JPS6033104B2 - Method for obtaining optically active form of threo-3-(3,4-dibenzyloxyphenyl)-N-carbobenzyloxy-serine - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、光学活性な（一）ースレオまたは（十）−ス
レオー３一（３・４−ジベンジルオキシフエニル）一Ｎ
ーカルボベンジルオキシーセリンの取得方法に関する。Detailed Description of the Invention The present invention provides an optically active (1)-threo or (10)-threo 3-(3,4-dibenzyloxyphenyl)-N
-Regarding a method for obtaining carbobenzyloxyserine.

更に詳しくは、（士）ースレオー３−（３・４ージベン
ジルオキシフエニル）一Ｎ一カルボベンジルオキシ−セ
リンと、光学活性スレオー１一（ｐ−メチルスルホニル
フエニル）一２−アミノー１・３−プロパンジオールと
を反応させて得られるジアステレオマー塩が特異的に結
晶性が高く、これらの結晶性の差異を利用した（一）ー
スレオまたは（十）ースレオー３−（３・４−ジべンジ
ルオキシフエニル）−Ｎーカルボベンジルオキシーセリ
ンの取得方法に関するものである。本発明方法によって
得られる生成物則ち、（一）ースレオまたは（十）ース
レオ−３一（３・４−ジベンジルオキシフエニル）−Ｎ
ーカルボベンジルオキシーセリンは水素添加分解によっ
て対応する（一）−スレオまたは（十）−スレオー３−
（３・４一ジヒドロキシフヱニル）ーセリン（以付加Ｐ
Ｓと略称する）もしくは各々の鍵酸塩を与えることが既
に知られている。More specifically, the optically active threo-1-(p-methylsulfonylphenyl)-2-amino-1. The diastereomer salt obtained by reacting with 3-propanediol has a specific high crystallinity, and utilizing these crystallinity differences, (1)-threo or (10)-threo 3-(3,4-di) The present invention relates to a method for obtaining (benzyloxyphenyl)-N-carbobenzyloxyserine. The products obtained by the process of the invention, namely (1)-threo or (10)-threo-3-(3,4-dibenzyloxyphenyl)-N
-Carbobenzyloxy-serine is converted by hydrogenolysis to the corresponding (1)-threo or (10)-threo3-
(3,4-dihydroxyphenyl)-serine (addition P
(abbreviated as S) or each key salt.

従って本発明方法は、（一）ースレオあるし、は（十）
−スレオ−ＤＯＰＳを製造する上で非常に有用な技術を
提供せんとするものである。Therefore, the method of the present invention has (1) -threo and (10)
- It is an object of the present invention to provide a very useful technique for manufacturing threo-DOPS.

尚、本発明方法により得られる（一）−スレオあるし、
は（十）ースレオ−ＤＯＰＳは生体内に於ける重要カテ
コールアミンであるノルヱピネフリンの前駆体になり得
るものとされており、又、そのもの自身循環器系に関与
する作用或いは向精神作用を有していることが知られて
いる。In addition, there is (1)-threo obtained by the method of the present invention,
(10) -Threo-DOPS is considered to be a precursor of norepinephrine, which is an important catecholamine in the body, and it itself has effects related to the circulatory system or psychotropic effects. It is known.

（持開昭５０一４９２５２号公報）。ところで、従釆ラ
セミ体である（士）ースレオ体の光学分割法としては、
光学活性ェフェドリンまたは光学活性スレオ−１一（ｐ
−ニトロフェニル）一２ーアミノー１・３ープロパンジ
オールによるエタノール性溶液中での方法（特開昭５０
一４９２５２号公報が知られている。(Mochikai Sho 50-149252). By the way, the optical resolution method for the (shi)-threo body, which is a subordinate racemic body, is as follows:
Optically active ephedrine or optically active threo-1 (p
-Nitrophenyl)-12-amino-1,3-propanediol in ethanolic solution
No. 149252 is known.

ところが、光学活性ェフェドリンは麻薬指定の物質であ
ることより、このものによる光学分割は工業的に難点が
あり、一方、光学活性スレオ−１一（ｐーニトロフエニ
ル）−２ーアミノー１・３ープロパンジオールを用いる
分割は収率が低く経済的分離方法とは言い難い。そこで
本発明者等は経済的、工業的な（±）ースレオー３一（
３・４−ジベンジルオキシフエニル）一Ｎ−力ルボベン
ジルオキシーセリンの分離法を種々検討した結果（土）
−スレオ−３一（３・４ージベンジルオキシフエニル）
一Ｎーカルポベンジルオキシーセリンと、光学活性スレ
オー１一（ｐーメチルスルホニルフエニル）一２ーアミ
ノ−１・３ープロパンジオールとを反応させた後、この
反応溶液系から、析出するジアステレオマ−塩を単離し
、次いでこのジアステレオマー塩を分解して（−）−ス
レオまたは（十）ースレオー３−（３・４−ジベンジル
オキシフエニル）−Ｎ−カルボベンジルオキシーセリン
を取得する本発明方法を見出した。以下、本発明をさら
に詳しく述べる。However, since optically active ephedrine is a substance designated as a narcotic, optical resolution using this substance is difficult from an industrial perspective. The separation used has a low yield and cannot be called an economical separation method. Therefore, the present inventors have developed an economical and industrial (±)-threo 31 (
Results of various studies on separation methods of 3,4-dibenzyloxyphenyl)-N-benzyloxyserine (Sat)
-Threo-3-(3,4-dibenzyloxyphenyl)
After reacting 1N-carpobenzyloxyserine with optically active threo-1-(p-methylsulfonylphenyl)-12-amino-1,3-propanediol, a diastereomeric salt precipitates from the reaction solution system. and then decomposing the diastereomeric salt to obtain (-)-threo or (deca)-threo-3-(3,4-dibenzyloxyphenyl)-N-carbobenzyloxyserine. I found out. The present invention will be described in more detail below.

（±）ースレオー３一（３・４ージベンジルオキシフエ
ニル）−Ｎーカルポベンジルオキシーセリンに対して等
モルまたはそれ以下の光学活性スレオ−１一（ｐ−メチ
ルスルホニルフエニル）一２ーアミノー１・３−プロパ
ンジオールからなる均一な溶液系を調製する。(±)-threo-3-(3,4-dibenzyloxyphenyl)-N-carpobenzyloxy-serine in an amount equal to or less than the same mole of optically active threo-1-(p-methylsulfonylphenyl)-2-amino- A homogeneous solution system consisting of 1,3-propanediol is prepared.

この際酸およびアミンはどの様に加えても特に問題はな
い。使用される溶媒系としては、アルコール、含水アル
コールもしくはァセトニトリルが特に望ましい。均一な
溶媒系を得るためには、溶媒の沸点まで加熱してもよく
、又純度の高い塩の生成のためには除冷することが望ま
しいが、特に必須の条件ではない。冷却温度に特に下限
はないが、操作上は−２０℃以上が実際条件であり、出
来れば室温付近で十分結晶が析出する様な条件を選ぶの
が望ましい。結晶として析出したジアステレオマー塩は
アルコール系溶媒を用いる再結晶により光学的純度を向
上させることができる。かくして得られたジアステレオ
マー塩に鍵酸水を作用させ酸性化することにより有機層
として目的の光学活性酸が得うれ、使用したアミンは鍵
酸塩として水層に移行する。At this time, there is no particular problem in adding the acid and amine in any way. Particularly preferred solvent systems used are alcohols, hydrous alcohols or acetonitrile. In order to obtain a homogeneous solvent system, it may be heated to the boiling point of the solvent, and in order to produce a highly pure salt, it is desirable to slowly cool it, but this is not a particularly essential condition. Although there is no particular lower limit to the cooling temperature, the actual operating condition is -20°C or higher, and if possible, it is desirable to select conditions that allow sufficient crystal precipitation around room temperature. The optical purity of the diastereomeric salt precipitated as crystals can be improved by recrystallization using an alcohol solvent. The diastereomer salt thus obtained is acidified by the action of key acid water to obtain the desired optically active acid as an organic layer, and the amine used is transferred to the aqueous layer as a key salt.

次に実施例により本発明を説明する。Next, the present invention will be explained with reference to Examples.

本発明はもとよりこれに限定されるものではない。実施
例 １ （土）スレオ−３一（３・４−ジベンジルオキシフエニ
ル）一Ｎーカルポベンジルオキシーセリン０．虫夕を８
の‘のアセトニトリルに溶解させこれを、（十）ースレ
オ−１一（ｐ−メチルスルホニルフエニル）−２ーアミ
ノ−１・３−プロパンジオール０．１５夕を９泌のアセ
トニトリルに溶解させたものに５０『０で加えこの混合
物を約３時間室温で放置した。The present invention is of course not limited to this. Example 1 (Sat) Threo-3-(3,4-dibenzyloxyphenyl)-N-carpobenzyloxyserine 0. insect evening 8
(10)-threo-1-(p-methylsulfonylphenyl)-2-amino-1,3-propanediol dissolved in 9 parts acetonitrile. The mixture was left at room temperature for about 3 hours.

析出したジアステレオマー塩の結晶を炉取し、アセトニ
トリルで洗浄し、乾燥後、酢酸エチル３０Ｍ、州塩酸２
０の‘を加え分液ロート中でよく振り混ぜ、酢酸エチル
層を分取し、更に水層を酢酸エチル１０の‘にて抽出し
、酢酸エチル層を合わせ水洗後無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、酢酸エチルを留去し、（一）ースレオー３−（３
・４−ジベンジルオキシフエニル）一Ｎ−力ルポベンジ
ルオキシーセリンを白色結晶として得た。融点１３２．
５〜１乳．５℃〔Ｑ〕寮一１０．９ｏ（Ｃ＝１、メタ／
−ル）実施例 ２（土）−スレオー３−（３・４ージベ
ンジルオキシフエニル）一Ｎ−力ルポベンジルオキシー
セリン０．８夕を４泌の７０％メタノールに溶解させ、
これを（十）−スレオー１一（ｐーメチルスルホニルフ
エニル）−２ーアミノー１・３ープロパンジオール０．
１５夕を７０％メタノール４０の‘に溶解させたものに
５０℃で加えこの混合物を３ｑ時間室温にて放置した。The precipitated crystals of the diastereomer salt were collected in a furnace, washed with acetonitrile, dried, and mixed with 30M ethyl acetate and 2% hydrochloric acid.
Add 10' of ethyl acetate, shake well in a separatory funnel, separate the ethyl acetate layer, further extract the aqueous layer with 10' of ethyl acetate, combine the ethyl acetate layers, wash with water, dry over anhydrous sodium sulfate, Ethyl acetate was distilled off, and (1)-threo-3-(3
-4-dibenzyloxyphenyl)-1N-benzyloxyserine was obtained as white crystals. Melting point 132.
5-1 milk. 5℃ [Q] Dormitory 1 10.9o (C=1, Meta/
Example 2 (Sat) -Threo-3-(3,4-dibenzyloxyphenyl)-N-tribenzyloxyserine was dissolved in 70% methanol,
This was mixed with (10)-threo-1-(p-methylsulfonylphenyl)-2-amino-1,3-propanediol 0.
15% of methanol dissolved in 40% of 70% methanol was added at 50°C, and the mixture was left at room temperature for 3q hours.

析出したジフステレオマー塩の結晶を炉取し、実施例１
と同様にして塩を分解して、（−）ースレオー３−（３
・４ージベンジルオキシフエニル）一Ｎ−力ルボベンジ
ルオキシーセリンを白色結晶として得た。融点１紙．０
〜１私．５℃〔Ｑ〕客＝−１１．４０（Ｃ＝１．２、メ
タノール）実施例 ３（土）ースレオー３−（３・４−
ジベンジルオキシフエニル）一Ｎ−力ルポベンジルオキ
シーセリン０．５３夕を８泌のアセトニトリルに溶解さ
せこれを（一）−スレオ−１−（ｐ−メチルスルホニル
フエニル）一２−アミノー１・３−プロパンジオール０
．１５夕を９肌‘のアセトニトリルに溶解させたものに
５ぴ○で加えこの混合物を室温で３時間放置した。Example 1
Decompose the salt in the same way as (-)-threo3-(3
-4-Dibenzyloxyphenyl)-N-dibenzyloxyserine was obtained as white crystals. Melting point 1 paper. 0
~1 I. 5℃ [Q] Customer = -11.40 (C = 1.2, methanol) Example 3 (Sat) -Threau 3- (3・4-
(1)-threo-1-(p-methylsulfonylphenyl)-2-amino-1. 3-propanediol 0
．． 15 ml of acetonitrile dissolved in 9 ml of acetonitrile was added at 5 ml, and the mixture was left at room temperature for 3 hours.

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] １ （±）−スレオ−３−（３・４−ジベンジルオキシ
フエニル）−Ｎ−カルボベンジルオキシ−セリンと光学
活性のスレオ−１−（ｐ−メチルスルホニルフエニル）
−２−アミノ−１・３−プロパンジオールとを反応させ
た後、この反応溶液系から析出するジアステレオマー塩
を単離し、次いでこのジアステレオマー塩を分離するこ
とを特徴とする光学活性の（−）−スレオ−または（＋
）−スレオ−３−（３・４−ジベンジルオキシフエニル
）−Ｎ−カルボベンジルオキシ−セリンの取得方法。1 (±)-threo-3-(3,4-dibenzyloxyphenyl)-N-carbobenzyloxy-serine and optically active threo-1-(p-methylsulfonylphenyl)
-2-amino-1,3-propanediol, and then isolating the diastereomeric salt precipitated from the reaction solution system, and then separating this diastereomeric salt. (-) -Threo- or (+
)-Threo-3-(3,4-dibenzyloxyphenyl)-N-carbobenzyloxy-serine.