JPS6042399A - マイコプラネシン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なマイコプラネシン誘専体およびその薬理
上許容しうる塩に関する。

従来、マイコブラネシンナｌ」化合物としては例えば、
式 （式中　Ｒ１はα−ケトブチリル−Ｎ−メチルバリル基
、水素原子またはα−ハイドロギシプチリルーＮ・−メ
チルバリル基をｙｒ−１ｏ　”ｔＪメチル６　゛ 基またはエチル基を示す。Ｒはイソブチル基またはペン
チル基を示１゜）を有する化合物が知られている（傷開
昭５４−１６０３０２号、同５６−６５８５３号、同５
６−１４０９５７号および同５６−１４２２５０号参照
）。

しかしながら、上記化合物はエーテル、酢酸゛エチル等
に９１ｍの脂溶性９竹である。

本発明者らは、以下に示すマイコプラネシン誘導体が水
溶性か又は生体内で水沼性物質に亥例うるものは生体内
で非常によく活性がう１１、現されることを見出しそ本
発明を完成した。即ち、本発明の特徴は水浴性マイコプ
ラネシン肪冶体を見出したことにある。本発明のマイコ
プラネシン誘層体は細菌、特に結核菌に対して強い抗菌
活性を有する。徒って、本発す４の化合物はこれらの細
菌に起因するヒトおよび動物の疾病の予防ある′いは治
療に用いられる。

本発明は一般式 を有するマイコプラネシン誘導体およびその桑理上許容
しうる塩に関する。

式中、Ｒけ遊離の塩基性基の少くとも１１１１・１とカ
ルボキシル基または作置されにカルボキシル基の少くと
も１個とを共に有するアミノ酸残基またはペプチド残基
を示す。

また、ギの薬理上π１゛容しうる堪としては結１酸、像
面、硝酸のような無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、弗
化水素酸のような有機部ン、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウムのよりなアルカＩｊ　Ｏ、目地等をあけること
ができる。

本発明のマイコプラネシン誘滌体は、遊＾１ｔのｉ品１
１基性基およびカルボキシル基（保Ｈ（−！されていて
もよい）を有する水溶性か又は生体内で水溶性物質に変
換するものであり、このように従来のマイコプラネシン
類化合物に水溶性を付与することＰＣより、これまでの
脂済件マイコブラネ７ン！ＩＦｉ化合物に比べて胆１ｌ
ＪＦ泄されにくく、従って生体内での利用がより改１゛
（ツれたものとなった。

前記式（Ｉｌｌ　ｆＬ治する化合物において、Ｒは遊離
の塩基性基の少くとも１個とカルボキシル基または保両
されたカルボキシル基の少＜　、！：　モ１　（１，ｓ
＋とを共に有するアミノ酸残基またはペプチド紙７占で
あれば特に駆足はない。

ここに１す！用されるアミノ酸またはペプチドｉ、′ｌ
’ｉ成Ｉ］（分のアミノ酸としては、α−アミノ酸、β
アミノ酸、ｒ−アミノ面内が特に限定なく使用される。

例えば脂肪族アミノ酸としてグリシン、アラニン、バリ
ン、ロイシン、−丁ソロイシン、β−アミノプロピオン
酊、γ−アミン陥酊のようなモノアミノモノカルボン酸
アミノ６；ヒ、セリン、トレオニンのようなオキシアミ
ノＨｘｌ。

システィン、シスチン、メチオニンのようなイオウを含
むアミノ酸、アスパラキン酸、グルタミンｆ旨のような
モノアミノジカルボン酸の両性アミノ酸、リジン、アル
ギニンのようなジアミノ又はアミンとグアニド基を有す
るモノカルボン酸の塩基性アミノ酸、α、ε−ジアミノ
ピメリン酸のようなジアミノジカルボン酸のアミノ酸、
芳香族核を有するアミノｆｆｉ＋！とじてフェニルグリ
シン、フェニルアラニン、チロシン、叫素榎をもつアミ
ノ酸としてヒスチジン、トリプトファン、プロリン、オ
キシプロリン７ととをあ＆ｊることかできる。

特にグリシン、バリンのようなモノアミノモノカルボン
酸、システィンのようなイオウを含むアミノ酸、アスパ
ラギン自ツ、クルタミン１綬のようなモノアミノジカル
ボン酸、リジン、アルギニンのようなジアミノ又ｔ」、
アミンとクアニド基ヲ有スるモノカルボン酸、フェニル
アラニンのような芳香族核をもつアミノ＃＋Ｘ、）リプ
トファンのような複素］Ｊｌ　ｋもつアミノ酸から選ば
れるアミノ酸がペプチド構成成分のアミノ酸として好せ
しい。

なお、Ｒがアミノ１柔ン残卑でりる場合は、１個のカル
ボキシル基がネオマイコプラネンン（目１（記弐〇）に
おいて、Ｒ１が水素原子、上（２がエチル基、Ｒがイソ
ブチル基の化合物。以下、同じ。）と縮合するので、少
くとも２個のカルボキシル基を有するアミノ酸である必
、要がある。Ｒがペプチド残基である場合は、ペプチド
構成成分のいずれかのアミノ酸が少くとも２　ｉ＋ｂ＋
のカルボキシル基を廟するアミノ酸であればよい。

本発すＪの目的化合物としては、列えは次のような化合
物をあけることができる。

１　Ｌ−アスパルチルネオマイコプラネシン２、Ｄ−グ
ルタミルネオマイコプラネシン３　α、ε−ジアミノヒ
メリルネオマイコプラネゾン ４　β−メチル−Ｌ−アスパルチルネオマイコシラネシ
ン ５　β−ベンジル−Ｄ−アスパルチルネオマイコプラネ
シン ６　β−Ｌ−アスパルチルネオマイコブライシン 乙　１−Ｄ−グルタミルネオマイコン ８　α−メチル−β−Ｌ−アスパルチルネオマイコプラ
ネシン ９　α−ベンジル−γ−Ｄ−クルタミルネオマイコプラ
ネシン １０、Ｌ−グリシル−Ｌ−アスパルチルネオマイコプラ
ネシン １、１．Ｄ−７５ニル−Ｄ−グルタミルネオマイコプラ
ネシン ＋２．Ｌ−バリル−β−Ｌ−アスパルチルイ・オマイコ
プラネシン １３、Ｌ−ロイシル−γーメチルーＬークルタミルネオ
マイコプラネシ／ １４、Ｌ−インロイシル−α−メチル−βーＬーアスパ
ルチルネオマイコプラネシン １５、ＴＪ−セリル−Ｌ−アスパルチルネオマイコプラ
ネシン ＋６．　Ｌ〜トレオニル−Ｄ−グルタミルネオマイコプ
ラネシン １７、Ｌ−メチｙ３ーニルーβ−Ｌ−アスパルチルネオ
マイコプラネシン １８、Ｌ−オルニチニルーγーベンジルーＬーグルタミ
ルネオマイコプラネシン １９、Ｌ〜グリシルα−メチル−β−Ｌ−アスパルチル
ネオマイコプラネシン ２０、Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アスパルチルネオマ
イコシラネシン ２１、Ｌ−チロシル−β−Ｌ−アスパルチルネオマイコ
ブラネ７ン ２２、Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−アスパルチルネオマイコシ
ラネシン ２３、Ｌ−トリットフィル−Ｌ−グルタミルネオマイコ
プラネシン ７４、Ｌ　−　フｏ　リルーＬーア゛スバルチルネオマ
イコブラネシン ２５、Ｌ−オキシフロリルーＬーグタタミルネオマイコ
グラネシン ２Ｂ．　Ｄ−アスパルチル−Ｄ　−　ＩＪ　シルネオマ
イコプラネシン ２７、′ｌーブチルオキシカルボニルー１）−アスパル
チル−Ｄ−　ＩＪ　シルネオマイコブラネ、シン２８　
βーＤー７スバルチル〜ｌＬＩ７シルネメマイコプラネ
シン ２９、ｔ−フチルオキシ力ルボニルーαーピバロイルオ
キシメチル−β〜ＤーアスパルチルーＤーリジルネオマ
イ”コブラネシン ３０、ｔ−フチルオキシヵルボニルーβ−ｙ’チ）ｌｙ
−Ｄ−アスパルチル−Ｄ−リジルネオマイコプラネシ／ ３１、Ｄ−フェニルクリシル−Ｄ〜アスパルチルネオマ
イコプラネシン ３２、ｔ−フチルオキシ力ルボニルーＤ　−　フェニル
クリシル−Ｄ−アスバルチルネオマイコプラネシン ３３　Ｄ−フェニルクリシル−β−メチル−Ｄ−アスパ
ルチルネオマイコプラネシン ３４、Ｄ−フェニルクリシル−β−Ｄ−アスノくルチル
ネオマイコプラネシン ３５、Ｄ−アルギニル−Ｄ−アスパルチルネオマイコプ
ラネシン ３６、Ｎ−α−トリフルオロアセチル−Ｄ−アルギニル
−Ｄ−アスパルチルネオマイゴブラネシン ３７、Ｎ−α−トリフルオロアセチル−Ｄ−アルギニル
−β−ベンジル−Ｄ−アスノくルチルネオマイコプラネ
シン ３８、Ｎ−α−トリフルオロアセチル−１〕−アルキニ
ル−／／−Ｄ−アスパルチルネオマイコプラネシン ３９、Ｌ−アスパルチル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリルネオ
マイコプラネシン ４０　β−ベンジル−Ｌ−アスパルチル−Ｎ−メチル−
Ｌ−バリルネオマイコブラネシ／４１　β−Ｌ−アスパ
ルチルーＮ−メチル−Ｌ−バリルネオマイコプラネシン ４２、α−Ｌ−グルタミルーＮ−メチルーＬ−ノくリル
ネオマイコブラネシン ４３、ｒ−メチル−α−Ｌ−グルクミルーＮ−メチルー
Ｌ−バリルネオマイコプラネシン４４．７−Ｌ−グルタ
ミ／Ｌ、　−Ｎ−メチ／ｌ／　−Ｌ　−ノ＜リルネオマ
イコフラネシン ４５　α、と一ジアミノビメリルーＮ−メチル〜Ｌ−バ
リルネオマイコプラネシン ４６　Ｌ−アスパルチ）ｂ　−Ｄ−フェニルグリシルネ
オマイコプラネシ／ ４Ｔ、β−ベンジル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−フェニル
グリシルネオマイコプラネシン ４８　β−Ｌ−アスパルチルーＤ−フェニルクリシルネ
オマイコブラネシ／ ４９　α−メチル−β−Ｌ−アスパルチルーＤ−フェニ
ルグリシルネメマイコプラネシ１５０、Ｄ−アスパルチ
ル−Ｄ−）リフトフィルネオマイコプラネシン ５１、β−ベンジル−Ｄ−アスノくルチル−Ｄ−トリグ
トフイルネオマイコブラネシン ５２　β−１）　−７スパルチルーＤ、−）リフトフィ
ルネオマイコプラネシン ５３、Ｌ−アスパルチル−Ｌ−ヒスチジルネオマイコプ
ラネシン ５４．８−（グルタチオン−８’　）　−Ｉ、−７ステ
イニルネオマイコブラネシン ５５、Ｎ−ｔ−プチルオキシカルボニルーＳ　−（グル
タチオン−８）−Ｌ−システイニルネオマイコプラネシ
ン ５６、Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−フェニルアラニルク
リシル−Ｄ−アルギニル−Ｄ−アスパルチルネオマイコ
プラネシン ５γ、Ｄ−バリル−Ｌ−リジル−し−インロイフルゝ−
Ｄ−チロシル−Ｄ−ノエニルグリシルーＬ−７スバルチ
ルネオマイコプラネ７ノ５Ｂ、Ｌ−アラニル−ｂ−セリ
ル−Ｄ−グルタミルネオマイコプラネシン ５９．１）−フロリルーＬ−オルニチニルーＬ−トレオ
ニルーＬ−システイニル−Ｄ−７スバルチルネオマイコ
プラネシン ６０、Ｌ−ロイシル−Ｌ−ドリフトフィル−Ｌ　−グル
タミルネオマイコプラネシン ６１、ｔ−フｆルオキシ力ルボニル〜Ｄ−フェニルグリ
ンルーＤ−アスパルチル−１３９シルネオマイコフラネ
シン ６２　ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｉ−ヒバロイルオ
キツメチル−α−Ｄ−アスパルヂルーＤ−リジルイオマ
イコブラ′ネジ／ ｅ３．ｔ−ブチルオキシカルボニル−γ−ピバロイルオ
キ７メチルーα−Ｌ−クルｌミル−Ｄ−リジルネオマイ
コプラネシン ６４、ペンジルオキシカルボニルーα−ピバロイルオキ
シメチル−γ−Ｄ−グルタミルーＬ−リジルネオマイコ
プラネシン およびこれらの薬ＪＪｌｉ上訂答１一つる廓で心る。

本発明のマイコプラネシン篩冶杯ｄ−１例えけ次のよう
な方法によって製造うることかできる。

即ち、■所望によシ塩基性基およびカルボキシル基の保
級されたアミノ酸゛またｔＪ二ペプチドとネオマイコブ
ラネシンとを縮合させる工程、■イＨらｔまたネオマイ
コプラネシンＮｈ　治体に更に、所望によシ塩基性基お
よびカルボキシル基の保護されたアミノ酸またはペプチ
ドを縮合させる工ｈｊ、■塩基性基またはカルボキシル
基の保護基を必要に応じて除去する工程からな９、これ
らσ）工程を任意に組合せることによって！６成される
。

史に詳細には、前記■および■は通常の縮合反応によっ
て迷ＩｊｋＬされる。縮合工程に使用されるアミノ酸ま
たはペプチドは、通′帛は旨合反応に開力するカルボキ
シル基またはアミノ苅以外の反応糸は保ｉｊｋしておく
のが望ましい。こ゛こにＪ、Ｈ＾基性基の保１１９基と
し又は１夕１１えは、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−
ブチルオキシカルボニル、ビフェニルプロピルオキシカ
ルボニル、’ＴＮｃｆ了ニド基の保睡基としてはニトロ
、トシル、檜素狽消の株ｈ１→基としではホルミル砦を
あけることができる。

仄にカルボキシル基の保詐り冑しては例えばメチル、エ
チル、ｔ−ブチル、ベンジル、ピバロイルオキシメチル
等をあけることができる。

特にピバロイルオキシメチルは生体内で除去されやすい
ので好ましい保６ψ基である。

縮合工程の反応は常法に従って実施される１゜例えばジ
シクロへキシルカルボジイミドを用いる方法、混合酸無
水物を用いる方法、ｌ１ｌｔシ化岨丸系による縮合方法
、？ｉ！ｉノ・ライドを月Ｉいる方法、４−ジメチルア
ミノピリジン帛トを月４いるｊ占１生エステル法等であ
る。例えばジシクロへキシルカルボジイミドを用いる縮
合方法でれり、Ｍ剤の存在下、ネオマイコプラネシンま
りｔユネオマイコプラネシン肪導体ケアミノ阪まｆｒけ
ペプチドとジシクロへキシルカルボジイミドの存イＬ下
で水冷下乃至室温で反応させる。反応Ａ！％−Ｊｆ々、
反応混合物ｔ′帛法、例えばカラムノロマドグラフィー
等、に従って処理うると目的の権台物がイ４）られる。

次に必要に応じて塩基性基の保護基を除去する反応は、
保護基の種類によっで具なるが、いずｉＬも常法に従っ
て実施される。例えばベンジルオキ−ジカルボニルは例
えはパラジウム−炭素触媒を用いた接触遠尤により、ｔ
−ブチルオキシカルボニルは塩酸、ギ酸、トリフルオロ
酢酸、無水弗化水素のような１）・２と接触さぜること
によす、トシルは無水弗化水素のような酸と接触させる
ことによ勺達成される。

次に必要に応じてカルボキシル基の保り基泡１ｈ：去す
る反応は保ｉＩｅ基の棹シフ【１によって菫なる。

例えばピバロイルオキ／メチル、メチルのような生体内
で除去ぜれる保内基は特に予め除去する必要はない。保
簡基を・除去する反応はいずれも常法に従って実施され
る。例えはメチル、エチル、ピバロイルオキ／メチルは
地ノ、ｌ、によるケン化、ｔ−ブチルは塩υ・、トリフ
ルオロ１１ト酸のようなｒＴｊと接触芒せる。ことによ
り、ベンジルはＩ’１１えはパラジウム−炭素触媒を用
いた接触還元または無水弗化水素のような酸と接触させ
ることにより達成される、 このようにして得られた目的化合Ｃ吻は、常法例えはカ
ラムクロマトグラフィー法、薄層クロマトグラフィー法
、抽出法などによって分１１１梢製することができる。

本発明のマイコ）゛ラネシン詞導体は令柿細菌感染性疾
患を対象とする抗１イ４剤、１￥に＃ｎ：　ＦＡ核剤と
して使用づれる。抗結核ハ１１とし１使Ｊｌｉ’する組
合、経口または非経口により膜島される。＋１１．　’
＋囃は非経口投与が好ましい。投与形！ｌ−としでは例
えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤あるい、け特にｙ
ｒｒ脈または筋肉内注射智があけられる。良与址は症状
、年令、体、１【その仙によりカ′４なるが、１ｌｊｌ
常ｈン人に刻して１日ね２００＃Ｉノ乃至２２４１回ま
たは数回に分けて投島するのが好機しい。

必貿に応じてこの投与ｔ・目よ１１１．’−に」、Ｉ誠
できる。

次に本発ゆ」の実施例をあり）てｙ、ｑにａｌ・細に説
ψＪするが、本発明はこれらの笑施例に限犀さＪするも
のではない。

実施例Ｉ　Ｌ−アスパルチルネオマイニア　フ５　ネ・
シン・塩酸塩 １）ネオマイコプラネシン１．Ｏｒ（１ｍｎｏ／り、ｔ
　−ブチルオキシカルボニル−β−ベンジル−Ｌ　−ア
スパラギン酸ザクシンイミドエステル０８５５ｆ　（２
ｍｍｏ６　）および４−ジメチルアミノピリジン０．２
５ｆ（２ｍｍｏｌ）　ｆジクロルジメタン５　ｍ　１１
　ｋＬ　（ｄ　Ｍ’ｆした１汝、室温で３時間４．ｉ’
；ｊ、拌した。得られた反応故ｆ　１１１１１次１０％
クエント転　１０チ重′曹水、水でン）“［、浄少、力
Ｐ水値酸ナトリウムで乾ｔＡした。乾燥終了辞、反応液
より浴剤を留去し、？１ｔられた残貿物をシリカゲルを
用いたカラムクロマトグラフイーニ付し、クロロホルム
−メタノール（２０：１）でわＩ製した。次いでエーテ
ル−ｎ−ヘキサンを甲いて再沈澱するとｔ−プチルオキ
シカルボニルーβ−ベンジル−Ｌ−アスパルチルネオマ
イコブラネツノ１．２５Ｆ（９５，５％）が初られた。

融点１４１・〜１５０℃、〔α］　−５６，１°（Ｃ１
，メタノール） ２）ｔ＋＋しれたｔ−ブチルオキシカルボニル−β−／
＜ンジルーＬ−アスパルチルネオマイコプラネシン０．
３＆　（０，２３２ｍｍｏ／　）をテトラヒト＋＝＋７
ラン３０ｍ４に＊；　ｊ’ｌ’Ｎ後、接触還元（１０％
パラジウム−炭素０．１１を用い、４０℃、９０　Ｋｑ
／、ｒｔｎ　’で３Ｈ間）にイてＪして脱ベンジル反応
を行った。仄いでろ？ｌｋを濃縮後、３Ｎ塩酸／ジオキ
ザン“中で・２時間４１．−拌して脱ｔ−プチルメキシ
カルボニル反応′ｆｆ行なった。次いで反応液より浴剤
を留去し、ｒ４１白ｉｂエチル−石油エーテルを用いて
４１沈＄１２　ｉると表ｄ１シの化合！１３ノ１　ｏ、
ｚｒ　（７５，７％　）がイ謀られ′＃、０融点１１７
〜１７８℃、〔α）　−５３，０°（Ｃ１，メタノール
） 元素分析値Ｃｓ　ｓ　％ｚ　Ｎ　１ｏ　０１３・Ｈ’　
Ｌ−ｇ　・２Ｈ２０として 理論値　Ｃ，５６２７：Ｈ，Ｃ３３：ｔｖ、ｔｔ９３：
ｃｌ。

３．０２ 実測値　Ｃ，５６，３０：Ｈ，８３５：１１１１．６７
：Ｃ／。

３．２４ 実Ｎｆｉｆｌ　Ｌ−アスパルチルネオマイコプラネシン
・トリフルオロ（ｇ’［＝　ｅ　地実施例１においで、
脱ｔ−ブチルオキシカルボニル反応をトリフルオロ酢鈑
の存在−トで行うと、表記の化合物が得られた。

融点１７５〜１７６℃ 実施例３　μｍメチル−ｂ−アスパルチルネオマイコブ
ラネツノ ’）　４．４施例１　ｋｃおいてＱ　ｔ−フ゛チルオキ
シヵルホニルーβ−ベンジル−Ｌ−アスパラギンを獲す
クシンイミドエステルの代シにｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−β−メチル−Ｌ−アスパラギン酸ザクシンイミド
エステルを用いて、実施例１−１）の方法に（ｋｉじて
縮合反応に伺ずとｔ−ブヂルオキシカルボニルーＡ−メ
チル−Ｌ−アスパルチルネオマイコプラネシンが伯ら）
１．た。

１４１ｉ＋点　１５８〜１６０℃、［α’１１　−ｓａ
、ｅｏ（Ｃ１，メタノール） ２）得うれｆｔ−、ｔ−プチルオキシカルボニルーβ−
メチル−Ｌ−アスパルチルネオマイコブラネツノを実施
例１−２）の方法に準じて脱ｔ−プチルオキシカルボニ
ル反応に付１−と表記の化合物がイむられた。

融点１５７〜１ｓｏ℃、［α：］　−５３，７°（ｃｌ
、メタノール） 元素分析値　Ｃ５６Ｎ９４　Ｎ１＋Ｉ　Ｏ１２”　２ｏ
トシテ理論値　Ｃ，５９，３９：Ｈ，８，！１５；Ｎ、
　１２３７実測値　Ｃ，５９，３７：Ｈ，８Ｂ１：　Ｎ
、　１２．１８実Ｔａ例４　β−Ｌ−アスパルチルネオ
マイコプラネシン １）実施例１において、ｔ−ブチルオキシカルボニル−
β−ベンジル−Ｌ−アスパラギン酸ザクシンイミドエス
テルの代幻にペンジルオキシカルボニルーα−ｔ　−フ
チルーム−アスパラ５ギン酸ザクシンイミドエステルを
月１いて、実加ｉ　９１１１−１）の方法に準じで１ｔ
ｒｉ合反応にイ・」すとベンジルオキシカル・ボニル−
α−ｔ−ｊチルーβ−Ｌ〜アスパルチルネオマイコープ
ラネジノがイ１ｔられブヒ。

融点　１４４〜１４８℃、　［］　５９．０’　（Ｃ１
、７’　タ■〕 ノール） ２）（？／うれたベンジルオキシカルボニル＝（χ−ｔ
　−７”チルーβ−Ｌ−アスパルチルネオマイコプラネ
シンを実施例１−２）の方法に準じてトリフルオロ酢酸
と接触させてＪＩＱ　ｔ−ブチル反Ｌ１．：　ｆ（−伺
スと、ベンジルオキシカルボニル−β−Ｌ　−アスパル
チルネオマイコプラネシンが（むられた。

問直　１６９〜１１１℃、〔α］　Ｄ−５０，６°（Ｃ
１，メタノール） ６）得られたベンジルオキシカルボニル−β−Ｌ−アス
パルチルネオマイコプラネシンを実施１’／１１１　”
　２）の方法に摩じて接触僅元によシ脱ベンジルオキシ
カルボニル反応に伺ずと表記の化合１１勿か１仔られた
。

融点　１８３〜１８５℃ 元素分析値Ｃ５，Ｈ２２Ｎ１ｏＯ４６・４Ｈ２０として
すｌ！　ｃ：市ｊｌ＃’、Ｃ，５６，２９：Ｈ，８，５
９：　Ｎ、１１．４９笑１１１１１　ｎＬ　Ｃ、ｓ　１
４７ｅ　Ｈｅ８．３６：　Ｎ、　１１．６０’Ｊ施例５
　Ｎ−ｔ−プチルオキシカルボニルーｓ　−（グルタチ
オン〜５）−Ｌ−システイニルネオマイコプラネシン １）ｔ−プチルメキシ力ルボニルー５−（３−ニトロ−
２ニピリジンスルフエニル）−Ｌ−システィン・ジシク
ロヘキシルアミン４１．ｔｒ（１，０１３ｍｕ〕（、＋
／　）を酢酸エチル４０ｍ１に崩ｉ　濁１．−た後、１
０％クエン・酸を加えてフリ一体としｌと。

次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ｔ（ｉ剤を留去し
た。得られた残留物をアセトニトリル４０ｍ１　にｍ　
Ｗ（した後、シンクロヘキシルカルボジイミド０．４１
　Ｆ　（１，９９ｍｍｏｌ）およびネオマイコプラネシ
ン１．１　（１，０１３ｍｍｏｌ　）　台］覚拝ドで加
え、更に４−ジメチルアミノピリジン（１，１”？　（
０，８２ｍｍｏｌ　）を加えた。反応液を室温で３時間
ＪＷ、拌後、−夜装置した。反応液より浴剤を留去し／
ζ後、酢酸エチルを加え、次いで＋（＋１を次　１０％
クエン酸、水で洗浄し無水硫を實ナトリウムで乾燥した
。反応液より溶剤を留去し、、？！ｆられｆ？：、残留
物をシリカゲルプレートにイ」シてクロロポルム−メタ
ノール（Ｃ９：１）で分離和装した。史にＣ１「１物エ
チル−石油エーテルケ用いて（１１沈ｄ・々うるとｔ−
ブチルオキシカルボニル−８−（３−二トロー２−ピリ
ジンスルフェニル）−Ｌ−システイニルネオマイコプラ
ネシン０．３５５’　（２５，７％）かｆ４１られ／と
。

融点　１５８〜１６１℃、（α：ｌ］　−１９，ｓ’　
（Ｃ１，メタノール） ２）得られたｔ−ブチルオキ７カルボニルー、５−（３
−ニトロ−２−ヒＩＪ　シンスルフェニル−Ｉ，−シス
テイニルネオマイコプラネシン０，３１（　０．２　２
　４ｍｍｏ／）　ｋメタノール２０ｍｄＫ溶解した後、
グルタチオン０．０　８−２　１／　（　０．２　６　
７ｍｍｏ／）　１　５　０　％　メ・　タノール水溶液
に溶解したｉ％ｙ液を室温で攪拌下加えた。反応液を室
温で３　１１＃　ＩＩＪＩ嶺拌彼、不溶管をろ別し、次
いでセファデックスＬＨ−２０を用いにカラムクロマト
グラフィーに付してメタノールで溶出した。表記の化合
物は副生する黄色（７）３−＝）ｌ：Ｉ−２−メルカグ
トビリジンよシ先に溶出し介。溶出液より溶ｆｉｌｌを
留去し、告られたダリ吊物を酢１１′エチルー石油エー
テルを月４いて１１＋沈祿すると表記の化合物０．３２
ｒ　（９６チ）が白色１６１体として得られた。

融点１１２−１１４℃，〔α）Ｄ−１１３．４°（Ｃ１
．メタノール） うし素分析１ｆｔｊ．　Ｃ６９　Ｈｅ１ｓ　１’＋＋３
　０＋９　８２・Ｈ２Ｏ　としてｙ））論値　Ｃ，　５
４．７８：　Ｈ，　７．７９：　Ｎ，　１２．０４：Ｂ
，、４．２４ 実測値　ｃ，　５４．７０：Ｈ，　７．９７：Ｎ，　Ｃ
２．ｏｏ；Ｓ。

ｊ１ 実施例６　Ｓ−（グルタチオン−Ｓ）−Ｌ−システイニ
ルネオマイコプラネシン １）実施例５−１）において得られた中四体ｔーブチル
オキシカルボニル−８−（３−ニトロ−２　−　ヒ＋）
　シンスルフェニル）−Ｌ−システイニルネオマイコプ
ラネシンを、実施例１−２）−の方法に準じてトリフル
オロ酢ｒヤ？と接ハＢｌ＋させて＃５ｐ　ｔ−ブチルオ
キシカルボニル反応に（Ｊ１°ト、Ｓ　−（３−ニトロ
−２　−　ヒＩＪ　シンスルフェニル）−Ｌ−システイ
ニルネオマイコプラネシンがイ：（られた。

融点　１５１〜１５５ｔ，［αＪ　−１９．２°（　Ｃ
　１　、メ１＋ タノール） ２）イ［ｔられたＳ−（３−ニトロ−２−ピリジンスル
フェニル）−Ｌ−システイニルネオマイコプラネシンを
実施例５−２）の方法に準じてグルタチオンと反応させ
ると表記の化合物がイ！ｔられた。

ｌａ’！点　１８２〜１８４℃、〔α’］　−８４，４
’（ＣＩ’、　メＤ タノール） 元素分析値　０６４Ｈ１０７Ｎ１３°１７Ｓ２°馬０と
しで〃１１論値　Ｃ，５４４１；　Ｈ，７，７８：Ｎ、
１２．８９：Ｓ、４．５４ 実用り自白　Ｃ，５４６９：Ｈ，８０４：Ｎ、　１２．
６３：Ｓ、４．３３ 実施例７　α−Ｌ−グルタミルーＮ−メチルーＬ−バリ
ルネオマイコプラネシン １）ｌＩＩ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン・ｔｍ
　酸塩０．４　Ｖ　（１，８工ｎｍｏ／　）　をアセト
ニトリル４０ｍ１に溶解した後、水冷下で攪拌しながら
ジングロへキシルカルボジイミド０．４ｆ　（１，９４
ｍｍｏｌ）およびネオマイコプラネシン１．４　ｆ　（
１，４２ｍｍｏ／　）を加え２時間佇、七押し、次いで
室温で２４時間放ＩＩ’ｓシた。反応液に氷酢酸２滴を
加え２５分間（跣１トシた後、相出物をろ去し、ろ液を
Ｊ’ｄＬｊ次重曽水、飽和食塩水で洗浄し、次いで静水
４ｔｅ　Ｍナトリウムで乾燥した。ろｎｋより浴剤を留
去し、得られた油状物をシリカケルを用いたフラシュク
ロマトグラフィーにイ寸して酉Ｆ　ｒｉ２エチルを一月
１いて分＾１を精製するとＮ−ベンジル−Ｎ−メチル−
Ｌ−バリルネオマイコプラネシン０．４４８Ｐ（２７％
）カ白色粉末として得らＪまた。

２）イ１１られたＮ−ベンジル−Ｎ−メチルーＬ−バリ
ルネオマイコプラネシン（１４ｆ　（０−３５ｍｍｏ／
　）をメタノール３０ｍ／に溶フ野した抜、１０チパラ
ジウムー炭素を用いて実施例１−２）の方法に準じて接
触還元により脱ベンジル反応に付１とＮ−メチル−Ｌ−
バリル床オマイコプラネシン０．２９＜５７％）が得ら
れた。

融点１４９〜１５５℃、［α］　−６ｔｔ°（Ｃ１，メ
タ１） ノール） 元素分析値　Ｃ５７Ｈ９７ＮＩＩＩ　Ｏｔｌ・３Ｈ２０
として理論値　Ｃ，５９，３９：Ｈ，８４３；　Ｎ、＋
２．１７実測値　Ｃ，５８，９８：　Ｈ，８，１４：　
Ｎ、１１．８９３’）ｔ−プチルオキシカルボニルーＬ
−グルタミン酸γ−ベンジルエステル０６１５りＩ２ｍ
ｍ０ｒ）を酢酸エチル３０ｍ＃に溶解した後、氷冷トで
攪拌しながらジシク、ロヘキシル力ルポジイミド０．４
１３　ｆ　（２ｍｍｏｌ）お・よひｉｆＪ記で得られた
Ｎ−メチル−Ｌ−バリルネオマイコプラネシン１．１０
　ｆ（１ｍｍｏ／り　を加え２時間攪拌し、更に室温で
一夜放Ｉ＃′コした。反応液よシ析出物をろ去し、ろ液
を食塩水で洗浄した後、無水硫１）ｉ／す）　ＩＪウム
で乾煙し、次いで浴剤’ｆ−箱去した。侍られた油状物
をシリカゲルを用いたフラシュ力ラムクロマトグラフイ
ーに伺して酢酸エチルを用いて分１＋７１：ｊ　ｌ’ｔ
　＆’Ｊするとｔ−ブチルオキシカルボニル−γ−ベン
ジルーα−Ｌ−クルタミルーＮ−メチル−Ｌ−バリルネ
オマイコプラネシン０．９１（６９％）が白色）分末と
して得られた。

融点　１２２〜１２５℃、〔α］　−８０，２°（Ｃ１
，メタノール） ４’）　ａられたｔ−ブチルオキシカルボニル−γ−ベ
ンジルーα−Ｌ−グルタミル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル
ネオマイコプラネシン０．９８ｒ（０，７ｍｍｏｌ）を
トリフルオワ酊酸１ｅｍｄにｌα解し７た後、室温で２
時間往ξ拌した。反応ｌ俟よりトリフルオロー−１「酊
を粕゛去した後、１りられに′残留物全酢酸エチルにｆ
４ｆ管し、次いでＩ＆１次庫曽水、食塩７（ζで洗浄し
た。反応液を無水似酊す）　ＩＪウムで乾燥（７゜次い
で溶剤を留去して得られた油状物を酢Ｃ１（エチル−ｎ
−へキサンを用いて（り沈ｒＲｊるとγ−ベンジルーα
−Ｌ−グルタミル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリルネオマイコ
プラネシン０．７２ｆ（７８％）が白色杓末と］２てイ
；すられた。

５）得うれｆｒｒ−ベンジル−α−Ｌ−グルタミルーＮ
−メチルーＬ−バリルネオマイコプラネシン０．７２９
　（０，５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１５ｍｌに
溶Ｍ’ｌ：　した後、１０％パラジウム−炭素を用いて
実施例１−２）の方法に準じで倖触侃光に付した。反応
終了後、反応混合物より触婬および浴剤を怪去し、得ら
れた残暑４物金メタノール−〇−へキサン谷用いて再沈
綴すると表１１１シの化合物０．４Ｆ（５９％）が得ら
れた。

融点　１９１〜１９３℃、〔（χ）　−９０１０（Ｃ１
，メタノール） 元素分析値　Ｃ６２ＨＩＣ６”＋１０１４・１（２Ｕ　
と１４理論値　Ｃ，５７，２５：　Ｈ，８，７６：Ｎ、
　１１．８１実測値　Ｃ，５６，８７；　Ｈ，８，２９
：　Ｎ、　１１．８を実施例８　α−ｂ−グルタミルー
Ｎ−メチル−ｂ−バリル、ネオマイコプラネシン・塩２
＋＝実施例１で得られたα−Ｌ−グルタミル−Ｎ−メチ
ル−Ｌ−バリルネオマイコプラネシン０．１２３　Ｖ　
（０，１＋ｎ＋ｏｏｌＰｒメタノール５ｍｇにＷ４　Ｗ
＃　Ｌ、た稜、氷冷下で５チ墳醇−メタノールを加えて
ｐＨ２０に調整した。次いで低ｌ晶で１合剤を留去し、
＋Ｉ　ラれたＩ残留物をメタノール−ｎ−ヘキサンを月
１い１再沈（ｊｆｆＱ　Ｌ、次いで真空乾燥に付すと表
９Ｌｉの化合物ｏ、ｔｚ３ｒ　（９６，８５％）が白色
粉末と（、て得られた。

２ 融点　１８９〜１９２℃、〔α］Ｄ−９１，２°（Ｃ１
，メタノール） 元１分１１値Ｃ６２Ｈ＋ｐ５　”１１０１４・ＨＣｌ”
２””テ耶論値　Ｃ，５８１２：　）１．７．８１：　
Ｎ、１２．０３：Ｃ１，２，７３ 実測（ｌｌ＋　Ｃ，５７，９２：　Ｈ，６，９８：Ｎ、
１１．９５：Ｃ１，２，０８ 実施例９　α−Ｌ−グルタミルーＮ−メチルーＬ−バリ
ルネオマイコグラネシン・ナトリウム塩 実施例７で倚られにα−Ｌ−グルタミルーＮ−メチルー
Ｌ−バリルネオマイコプラネシン０．１　？　（０，０
８１３ｍｍｏ７？　）をメタ／　−ル３ｍｌにｆｔＪ　
Ｗ（した後、水で希釈し、次いで氷冷下で水酸化ナトリ
ウムを加えで■Ｉ’Ｈ９，ＯＫ調整した。仄いて反応液
を）ＩＰ−２０を用いたカラムクロマトグラフィーに付
し、水洗後メタノールで溶出した。溶出放よシ浴剤を留
去し、１４ｔらねた残留物をメタノール−エーテルを用
いて杓沈７ｐ＋α（７、次いで真空乾燥に付すと表記の
化合物１１１．０８Ｍ　（８３，３チ）が白色粉末とし
て得られた。

融点　１Ｂ（ｉ　〜１９ＬＩ℃、（α〕２２−９３．４
”＜　ｃ　ｔ　、メタノール） 元素分析値　Ｃ６２Ｈ，１（１４”ＨＣ１４Ｎａ”２０
として理論値　Ｃ，９８６７：　Ｈ，８２０：　ｋＪ、
　１２．１４実測値　Ｃ，７８５：　）ｌ、　７．９７
：　ｌｉ、　１１．９８実施例１０　α、ε−ジアミノ
ビメリルーＮ−メチル−Ｌ−バリルネオマイコプラネシ
ン・ナトリウムｊ諷 １）α、ε−ジーｔ−プチルオキシ力ルボニルアミノビ
メリン１没モノ−ｔ−ブチルエステル０．８９３Ｆ（０
，２ｍｍｏ１１’ｉＬ’ｌｔ酸エチル３ｏｍｇに浴１」
γしｆｒ　（ｋ　、水冷下で世、拌しながらジシクロヘ
キシルカルボジイミド０．４１３Ｐ　Ｃ２ｍｍ０ＩＪ）
を加え、史に実施例１−２）で得られたＮ−メチル−Ｌ
−バリルネオマイコプラネシン１．１：ｌ　（０，１ｍ
ｍｏｌ）を加えて２時間拉１拝し、更に呈温で２４時間
放値した。反応ｌ少より析出物をろ去し、ろ紗をブた地
水で洗／イーした後Ｎ　ｄＪ’、’ｉ水ｊ＋ｉ１．酸ナ
トリウムで乾燥しｔ０反応液よシ溶剤を憧去し、僧られ
た油状物をシリカゲルを用いたフラシュクロマトグラフ
イーに付して顛；　「’ｊ：Ｐエチルを用いて和製する
とα。

ε−ジ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−ｔ−
プチルービメリルーＮ−メチル−Ｌ−バリルネオマイコ
プラネシン１．１３ｆ　（７４％）カ白色粉末として得
られた。

Ｍ′：！点　１４３〜１５０°Ｃ９〔α］−４７．８°
（Ｃ１，メＪ タノール） ２）　ｌ！Ｊうれたα、Ｓ−ジ　ｔ−ブチルオキシカル
ボニルアミノ−ε−七−ブチルーピメリルーＮ−メチル
−Ｌ−バリルネオマイコグラネシンを実施例１−４）の
方法ＶＬ準じてトリフルメロ酊酸と接触させて脱毛−ブ
チルオキシカルボニルゝ反応および脱ｔ−ブチル反応に
付すと、α、ε−ジアミノビメリルーＮ−メヂメチＬ−
バリルネオマイコプラネシン０．８＆（８５％）が白色
粉末として？！Ｊ　＋：）ノ１ｋ。

ｊ、！、＋ｌ１点　１９０〜１９５℃、１α］　−７９
，ｏ′（Ｃ１，メタノール） ６）得られたα、ε−ジアミノビメリルーＮ−メチルー
Ｌ−バリルネオマイコプラネシン０．６Ｆ（０，５ｍｒ
ｎｏ６）を少量のメタノールにｔ：　’ｐＪイ１１、次
いで氷冷１で水を加えて希釈した後、１１Ｊ水１＋％化
ナトリウム水溶液・を加え−こｆ・Ｈｌｏｏに調％％し
斤。

次いでこの液をＨ’Ｐ−２０を用いｔカラムクロマトグ
ラフィー１’ＣＭ＝Ｉ　Ｌ　、水洗後メタノールで（（
４出した。酸出液より１１４剤を留去し、得らｔまた油
状物をメタノール−ｎ−へキサンを〕１１いてヂ）沈ｆ
ｌｌＷｊすると表記の化合物が白色粉末とじて０．４ｆ
（６Ｂ係）イ４ｊられた。

融点　１８６〜１８９℃、〔α］　−９３，８°（Ｃ１
，メ１） タノール 元素分イノｊ値　Ｃ６４１（１１２Ｎ１２０１４Ｎ８．
５１（２０として １里　論ｊ１ｔｊ　Ｃ，５５，４５：　Ｈ，８，０８：
　Ｎ、　１２．１３：実測値　Ｃｏ　５４９９：　ＨＨ
ｓ、ｉｓ：　Ｎ、１１８７：実ｊ１１．１例１１　α、
ε−ジアミノビメリルーＮ−メチル−Ｌ−バリルネオマ
イコプラネシン・ジ墳１′Ｉ・？珈 実Ｍｌｉ例１０で得られたα、ε−ジアミノビメリルー
Ｎ−メチル−Ｌ−バリルネオマイコプラネシン・ナトリ
ウ゛ム４Ｑ２ｆ　（（Ｊ１５ｍｍＯ１りｋメタノール５
ｍｌに崎１！＋：　Ｌ、た鹸、水を加えて希釈し、次い
で水冷下で１ｕチ１λＡ酸を加え′ｔｐＨ２，０に調整
した。次いで反応液をＨＰ７２０を用いたカラムクロマ
トグラフィーに付し、水洗後メタノールで浴出しブヒ。

浴用液より俗炸］を留去し、待らノｔだ油状物をメタノ
ール−〇−ヘキサンを用いて再沈澱すると表記の化合９
勿ｏ、＋　６　ｙ（７６，２５ｂ）が白色粉末として得
られた。

融点　１８３〜１８８℃、〔α’１１　−１０５．１°
（ｃｌ。

メタノール） 元素分析値　Ｃ６４Ｈ１１３Ｎ、２０１４−２Ｈｃ１．
５ｋ１２０として 理論１１り　Ｃ，５３，５２：　Ｉ（、８，７１：　）
Ｉ、　＋１．７１：Ｃ１，４，８８ 実ｆｆ１ｌ［Ｃ，５３，０１：　Ｈ，８，５９；　Ｎ、
　１１．５Ｌ：実施ｆｌｌ１２　β−ベンジル−Ｌ−ア
スパルチル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリルネオマイコプラネ
シン１）実施例Ｔ−２）で得られたＮ−メチル−Ｌ−バ
リルネオマイコプラネシン１．１０ｆ　（１ｍｍｏｔ）
およびｔ−ブチルオキ７カルポ二Ｘ−β−ベンジル−Ｌ
′−アスパラギン酸すクシンイミドエステル０．６４６
ｆ　（２ｍｍ０４）を実施例１−１）の方法に準じて縮
合反応に付すとｔ−プチルオキシカルボニルーβ−ベン
ジル−Ｌ−アスパルチル−Ｎ−メチル−Ｉ、−ハリルネ
オマイコフ”ラネシン０．９０Ｏｆ（６４％）が得られ
た。

融、も１５３〜１５５℃、〔α）Ｄ−９３，７°（Ｃ１
，メタノール） ２）得られたｔ−ブチルオキ７カルポニルーβ−ベンジ
ル−Ｌ−アスバルもルーＮ−メｆルーＬ　／（リルネオ
マイコノラネシン０．７０ｆ（０，４９９Ｊ、ｍｍｏｔ
）を実施例１−２）の方法に準じて脱を一ブチルオキシ
カルボニル反応に付し、得られた残留物を酢酸エチルに
懸濁し、５％重曹水でフリ一体とすると表記の化合物０
６Ｇ　？　（９２％）が得られた。

融点１４７〜１４９℃、〔α）Ｄ−８２，７□（Ｃ１，
メタノール） 元素分析値　０６８Ｈ１０９”＋１０１４　・Ｈ２Ｏと
じて理論値　０．６１．ｒ５：　Ｈ，８，４６：　Ｎ、
　Ｎ、６５実測値　０．６１．９９；　Ｈ，８，５３：
　Ｎ、　１１．６３実ｍ例１ａ　Ｌ−アスパルチル−Ｎ
−メチル−Ｌ−バリルネオマイコクラネシン 実施例１２　で得られたβ−ベンジル−Ｌ−アメハルチ
ル−Ｎ−メチル−Ｌ　−バリルネオマイコプラネシン０
１０１０ｔ（０，０５ｍ　ｍｏｌ　）　′ｆｒ１０％パ
ラジウム−炭素を用いて実施例１−２）の方法に準じて
接触還元により脱ベンジル反応に付すと表記の化合物Ｑ
、４５５Ｆ（９１％）が得られた。

融点１８４〜１８６℃ 元素分析値　Ｃ６１Ｈ１０３Ｎ１＋　０１４　Ｘ　Ｈ２
Ｏとして理論値　ｃ、　ｓｓ：ｓｓ　；ｎ、　８．５Ｔ
　：Ｎ、　１２．５９実測値　（！、　５９．８１　：
Ｈ，８，８５：Ｎ、　１２．２５実施例１４　ｔ−プチ
ルオキシカルボニルーＤ−ア哀パルチル−Ｄ−リジルネ
オマイコプラネシ１、）Ｎ−ｔ−ブチルオキ７カルボニ
／１−Ｎ−（２−クロロベンジルオキシカルボニル）−
Ｄ−リジン・ｔ−ブチルアミン塩２．９５　Ｅｌ　（６
，０５ｍｍａｔ　）　酢ｒＲエチル５０＋Ｍに懸濁し、
１０％　クエン酸および水で洗浄した後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。この溶液をろ過し、ろ液よシ溶剤を
減圧下で鰐去した。得られた残留物にネオマイコプラネ
シンｉ　？　（５，０７ｍ　ｍｏｔ）およびジクロルメ
タン５０ｍｔを加え、次いで攪拌下でシックＵヘキシル
カルボジイミド１．２５Ｆ（６，０７ｍｍｏｔ）を）Ｊ
Ｄえ３０分間攪拌した。反応終了後、反応混合物をろ過
し、ろ液よυ溶剤を留去した。

得られた残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグ
ラフィーに付しメタノール−酢酸エチル（１：９９）で
溶出した。溶出液よシ溶剤を減圧下で留去し２、得られ
た残留物を酢酸エチル−α ｎ−ヘキサンを用いて再沈殿するとＮ−ｔ−ブチルオキ
シカルボニル−Ｎ’−（２−クロロベンジルオキシカル
ボニル）−Ｄ−リジルネオマイコプラネシン８．４　ｔ
　（９１，５％）が白色粉末として得られた。

融点１４３〜１４５℃、〔α）　−３７，８°（Ｃ１，
メジクロル） ２）得られたＮ　−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−
、（２−クロロベンジルオキシカルボニル）−Ｄ　−Ｉ
Ｊジルネオマイコフ′ラネシン２．１５Ｆ（１，５５ｍ
　ｍｏｂ）に水冷下でトリフルオロ酢酸３ｏｍｚｆ加え
５時間室温で攪拌し、た。Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−Ｎ’−（２−クロロベンジルオキシカルボニル）
−Ｄ−リジルネオマイコプラネシンが消失するまで反応
を続行した。反応終了後、反応混合物よりトリフルオロ
酢＃を減圧下で留去し、得られた残留物を１０％Ｍ曹水
で中和［７、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出液を水
洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液より
溶剤を減圧下で留去した。得られた残留物を酢酸エチル
−石油エーテルを用いて再沈殿スるとＮ−（２−クロロ
ベンジルオキシカルボニル）−Ｄ−リジルネオマイコプ
ラネシン１．９Ｆ（９５，０％）が白色粉末として得ら
れた。

融点１４０〜１４１℃、〔α）　−５２，ｒｏ（ｃｌ、
メジクロル） ３）（Ｊ’＝＋ｉｌ−たＮ−（２−クロロベンジルオキ
７カルボニル）−Ｄ−リジルネオマイコプラネシン１．
８　ｆ　（１，４０ｍｍｏｚ）　およびｔ−ブｆｋオキ
シカルボニルーＤ−アスパラギン酸−β−ベンジルエス
テル０．５４ｆ　（Ｌ６７ｍｍｏｔ）を酢酸エチル５０
ｍｔＫ？４解した後、ジシクロへキシルカルボジイミド
０．３５Ｆ（１，ＴＯｍｍｏｔ）　ｆ攪拌下テ）ＪＯエ
、３０分間攪拌した。反応終了後、反応混合物をろ過し
、ろ液を減圧下で留去した。得られた残留物を分取４層
クロマトグラフィー（展開溶剤；メタノール；クロロホ
ルム−１：９）Ｋ付り。

次いで目的物？メタノールークロロホルム（１：４）を
用いて抽出した。抽出液より溶剤を減圧トで留去し、イ
＋トられた残留物に師敵エチルを加え、次いで水洗した
。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、酢酸エチル−
ｎ−ヘキサンを用いて再沈殿すると七−プチルオキシカ
ルボニル−β−ベンジル−Ｄ−アスパルチル−Ｎ６−（
２−１０ロベンジルオキシ力ルボニル）　−Ｄ−リジル
ネオマイコプラネシン１．８３Ｆ（８１，３％）が白色
粉末として得られた。

融点１２２〜１２４℃、〔α）、、−３３，５°　（ｃ
ｌ、メタノール）　“ ４）得られたｔ−ブチルオキシカルボニル−β−ベンジ
ル−〇−アスパルチルーＮ−（２−クロロベンジルオキ
シカルボニル）　−Ｄ−Ｉ）シーａレネオマイコンラネ
シｙ　１．６５９　（１，０３ｎ＋　ｍｏ／＝）’ｒメ
タノール３０ｍｔに溶解した溶液を、１０％　パラジウ
ム−炭素１ｆをメタノール１００ｍ／！、Ｋ加え宇 て攪拌Ｆで水素全１０分間通［７た溶液に加え、更に６
時間攪拌下で水素を通じた。反応終了後、触媒をろ去し
、ろ液より溶剤を減圧下で」ｄ去した。得られた残留物
をクロロホルム−石油エーテルを用いて再沈澱すると表
記の化合物１．３１（９５，３％）が白色粉末として得
られた。

融点１８３〜１１１５℃、〔α〕Ｄ−３５００（ｃｌ、
メタノール） 元素分析イ直　Ｃ６６Ｈ１１２Ｎ１２０１６　’　４Ｈ
２０として理論値ｃ、　５６．５５：Ｈ，８，８２，Ｎ
、　１１９９実測値　（！、　５６．５７：Ｈ，８，４
０，Ｎ、　１２．２２実施例１５　Ｄ−アスパルチル−
Ｄ−リジルネオマイコプラネシン・トリフルオロ酢酸塩
実施例１４　で得られたｔ−＼ブチルオキシカルボニル
７Ｄ−７スノ（ルチル−Ｄ−リジルネオマイコツラネ’
／　７０．２　ｆ　（１，５０ｍ　ｍｏｔ）　に水冷下
でトリフルオロ酢酸２０ｍｔを加え室温で３時間攪拌し
た。反応終了後、反応混合物より溶剤を留去し、得られ
た残留物にエーテルを〃口え、次いでろ過した。ろ過物
をメタノールに溶解し、次いでセファデックスＬＨ−２
０を用いたカラムクロマトグラフィーに付してメタノー
ルで溶出した。目的物のフラクションを集め、減゛圧下
で溶剤を留去し、得られた残留物を酢酸エチル−エーテ
ルを用いて再沈う殿すると表記の化合物０、１　ｆ　（
４９，４％）が白色粉末として得られた。

融点１９３〜１９５℃、〔α）Ｄ−３５，７°（Ｃ１゜
メタノール） 元素分析値０６１Ｈ１０４Ｎ１２０１４−　ＯＦ５００
０Ｈ・５　Ｈ２Ｏとして 理論値０．５２４８：Ｈ，ｊ、０８：Ｎ、　１１．７３
；Ｆ。

３．１・８ 実測値　０．５２．９１１；Ｈ，？、８５：Ｎ、　１１
．５０；Ｆ。

４．０５ 実ｍ例ｔｓ　ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−フェニ
ルグリフルーＤ−アスパルチル−Ｄ−リジルネオマイコ
ブラネクン １）実施例１４−３）で得られたｔ−ブチルオキシカル
ボニル−β−ベンジル−Ｄ−７スバルチルーＮ’−（２
−クロロベンジルオキシカルボニル）−Ｄ−リジルネオ
マイコブラネクン２．ｙｓｒ（１，７１ｍ　ｍｏｔ）に
氷冷下でトリフルオロ酢酸３０　ｍｔを加えて室温で１
時間攪拌した。反応終了後、反応混合物よシトリフルオ
ロ酢酸を減圧下で留去し、得られた残留物を酢酸エチル
に溶解し、次いで１０％重曹水で中和した。反応液を水
洗し、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後、減圧下で反応
液より溶剤を留去した。得られた残留物を分取薄層り四
マドグラフィー（展開溶剤；メタノール：クロロホルム
＝１：９）に付し、次いで分取物をメタノール−クロロ
ホルム（１：４）を用いて抽出した。抽出液より溶剤を
減圧下で留去し、得られた残留物に酢酸エチルを加え、
次いで水洗しまたｔｏＭ機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンを用いて肖沈水すると
β−ベンジル−Ｄ−アスノ（ルチル−Ｎ’（２−クロロ
ベンジルオキシカルボニル）−Ｄ−リジルネオマイコプ
ラネシン２．３５ｆ（９１，２％）が白色粉末として得
られたＯ融点１２９〜１３２℃、〔α）Ｄ−４１，０°
（Ｃ１゜メタノール） ２）得うしたβ−ベンジル−Ｄ−アスノくルチルＮ’（
２−クロロベンジルオキ７カルボニル）−Ｄ−リジルネ
オマイコプラネシン１．　Ｏｆ（０，６４ｍ　ｍｏｔ）
およびｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルグリ
シン０．１８３ｆ（０４３ｍ　ｍｏｊ）をンクロルメタ
ン５０Ｌ１１ＡＫ溶解し７？−Ｈ、氷冷Ｆでノックロー
＼キシルカルボジイミド１５（１９（０，７３ｍ　ｍｏ
ｊ、　）　ｆ加え、１時間攪拌した。反応終了後、反応
混合物をろ過し、ろ液Ｊ：　Ｆ＋減圧１；で溶剤を留去
・した。イ（予られた残留物全分取薄層クロマトグラフ
ィー（展開溶剤；メタノール：クロロホルム＝１：１９
）に付し、次いで目的物ケメタノールークロロホルム（
１：４）？用いて抽出した。抽出液より＃１剤全減圧Ｆ
で留去シフ、得られた残留物に酢酸エチルを加え、次い
で水洗した６壱機層を無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後
、−酢酸エチル−〇−へキサンを用い′Ｃ再沈澱すると
ｔ−ブチルオキ７カルボニルーＤ−フェニルグリシル−
β−ベンジル−Ｄ−アスパルチル−Ｎ５−（２−クロロ
ベンジルオキ７カルボニル）−Ｄ−リジルネオマイコブ
ラネクン１．０８１９３゜４％）が白色粉末として得ら
れた。

融点１２８〜１３０℃、〔α）Ｄ−４０，４’（ｃｌ、
メタノール） ６）得られたｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−フェニ
ルグリシルーβ−ベンジル−Ｄ　−’７スパルｆルーＮ
−（２−クロロペンジルオキシカルボニル）−Ｄ−リジ
ルネオマイコプラネシンｏ、　ｓ　ｑ　（０，４６ｍ　
ｍｏｚ）ｆｆ冥Ｎｑ例１４−４）の方法にＱ−％１１し
て接触還元により脱ベンジル反応および脱２−クロロベ
ンジルオキシカルボニル反応ニ付し、ａＩらｉした残留
物を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンを用いてＦ’ＴｉＥ’、
Ｉ股すると表記の化合物０６１グ（９７，１≠）が白色
粉末として得られた。

融点１８１〜１８９℃１．〔αＪＤ−４３，２°（Ｃ１
，メタノール） 元素分析値　Ｃ７４Ｈ１２ｏＮ１３０１７・４Ｈ２０と
して理ｉ崗１直　０．　５８８３：Ｈ，８，２０：Ｎ、
１１．５１１夷測１直　０．　５Ｂ、６３；Ｈ，８，１
７；Ｎ、１１．８８実１ＦＩｌｔｙ　七−ン゛チルオキ
シカルボニル−ビバロイルオキシメチルーβ−Ｄ−アス
ノ（ルチル−Ｄ−リジルネオマイコツラネクン ε　− １）実施例１４−２）で得られたＮ−（２−クロロベン
ジルオキ７カルボニル）−Ｄ−リジルネオマイコツラネ
クン１．　１　０　ｆ　（　０．、、８　７　Ｉｌｌ　
ｍｏｊ）およびｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−アス
パラギン醒−α−ピバロイルオキシメチルエステル０．
３ｆ（０、９　７ｍ　ｍｏｔ）を酢酸エチル５０ｍｌに
溶解した後、水冷下で攪拌しながらジシ，クロヘキシル
カルボジイミド０．１　８　？　（　０．＠Ｔｒｎ　ｍ
ｏ／−）　ｋ）Ｊ口え、室温で２時間攪拌した。反応終
了後、反１５混合物を実施例１４−３）の方法に準じて
処理するとｔ−ブチルオキシカルボニル−α−ピバロイ
ルオキシメチル−Ｄ−アスパルチル−Ｎ−（２−クロロ
ベンジルオキシカルボニル）−Ｄ−リジルネオマイコツ
ラネシン０．　９　Ｆ　（　６４．１％）が白色粉−末
として得られた。

融点１２５〜１２１℃，〔α）　−２８．４°（Ｃ１，
メタノール） ２）得られたｔ−フチルオキシ力ルボニルーαーピバロ
イルオキシメチル−］）−アアスパルチクＮ−２−クロ
ロベンジルオキ７カルボニル）−　Ｄ　−　１）　シル
ネオマイコツラネシン０．　７　ｆ　（　０。

４３ｍｍｏｔ）を実施例１６−５）の方法に準じて接触
還元により脱２ークロロベンジルオキシカルボニル反応
に付すと表記の化合物０．５８ｆ（９３．２％）が白色
粉末として得られた。

融点１７２〜１１５℃，〔α）　−２３．３°（Ｃ１，
メタ■） ノール） 元素分析値　Ｃ７２Ｈ１２２Ｎ１２ｏ１８・３Ｈ２ｏと
して理論値　０，　５８．１２：Ｈ，　８．６７：Ｎ，
　１１．３０実測値　Ｃ！，　５８．１３　：Ｈ，　８
．７８　：Ｎ，　１’１．１１実施例１８　βーＤーア
スパルチルーＤーリジルネオマイコンラネシン・ジトリ
フルオロ酢酸塩実施例１１で得られたｔ−プチルオキシ
カルボニルーαーピバロイルオキシメチル−βーＤーア
スパルチルーＤーリジルネオマイコプラネシン０．　２
　ｆ　（　０．　１　３ｍ　ｍｏｔ）ニ氷冷下チドリフ
ルオロ酢（ｇｌ　２　Ｏ　ｍｚを加え２時間室温で攪拌
した。反応終了後、反応混合物よりトリフルオロ酢酸を
減圧下で留去し、得られた残留物をエーテルで洗浄した
。得られた固形物を水に溶解し、凍結乾燥に付すと表記
の化合物０．０６　ｆ　（　２９．７％）が白色粉末と
して得られた。

融点１９８〜２０１℃＋　（）　−ａｓ．ａＯ（ｃｌ，
メタノール） 元素分析値　Ｃ６１ＨＩＭＮ１２０１４　・２　０Ｆ３
０００Ｈ−’　８Ｈ２０として 理論！　０．　５Ｑ．１１１：Ｈ，　？．６４：Ｎ，　
１０．８０：Ｆ，７．３３ 実測値　０，　５０．３２；Ｈ，　７．６０；Ｎ，　１
０．９６：Ｆ，７．０１ 実ｍ例１ｓｐーアスパルチル−Ｄ−）リフトフィルネオ
マイコプラネシン １）ネオマイコ７′ラネシン２　ｒ　（　２．０３ｍ　
ｍｏｔ）オヨびｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ　−　
）−！７ブトフアｙ　０．７４　ｆ　（　１．２ｍ　ｍ
Ｏｔ）を酢酸エチルに溶解した後、水冷下で攪拌しなが
らジシクロへキシルカルボジイミド０．　５０　２　ｆ
　（　１．２　ｍ　ｍｏｔ）を加え室温で攪拌した。反
応終了後、反応混合物を実施例１４−３＞の方法に準じ
て処理するとｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−トリプ
トフィルネオマイコプラネシン２．　２　ｆ　（　８４
．５％）が白色粉末として得られた。

融点２２８〜２３０℃，〔α）−６５．９°（Ｃ１，メ
■） タノール） ２）得られたｔ−ブチルオキシカルボニル−　Ｄ−トリ
ットフィルネオマイコプラネシン１．３ｆ（１，０２ｍ
　ｍｏｌ　）を９９チキ酸１５ｍ７に加え２４時間攪拌
した。反応終了後、反応混合物よシ溶剤を留去し、得ら
れた残留物を酢酸エチルに懸濁し、５％Ｍ曹水を加える
とＤ−）リフトフィルネオマイコンラネシン１．１２（
９４％）が得られた。

融点１７５〜１１ｒ℃、　（α）−ＳＳ、ａｏ（Ｃ１，
メタノール） ６）得られたＤ−トリットフィルネオマイコプラネシン
０．８　？　（０，６８ｍ　ｍｏｔ）およびｔ−ブチル
オキシカルボニル−β−ベンジル−Ｄ−アスパラギン酸
０．２４２　ｔ　（０，７５ｍ　ｍｏｔ）を酢酸エチル
に溶解した後、水冷下で攪拌しながらジシクロへキシル
カルボジイミド０．１５４　ｔ　（０，７５ｍ　ｍｏｔ
）を７ＪＩ］え室温で３時間攪拌した。反応終了後、反
応混合物を１）と同様に処理するとｔ−ブチルオキ７カ
ルボニルーβ−ベンジル−Ｄ−７スバルチルーＤ−）リ
フトフィルネオマイコプラネシン０．９　Ｆ　（８２，
５％）が得られた。

融点１６０〜１６３℃、〔α）　−５３，２°（Ｃ１゜
メタノール） ４）得られたｔ−ブチルオキシカルボニル−β−ベンジ
ル−Ｄ　−−アスパルチル−Ｄ−トリフトンイルネオマ
イコプラネシン０−５９　（０，３３８ｍｍｏｔ）を実
施例１−２）の方法に準じて接触還元によシ脱脱ベンツ
危応に付すとｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−アスパ
ルチル−Ｄ−）リフトフィルネオマイコプラネシン０．
３Ｆ（６４％）が得−られた。

融点１９０〜１９３℃、〔α）　−６５，０’（’０１
．メタノール） ５）得られたｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−７２ハ
ルチル−Ｄ　−）リフトフィルネオマイコプラネシン０
．２ｆ（０，１４４ｍｍｏ７）を２）と同様に処理する
と表記の化合物ｇ、　１７　ｆ　（９１，６％）が得ら
れた。

融点１ｇ’６〜ｔｅａ℃＋　（ｌＤ−６６，１°（ｃｌ
、メタノール） 元素分析値Ｃ６ｄＨ１０３Ｎ１２０１４　・４”２ｏと
して理論値　Ｃ＋　５８．２’３：Ｈ２８，２２；Ｎ、
　１２．３５実測（ＩＭ　Ｇ、　５ｇ、０２；Ｈ，ｒ、
８４；Ｎ、　１２．１８実繍Ｅ＞１１２０　β−Ｌ−ア
スバルナルーＤ−ンエニルグリシルネオマイコンラネシ
ン １）実施例１ｔ−１）において、１−ブチルオキシカル
ボニル−Ｄ−）リントンアンの代わりにｔ−ン゛チル寸
キ７力ルポニル〜Ｄ−フェニルグリシン０．３　ｆ’　
（１，２ｎｎ　＋ｎ０ｔ）　′ｆｒ用いて、実施例１９
−１）の方法ｔこ準じて縮白反尾・に付すと１−プチノ
吟キシカルボニルーＤ−フェニルグリシルネオマイコン
ラネノン１．５　Ｆ　（８９，０％）が伶られた、 融点２３２〜２３４℃Ｉ　（ｌＤ−８８，４°（０１，
メタノール） ２）イムラｉしたｔ−ブチルオキシカルボニル−１）−
フェニルグリシルネオマイコンラネシン１，４？　（１
１５ｍ　ｍｏｌ　）を実施例１〜２）の方法に準じチド
リフルオロ酢酸と接触ａせて脱ｔ−ン°チルオキ７カル
ポニル反応に付すと、Ｄ−フェニルグリシルネオマイコ
ブラネシン０．６２Ｆ（４８％）が得られた。

融点ＩＴ２〜１７３℃、　（ｃｌ　：］Ｉｊ−１０１，
８°（ｃｌ。

メタノール） ３）得られたＤ−フェニルグリ７ノＬイ、λマイコプラ
ネシンｏ、　ｓ・ｔ（０，４４６ｍ　ｍｏｚ）およびベ
ンジルオキシカルボニル−α−ｔ−フチ）シ、−Ｌ、−
アスパラキｙｆＲ０，４５ｆ（０，８９５ｍ　ｍａｔ）
　を実り例１−１）の方法に準じて縮合度ルシ１、に１
」すと、ペンシルオキシヵルホニルーα−ｔ−フヂルー
β−Ｌ〜アスパルチル−Ｄ−フェニルグリシルネオマイ
コンラネシン０．４　ｆ　（７４，０％）が得らり、た
。

２ 融点１５７〜１５９℃、　（ａ）Ｄ−７８，５″（０１
，メタノール） ４）イ与らレタペンジルオキシヵルボ；ニル−α−ｔ−
ブチル−β−Ｌ−アヌバルチルー刊〕−フェニルグリシ
ルネオマイコンラネシン□３Ｆ（０，２１ｍｒｌ′ｌＯ
／−）を実施例１−２）の方法に準じでトリフ゛ルオロ
酢酸と接触づせて脱ｔ−ブチル反応に付すと、ベンジル
オキシカルボニル−β−Ｌ−アスハルチルーＤ−フェニ
ルクリシルネオマイコグラネシン０．２１ｆ（７１％）
が得られた。

融点１９９〜２０１℃、〔α）　−，７６，６°（Ｃ１
，メタノール） ５）得られたベンジルオキシカルボニル−Ｌ−　アスパ
ルチル−Ｄ−フェニルグリシル１．　、ｉ−マイコノラ
ネシン０．　１　？　（　０．０　７３　ｍ　ｍｏｔ）
を実施例１−２）の方法に準じて接触菫元により脱ベン
ジルオキシ、Ｊルホニル反応に付すと表記の化合物０．
０６ｆ（６６％）か得られた。

融点２０３〜２０５’Ｃ，（α）　−９１．４°（Ｃ１
，メタノール） 元系分析１１緩Ｃ６３Ｈ９９１Ｊ１　＋０＋４・Ｈ２Ｏ
として理論値　０，　６０．４３：Ｈ，　８．１３；Ｎ
，　１２．３０夾６１１１値　０，　６０．１２；Ｈ，
　Ｂ、１３；Ｎ，　１１．６４Ｖ’４１６ｆｌＨ１　ρ
　−　ペ　ン　ジ　ルー　Ｄ　−　７′　ス　ノく　ノ
し・チ　ルネオマイコフラネゾン １）イ、オマイコンラネシン４．　Ｏ　ｆ　（　４．０
５ｍ　ｍｏｔ）およびｔ−ブラルオキシカルｒＪξニル
−β−ペンシル−　Ｄ　−　’ｊ’　スノ＜う゛キン＆
　１．５６　Ｓ’（　４．８４ｍ　ｍｏＬ）をジクロル
メタンｓｏｍｔに溶１した後、λｋ　？？　−Ｆで攪拌
しながらジシクロへキシルカルボジイミド１　？　（　
４．８５ｍ　ｍｏｌ．　）を加え、次いで室温で２時間
攪拌した。反応終了後反応混合物をろ過臥ろ液より溶剤
を留去した。得られた残留物をシリカゲルを用いたカラ
ムクロマトグラフィーに付ジクロロホルム−　メタノー
ル（２０：１）で精製した後、酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ンを用いて再沈滅するとｔ−ブチノドオキシカルボニル
−β−ベンジル−Ｄ−アスノくルチルネオマイコツーラ
ネシン４．　８　Ｆ　（９１．７１　が白色粉末として
得られた。

融点１３０〜１３５℃，〔α〕。−３５．９°（Ｃ１，
メタノール） ２）得られたｔ−ブチルオキ７カルボニルーβーベンジ
ルーＤ−アスパルチルネオマイコフラネシ：／４．７　
？　（３．６３ｍｍｏｔ）　ｆ実施例１−２　）　＋７
）方法に準じてトリフルオロ酢酸と接触させて脱ｔーブ
チルオキシカルボニル反応に付すと表記の化合物４．Ｏ
ｆ（９２チ）が得られた。

融点１４３〜１４８℃，〔α）　−５８．３°（Ｃ１，
メタノール） 元素分析１直　Ｃ６２Ｈ９８１ｈＯ０１３　’　／２Ｈ
２°として理論値０，　６２．０３；Ｈ，　８．３１；
Ｎ，　１１．噂実り４リイ１　ｃ，　６２．０１；Ｈ，
　８．４５：Ｎ，　１１４１実施例２　２　ｖ−アルギ
ニル−Ｄ−アスノくルチルネオマイコツラネシン・弗化
水素酸塩 １）実施例２１で得られたβ−ベンジル−Ｄ−アスバル
チルネオマイコフラネシン１．１９ｆ（１．０ｍ　ｍｏ
ｔ）およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎｏ−ト
シル−Ｄ−アルギニン０．４ｒｌ（１．１ｍｍｏｌ　）
を実施例２１−１）の方法に準じて縮合するとＮ−ｔ−
ブチルオキシカルボニル−Ｎ−）シルーＤーアルギニル
ーβーベンジル−Ｄ−７スバルチルネオマイコブラネシ
ン１．３１ｆ＜８５、５％）が得られた。

融点１５０〜１５４℃，〔α〕Ｄー２２．６°（Ｃ１，
メタノール） ２）得られたＮｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ　−　
）　ゾルーＤーアルギニ・ルーβ−ベンジル−Ｄ−７ス
バルチルネオマイコプラネシン０．２ｆ。

（　０．１　３　ｍ　ｍｏｂ　）をアニソールの存在下
で無水弗化水素を加えて３０分間攪拌１−た。反応終了
後、反応混合物より無水弗化水素を留去し亀得られた残
留物にエーテルを加えて固化し、ろ取、乾燥すると表記
の化合物０．１５ｆ（９４％）が得られた。

融点１９２〜１９４℃，〔α）　−４３．５°（Ｃ１，
メタノール） 元素分析値　Ｃ６＋Ｈ１０４”＋４”＋４　’　ＨＦ　
・１　０　Ｈ２Ｏとして理論値　Ｃ，　５０．２６；ｌ
（、　８．６３；Ｎ，　１３．４５；Ｆ，１．３０ 実測値　０，　５０．６７；Ｈ，　８．６７；Ｎ，　１
３．０８；Ｆ，０．９５ 実ｔｍ例２ｓ　Ｄ−フェニルグリシル−Ｄ−７スバノト
チルネオマイコフラネシン・トリフルオロ酢酸塩 １）実施例２１で得られたβ−ベンジル−Ｄーアスバル
チルネオマイコフラネンンＬ　Ｏ　ｆ　（　０．８４ｍ
　ｍｏｔ）およびｔ−ブチルオキツノｔルボニルーＤー
フェニルグリシン０．２３３　ｆ　（　０．９３ｍ　ｍ
ａｔ）を実施例２ｌ−１）の方法に準じ１綜合するとｔ
−プチルオキシカルボニルーＤ−フェニルグリシル−β
−ベンジル−Ｄ−アスパルチルネオマイコノラネシン１
．１（１（９１，８％）が得られ７ヒ。

融点１４７〜１４９℃、〔α）Ｄ−４３，９°（Ｃ１，
メタノール） ２）ｍうれたｔ−プチルオキシカルボニルーＤ−クエニ
ルグリシルーβ−ベンジル−Ｄ−アスパルチルネオマイ
コノラネシンｏ、　５　ｆ　（（１，３５ｍｍｏｔ）を
実施例１−２）の方法に準じて接触還元により脱ベンジ
ル反応に付すと、ｔ−ブチノドオキシカルボニル−Ｄ−
フェニルグリシル−Ｄ　−アスパルチルネオマイコンラ
ネシン０．４５ｆ（９６％）が得られた。

融点ｔｒｏ〜ＩＴ４℃、〔α〕ゎ−４１，４°（Ｃ１，
メタノール） ６）得られたｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−フェニ
ルグリシル−Ｄ−アスノくルチルネオマイコツラネシン
０．４　ｔ　（０，１５ｍ　ｍｏｌ　）を実轡２例１−
２）の方法に準じエトリフルオロ酢酸と接触させて脱ｔ
−ブチルオキシカルボニル反応に付すと表記の化合物０
．１７　ｆ　（０４％）が得られた。

融点１１８〜１８２℃、〔α）　−４３，９°（Ｃ１，
メタノール） 元素分析値Ｃ６３”１００Ｎ１１０１４　＝　０Ｆ３Ｃ
ＯＯＨ＝　４１１２０として 理論値　（：！、　５４．９２；Ｈ，７，７２：ＩＪ、
　１０．８４；Ｆ、４．０１ 実測ＩＩ　ｃ、　５４．８８；ｌ（、？、７２；Ｎ、　
１０．７１　；Ｆ、３．３６ 実施例２４　Ｎ−α−トリフルオロアセチル−Ｄ−アル
ギニルーＤ−アスパルチルネオマイコンラネシン・弗化
水素酸塩 １）実施例２１　で得られたβ−ベンジル−Ｄ−アスパ
ルチルネオマイコブラネ７ン１．１９ｆ（１，０ｍ　ｍ
ｏｂ　）およびＮＩＩＩＥ−トリフルオロアセチル−Ｎ
ｏ−トシル−Ｄ−アルギニン０．４（ｉｌｌ　？　（１
，２ｍ　ｍｏｔ）を実施例２２−１）の方法に準じて動
台するとＮ　−トリフルオロアセチル−Ｎ−）フルーＤ
−アルギニルーβ−′＼ンジルーＤ−アスパルチルネオ
　１マイコ７う不ゾン１．０４Ｆ（６５，０％）が得ら
れた。

２ 融点１６５〜１６８°ｃ、（α）、−２５，６’（０１
，メタノール） ２）ｒ８られたＮ−）リフルオロアセチル−Ｎ−トノル
ークーアルキニル−β−ベンジル−Ｄ−アスパルチルネ
オマイコン−ｙネシン０１８ｖ（０，１１３ｍ　ｍｏｔ
）を実施例２２−２）の方決に準じて無水弗化水素と接
触させて脱トシル反応および脱ベンジル反応に付すと表
記の化合物０．１１（８４係）が得られた。

融点１９８〜２００°ｃ、（α）　−３８，２°（Ｃ１
，メタノール） 元素分析”　Ｃ６３Ｈ１０６”１４０＋５Ｆ５　・ＨＦ
　・４　Ｈ２Ｏとしで 理論値Ｃ，５２，０３：Ｈ，８，００；Ｎ、　１３．５
４；Ｆ、５．２５ 実測値　０．５２．２８：Ｈ，７，６９：Ｎ、　１３．
４０：Ｆ、５．０１ 実ｂ％　９１ｉ　２５　１１−フエ二ルノ′ラニルーＬ
−フェニルアラニルクＩＪ、ンルーＤ−アルギニルーＤ
−アスバルチルネオマイコフラネシン・シ弗化水素酸塩 １）実、雄側２２−１）で得られたＮ　−ｔ−ブチ次オ
キシカルボニルーＮ−トシル−Ｄ−アルギニル−β−ベ
ンジル−Ｄ−アスパルチルネオマイコズラネシｙ　０．
８　？　（：０．５０ｍ　ｒｎｏｌ−）を実施例１−２
）の方法に準じてトリフルオロ酢酸と接触させて脱ｔ−
ブチルオキシカルボニル反応に付し、次い、で常法によ
りフリ一体にして、封−トシル−Ｄ　−７ルキニルーβ
−ベンジルーＤ−アスパルチルネオマイコクラネシン０
．７５ｒ（１１３％）が得られた。

融点１７１〜１７４℃、〔α）−２６，６°（Ｃ１，メ
タノール） ２）　４％　Ｇ）しｆｃ　Ｎ−）シル−シーアルギニル
−β−ベンジル−Ｄ−アスパルチルネオマイコノラネシ
ン０．３０Ｂ　？　（０，２０５ｍ　ｍｏｚ　）および
ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ
−フェニルアラニルグリシン０１０２Ｆ（０，２０５ｍ
ｍｏｔ）を実施例２ｌ−１）の方法に準じて縮合すると
ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルア・ラニルー
Ｌ−フェニルアラニルグリシル−Ｎ　−トシル−Ｄ−ア
ルギニル−β−ベンジル−Ｄ−アスバルチルネオマイコ
フラネシｙ０．３０１１（７５，０チ）が得られた・ 融点１５０〜１５３℃、〔α）　−１２，９°（Ｃ１，
メタノール） ３）得られたベンジルオキシカルボニル−Ｄ　−フェニ
ルアラニル−ｂ−フェニルアラニルクリシル−Ｎｏ−ト
シル−Ｄ−アルギニル−β−ベンジル−Ｄ−アスパルチ
ルネオマイコンラネシン０．２９０　？　（０，１４６
ｍ　ｍｏｔ　）を実施例２２−２）の方法に準じて無水
ル化水素と接触させて脱ベンジルオキシカルボニル反応
、・脱トシル反応および脱ベンジル反応に付すと表記の
化合物０．１８ｆ（７８、チ）が得られた。

融点１８６〜１９５１ｃ、（α）Ｄ−４３，３°（Ｃ１
，メタノール） 元素分析値　０１ＮＨ１２７Ｎ１７０１７・２Ｈ’Ｆ・
１ｌＶ２Ｈ２０として 理論値０．５５．０５；Ｈ，８，０４：Ｎ、　１３．４
８；ｐ；２．ｔｓ 実測値　０．５５．０３；Ｈ，７，６６；Ｎ、　１３．
Ｎｌ：Ｆ、１．８５ 実施例２６　α、ε−ジアミノビメリルネオマイコフラ
ネシン １）α、ε−ジーｔ−ブチルオキ７カルポニルアミノビ
メリン酸モノベンジルエステル０．９　Ｉｔ　ｆ（２ｍ
　ｍｏｔ）　１に酢酸エチル３０　ｍｌにＨＦＪ％　ｔ
−、た後−１水冷下で攪拌しな泗らシンクロヘキシルカ
ルボジイミド０．４１３Ｆ（２ｍ　ｍａｔ　）を加え、
更にネオマイコツラネシン０．９８５　Ｗ　（１ｍ　ｍ
ＯＡ　）　ｆ））口えて２時間攪拌し、次いで室温で一
夜放置した。反応終了後、反応混合物を実施例１ｏ−１
）の方法に準じて処理すると、α、ε−ジーｔ−ブチル
オキ・７カルボニルアミノーε−（ンジルオキシカルボ
ニルビメリルネオマイコンラネシン０．８ｇ（ＳＳ、Ｏ
％）が白色粉末として得らハた。

融点１８９〜１９３℃、〔α）Ｄ−７２，５買０１．メ
タノール） ２）得うれたα、ε−ジーｔ−プチルオキシカルボニル
アミノーε−ペンジルメキシ力ルボニルヒメリルネオマ
イコブラネシン０．８　Ｆ　（０，５２６ｍ　ｍｏｌ、
　）を実施例Ｔ−４）の方法に準じてトリノルオロ酢酸
と接触させて脱ｔ−プチルオキゾカルボニル反応に付す
と、ε−ベンジルオキ７カルボニルーα、ε−シアミノ
ビメリルネオマイコンラネノン０．６　ｆ　（８６，９
％）が白色粉末として得られた。

融点１８５〜１８９”Ｃ，（α）　−６８，５°（Ｃ１
，メタノール） ６）得られたε−ベンジルオキ７カルボニルーα、ε−
ジアミノビメリルネオマイコンラネシン０．６　ｔ　（
０，４８１ｍ　ｍｏｔ）を１０％パラジウム−炭素を用
いて実施例１−２）の方法に準じて接触還元により脱ベ
ンジル反応に付すと、表記の化合物１１．１１７９　（
２１，０％）が白色粉末として得られた。

融点１９０〜１９５℃、〔α）　−７９，０°（Ｃ１，
メタノール） 元素分析１直　０５８Ｈ２９Ｎ１１０，３・Ｈ２Ｏとし
て理論値　Ｃ，５９，２３：Ｈ，８，４３；Ｎ、　１３
．１１実倒り１直　ｏ、ｓｅ、ｓｅ；Ｈ，８，０８；Ｎ
、ｔ３．４２本発明のマイコノラネシン誘導体の抗菌ス
ペクトルおよび静脈内投与による尿中***率の測定は、
以下の方法によって実施した。

１実験方法 １）抗菌スペクトル ミコバクテリウム・ヌメグマチスＡＴ（ＩＣ１ｉｌＮを
被検菌として、１０％　アルブミン添力１ｌ−Ｆ−コー
ボス漱体招地（栄研）′？：用いて常法の２倍稀釈法で
最少阻止濃度（ＭＩＯ）を１ｌｌｌ定した。判定は３１
℃で１〜１０日開培養後に行なった。

２）静１ｊ１に内膜力による尿中***率の測定１ｎ１０
匹のマウスに、１０チエタノール水に溶解した試料を１
０〜／’に＆／体重　だ−尾静脈内に投与１．た。投与
後２４時間以内の尿を集め、ミクロコツカス・ノしデウ
スを被＠菌としてバイオアツ＋イ法により足間するか、
あるいり、尿を最初、ダイア′イオンＭｌ’−２０（三
菱化成工業（株）喪）を用いたカラムクロマトグラフィ
ーに付し、十分に水洗し、８０％含水アセトンで溶出し
、溶出液を濃縮乾固して得られた残留物を封管中で濃塩
酸−氷酢酸（１：１）、１０５℃、　１８時間で加水分
解した後、アミノ酸分析により分子中に含まれるメチル
フロ１１ンの量を定量することにより請求めた。

表　１ ２　結果 表１から明らかの如く、生体内での利用が非常に良好で
あった。

特目′１出願人　三共株式会社 代理人、ｊ１理士　座当　庄治 第１頁の続き ０発　明　者　高　橋　秀　次　東京部品用区広町１所
内 ０発　明　者　北　見　実　東京部品用区広町１所内 丁目２番５８号　三共株式会社醗酵研究丁目２番５８号
　三共株式会社醗酵研究手続補正書（白子り 昭和５９（春弔３０日 特許庁長官　志　賀　学　殿 １、事件の表示 昭和５８年特訂願ｍ１５１０３０号 ２、発明の名称 マイコプラネシン誘導体 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　〒１０３　！ｊ！京都中央区日木僑木町３丁目１
番地の６名称　（１８５）玉共株式会社 後表者　取締役社長　河゛村　喜　朋 ４、代理人 居所　〒１４０　東京部品川区広町１丁目２番５８号三
共株式会社内 電話　４９２−３１３１ 氏名　弁理士　（６００７）、４’ｌ！　出　庄　治（
゛）５、補正により増加する発明の数　な　し６、補正
のり１象　明ｍ書の発明の詳細な説明の憫１、明相書第
１８頁８行の 「非経口投与ＪをｒＩＩ！口投与」と訂正する。

２、同頁１０行の 「特に」を削除する。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 （ ％式％ 全治するマイコプラネシン計辺一体またはその桑岬上ｒ
   ｒ谷しうる均。但し、式中Ｒは迦１ｌＩＩｔの塩基性基
   の少なくとも１個とカルボキシル基または保映されたカ
   ルホキグル基の少なくとも１個とを共に壱するアミノ酸
   残基またはペプチド残基を示す。