JPS6039262B2 - Tertiary butylphenol derivative - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 で示される第３級ブチルフェノール誘導体およびその製
法に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a tertiary butylphenol derivative represented by the general formula and a method for producing the same.

上言己式中、各記号の定義は次の通りである。The definitions of each symbol in the above-mentioned formula are as follows.

ｍは０または１を示し、Ｘは水素原子、低級アルキル（
メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、低級アルコ
キシ（メトキシ、ェトキシなど）ハロゲン（フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素）、ニトロまたはアミノを示し、Ｙは
−Ｓ一、一Ｓ○、一Ｓ０２−または一ＮＨ−を示し、Ｚ
はカルボキシル、ニトリル、低級アルコキシカルポニル
（メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）、−
Ｃ０２（ＣＨ５）州ＨＣＯＲ１〔ＲＩは低級ァルキル（
メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）を、ｎは２を
示す。〕、一Ｃ０２（ＣＨ２）ｐＲ２（ｐは０または１
を示し、ｐが０のときＲ２は１ーベンジルピベリジン−
４ーイルを、ｐが１のときＲ２は３ーピリジルを示す。
）〕、一ＣＲ２（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３）（Ｒ４）〔Ｒ３
，Ｒ４はそれぞれ低級アルキル（メチル、エチル、プロ
ピル、ブチルなど）を、ｑは２を示す。〕、または一Ｃ
ＯＮ（Ｒ５）（Ｒ６）〔Ｒ８，Ｒ６はそれぞれ水素原子
、低級アルキル（メチル、エチル、プロピル、ブチルな
ど）、ピリジルメチルもしくはシクロヘキシルを示すか
、または互いに結合して隣接する窒素原子とともにモル
ホリノまたは４−（２ーヒドロキシヱチル）ピベラジン
−１ーィルを形成する基を示す。〕を示す。一般式（１
）の化合物は、たとえば以下に示す方法１〜６により製
造することができる。m represents 0 or 1, X represents a hydrogen atom, lower alkyl (
(methyl, ethyl, propyl, butyl, etc.), lower alkoxy (methoxy, ethoxy, etc.), halogen (fluorine, chlorine, bromine, iodine), nitro or amino, and Y is -S1, -S○, -S02- or - Indicates NH-, Z
is carboxyl, nitrile, lower alkoxycarbonyl (methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.), -
C02 (CH5) State HCOR1 [RI is lower alkyl (
methyl, ethyl, propyl, butyl, etc.), and n represents 2. ], -C02(CH2)pR2 (p is 0 or 1
and when p is 0, R2 is 1-benzylpiveridine-
When p is 1, R2 represents 3-pyridyl.
)], -CR2(CH2)qN(R3)(R4)[R3
, R4 each represents lower alkyl (methyl, ethyl, propyl, butyl, etc.), and q represents 2. ], or 1C
ON(R5)(R6) [R8 and R6 each represent a hydrogen atom, lower alkyl (methyl, ethyl, propyl, butyl, etc.), pyridylmethyl or cyclohexyl, or are bonded to each other to form morpholino or 4 Indicates a group forming -(2-hydroxyethyl)piverazin-1-yl. ]. General formula (1
) can be produced, for example, by methods 1 to 6 shown below.

方法１ 一般式 で示される化合物と一般式 で示される化合物とを反応させる。Method 1 general formula Compound and general formula represented by React with the compound shown in

上記式中、ｍ，ＸおよびＺは前記と同義であり、ｐおよ
びＱの一方は（塩素、臭素などのハロゲンまたはメチル
スルホニルオキシ、ｐ−トリルスルホニルオキシなどの
スルホニルオキシを示し、他方は−ＹＭ（Ｙは前記と同
義であり、Ｍは水素原子またはナトＩＪウム、カリウム
などのアルカリ金属原子を示す。In the above formula, m, (Y has the same meaning as above, and M represents a hydrogen atom or an alkali metal atom such as sodium or potassium.

）を示す。反応は通常、メタノール、エタノール、プロ
パノ−ル、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、
ジオキサンまたはジメチルホルムアミドなどの不活性溶
媒中好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、
炭酸カリウム、ナトリウムメトキサィド、水酸化ナトリ
ウムまたはトリェチルアミンなどの塩基の存在下に０℃
から用いた溶媒の沸点までの温度で１〜数十時間凝拝す
ることにより進行する。) is shown. The reaction is usually carried out using methanol, ethanol, propanol, benzene, toluene, tetrahydrofuran,
Preferably sodium hydroxide, calcium hydroxide, in an inert solvent such as dioxane or dimethylformamide,
0°C in the presence of a base such as potassium carbonate, sodium methoxide, sodium hydroxide or triethylamine
The process proceeds by incubation for 1 to several tens of hours at a temperature ranging from 1 to the boiling point of the solvent used.

方法２ Ｚが低級アルコキシカルボニル、一Ｃ０２（ＣＨ２）州
ＨＣＯＲ１（ＲＩおよびｎは前記と同義である。Method 2 Z is lower alkoxycarbonyl, HCOR1 (RI and n are as defined above).

）、一Ｃ０２（ＣＨ２）ｐＲ２（Ｒ２およびｐは前記と
同義である。）、一Ｃ０２（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３）（Ｒ
４）（Ｒ３、Ｒ４およびｑは前記と同義である。）、ま
たは一ＣＯＮ（Ｒ５）（Ｒ６）（Ｒ５およびＲ６は前記
と同義である。）を示す一般式（１）の化合物の場合：
一般式（式中、ｍ，ＸおよびＹ（前記と同義である。), -C02(CH2)pR2 (R2 and p have the same meanings as above), -C02(CH2)qN(R3)(R
4) In the case of a compound of general formula (1) representing (R3, R4 and q are as defined above) or one CON(R5)(R6) (R5 and R6 are as defined above):
General formula (where m, X and Y (same meanings as above).

）で示される化合物またはそのカルボキシルにおける反
応性誘導体と、低級アルコール 一般式ＲＩＣＯＮＨ（
ＣＨ２）ｎＯＨ （Ｗ）（式中ＲＩおよび
ｎは前記と同義である。) or its reactive derivative at the carboxyl, and a lower alcohol with the general formula RICONH (
CH2)nOH (W) (wherein RI and n are as defined above).

）で示される化合物、一般式Ｒ２（Ｃ広）ＰＯＨ
（Ｖ）（式中、Ｒ２およびｐは前記と同
義である。), a compound represented by the general formula R2(C-broad) POH
(V) (wherein R2 and p have the same meanings as above.

）で示される化合物、一般式（Ｒ３）（Ｒ４）Ｎ（Ｃ仏
）ｑＯＨ （の）（式中、Ｒ３，Ｒ４およびｐは
前記と同義である。), a compound represented by the general formula (R3)(R4)N(C)qOH (of) (wherein R3, R4 and p have the same meanings as above).

）で示される化合物、一般式 （Ｒ５）（Ｒ６）ＮＨ （血）（式中
、Ｒ５およびＲ６は前記と同義である。), a compound represented by the general formula (R5)(R6)NH (blood) (wherein R5 and R6 have the same meanings as above).

）で示される化合物からなる群から選ばれた化合物また
はその反応性誘導体とを反応させる。反応は有利には、
トリェチルアミン、ジェチルアニリンまたはピリジンな
どの有機塩基の存在下にアリーニスルホニルクロライド
（ｐ−トルエンスルホニルクロライドベンゼンスルホニ
ルクロライドなど）またはアルカンスルホニルクロライ
ド（メタンスルホニルクロラィドなど）などの縮合剤と
ともに室温下または４０ｑ○〜８０００に加熱すること
により進行する。) or a reactive derivative thereof. The reaction is advantageously
at room temperature or with a condensing agent such as arynysulfonyl chloride (such as p-toluenesulfonyl chloride, benzenesulfonyl chloride) or alkanesulfonyl chloride (such as methanesulfonyl chloride) in the presence of an organic base such as triethylamine, diethylaniline or pyridine. The process proceeds by heating to 40q○ to 8000°C.

また、一般式（ｌａ）の化合物をチオニルクロラィドな
どのハロゲン化剤で処理して対応する酸ハラィドとした
後、上記した有機塩基の存在下に反応を進行させること
も可能である。溶媒としてはクロロホルムまたはメチレ
ンクロライドなどが用いられる。方法３ Ｚがカルボキシルを示す一般式（１）の化合物の場合：
一般式（式中、ｍ，×およびＹは前記と同義である。It is also possible to treat the compound of general formula (la) with a halogenating agent such as thionyl chloride to form the corresponding acid halide, and then allow the reaction to proceed in the presence of the above-mentioned organic base. Chloroform or methylene chloride is used as the solvent. Method 3 In the case of a compound of general formula (1) where Z represents carboxyl:
General formula (where m, x and Y have the same meanings as above.

）で示される化合物を加水分解反応に付す。) is subjected to a hydrolysis reaction.

反応は好ましくはメタノール、エタノールまたはアセト
ンなどの溶媒中、無機酸（塩酸、硫酸など）またはアル
カリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）を用い
て室温から用いた溶媒の沸点までの温度で１〜十時間縄
拝することにより進行する。The reaction is preferably carried out in a solvent such as methanol, ethanol or acetone using an inorganic acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or an alkali (sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.) at a temperature from room temperature to the boiling point of the solvent used. It progresses by praying on a rope for ten hours.

方法４ Ｙが−ＳＯ−または−Ｓ０２−である一般式（１）の化
合物の場合：一般式 （式中、ｍ，×およびＺは前記と同義である。Method 4 In the case of a compound of general formula (1) in which Y is -SO- or -S02-: General formula (wherein m, x and Z are as defined above).

）で示される化合物を酸化反応に付す。) is subjected to an oxidation reaction.

反応は好ましくは氷酢酸、メタノール、エタノール、ク
ロロホルムまたはメチレンクロライドなどの溶媒中、過
酸化水素またはｍ−クロロ過安息香酸などを用いて、通
常０℃から用いた溶媒の沸点までの温度で１〜数十時間
櫨拝することにより進行する。The reaction is preferably carried out in a solvent such as glacial acetic acid, methanol, ethanol, chloroform or methylene chloride using hydrogen peroxide or m-chloroperbenzoic acid, usually at a temperature from 0°C to the boiling point of the solvent used. It progresses by praying for dozens of hours.

方法５ Ｘがアミ／である一般式（１）の化合物の場合：一般式 （式中、ｍ、ＹおよびＺは前記と同義である。Method 5 In the case of a compound of general formula (1) where X is ami/: general formula (In the formula, m, Y and Z have the same meanings as above.

）で示される化合物を還元反応に付す。) is subjected to a reduction reaction.

反応は好ましくは鉄と塩酸、スズと塩酸亜鉛と塩酸また
は鉄と酢酸などを用いて、通常室温から用いた溶媒の沸
点までの温度で１〜数十時間縄拝することにより進行す
る。The reaction is preferably carried out using iron and hydrochloric acid, tin, zinc hydrochloride and hydrochloric acid, or iron and acetic acid, usually for one to several tens of hours at a temperature from room temperature to the boiling point of the solvent used.

以上のようにして得られた一般式（１）の化合物で塩を
形成し得る塩基性基を有する場合には、常法により塩酸
、臭化水素酸、硫酸、マレィン酸またはフマール酸など
で処理することにより対応する酸付加塩とすることがで
きる。When the compound of general formula (1) obtained as above has a basic group capable of forming a salt, it is treated with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, maleic acid, fumaric acid, etc. by a conventional method. By doing so, the corresponding acid addition salt can be obtained.

本発明の化合物としては、たとえば以下のものがあげら
れる。Examples of the compounds of the present invention include the following.

（１｝ Ｑ−（３．５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキ
シフェニルチオ）フェニル酢酸 融点１４４〜１４５０
○【２’Ｑ−（３．５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキ
シベンジルチオ）フヱニル酢酸 融点１３６〜１３７０
○‘３｝ Ｑ−（３．５ージ第３級プチル−４ーヒドロ
キシフエニルチオ）一ｐ−クロロフエニルアセトニトリ
ル 融点９０〜９を○【４｝ Ｑ−（３．５−ジ第３級
プチルー４−ヒドロキシフェニルチオ）一ｐ−クロロフ
ェニル酢酸融点１３６〜１３７００■ Ｑ−（３．５−
ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）−ｐー
クロロフェニル酢酸・２−ジメチルアミノェチルヱステ
ル・塩酸塩融転１７７〜１７８℃■ Ｎ−〔Ｑ−（３．
５−ジ第３級ブチルー４−ヒドロキシフエニルチオ）フ
エニルアセチル〕モルホリン 融点１４５〜１４６００
‘７｝ Ｑ−（３．５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキ
シフェニルチオ）−ｐ−アミノフェニル酢酸・塩酸塩
融点２３０〜２３２ｏｏ｛８） Ｑ−（３．５−ジ第３
級ブチル−４ーヒドロキシフェニルチオ）−ｐ−フルオ
ロフェニル酢酸融点１２０〜１２〆○｛９） Ｑ−（３
．５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシフヱニルチオ）
−ｐートリル酢酸 融点１２８〜１３００○｛１０｝
Ｑ−（３．５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシフェニ
ルチオ）−ｐ−メトキシフェニル酢酸融点１４０〜１４
１℃（１１）Ｑ−（３．５−ジ第３級ブチル−４ーヒド
ロキシフヱニルチオ）−ｐーニトロフェニル酢酸融点１
３７〜１３９℃（１２）Ｑ−（３．５ージ第３級プチル
ー４−ヒドロキシフェニルチオ）−○ークロロフヱニル
酢酸融点１２０〜１２１℃（１３）Ｑ−〔Ｎ−（３．５
−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシベンジル）アミノ〕
フェニル酢酸・融点１７３〜１７５ｑＣ（ＩＱＱ−（３
，５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）
フェニル酸・エチルェステル ｎ客＝１．５５１０（１
５）Ｑ−（３．５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシフ
ェニルチオ）フェニル酢酸・３−ピリジルメチルェステ
ル 融点８２〜８３００（１６）Ｑ−（３．５−ジ第３
級ブチル−４−ヒドロキシベンジルチオ）フェニル酢酸
・エチルェステル 融点６８〜７０００（１７）Ｑ−（
３．５−ジ第３級ブチルー４−ヒドロキシフェニルチオ
）フェニル酢酸・２−ジメチルアミノェチルェステル・
フマール酸塩 融点１３４〜１３５ｑＯ（１８）Ｑ−（
３．５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ
）−ｐ−クロロフェニル酢酸・エチルェステル 沸点１
８０〜１８５ｑ○／０．１ｍｍＨｇ（１９Ｄ Ｑ−（３
．５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）
−Ｐ−クロロフェニル酢酸・３−ピリジルメチルェステ
ル・塩酸塩 融点１８９〜１９００○（２０）Ｑ−（３
．５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）
−ｐ−ニトロフェニル酢酸・２ージメチルアミノェチル
ェステル・塩酸塩融点１８４〜１８５００（２１）Ｑ−
（３．５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシフェニルチ
オ）−ｐ−ニトロフェニル酢酸・２ーアセチルアミノヱ
チルヱステル 融点１２１〜１２３ｑｏ（２２）１ーベ
ンジルー４一〔Ｑ−（３．５−ジ第３級ブチル−４−ヒ
ドロキシフエニルチオ）フエニルアセチルオキシ〕ピベ
リジン 融点９５〜９７０（２３）Ｑ−（３．５−ジ第
３級ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）−ｐーメト
キシフェニル酢酸・２ージメチルアミノェチルェステル
・塩酸塩 融点１伍〜１１７ｑ０（２４）Ｑ−（３．５
−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシベンジルチオ）フェ
ニル酢酸・２−ジメチルアミノェチルェテル・フマール
酸塩 融点１４７〜１４８０○（２５）Ｎ−シクロヘキ
シル−Ｑ−（３．５−ジ第３級ブチルー４ーヒドロキシ
フエニルチオ）フエニルアセトアミド 融点１５６〜１
５８℃（２６）Ｎ−（３ーピリジルメチルーＱ一（３．
５ージ第３級ブチル−４ーヒドロキシフェニルチオ）フ
ェニルアセトアミド 融点１０９〜１１０午○（２７）
１−〔Ｑ−（３．５ージ第３級ブチルー４−ヒドロキシ
フエニルチオ）フエニルアセチル〕一４−（２ーヒドロ
キシエチル）ピベラジン 融点１４４〜１４６℃（２８
）Ｎ，ＮージェチルーＱ−（３．５−ジ第３級ブチルー
４−ヒドロキシフエニルチオ）フヱニルアセトアミド
融点１１５〜１１６℃（２９）Ｑ−（３．５ージ第３級
ブチル−４−ヒドロキシフエニルスルフイニル）−ｐー
メトキシフエニル酢酸 融点１５７〜１５８ｏｏ（３０
）Ｑ−（３．５−ジ第３級ブチルー４−ヒドロキシフエ
ニルスルホニル）−ｐーフルオロフエニル酢酸 融点１
９７〜１９８ＣＯ本発明の化合物は抗動脈硬化作用また
は抗脂血作用を有し、虚血’性循環器疾患および老人病
などの予防または治療剤として有用である。(1} Q-(3.5-ditert-butyl-4-hydroxyphenylthio)phenylacetic acid Melting point 144-1450
○ [2'Q-(3.5-ditert-butyl-4-hydroxybenzylthio)phenylacetic acid Melting point 136-1370
○'3} Q-(3.5-di-tertiary butyl-4-hydroxyphenylthio)-p-chlorophenylacetonitrile Melting point 90-9 ○[4} Q-(3.5-di-tertiary butyl-4-hydroxyphenylthio) Q-(3.5-
Ditert-butyl-4-hydroxyphenylthio)-p-chlorophenylacetic acid/2-dimethylaminoethyl ester/hydrochloride Melt 177-178°C■ N-[Q-(3.
5-ditertiary-butyl-4-hydroxyphenylthio)phenylacetyl]morpholine Melting point 145-14600
'7} Q-(3.5-ditert-butyl-4-hydroxyphenylthio)-p-aminophenyl acetic acid hydrochloride
Melting point 230-232oo {8) Q-(3.5-di-3rd
Butyl-4-hydroxyphenylthio)-p-fluorophenyl acetic acid Melting point 120-12 {9) Q-(3
．． 5-ditert-butyl-4-hydroxyphenylthio)
-p Tolyl acetic acid Melting point 128-1300○ {10}
Q-(3.5-ditert-butyl-4-hydroxyphenylthio)-p-methoxyphenylacetic acid melting point 140-14
1°C (11)Q-(3.5-ditert-butyl-4-hydroxyphenylthio)-pnitrophenylacetic acid melting point 1
37-139°C (12) Q-(3.5-di-tertiary butyl-4-hydroxyphenylthio)-○-chlorophenyl acetic acid Melting point 120-121°C (13) Q-[N-(3.5
-ditert-butyl-4-hydroxybenzyl)amino]
Phenylacetic acid, melting point 173-175qC (IQQ-(3
, 5-ditert-butyl-4-hydroxyphenylthio)
Phenyl acid/ethyl ester n customers = 1.5510 (1
5) Q-(3.5-ditertiary butyl-4-hydroxyphenylthio)phenylacetic acid/3-pyridylmethyl ester Melting point 82-8300 (16) Q-(3.5-ditertiary butyl-4-hydroxyphenylthio)
Butyl-4-hydroxybenzylthio)phenylacetic acid/ethyl ester Melting point 68-7000 (17) Q-(
3.5-ditert-butyl-4-hydroxyphenylthio)phenylacetic acid, 2-dimethylaminoethyl ester,
Fumarate Melting point 134-135qO(18)Q-(
3.5-ditert-butyl-4-hydroxyphenylthio)-p-chlorophenylacetic acid/ethyl ester Boiling point 1
80-185q○/0.1mmHg (19D Q-(3
．． 5-ditert-butyl-4-hydroxyphenylthio)
-P-chlorophenylacetic acid/3-pyridylmethyl ester/hydrochloride Melting point 189-1900○(20)Q-(3
．． 5-ditert-butyl-4-hydroxyphenylthio)
-p-Nitrophenylacetic acid/2-dimethylaminoethyl ester/hydrochloride Melting point 184-18500(21)Q-
(3.5-ditert-butyl-4-hydroxyphenylthio)-p-nitrophenylacetic acid/2-acetylaminoethyl ester Melting point 121-123 qo(22) 1-benzyl-4-[Q-(3.5 -ditert-butyl-4-hydroxyphenylthio)phenylacetyloxy]piveridine Melting point 95-970 (23) Q-(3.5-ditert-butyl-4-hydroxyphenylthio)-p-methoxy Phenylacetic acid/2-dimethylaminoethyl ester/hydrochloride Melting point 15~117q0(24)Q-(3.5
-ditertiary butyl-4-hydroxybenzylthio)phenylacetic acid 2-dimethylaminoethyl ether fumarate Melting point 147-1480○(25)N-cyclohexyl-Q-(3.5-ditertiary Butyl-4-hydroxyphenylthio)phenylacetamide Melting point 156-1
58°C (26)N-(3-pyridylmethyl-Q-(3.
5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenylthio)phenylacetamide Melting point 109-110 pm ○ (27)
1-[Q-(3.5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenylthio)phenylacetyl]-4-(2-hydroxyethyl)piverazine Melting point 144-146°C (28
) N,N-jethy-Q-(3,5-ditertiary-butyl-4-hydroxyphenylthio)phenylacetamide
Melting point 115-116°C (29) Q-(3.5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenylsulfinyl)-p-methoxyphenylacetic acid Melting point 157-158oo (30
)Q-(3.5-ditert-butyl-4-hydroxyphenylsulfonyl)-p-fluorophenyl acetic acid Melting point 1
97-198CO The compounds of the present invention have anti-arteriosclerotic or anti-lipemic effects and are useful as preventive or therapeutic agents for ischemic cardiovascular diseases, geriatric diseases, and the like.

以下に本発明の化合物の薬理作用を実験方法とともに示
す。The pharmacological actions of the compounds of the present invention are shown below along with experimental methods.

‘１｝ 実験的動脈硬化防止作用 本実験はェクスベリメンタル、アテロスクリロウシス（
ＥｘｐｅｎｍｅｎｔａｌＡｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉ
ｓ）４９ページ（１９６３王、エルセビル・パブリツグ
・カンパニー発行）に記載のコンスタンチナィデスの方
法を改変して行った。'1} Experimental anti-arteriosclerosis effect This experiment was conducted to investigate the effects of experimental arteriosclerosis and atherosclerosis (
Expenmental Atherosclerosis
s) The method of Constantinides described on page 49 (King, 1963, published by Elseville Publishing Company) was modified.

すなわち、雄性スプラーグ・ドーリー系ラツトヘビタミ
ンＤ２を１日４０方単位／ｋｇ連続５日間経口投与する
ことにより惹起された大動脈の硬化度を０〜４点に肉眼
的に判定し屠その平均値を求め試験化合物の改善率（％
）を求めた。試験化合物の投与量は５０雌／ｋ９である
。■ 抗脂血作用 雄性ウィスターラットへ試験化合物を経口投与し、２加
持間後、さらに投与を行い、最終投与４時間後に屠殺し
採血してコレステロールとトリグリセライドをオートア
ナライザーを使用して測定した。That is, the degree of aortic stiffness induced by oral administration of 40 square units/kg of vitamin D2 per day for 5 consecutive days to male Sprague-Dawley rats was visually judged on a scale of 0 to 4, and the average value was calculated. Improvement rate (%) of the required test compound
) was sought. The dose of test compound is 50 females/k9. (2) Antilipidemic effect The test compound was orally administered to male Wistar rats, and after 2 incubation periods, further administration was carried out. 4 hours after the final administration, they were sacrificed, blood was collected, and cholesterol and triglycerides were measured using an autoanalyzer.

得られた結果は対照群と比較して、低下率（％）で示し
た。試験化合物の投与量は１００の９／ｋｇである。以
上の結果を第１表にまとめた。The obtained results were expressed as a reduction rate (%) compared to the control group. The dose of test compound is 9/kg of 100. The above results are summarized in Table 1.

第１表 表中、試験化合物の番号は前述の例示化合物の番号に対
応する。In Table 1, the numbers of the test compounds correspond to the numbers of the above-mentioned exemplified compounds.

本発明の化合物を医薬として用いる場合、それ自体また
は適宜の薬理的に許容される結合剤、賦形剤、潤滑剤、
崩壊剤または湿潤剤と混合し、粉末、額粒、錠剤または
カプセル剤などの形態で経口的に投与されるのが好まし
い。When the compound of the present invention is used as a medicament, it may be used as such or with appropriate pharmacologically acceptable binders, excipients, lubricants,
It is preferably mixed with a disintegrant or a wetting agent and administered orally in the form of a powder, pellets, tablets or capsules.

成人を治療する場合の１日の投与量は１００〜２０００
雌程度で、年令、体重、症状などにより投与量が増減さ
れることはいうまでもない。以下、実施例により本発明
をより具体的に説明する。The daily dosage when treating adults is 100-2000
Needless to say, the dosage will be adjusted depending on the female's age, weight, symptoms, etc. Hereinafter, the present invention will be explained in more detail with reference to Examples.

実施例 １ ３，５−ジ第３級ブチル−４ーヒドロキシフェニルメル
カプタン２３．８夕をメタノール２００の上に溶解し、
氷冷燈梓下、反応器内に窒素ガスを導入しながら８．５
夕の水酸化ナトリウムを溶解した２０のとの水を滴下す
る。Example 1 23.8 g of 3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl mercaptan was dissolved in 200 g of methanol,
8.5 while introducing nitrogen gas into the reactor under the ice-cold lamp.
Add 20 drops of water in which sodium hydroxide has been dissolved.

滴下終了後、Ｑ−フロモフェニル酢酸２１．５夕を含む
メタノール溶液２００のとを滴下した後、４０〜５０ｏ
ｏで２時間濃梓する。その後、メタノールを減圧蟹去し
、残留物に水を加え、冷却下に希塩酸を加える。遊離し
た油状物質をベンゼンで抽出し、水洗、乾燥後、濃縮し
て得られる固体をリグロィンから再結晶すると、融点１
４４〜１４５℃のＱ−（３．５−ジ第３級ブチル−４ー
ヒドロキシフェニルチオ）フェニル酢酸が得られる。実
施例 ２ァセトン３００の‘に炭酸ナトリウム１２夕、
Ｑ−メルカプトフェニル酢酸１７夕を加え燈拝しながら
３，５−ジ第３級ブチル−４ーヒドロキシベンジルフロ
マィド３０夕を含むアセトン溶液２００の乙を滴下する
。After dropping, 200 g of a methanol solution containing 21.5 g of Q-furomophenyl acetic acid was added dropwise, and then heated to 40-50oC.
Leave to thicken at o for 2 hours. Thereafter, methanol is removed under reduced pressure, water is added to the residue, and dilute hydrochloric acid is added under cooling. The liberated oily substance is extracted with benzene, washed with water, dried, concentrated, and the resulting solid is recrystallized from ligroin, with a melting point of 1.
Q-(3,5-ditertiary-butyl-4-hydroxyphenylthio)phenylacetic acid is obtained at 44-145°C. Example 2 300 ml of acetone and 12 ml of sodium carbonate,
17 parts of Q-mercaptophenyl acetic acid was added, and while stirring, 200 parts of an acetone solution containing 30 parts of 3,5-ditertiary-butyl-4-hydroxybenzylfuromide was added dropwise.

滴下終了後、２時間蝿梓還流する。その後、ァセトンを
減圧濃縮した残澄に希塩酸を加えて酸性とし、遊離して
くる油状物質を酢酸エチルで抽出し、この抽出液を水洗
乾燥後、濃縮する。得られる固体をリグロィンから２度
再結晶すると、融点１３６〜１３７０のＱ−（３．５−
ジ第３級ブチルー４−ヒドロキシベンジルチオ）フェニ
ル酢酸が得られる実施例 ３ ３，５一第３級ーブチル−４ーヒドロキシフェニルメル
カプタン２４．０夕をベンゼン２００の‘に溶解し、氷
冷櫨梓下、窒素ガスで反応系内を置換しつつ、ナトリウ
ムメトキサイド５．５夕のメタノール溶液５０の‘を滴
下する。After completion of the dropping, the filtrate was refluxed for 2 hours. Thereafter, dilute hydrochloric acid is added to the residue obtained by concentrating acetone under reduced pressure to make it acidic, and the liberated oily substance is extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water, dried, and concentrated. The resulting solid is recrystallized twice from ligroin to give Q-(3.5-
Example 3 in which di-tertiary-butyl-4-hydroxybenzylthio)phenylacetic acid is obtained: 24.0 g of 3,5-tert-butyl-4-hydroxyphenyl mercaptan is dissolved in 200 g of benzene and cooled on ice. Next, while purging the reaction system with nitrogen gas, 5.5 methanol solution of 5.5 methanol of sodium methoxide was added dropwise.

次いでＱ−フロモ−ｐークロロフェニルアセトニトリル
２１．０夕を含むベンゼン溶液２００のとを滴下し、同
条件下に１０〜１８分間燭拝して、さらに室温ないし４
０ｑＣで３０分間燭拝したの、氷水中に注入し、希塩酸
でｐＨ６〜７にする。有機層を分取し、水洗後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に濃縮乾固する
。残澄をへキサンークロロホルム混合溶媒を溶出液とし
て用いたシリカゲル力ラムクロマトグラフイに付し得ら
れた分画を濃縮すると結晶が分析する。この結晶をへキ
サンで再結晶すると、融点９０〜９ぞｏのＱ−（３．５
−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシフエニルチオ）一ｐ
ークロロフエニルアセトニトリルが白色結晶として得ら
れる。実施例 ４ Ｑ−（３，５−ジ第３級ブチル−４ーヒドロキシフエニ
ルチオ）−ｐークロロフエニルアセトニトリル３９夕お
よび５０％水酸化カリウムーメタノール水溶液５００の
‘を１時間を１時間加熱鷹拝したのち、冷却する。Next, 200 g of a benzene solution containing 21.0 g of Q-Flomo-p-chlorophenylacetonitrile was added dropwise, stirred for 10 to 18 minutes under the same conditions, and then heated to room temperature to 400 g.
After heating at 0qC for 30 minutes, pour into ice water and adjust the pH to 6-7 with dilute hydrochloric acid. The organic layer is separated, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is subjected to silica gel force column chromatography using a hexane-chloroform mixed solvent as the eluent, and the resulting fractions are concentrated to analyze crystals. When this crystal is recrystallized from hexane, Q-(3.5
-di-tert-butyl-4-hydroxyphenylthio) p
-Chlorophenyl acetonitrile is obtained as white crystals. Example 4 39 g of Q-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenylthio)-p-chlorophenylacetonitrile and 50 g of 50% potassium hydroxide-methanol aqueous solution were heated for 1 hour. After worshiping the hawk, it is cooled.

希塩酸でｐＨ３〜４にして、析出する結晶を炉取し、こ
の結晶をへキサンで再結晶すると、融点１３６〜１３７
０のＱ−（３，５ージ第３級ブチルー４ーヒドロキシフ
ヱニルチオ）−Ｐ−クロロフェニル酢酸が白色結晶とし
て得られる。実施例 ５Ｑ−（３，５ージ第３級ブチル
ー４ーヒドロキシフェニルチオ）−Ｐークロロフェニル
酢酸４１夕および、２ージメチルアミノェタノール９．
０夕をｐ−トルェンスルホニルクロライド５７夕を含む
ピリジン溶液２００の‘に加え、３０〜５０午０で１時
間加熱加熱鷹拝したのち、ピリジンを減圧下留去する。Adjust the pH to 3-4 with dilute hydrochloric acid, collect the precipitated crystals in a furnace, and recrystallize them with hexane to obtain a melting point of 136-137.
0 Q-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenylthio)-P-chlorophenylacetic acid is obtained as white crystals. Example 5Q-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenylthio)-P-chlorophenylacetic acid 41 and 2-dimethylaminoethanol9.
The solution was added to 200 g of a pyridine solution containing 57 g of p-toluenesulfonyl chloride, heated for 1 hour at 30 to 50 p.m., and then the pyridine was distilled off under reduced pressure.

残笹をアルカリで中和し、酢酸エチルで抽出する。有機
層と水洗後、希塩酸で処理すると、結晶が析出する。こ
の結晶をメタノール酢酸エチル混合溶媒から再結晶する
と、融点１７７〜１７８ｑｏのＱ−（３，５−ジ第３級
ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）−ｐ−クロロフ
ェニル酢酸・２−ジメチルアミノェチルェステル・塩酸
塩が白色結晶として得られる。実施例 ６ 乾燥クロロホルム１００瓜【にＱ一（３，５−ジ第３級
ブチルー４ーヒドロキシフェニルチオ）フヱニル酢酸１
０夕を溶解し濃梓しながらチオニルクロラィド２泌を滴
下する。The remaining bamboo is neutralized with alkali and extracted with ethyl acetate. After washing the organic layer with water, treatment with dilute hydrochloric acid precipitates crystals. When these crystals are recrystallized from a mixed solvent of methanol and ethyl acetate, Q-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenylthio)-p-chlorophenylacetic acid/2-dimethylaminoethyl Stell hydrochloride is obtained as white crystals. Example 6 100 pieces of dry chloroform
Dissolve the solution and add thionyl chloride 2 dropwise while stirring.

滴下終了後、４０〜５０ｑｏで１時間欄梓後、減圧濃縮
すると、油状のＱ−（３，５−ジ第３級ブチルー４ーヒ
ドロキシフェニルチオ）フヱニルアセトクロラィドが得
られる。モルホリン２．５夕を含むベンゼン溶液５０の
【中に水酸化ナトリウム３夕を含む水５０の‘を加える
。After completion of the dropwise addition, the mixture was dried at 40 to 50 qo for 1 hour and then concentrated under reduced pressure to obtain oily Q-(3,5-ditertiary-butyl-4-hydroxyphenylthio)phenylacetochloride. Add 50 parts of a benzene solution containing 2.5 parts of morpholine and 50 parts of water containing 3 parts of sodium hydroxide.

この反応混合物中に氷冷渡洋下にＱ−（３，５−ジ第３
級ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）フェニルアセ
チルクロラィドのベンゼン溶液５０地を滴下する。滴下
終了後、１時間５０〜６０ｑｏで燈拝する。その後、有
機層を分取し水洗乾燥後濃縮して得られる結晶をベンゼ
ン−へキサン混合溶媒から再結晶すると、融点１４５〜
１４がｏのＮ−〔Ｑ−（３，５−ジ第３級ブチルー４−
ヒドロキシフェニルチオ）フェニルアセチル〕モルホリ
ンが得られる。実施例 ７ Ｑ−（３，５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシフェニ
ルチオ）−ｐーニトロフェニル酢酸８．５夕を、活性化
鉄１４夕のメタノール懸濁液に加え、これを１時間加熱
処理したのち、反応液を炉遇し、その炉液を冷却すると
結晶が析出する。This reaction mixture was added to Q-(3,5-di-tertiary
50 g of a benzene solution of butyl-4-hydroxyphenylthio)phenylacetyl chloride was added dropwise. After finishing the dripping, burn the lamp at 50-60 qo for 1 hour. Thereafter, the organic layer is separated, washed with water, dried, and concentrated, and the resulting crystals are recrystallized from a benzene-hexane mixed solvent.
14 is o N-[Q-(3,5-di-tert-butyl-4-
Hydroxyphenylthio)phenylacetyl]morpholine is obtained. Example 7 8.5 μl of Q-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenylthio)-p-nitrophenylacetic acid was added to a methanol suspension of 14 μl of activated iron and heated for 1 hour. After the treatment, the reaction solution is heated in a furnace, and when the furnace solution is cooled, crystals are precipitated.

この結晶をメタノールから再結晶すると、融点２３０〜
２３か０のＱ−（３，５ージ第３級ブチル−４−ヒドロ
キシフェニルチオ）−ｐーアミノフェニル酢酸・塩酸塩
が淡黄色結晶として得られる。実施例 ８ Ｑ一（３，５ージ第３級ブチル−４ーヒドロキシフェニ
ルチオ）一ｐーメトキシフェニル酢酸４．０夕をクロロ
ホルム３０私に溶解して、氷冷下縄拝しながら３０％過
酸化水素水２．０の‘を加え、同温にて３時間反応させ
たのち、有機層を分取水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥
して、炉過する。When this crystal is recrystallized from methanol, the melting point is 230~
23-0 Q-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenylthio)-p-aminophenyl acetic acid hydrochloride is obtained as pale yellow crystals. Example 8 Dissolve 4.0% of Q-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenylthio)-1p-methoxyphenylacetic acid in 30% of chloroform and cool to 30% while cooling on ice. After adding 2.0% hydrogen peroxide solution and reacting at the same temperature for 3 hours, the organic layer was separated and washed with water, dried over magnesium sulfate, and filtered.

この炉液を減圧下に濃縮すると、結晶が得られ、この結
晶を酢酸エチル一ィソプロピルェーテル（１：１）混合
溶媒から再結晶すると、融点１５７〜１５８℃Ｑ−（３
．５−ジ第３級ブチル−４ーヒドロキシフエニルスルフ
イニル）一ｐーメトキシフエニル酢酸が白色結晶として
得られる。実施例 ９ Ｑ一（３，５−ジ第３級ブチル−４ーヒドロキシフェニ
ルチオ）−ｐーフルオロフェニル酢酸３．９夕を氷酢酸
５０の‘に溶解し、氷冷下損拝しながら、過酸化水素水
５．０叫を滴下する。This furnace liquid was concentrated under reduced pressure to obtain crystals, which were recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and isopropyl ether (1:1), with a melting point of 157-158°C.
．． 5-Ditert-butyl-4-hydroxyphenylsulfinyl)-1p-methoxyphenylacetic acid is obtained as white crystals. Example 9 3.9 g of Q-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenylthio)-p-fluorophenyl acetic acid was dissolved in 50 g of glacial acetic acid, and while cooling on ice, Add 5.0 drops of hydrogen peroxide solution.

反応混合物を２時間室温で櫨拝したのち、減圧下に氷酢
酸を留去し、残澄を酢酸エチルで抽出水洗を行ったのち
、硫酸マグネシウムで乾燥し、炉過する。After the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, glacial acetic acid was distilled off under reduced pressure, the residue was extracted with ethyl acetate, washed with water, dried over magnesium sulfate, and filtered.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される第３級ブチルフエノール誘導体。 〔上記式中、各記号の定義は次の通りである。ｍは０ま
たは１を示し、ｘは水酸原子、低級アルキル、低級アル
コキシ、ハロゲン、ニトロ又はアミノを示す、Ｙは−Ｓ
−、−ＳＯ−、−ＳＯ＿２−または−ＮＨ−を示す、Ｚ
はカルボキシル、ニトリル、低級アルコキシカルボニル
、−ＣＯ＿２（ＣＨ＿２）ｎ−ＮＨＣＯＲ＾１（Ｒ＾１
は低級アルキルを、ｎは２を示す。）、−ＣＯ＿２（Ｃ
Ｈ＿２）ｐＲ＾２（ｐは０または１を示し、ｐが０のと
きＲ＾２は１−ベンジルピペリジン−４−イルを、ｐが
１のときＲ＾２は３−ピリジルを示す。）、−ＣＯ＿２
（ＣＨ＿２）ｑＮ（Ｒ＾３）（Ｒ＾４）（Ｒ＾３，Ｒ＾
４はそれぞれ低級アルキルを、ｑは２を示す。）、また
は−ＣＯＮ（Ｒ＾５）（Ｒ＾６）（Ｒ＾５，Ｒ＾６はそ
れぞれ水素原子、低級アルキル、ピリジルメチルもしく
はシクロヘキシルを示すか、または互いに結合して隣接
する窒素原子とともにモルホリノまたは４−（２−ヒド
ロキシエチル）ピペラジン−１−イルを形成する基を示
す。）を示す。〕[Claims] 1. A tertiary butylphenol derivative represented by the general formula ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. ▼. [In the above formula, the definitions of each symbol are as follows. m represents 0 or 1, x represents a hydroxyl atom, lower alkyl, lower alkoxy, halogen, nitro or amino, Y represents -S
-, -SO-, -SO_2- or -NH-, Z
is carboxyl, nitrile, lower alkoxycarbonyl, -CO_2(CH_2)n-NHCOR^1(R^1
represents lower alkyl, and n represents 2. ), -CO_2(C
H_2) pR^2 (p represents 0 or 1; when p is 0, R^2 represents 1-benzylpiperidin-4-yl; when p is 1, R^2 represents 3-pyridyl), -CO_2
(CH_2)qN(R^3)(R^4)(R^3,R^
4 represents lower alkyl, and q represents 2. ), or -CON(R^5)(R^6) (R^5 and R^6 each represent a hydrogen atom, lower alkyl, pyridylmethyl or cyclohexyl, or combine with each other to form a morpholino or a group forming 4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl). ]