゾイル基など)、アラ
ルキル基(ベンジル、4−ニトロベンジル、2−ニトロ
ベンジル、または4−メトキシベンジル基)、アルコキ
シカルボニル基(メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、ベンジルオキシカルボニル、4−ブロムベンジル
オキシカルボニル、4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、2−ニトロベンジルオキシカルボニル、2.2.2
−tlクロルエトキシカルボニル、アリルオキシカルボ
ニル、2−クロルアリルオキシカルボニル、2−メチル
アリルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニ
ル、シフェニルメチルオキシカルボニルまたは2−(ト
リメチルシリル)エトキシカルボニル基など)% te
rt−ブチルカルボニルオキシメチルオキシカルボニル
基、エーテル基(テトラヒドロピラニル、メトキシメチ
ル、エトキシメチル、1−エトキシエチル、ベンジルオ
キシメチルまたは2−(トリメチルシリル)エトキシメ
チル基)またはチオエーテル基(メチルチオメチル、エ
チルチオメチル、ベンジルチオメチル、4−ニトロベン
ジルチオメチルまたは2−ニトロベンジルチオメチル基
)〕で6る。
R5は、水素原子、アルキル基〔メチル、エチル、プロ
ピルまたはイソプロピル基〕、アリル基、ビニル基、エ
チニル基、アラルキル基〔ベンジル、4−メトキシベン
ジルまたは4−ニトロヘンシル基〕、アリール基[フェ
ニル、4−トリル、4−メトキシフェニルまたは2−ク
ロルフェニル基] 、0H2A基C式中、Aはアルキル
チオ基(メチルチオ、エチルチオ、またはプロピルチオ
基)、アラルキルチオ基(ベンジルチオ、4−メトキシ
ベンジルチオ、または4−メ(γ) 7 チルベンジルチオ基)、アリールチオ基(フェニルチオ
、4−ニトロフェニルチオまたは2−クロルフェニルチ
オ基)、スルフィニル基(メチルスルフィニル、エチル
スルフィニル、ベンジルスルフィニル、’!fcハフェ
ニルスルイニル基)、スルホニル基(メチルスルフォニ
ル、玉チルスルホニル、ペンジルスルホニルマタハフェ
ニルスルホニルM ) 、”f、 fc it: ハロ
’j ン原子(クロル、ブロムまたはヨウ素原子〕〕、
−8R”〔式中、R6は、アルキル基(メチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはtert −
ブチル基)、アリール基(フェニル、4−メトキシフェ
ニル、4−ニトロフェニルtl;j4−ブロムフェニル
基)、アラルキル基(ベンジル、4−メトキシベンジル
または4−ニトロベンシル基)または芳香族複素環基(
ピリジル、チェニル、フリルまたはピリミジニル基)で
ある〕、または−NR’R8基〔式中、R7およびR8
は同一または異なる水素原子、アルキル基(メチル、エ
チル、プロピル、ブチルまたはtθヒープチル(8) 基)、アリール基(フェニル、4−トリル、4−メトキ
シフェニル、または4−ニトロフェニル基)、またはア
ラルキル基(ベンジル、4−メトキシベンジル、4−プ
ロムベンジルマタハ4−ニトロベンジル基)である〕で
ある。
ピルまたはイソプロピル基〕、アリル基、ビニル基、エ
チニル基、アラルキル基〔ベンジル、4−メトキシベン
ジルまたは4−ニトロヘンシル基〕、アリール基[フェ
ニル、4−トリル、4−メトキシフェニルまたは2−ク
ロルフェニル基] 、0H2A基C式中、Aはアルキル
チオ基(メチルチオ、エチルチオ、またはプロピルチオ
基)、アラルキルチオ基(ベンジルチオ、4−メトキシ
ベンジルチオ、または4−メ(γ) 7 チルベンジルチオ基)、アリールチオ基(フェニルチオ
、4−ニトロフェニルチオまたは2−クロルフェニルチ
オ基)、スルフィニル基(メチルスルフィニル、エチル
スルフィニル、ベンジルスルフィニル、’!fcハフェ
ニルスルイニル基)、スルホニル基(メチルスルフォニ
ル、玉チルスルホニル、ペンジルスルホニルマタハフェ
ニルスルホニルM ) 、”f、 fc it: ハロ
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、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはtert −
ブチル基)、アリール基(フェニル、4−メトキシフェ
ニル、4−ニトロフェニルtl;j4−ブロムフェニル
基)、アラルキル基(ベンジル、4−メトキシベンジル
または4−ニトロベンシル基)または芳香族複素環基(
ピリジル、チェニル、フリルまたはピリミジニル基)で
ある〕、または−NR’R8基〔式中、R7およびR8
は同一または異なる水素原子、アルキル基(メチル、エ
チル、プロピル、ブチルまたはtθヒープチル(8) 基)、アリール基(フェニル、4−トリル、4−メトキ
シフェニル、または4−ニトロフェニル基)、またはア
ラルキル基(ベンジル、4−メトキシベンジル、4−プ
ロムベンジルマタハ4−ニトロベンジル基)である〕で
ある。
本発明によって得られる一般式(1)を有する化合物に
おいて、アゼチジノン環の3および4位の置換基並びに
3位側鎖の立体配位に関して種々の異性体が存在する。
おいて、アゼチジノン環の3および4位の置換基並びに
3位側鎖の立体配位に関して種々の異性体が存在する。
一般式(1)はこれらの異性体および異性体の混合物が
単一の式で示されている。
単一の式で示されている。
近年、ダラム陽性菌およびグラム陰性菌にわたる広範囲
の病原菌に対して優れた抗菌活性を表わす抗生物質であ
るチェナマイシンが発見されて、その全合成法に関して
も報告されている(特開昭53−65892号)。本発
明者等は、抗菌作用を有する医薬の開発研究の一環とし
てβ−ラクタム化合物の合成研究を進めた結果、前記一
般式(1)で表わされる新規な化合物がチェナマイシン
系化合物の合成中間体として有用な化金物であることを
見出して、本発明を完成するに到った。
の病原菌に対して優れた抗菌活性を表わす抗生物質であ
るチェナマイシンが発見されて、その全合成法に関して
も報告されている(特開昭53−65892号)。本発
明者等は、抗菌作用を有する医薬の開発研究の一環とし
てβ−ラクタム化合物の合成研究を進めた結果、前記一
般式(1)で表わされる新規な化合物がチェナマイシン
系化合物の合成中間体として有用な化金物であることを
見出して、本発明を完成するに到った。
本発明による新規化合物(1)は、次に示すA、Bまた
はC法によって製造できる。
はC法によって製造できる。
A法ニ一般式
〔式中、R1およびR2は、前述したものと同意義を、
R4は、水酸基、アルコキシ基(メトキシ、エトキシ
、プロポキシ、イソプロポキシ、tort−ブトキシま
たはベンジルオキシ基〕、アリールオキシ基(フェノキ
シ、4−メチルフェノキシまたは4−メトキシフェノキ
シ基)またはハロゲン原子(クロルまたはブロム原子)
を示す〕を有する化合物に水素化アルカリ金属(NaB
H4、LiBH4、KBH4、AIH5ThAl(O(
))2R%HAI(−N ucH5)2、HA、+(0
−Bu、 )2、LICNBH5,Na0NBH,、(
−) LIHAI (OOH,)、、LlaA−+ (oa2
Hs )s、NaH2Al’(OAVOOJ)2NaB
H(OAc)s、(BI3)2、または(Ph5F)2
0uBH4)を反応させることによシまたは一般式(λ
)を有する化合物を触媒(パラジウム−炭素、ラネイニ
ッケルまたは白金)の存在下接触還元をすることによシ
一般式(1)におけるR5が水素の化合物が得られる。
R4は、水酸基、アルコキシ基(メトキシ、エトキシ
、プロポキシ、イソプロポキシ、tort−ブトキシま
たはベンジルオキシ基〕、アリールオキシ基(フェノキ
シ、4−メチルフェノキシまたは4−メトキシフェノキ
シ基)またはハロゲン原子(クロルまたはブロム原子)
を示す〕を有する化合物に水素化アルカリ金属(NaB
H4、LiBH4、KBH4、AIH5ThAl(O(
))2R%HAI(−N ucH5)2、HA、+(0
−Bu、 )2、LICNBH5,Na0NBH,、(
−) LIHAI (OOH,)、、LlaA−+ (oa2
Hs )s、NaH2Al’(OAVOOJ)2NaB
H(OAc)s、(BI3)2、または(Ph5F)2
0uBH4)を反応させることによシまたは一般式(λ
)を有する化合物を触媒(パラジウム−炭素、ラネイニ
ッケルまたは白金)の存在下接触還元をすることによシ
一般式(1)におけるR5が水素の化合物が得られる。
一方一般式(1)におけるR5がアルキル基、アリル基
、ビニル基、エチニル基、アラルキル基、アリール基ま
たは置換アルキル基である化合物は一般式(2)〔式中
、 R’ 、 R2およびR4は前述したものと同意義
を示す。〕を有する化合物に、一般式(且)〔式中、R
5は R’X リ) アルキル基(前述したものと同意義を示す)、アリル基
、ビニル基、エチニル基、アラルキル基(前述したもの
と同意義を示す)、アリール基(前述したものと同意義
を示す〕または置換アルキル基(前述したものと同意義
を示す)であシ、Xは金属原子(Li t Na *
Cdt’2 r HIV2mB1/IまたはSn1/4
)、または金属コンプレックス(M%t 、 MfBr
、またはV2CuL1)である〕を有する化合物を反
応させることによりiられる。
、ビニル基、エチニル基、アラルキル基、アリール基ま
たは置換アルキル基である化合物は一般式(2)〔式中
、 R’ 、 R2およびR4は前述したものと同意義
を示す。〕を有する化合物に、一般式(且)〔式中、R
5は R’X リ) アルキル基(前述したものと同意義を示す)、アリル基
、ビニル基、エチニル基、アラルキル基(前述したもの
と同意義を示す)、アリール基(前述したものと同意義
を示す〕または置換アルキル基(前述したものと同意義
を示す)であシ、Xは金属原子(Li t Na *
Cdt’2 r HIV2mB1/IまたはSn1/4
)、または金属コンプレックス(M%t 、 MfBr
、またはV2CuL1)である〕を有する化合物を反
応させることによりiられる。
上記3種類の反応は一78°〜100℃で0.1時間〜
24時間行う。反応に使用する溶媒は、芳香族炭化水素
(ベンゼン、トルエンまたはキシレン)、炭化水素(ヘ
キサン、シクロヘギサンまたハヘンタン)マたはエーテ
ル(エチルエーテル、テトラヒドロフラン、1.2−ジ
メトキシエタンまたはジオキサン)などである。
24時間行う。反応に使用する溶媒は、芳香族炭化水素
(ベンゼン、トルエンまたはキシレン)、炭化水素(ヘ
キサン、シクロヘギサンまたハヘンタン)マたはエーテ
ル(エチルエーテル、テトラヒドロフラン、1.2−ジ
メトキシエタンまたはジオキサン)などである。
反応液から反応生成物は常法に従って処理し精製単離さ
れる。
れる。
B法ニ一般式
〔式中、R1およびR2は前述したものと同意義を示し
R4はクロルまたはブロム原子である)を有する化合
物に一般式 %式%) (11) 〔式中、 Rは置換チオ基または置換アミノ基であり、
Xは水素原子である〕を有する化合物を塩基〔トリエチ
ルアミン、1.4−ジアザビシクロ[2,2,2]オク
タン、1.5−ジアザビシクロ[3,4,0]]ノンー
5−エン1.8−ジアザビシクロ[5,4,0]]ウン
デクーT−エンN、N−ジエチルアニリン、ピリジン、
A−ジメチルアミノピリジン、水素化ナトリウム、水素
化カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸ナトリウム
〕の存在下に反応させることによシ一般式〔式中、R1
およびR2は、前述したものと同意義を、R3は、置換
チオ基または置換アミノ基を示す〕を有する化合物が得
られる。
R4はクロルまたはブロム原子である)を有する化合
物に一般式 %式%) (11) 〔式中、 Rは置換チオ基または置換アミノ基であり、
Xは水素原子である〕を有する化合物を塩基〔トリエチ
ルアミン、1.4−ジアザビシクロ[2,2,2]オク
タン、1.5−ジアザビシクロ[3,4,0]]ノンー
5−エン1.8−ジアザビシクロ[5,4,0]]ウン
デクーT−エンN、N−ジエチルアニリン、ピリジン、
A−ジメチルアミノピリジン、水素化ナトリウム、水素
化カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸ナトリウム
〕の存在下に反応させることによシ一般式〔式中、R1
およびR2は、前述したものと同意義を、R3は、置換
チオ基または置換アミノ基を示す〕を有する化合物が得
られる。
一方、一般式
(12)
〔式中、R1およびR2は、前述したものと同意義を、
R4が水酸基を示す〕を有する化合物に、一般式 %式% 〔式中、 R3は、置換チオ基または置換アミノ基を示
す。〕を有する化合物を、縮合剤(ジシクロへキシルカ
ルボジイミド、ジフェニルカルボジイミド、無水酢酸、
アルミナ、またはモレキラーシープ)の存在下に反応さ
せることによシ一般式 〔式中、R1およびR2は、前述したものと同意義を、
R5は置換チオ基または置換アミノ基を示す。〕を有
する化合物が得られる。
R4が水酸基を示す〕を有する化合物に、一般式 %式% 〔式中、 R3は、置換チオ基または置換アミノ基を示
す。〕を有する化合物を、縮合剤(ジシクロへキシルカ
ルボジイミド、ジフェニルカルボジイミド、無水酢酸、
アルミナ、またはモレキラーシープ)の存在下に反応さ
せることによシ一般式 〔式中、R1およびR2は、前述したものと同意義を、
R5は置換チオ基または置換アミノ基を示す。〕を有
する化合物が得られる。
上記の二つの反応に使用される溶媒および反応条件は、
前述したA法に使用されるものと同じである。
前述したA法に使用されるものと同じである。
C法ニ一般式
〔式中、R1およびR2は、前述したものと同意義を
R5は水素原子、アルキル基、アリル基、ビニル基、エ
チニル基、アラルキル基または置換アルキル基を示す〕
を有する化合物を酸化剤(クロム酸、クロム酸−ビリジ
ン、ジョーンズ試薬、酸化ルテニウム、過マンガン酸カ
リ、ジメチルスルホキシド−ジシクロへキシルカルボジ
イミド、ジメチルスルホヤシト−オキサリルクロリド、
ジメチルスルホキシド−トリフルオル酢酸無水物、ピリ
ジニウム クロロクロメ−)、またHエチル ニトロア
セテート−ジエチルアゾカルボキシレート−トリフェニ
ルホスフィン)で酸化することによシ一般式 〔式中、R1およびR2は、前述したものと同意義を、
R5は、水素原子、アルキル基、アリル基、ビニル基
、エチニル基、アラルキル基または置換アルキル基を示
す。〕を有する化合物が得られる。本反応に使用される
溶媒および反応条件は、A法に使用されるものと同一で
ある。
R5は水素原子、アルキル基、アリル基、ビニル基、エ
チニル基、アラルキル基または置換アルキル基を示す〕
を有する化合物を酸化剤(クロム酸、クロム酸−ビリジ
ン、ジョーンズ試薬、酸化ルテニウム、過マンガン酸カ
リ、ジメチルスルホキシド−ジシクロへキシルカルボジ
イミド、ジメチルスルホヤシト−オキサリルクロリド、
ジメチルスルホキシド−トリフルオル酢酸無水物、ピリ
ジニウム クロロクロメ−)、またHエチル ニトロア
セテート−ジエチルアゾカルボキシレート−トリフェニ
ルホスフィン)で酸化することによシ一般式 〔式中、R1およびR2は、前述したものと同意義を、
R5は、水素原子、アルキル基、アリル基、ビニル基
、エチニル基、アラルキル基または置換アルキル基を示
す。〕を有する化合物が得られる。本反応に使用される
溶媒および反応条件は、A法に使用されるものと同一で
ある。
A、BおよびC法において使用される出発物質FiTe
ttrahedron Letters、 5205
(1981)に述べられている方法に従って合成される
。本発明によって得られる一般式(1)を有する化合物
を第1表に例示する。
ttrahedron Letters、 5205
(1981)に述べられている方法に従って合成される
。本発明によって得られる一般式(1)を有する化合物
を第1表に例示する。
第 1 表
(15)
(16)
本発明によって得られた一般式(1)を有する化合物は
、強い抗菌活性を示すカルバペネム誘導体の合成中間体
として重要な化合物であることを見い出し本発明を完成
するに至った。一般式(L)を有する化合物をカルバペ
ネム誘導体へ導く一つの方法を第一図に示す。
、強い抗菌活性を示すカルバペネム誘導体の合成中間体
として重要な化合物であることを見い出し本発明を完成
するに至った。一般式(L)を有する化合物をカルバペ
ネム誘導体へ導く一つの方法を第一図に示す。
(1)(見)
(L)
一般式(L) t C見) t (、j) l (見)
および(見)。
および(見)。
おけるR1 、 R2、RISおよびR5は前述したも
のと同意義を示す。化合物(1)にWittil?試薬
を反応させ化合物(!!、)として、加水分解、アミド
NH基の保護基を除去し化合物(L)へ導く。(L)に
アルコキシオキサリルクロリドを反応させ化合物(見)
としてこれにトリエチルホスファイトを反応させること
によシカルバベネム誘導体(旦)が得られる。
のと同意義を示す。化合物(1)にWittil?試薬
を反応させ化合物(!!、)として、加水分解、アミド
NH基の保護基を除去し化合物(L)へ導く。(L)に
アルコキシオキサリルクロリドを反応させ化合物(見)
としてこれにトリエチルホスファイトを反応させること
によシカルバベネム誘導体(旦)が得られる。
以下に実施例、参考例をあげて本発明を具体(19)
的に示す。
実施例1
[3B=[3α(8” ) 、 4β])−3−(1−
tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−4−
ホルミル−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−
ア化合物(1) (1mmol )とトリフェニルホス
フィン(524IIg)のアセトン(4tr1t)溶液
にジ(トリフェニル)調水素化ホウソ化合物(6001
9)を加え室温で1時間攪拌する。反応液をr過しr液
の溶媒を留去して得られる油状物をシリカゲル薄層クロ
マトグラフィーによシ(シクロヘキサン/酢酸エチル−
2/1)精製するとRf−(20) 0.221を示すアルデヒド体(2) (244■)が
油状物として得られた。
tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−4−
ホルミル−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−
ア化合物(1) (1mmol )とトリフェニルホス
フィン(524IIg)のアセトン(4tr1t)溶液
にジ(トリフェニル)調水素化ホウソ化合物(6001
9)を加え室温で1時間攪拌する。反応液をr過しr液
の溶媒を留去して得られる油状物をシリカゲル薄層クロ
マトグラフィーによシ(シクロヘキサン/酢酸エチル−
2/1)精製するとRf−(20) 0.221を示すアルデヒド体(2) (244■)が
油状物として得られた。
NMRXベクトル(CDCl2)δppm : 0.0
3 (3H。
3 (3H。
a ) 、 0.04 (3H、s ) 、 0.82
(9H、s ) 。
(9H、s ) 。
114 (3H、d 、 、T −8Hz ) 、 3
.00 (I H。
.00 (I H。
6dt J”’ 2 t 2.5 Hz t as−p
) + ”2 (3Hrs ) 、 3.76 (3
H、s ) 、 3.96 (I H、ad 。
) + ”2 (3Hrs ) 、 3.76 (3
H、s ) 、 3.96 (I H、ad 。
J−2、4Hz 、04一旦 ) 、4.15 (I
Ht dq tJ−2,5、6Hz ) 、 4.33
(2H、bs ) 、 6.341 H、d、 J=
2 Hz ) 、 6.34 (I H、dd 。
Ht dq tJ−2,5、6Hz ) 、 4.33
(2H、bs ) 、 6.341 H、d、 J=
2 Hz ) 、 6.34 (I H、dd 。
J = 2 、9 Hz ) 、 7.08 (I H
、(1、J −9H2) 、9.35 (I H、d
、、T = 4 Hrz 、O旦O)工Rスペクトル
νCHats cm″’ : 1740 (broaa
) 。
、(1、J −9H2) 、9.35 (I H、d
、、T = 4 Hrz 、O旦O)工Rスペクトル
νCHats cm″’ : 1740 (broaa
) 。
ax
1610 、1588
Ma58スペクト# m/e : 407 (M”)
、 350 (M”−C4Hp) 、 1s1 ILIH5 化合物(3) (1,59g) 、ジシクロへキシルカ
ルボジイミド(2,44g )とリン酸(0,19,9
)のジメチルスルホキシド(16rn1.)の溶液を室
温で18時間攪拌する。反応液に酢酸エチルを加え1過
する。P液を飽相重ン水、食塩水で洗い無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を留去して得られる油状物をシ
リカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エ
チル−1/l )で精製すると化合物(2) (1,4
5,9)が得られた。
、 350 (M”−C4Hp) 、 1s1 ILIH5 化合物(3) (1,59g) 、ジシクロへキシルカ
ルボジイミド(2,44g )とリン酸(0,19,9
)のジメチルスルホキシド(16rn1.)の溶液を室
温で18時間攪拌する。反応液に酢酸エチルを加え1過
する。P液を飽相重ン水、食塩水で洗い無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を留去して得られる油状物をシ
リカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エ
チル−1/l )で精製すると化合物(2) (1,4
5,9)が得られた。
実施例2
[3B(3α(””)+4β]) −3−(1−ter
t−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−4−フォル
ミルー2−アゼナジノン(5) アゼチジノン(4) (287tnfl )のテトラヒ
ドロフ(23) ラン(20m)の溶液に、−78℃で15分間にわたっ
て水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウム
ナトリウム(1rnlニア0%トルエン溶液)のテトラ
ヒドロフラン(10mlV)溶液を加える。−78℃で
1時間攪拌した後酢酸(1d〕のテトラヒドロフラン(
5−)溶液を加え次いで酢酸エチルを加える。この溶液
を飽和重ソ水、食塩水の順に洗い、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を留去して得られる油状物をシリカ
ゲル薄層板で精製(シクロヘキサン/酢酸エチル−1/
1)すると目的物(202H9)が油状物として得られ
た。
t−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−4−フォル
ミルー2−アゼナジノン(5) アゼチジノン(4) (287tnfl )のテトラヒ
ドロフ(23) ラン(20m)の溶液に、−78℃で15分間にわたっ
て水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウム
ナトリウム(1rnlニア0%トルエン溶液)のテトラ
ヒドロフラン(10mlV)溶液を加える。−78℃で
1時間攪拌した後酢酸(1d〕のテトラヒドロフラン(
5−)溶液を加え次いで酢酸エチルを加える。この溶液
を飽和重ソ水、食塩水の順に洗い、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を留去して得られる油状物をシリカ
ゲル薄層板で精製(シクロヘキサン/酢酸エチル−1/
1)すると目的物(202H9)が油状物として得られ
た。
NMRスペクトル(ODCl 5)δppm : 0.
07 (3H。
07 (3H。
s ) 、 0.09 (3H、s ) 、 0.11
8 (9H、s ) 。
8 (9H、s ) 。
2.24 (3H、d、 J −13H2) 、 3.
10 (I Hl t l J−3H2、05−H)
、 4.0−4.4 (2H、m ) 、 6.74
(I H、bs 、 N旦) 、9.68 (IH、d
、 、 、T ==+ 3 H2,O旦O)実施例4
′ [38−[3α(S”)+4β])−1−(2,4−ジ
メトキシ(24〕 ベンジル)−3−(1−ヒドロキシエチル)−4−フェ
ニルチオカルボニル−2−アゼチジノン カルボン酸(6) (1,45,9、4,7ミリモル)
、チオフェノール(0,78& 、 7.05ミリモル
)、N 、 N’−ジシクロへキシルカルボジイミド(
1,45,9。
10 (I Hl t l J−3H2、05−H)
、 4.0−4.4 (2H、m ) 、 6.74
(I H、bs 、 N旦) 、9.68 (IH、d
、 、 、T ==+ 3 H2,O旦O)実施例4
′ [38−[3α(S”)+4β])−1−(2,4−ジ
メトキシ(24〕 ベンジル)−3−(1−ヒドロキシエチル)−4−フェ
ニルチオカルボニル−2−アゼチジノン カルボン酸(6) (1,45,9、4,7ミリモル)
、チオフェノール(0,78& 、 7.05ミリモル
)、N 、 N’−ジシクロへキシルカルボジイミド(
1,45,9。
1.05ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン(20−
)溶液を室温にて一晩攪拌した。
)溶液を室温にて一晩攪拌した。
反応混合物を酢酸エチルで希釈したのち、不溶物を濾過
して除き、次にf液を塩化ナトリウム水で洗浄して無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。
して除き、次にf液を塩化ナトリウム水で洗浄して無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲル250Iを用い
たラピッドクロマトグラフィーに付して、シクロヘキサ
ン−酢酸エチル(e−4)で溶離した。その結果、チオ
エステル化合物(7)(1,011りが得られた。収率
54%。
たラピッドクロマトグラフィーに付して、シクロヘキサ
ン−酢酸エチル(e−4)で溶離した。その結果、チオ
エステル化合物(7)(1,011りが得られた。収率
54%。
NMRスペクトル(CDOts) δppm : 1・
25 (3H+a + J −6Hz + OHg )
+ 2.55 (I H、bs 。
25 (3H+a + J −6Hz + OHg )
+ 2.55 (I H、bs 。
OH) 、 3.22 (I H、ad 、 J =
5 Hz 、 3 H2、3−H) 、 3.76 (
6H、s 、 OMe ) 、 4.00〜4−40
(2H、m 、 4−H、OH3胆(OH)−) 。
5 Hz 、 3 H2、3−H) 、 3.76 (
6H、s 、 OMe ) 、 4.00〜4−40
(2H、m 、 4−H、OH3胆(OH)−) 。
4.20 、4.68 (2H、AB−(1、、T =
14 Hz 、 aH2) 、 6.25−7.30
(3H、m ) 、 7.37 (5H。
14 Hz 、 aH2) 、 6.25−7.30
(3H、m ) 、 7.37 (5H。
s 、 −8Ph )
実施例5
[3B(3α(E+”)、4β]]−1−(2,4−ジ
メトキシベンジル)−3−(1−t−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル)−4−ジエチルアミノカルボニル−
2−アゼチジノン(8) (1) (8) 酸クロライド(1) (222N9 、0.5 mmo
t)のテトラヒドロフラン(2at )溶液にジエチル
アミン(110Q 、 1.5 mmot) f加え室
温で10分間攪拌する。酢酸エチルで希釈し、水2食塩
水で洗う。Mp804乾燥ののち、溶媒を溜去する。残
る油状物をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにて精製
すると目的物(8) (210w、y 、 87,7チ
)が得られた。
メトキシベンジル)−3−(1−t−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル)−4−ジエチルアミノカルボニル−
2−アゼチジノン(8) (1) (8) 酸クロライド(1) (222N9 、0.5 mmo
t)のテトラヒドロフラン(2at )溶液にジエチル
アミン(110Q 、 1.5 mmot) f加え室
温で10分間攪拌する。酢酸エチルで希釈し、水2食塩
水で洗う。Mp804乾燥ののち、溶媒を溜去する。残
る油状物をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにて精製
すると目的物(8) (210w、y 、 87,7チ
)が得られた。
NMRXベクトル(CT)O20)δppm : 0.
01 (6H。
01 (6H。
a ) 、 0.81 (9H、s ) 、 1.0−
1.3 (9H。
1.3 (9H。
m ) 、 3.0−3.5 (5H、m ) 、 3
.74 (3H。
.74 (3H。
s ) + 3.yy (3H、s ) + 4.08
t 4.59 (2Hl、 AB−q 、 J m
14 H2) + ’、15(IH,m)。
t 4.59 (2Hl、 AB−q 、 J m
14 H2) + ’、15(IH,m)。
4.19 (I H、cl 、 J −2H2、04−
H) 、 6.36(27) (I H、d、 、T = 2 H2) 、 6.36
(I H、act 。
H) 、 6.36(27) (I H、d、 、T = 2 H2) 、 6.36
(I H、act 。
J=2.9Hz’) 、 7.10 (I H、d、
J−9H2)実施例6 [3B−(3α(’)p4β))−3−(1−t−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル)−4−アセチル−2−
アゼチジノン (4) (9) メチルエステル(4)(144■、 0.5 mmot
)のテトラヒドロフラン溶液(5ゴ)に−78℃窒素気
流下、メチルマグネシウムプロマイ)” (1,31n
t。
J−9H2)実施例6 [3B−(3α(’)p4β))−3−(1−t−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル)−4−アセチル−2−
アゼチジノン (4) (9) メチルエステル(4)(144■、 0.5 mmot
)のテトラヒドロフラン溶液(5ゴ)に−78℃窒素気
流下、メチルマグネシウムプロマイ)” (1,31n
t。
1 mat THF溶液)のテトラヒドロフラン(5−
)溶液を攪拌しつつ滴下し、そののち1時間攪拌を続け
る。酢酸(0,5mg)のテトラヒドロンラン(5−)
溶液を加え、盪剰のグリニヤール試薬を分解したのち、
室温にもどし、酢酸エチルで希釈する。重曹水洗、食塩
水洗ののち、1#804(28) で乾燥する。シリカゲル薄層クロマトグラフィーにて分
離精製すると目的物(9)(22■、16%)が結晶と
して得られた。mp、 72〜T3℃NMRスペクトル
(ODCt5)δppm ? 0.10 (6H。
)溶液を攪拌しつつ滴下し、そののち1時間攪拌を続け
る。酢酸(0,5mg)のテトラヒドロンラン(5−)
溶液を加え、盪剰のグリニヤール試薬を分解したのち、
室温にもどし、酢酸エチルで希釈する。重曹水洗、食塩
水洗ののち、1#804(28) で乾燥する。シリカゲル薄層クロマトグラフィーにて分
離精製すると目的物(9)(22■、16%)が結晶と
して得られた。mp、 72〜T3℃NMRスペクトル
(ODCt5)δppm ? 0.10 (6H。
s ) 、 0.89 (9H、o ) 、 1.29
(3H、eL 。
(3H、eL 。
J”” 6−5 Hz ) 、 2.24 (3H、s
、 04−000H3) 。
、 04−000H3) 。
2.25 (I H、m ) 、 3.06 (I H
、tidd、 、 J −1、2,5、4,5Hz 、
05−H) 、 4.22 (I H、(1+ J−
2−5HI3 r 04−H) + 6.25 (I
H、b6 。
、tidd、 、 J −1、2,5、4,5Hz 、
05−H) 、 4.22 (I H、(1+ J−
2−5HI3 r 04−H) + 6.25 (I
H、b6 。
Nu )
Ma8Bスペクトルm/e : 272 (M4+t)
、 231)実施例7 (3B−[3α(s” ) 、 4β〕〕−1−(p−
メト中ジベンジル)−3−(1−p−二トロペンジルオ
キシカルボニルオキシエチル)−4−アセチル−2−ア
ゼチジノン(11) (10) (11) カルボン酸(10) (458嘘、 1 mmol )
のテトラヒドロフラン(THF) (10m)溶液にオ
キザリルクロライド(1m/りを加え1時間還流する。
、 231)実施例7 (3B−[3α(s” ) 、 4β〕〕−1−(p−
メト中ジベンジル)−3−(1−p−二トロペンジルオ
キシカルボニルオキシエチル)−4−アセチル−2−ア
ゼチジノン(11) (10) (11) カルボン酸(10) (458嘘、 1 mmol )
のテトラヒドロフラン(THF) (10m)溶液にオ
キザリルクロライド(1m/りを加え1時間還流する。
減圧上溶媒を除き真空ポンプにて乾燥し、酸クロライド
を得る。得られる酸クロライド’(HTHF(5−)に
溶解し、別のフラスコに調製しておいたジメチルカドミ
ウムのTHF溶液〔窒素気流下、M6M#Bz−1M
@度THF溶液1.5−に氷冷下Cd012 137.
5 Q (0,75mmot)を加え、室温にて2時間
攪拌〕に水冷下、−気に加える。その温度で15分、更
に室温にて2時間攪拌を続けたのち、水冷下、希塩酸に
て中和し、酢酸エチルにて希釈する。有機層は水洗、食
塩水で洗い、硫酸ナトリウムにて乾燥する。溶媒を減圧
下除き残る油状物をシリカゲルのローバーカラムにて分
離精製すると目的物が油状物として得られた。
を得る。得られる酸クロライド’(HTHF(5−)に
溶解し、別のフラスコに調製しておいたジメチルカドミ
ウムのTHF溶液〔窒素気流下、M6M#Bz−1M
@度THF溶液1.5−に氷冷下Cd012 137.
5 Q (0,75mmot)を加え、室温にて2時間
攪拌〕に水冷下、−気に加える。その温度で15分、更
に室温にて2時間攪拌を続けたのち、水冷下、希塩酸に
て中和し、酢酸エチルにて希釈する。有機層は水洗、食
塩水で洗い、硫酸ナトリウムにて乾燥する。溶媒を減圧
下除き残る油状物をシリカゲルのローバーカラムにて分
離精製すると目的物が油状物として得られた。
NMRスペクトル(ODCt、)δppm : 1.4
5 (3H。
5 (3H。
a、、J x6.5Hz ) 、 2.04 (3H、
8) 、 3.15(1H2dd、Jミ2.5,6.5
H2,C3−H)。
8) 、 3.15(1H2dd、Jミ2.5,6.5
H2,C3−H)。
3.72. (3H、8) 、 3.89 (I H、
d l J−2,5Hz ) 、4.02 、 4.7
4 (2H、AB−q 、 J= 14Hz ) 、5
.04 (I H、quintaplet 、 J −
6,5Hz ) 、5.17 (2H、s ) 、6.
67 (2H、r3、 J −8,5Hz ) 、7.
03 (2H、tl 、 J −8,5Hz ) 、
7.41 (2H、d 、 J −8,5H2) 。
d l J−2,5Hz ) 、4.02 、 4.7
4 (2H、AB−q 、 J= 14Hz ) 、5
.04 (I H、quintaplet 、 J −
6,5Hz ) 、5.17 (2H、s ) 、6.
67 (2H、r3、 J −8,5Hz ) 、7.
03 (2H、tl 、 J −8,5Hz ) 、
7.41 (2H、d 、 J −8,5H2) 。
8.13 (2)1 、d、 、 、T −8,5H2
)実施例8 <p− [:3S−(3α(S”)14β))−1)τトキシペ
ンジル)−3−(1−tart−ブチルジメチルシリル
オキシエチル)−4−アセチル−2−アゼチジノン(1
3) OuI (477119、2,5mmo7 )のジェチ
ルエーテ#(51nt)(7’)懸濁液[0℃、攪拌下
、 N2気流中、M2B5液(1,@ M x−チル溶
液 35−)を加(31) える。10分後、−78℃に冷却し、酸クロライド(1
2) (200mg 、 0.5 mmot)のTHF
−:c−チル(1: 4 、2.5ゴ)溶液を滴下し
、15分間攪拌したのち、メタノール1−で加剰のMθ
20uLi 全分解(酢酸エチルで希釈したのち、水、
食塩水洗い MItS04で乾燥する。溶媒を減圧下除
くと174肩g(収率88.8チ)の目的物(13)が
得られ;。
)実施例8 <p− [:3S−(3α(S”)14β))−1)τトキシペ
ンジル)−3−(1−tart−ブチルジメチルシリル
オキシエチル)−4−アセチル−2−アゼチジノン(1
3) OuI (477119、2,5mmo7 )のジェチ
ルエーテ#(51nt)(7’)懸濁液[0℃、攪拌下
、 N2気流中、M2B5液(1,@ M x−チル溶
液 35−)を加(31) える。10分後、−78℃に冷却し、酸クロライド(1
2) (200mg 、 0.5 mmot)のTHF
−:c−チル(1: 4 、2.5ゴ)溶液を滴下し
、15分間攪拌したのち、メタノール1−で加剰のMθ
20uLi 全分解(酢酸エチルで希釈したのち、水、
食塩水洗い MItS04で乾燥する。溶媒を減圧下除
くと174肩g(収率88.8チ)の目的物(13)が
得られ;。
NMRスペクト# (CD07g)899m : 0.
04 (3H。
04 (3H。
s ) 、 0.06 (3H、s ) 、 0.85
(9H、s ) 。
(9H、s ) 。
1.22 (3H、d、 J −6H2) 、 2.0
0 (3H。
0 (3H。
8 ) 、 2.92 (I H、da 、 J =
2.5 、4.5 H2) 。
2.5 、4.5 H2) 。
3.74 (3H、s ) 、 3.98 (I H、
d、 J = 2.5Hz ) 、 4.11 +、
4.59 (2H、AB−q 、 J −14Hz )
、 4.18 (I H、rn ) 、 6.83
(2H、d 。
d、 J = 2.5Hz ) 、 4.11 +、
4.59 (2H、AB−q 、 J −14Hz )
、 4.18 (I H、rn ) 、 6.83
(2H、d 。
J = 9 Hz ) 、 7.13 (2H、d 、
:f−9H2)実施例9 [3B(sa(8”) 、 4β])−1−(p−メト
キシベンジル)−3−(1−p−二トロベンジルオキシ
カルポニルオキシエチル)−4−アセチル−2−アゼチ
ジノン(11) (32) 0Mθ OMθ (14) (11) 実施例8と同様に酸クロライド(14)を処理すること
によシ目的物(11)が得られた。
:f−9H2)実施例9 [3B(sa(8”) 、 4β])−1−(p−メト
キシベンジル)−3−(1−p−二トロベンジルオキシ
カルポニルオキシエチル)−4−アセチル−2−アゼチ
ジノン(11) (32) 0Mθ OMθ (14) (11) 実施例8と同様に酸クロライド(14)を処理すること
によシ目的物(11)が得られた。
NMRスペクトル(ODOt5)899m : 1.4
5 (3H。
5 (3H。
eL 、 J −6,5H2) 、 2.04 (3H
、s ) 、 3.15(I H、aa 、 J −2
,5、6,5Hz ) 、 3.72 (3H、s )
、 389 (I H、d、 J = 2.5 Hz
) 。
、s ) 、 3.15(I H、aa 、 J −2
,5、6,5Hz ) 、 3.72 (3H、s )
、 389 (I H、d、 J = 2.5 Hz
) 。
4.02 、4.74 (2)1 、 AB−cl 、
J = 14 H,、) 。
J = 14 H,、) 。
5.04 (I H、quintaplet 、 I
−6,5H2) 。
−6,5H2) 。
5.17 (2H、S ) 、 6.67 (2B 、
(1、J =8.5 nz) 、 7.03 (2H
、d 、 、T −8,5H2) 。
(1、J =8.5 nz) 、 7.03 (2H
、d 、 、T −8,5H2) 。
7.41 (2H、d 、 J = 8.5 Hz )
、 8.13 (2H、l 、 J −8,5Hz
) 参考例1 [3B−[3α(S”)+4β)] −3(1−tar
t−ブチルジメチルシリルオキシエチル) −1−(2
,4−ジメトキシベンジル)−2−アゼチジノン−4−
カルボン酸(16) 化合物(1s) (2,4i )をエタノール(13m
l+)に溶かし水酸化ナトリウム(I N 、 6m/
)を加え50〜55°で18時間攪拌する。反応液に5
%塩酸を加え酸性として酢酸エチルで抽出する。酢酸エ
チルを水、食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後留
去するとカルボン酸(16) (1,96g)が得られ
た。
、 8.13 (2H、l 、 J −8,5Hz
) 参考例1 [3B−[3α(S”)+4β)] −3(1−tar
t−ブチルジメチルシリルオキシエチル) −1−(2
,4−ジメトキシベンジル)−2−アゼチジノン−4−
カルボン酸(16) 化合物(1s) (2,4i )をエタノール(13m
l+)に溶かし水酸化ナトリウム(I N 、 6m/
)を加え50〜55°で18時間攪拌する。反応液に5
%塩酸を加え酸性として酢酸エチルで抽出する。酢酸エ
チルを水、食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後留
去するとカルボン酸(16) (1,96g)が得られ
た。
NMRスペクトル(cDozs)δppm: 0.06
(6H。
(6H。
s ) 、 0.78 (9H、s ) 、 1.24
(3H、a 。
(3H、a 。
J = 5 H2) 、 3.27 (I H、t 、
J−3Hz 。
J−3Hz 。
C3一旦) 、3.83 (6H、s ) 、4.19
(I H。
(I H。
d 、J = 3 H2,04−: )、4.28 .
4.62 (2H、AB−CL 、J = 14 Hz
) 、4.32 (I Hr m ) +6.46
(I H、d、d 、J −2、9Hz ) 、7.1
6 (I H、bs 、COO旦) 、7.20 (I
H、d 、 J =9 Hz ) 参考例2 (3S−[3α(S*)、4β]:] 3−(1ter
t−ブチルジメチルシリルオキシエチル) −1−(2
,4−ジメトキシベンジル)−2−アゼチジノン−4−
カルボン酸クロライド(1) カルボン酸(16) (2,1、!? )のテトラヒド
ロフラン(20d)溶液にオキサリルクロライド(1,
。
4.62 (2H、AB−CL 、J = 14 Hz
) 、4.32 (I Hr m ) +6.46
(I H、d、d 、J −2、9Hz ) 、7.1
6 (I H、bs 、COO旦) 、7.20 (I
H、d 、 J =9 Hz ) 参考例2 (3S−[3α(S*)、4β]:] 3−(1ter
t−ブチルジメチルシリルオキシエチル) −1−(2
,4−ジメトキシベンジル)−2−アゼチジノン−4−
カルボン酸クロライド(1) カルボン酸(16) (2,1、!? )のテトラヒド
ロフラン(20d)溶液にオキサリルクロライド(1,
。
(35)
me )を加え、25℃で1時間攪拌する。反応液を濃
縮すると酸クロライド(1) (2,1,9)が得られ
た。これを精製することなく次の反応に使用する。。
縮すると酸クロライド(1) (2,1,9)が得られ
た。これを精製することなく次の反応に使用する。。
参考例3
[38−[:3α(S”)、4β]] −3−(1−t
ert−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−4−ヒ
ドロキシ−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−
アゼチジノン(3) 00H500H4 (17) (a) 1)化合物(17) (t84 、!i’) (Dlり
/−ル(20mJ)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(0
,6g)を加え、50℃で4時間攪拌する。反応液を氷
水で冷却し5%塩酸、酢酸エチルの順に加える。酢酸エ
チルを飽和型ソ水、食塩水で順に洗い、硫酸マ(36) グネシウムで乾燥後留去すると結晶が得られ、これを再
結晶(ヘキサン)するとアルコール体(3) (1,7
# )が得られた。
ert−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−4−ヒ
ドロキシ−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−
アゼチジノン(3) 00H500H4 (17) (a) 1)化合物(17) (t84 、!i’) (Dlり
/−ル(20mJ)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(0
,6g)を加え、50℃で4時間攪拌する。反応液を氷
水で冷却し5%塩酸、酢酸エチルの順に加える。酢酸エ
チルを飽和型ソ水、食塩水で順に洗い、硫酸マ(36) グネシウムで乾燥後留去すると結晶が得られ、これを再
結晶(ヘキサン)するとアルコール体(3) (1,7
# )が得られた。
融点 70.5〜11.5℃
〔α躍 −10,0°(0= 1.00 、0HOts
)IRスヘク) /l/ v Nu”’ cm−’
: 3350 、1733 。
)IRスヘク) /l/ v Nu”’ cm−’
: 3350 、1733 。
ax
1718 、1615 、1595
NMRスペクトル(ODOt5)609m : 0.0
3 (3H。
3 (3H。
s ) 、 0.06 (3H、s ) 、 0.85
(9H、s ) 。
(9H、s ) 。
1.19 (3H、d−、J = 6 Hz ) 、
2.20 (I H。
2.20 (I H。
bs 、 OH) 、 2.98 (I H、ad 、
J = 1 、5Hz ) 、 3.60 (3H、
bs 、 O旦、OH、c4一旦)。
J = 1 、5Hz ) 、 3.60 (3H、
bs 、 O旦、OH、c4一旦)。
3.80 (3H、s ) 、 、3.82 (3H、
s ) 、 4.15(’ Hy dqv J=5 +
6 Hz ) t 4−32 (2H、bs ) 、
6.42 (I H、tl 、 J = 2 Hz
) 。
s ) 、 4.15(’ Hy dqv J=5 +
6 Hz ) t 4−32 (2H、bs ) 、
6.42 (I H、tl 、 J = 2 Hz
) 。
6.42 (I H、ad 、 J= 2 、9 H2
) 、 7.20 (IH,d、J=gHz) 0H5 (12) エステル体(15) (120mg )と水素化ホウツ
ナトリウム(5(1+g)のエタノール(2−)懸濁液
を10℃で18時間攪拌する。反応液を上述した方法で
処理し得られる油状物をシリカゲル薄層板(シクロヘキ
サン/酢酸エチル= 1/1 ) テ精製するとアルコ
ール体(3) (50m9 )が得られた。
) 、 7.20 (IH,d、J=gHz) 0H5 (12) エステル体(15) (120mg )と水素化ホウツ
ナトリウム(5(1+g)のエタノール(2−)懸濁液
を10℃で18時間攪拌する。反応液を上述した方法で
処理し得られる油状物をシリカゲル薄層板(シクロヘキ
サン/酢酸エチル= 1/1 ) テ精製するとアルコ
ール体(3) (50m9 )が得られた。
参考例5
[38(3α(S”) 4β〕〕−メチル3− (1−
tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−2−
アゼチジノン−4−カルボキシレー) (4)00H5 (17) (4) 化合物(17) (1mmot)のアセトニトリル−水
(1:1,32rn7りの溶液に水素化リン酸二カリウ
ム(1,5g)と過硫酸カリ(3,0,9)を加え75
℃で1時間攪拌する。反応液に酢酸エチルを加え飽和重
ソ水、食塩の順に洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、酢
酸エチルを留去して得られる油状物を薄層板でM製(シ
クロヘキサン/酢酸エチル−1/1)すると融点785
〜79.5°の結晶(4)が得られた(収率69チ)。
tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−2−
アゼチジノン−4−カルボキシレー) (4)00H5 (17) (4) 化合物(17) (1mmot)のアセトニトリル−水
(1:1,32rn7りの溶液に水素化リン酸二カリウ
ム(1,5g)と過硫酸カリ(3,0,9)を加え75
℃で1時間攪拌する。反応液に酢酸エチルを加え飽和重
ソ水、食塩の順に洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、酢
酸エチルを留去して得られる油状物を薄層板でM製(シ
クロヘキサン/酢酸エチル−1/1)すると融点785
〜79.5°の結晶(4)が得られた(収率69チ)。
〔α〕背 −6,0(0!−= 1.37 + 0工(
50H)NMRスペクトル(ODOt5)δI)I)m
: 0.08 (6H。
50H)NMRスペクトル(ODOt5)δI)I)m
: 0.08 (6H。
s ) 、 0.88 (9H、s ) 、 123
(3H、d 。
(3H、d 。
J = 6.5 Hz ) 、 3.25 (I H、
add 、 J= 1 。
add 、 J= 1 。
3 + 3 Hz HC5−H,) + 377 (3
Hr S) +(39) 4.28 (I H、aq 、J = 3 、 6.5
H2) 、4.29(I H、d、 J = 3 H
2,Ca−”−) + 630 (’H、bs 、秋N
) 工Rスペクトル ν”1j0’ ”” : 3220
、17801m aX (shoulaer)+ 1772 .1747出願人
三共株式会社 代理人 弁理士樫出庄治 (40) 手続補正書(自発) 昭和59年9月を日 特許庁長官 志 賀 学殿 昭和58年特許願第155081号 2、発明の名称 2−アゼチジノン誘導体及びその製造法3、補正をする
者 事件との関係 、特許出願人 住所 〒103東京都中央区日本橋本町3丁目1番地の
6名称 (185)三共株式会社 代表者 取締役社長 河村喜典 4、代理人 居所 〒140東京部品川区広町1丁目2番58号三共
株式会社内 6、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄7、補
正の内容 別紙の通り 1、明細書第8頁第5行の「フェニルスルイニル」ヲ「
フェニルスルフィニル1.!:訂正する。
Hr S) +(39) 4.28 (I H、aq 、J = 3 、 6.5
H2) 、4.29(I H、d、 J = 3 H
2,Ca−”−) + 630 (’H、bs 、秋N
) 工Rスペクトル ν”1j0’ ”” : 3220
、17801m aX (shoulaer)+ 1772 .1747出願人
三共株式会社 代理人 弁理士樫出庄治 (40) 手続補正書(自発) 昭和59年9月を日 特許庁長官 志 賀 学殿 昭和58年特許願第155081号 2、発明の名称 2−アゼチジノン誘導体及びその製造法3、補正をする
者 事件との関係 、特許出願人 住所 〒103東京都中央区日本橋本町3丁目1番地の
6名称 (185)三共株式会社 代表者 取締役社長 河村喜典 4、代理人 居所 〒140東京部品川区広町1丁目2番58号三共
株式会社内 6、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄7、補
正の内容 別紙の通り 1、明細書第8頁第5行の「フェニルスルイニル」ヲ「
フェニルスルフィニル1.!:訂正する。
2、 明細書第15頁下から第6行乃至第5行の「ジメ
チルスルホキシド−オキサリルクロリド」を「ジメチル
スルホキシド−オキザリルクロリド」と訂正する。
チルスルホキシド−オキサリルクロリド」を「ジメチル
スルホキシド−オキザリルクロリド」と訂正する。
3、 明細書第17頁第6行のr −8iBu (CH
2)2j ir−8iBut(0M3)2Jと訂正する
。
2)2j ir−8iBut(0M3)2Jと訂正する
。
以上
Claims (3)
- (1)一般式 〔式中、 R1は、水素原子または窒素原子の保護基を
、 R2は、水素原子または水酸基の保護基を、および
R3は、水素原子、アルキル基、アリル基、ビニル基、
エチニル基、アラルキル基、アリール基、置換アルキル
基、置換チオ基または置換アミン基を示す。〕を有する
化合物。 - (2)一般式 〔式中、 R1は、水素原子または窒素原子の保護基を
、 Rは、水素原子または水酸基の保護基を、およびR
4は、水酸基、アルコキシ基、アリールオキシ基、また
はハロゲン原子を示す。〕を有する化合物に一般式 %式%() 〔式中、 R5は、水素原子、アルキル基、アリル基、
ビニル基、エチニル基、アラルキル基、アリール基、置
換アルキル基、置換チオ基または置換アミン基を示す核
性基を、Xはその残基を示す。〕を有する化合物を反応
させることを特徴とする一般式 〔式中、R1、R2およびR3は、前述したものと同意
義を示す。〕を有する化合物の製造法。 - (3)一般式 〔式中、 Rは水素原子または窒素原子の保護基を、
R2は水素原子または水酸基の保護基をおよびR5は水
素原子、アルキル基、アリル基、ビニル基、エチニル基
、アラルキル基、アリール基または置換アルキル基を示
す。〕を有する化合物を酸化することを特徴とする一般
式〔式中、 R+ 、 R2およびR3は、前述したも
のと同意義を示す。〕を有する化合物の製造法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP58155081A JPS6048964A (ja) | 1983-08-26 | 1983-08-26 | 2−アゼチジノン誘導体及びその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP58155081A JPS6048964A (ja) | 1983-08-26 | 1983-08-26 | 2−アゼチジノン誘導体及びその製造法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6048964A true JPS6048964A (ja) | 1985-03-16 |
Family
ID=15598235
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP58155081A Pending JPS6048964A (ja) | 1983-08-26 | 1983-08-26 | 2−アゼチジノン誘導体及びその製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6048964A (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS62192356A (ja) * | 1986-02-19 | 1987-08-22 | Sanraku Inc | フルオロアルキルβ−ラクタム化合物 |
JPH0616622A (ja) * | 1984-10-01 | 1994-01-25 | Ciba Geigy Ag | アゼチジノン化合物及びその製造方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS55111463A (en) * | 1979-02-21 | 1980-08-28 | Sankyo Co Ltd | Beta-lactam compound and its preparation |
-
1983
- 1983-08-26 JP JP58155081A patent/JPS6048964A/ja active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS55111463A (en) * | 1979-02-21 | 1980-08-28 | Sankyo Co Ltd | Beta-lactam compound and its preparation |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0616622A (ja) * | 1984-10-01 | 1994-01-25 | Ciba Geigy Ag | アゼチジノン化合物及びその製造方法 |
JPS62192356A (ja) * | 1986-02-19 | 1987-08-22 | Sanraku Inc | フルオロアルキルβ−ラクタム化合物 |
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