JPS6029395B2 - Unsaturated nucleosides and their production method - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]

本発明は一般式 （但し、ＲＩは水素原子、アルキル基、アラルキシ基、
アルキルチオアルキル基またはアミノアルキル基、Ｂは
ウラシル残基またはチミン残基を表わす。 ）で示される新規不飽和ヌクレオシドまたはその薬理的
に許容し得る酸塩並びにそれらの製法に関する。 本発明の目的化合物〔１〕の例としては、前記一般式に
おいて記号ＲＩで示される基または原子が例えばメチル
基、ィソプロピル基、ィソブチル基の如きアルキル基、
ベンジル基、ｐ−フルオロベンジル基の如きアラルキル
基、メチルチオェチル基の如きアルキルチオアルキル基
、４ーアミノブチル基の如きアミノァルキル基、水素原
子等であり、記号Ｂで示される基がウラシル残基、チミ
ン残基等である化合物があげられる。 これらの化合物はいずれも新規化合物であり、抗腫場剤
として有用な医薬化合物である。また抗腫場剤として使
用する際は薬理的に許容し得る酸塩、例えば塩酸塩の如
き無機酸塩、酢酸塩の如き有機酸塩等の形で使用し得る
。本発明によれば、上記目的化合物〔１〕は下記反応式
に従って製することが出来る。 すなわち不飽和アミノヌクレオシド〔ロ〕とＮ−０−ニ
トロフェニルスルフェニル−Ｑ−アミノ酸の活性ェステ
ル〔ｍ〕とを反応させて化合物〔Ｗ〕を製し、ついでこ
の化合物よりＮ−０ーニトロフェニルスルフェニル基を
常法によって脱離させることにより目的化合物〔１〕を
得ることが出来る。（但し、ＲＩおよびＢは前記と同一
意味を表わし、Ｒ２は活性ェステル残基を表わす。 ）本発明において、原料化合物〔ｍ〕の例としては記号
ＲＩで示される基または原子が前記した如き基または原
子であり、記号Ｒ２で示される活性ェステル残基が例え
ばｐ−ニトロフェニル基ペンタクロロフェニル基、スク
シンィミド基等である化合物があげられる。 これらの化合物〔ｍ〕は原料不飽和スクレオシドThe present invention is based on the general formula (where RI is a hydrogen atom, an alkyl group, an aralxy group,
The alkylthioalkyl group or aminoalkyl group, B represents a uracil residue or a thymine residue. The present invention relates to novel unsaturated nucleosides shown in ) or their pharmacologically acceptable acid salts, and methods for producing them. As examples of the object compound [1] of the present invention, the group or atom represented by the symbol RI in the above general formula is an alkyl group such as a methyl group, an isopropyl group, an isobutyl group,
These include aralkyl groups such as a benzyl group and p-fluorobenzyl group, alkylthioalkyl groups such as methylthioethyl group, aminoalkyl groups such as 4-aminobutyl group, and hydrogen atoms, and the group represented by symbol B is a uracil residue, a thymine residue, etc. Examples include compounds that are groups, etc. All of these compounds are new compounds and are useful pharmaceutical compounds as anti-tumor agents. When used as an antitumor agent, it can be used in the form of pharmacologically acceptable acid salts, such as inorganic acid salts such as hydrochloride, organic acid salts such as acetate, and the like. According to the present invention, the target compound [1] can be produced according to the following reaction formula. That is, a compound [W] is prepared by reacting an unsaturated aminonucleoside [b] with an active ester [m] of N-0-nitrophenylsulfenyl-Q-amino acid, and then from this compound N-0 nitrophenyl The target compound [1] can be obtained by removing the sulfenyl group by a conventional method. (However, RI and B have the same meanings as above, and R2 represents an active ester residue.) In the present invention, as an example of the starting compound [m], the group or atom represented by the symbol RI is a group as described above. or an atom, and examples thereof include compounds in which the active ester residue represented by the symbol R2 is a p-nitrophenyl group, a pentachlorophenyl group, a succinimide group, or the like. These compounds [m] are raw material unsaturated screosides

〔０〕
と反応してそれぞれ対応する目的化合物〔１〕を得るこ
とが出釆る。本発明において、第１工程の原料化合物〔
０〕と〔ｍ〕との反応は適当な溶媒中で実施するのが好
ましい。反応は約一１０〜５０℃、とりわけ一５〜２５
午○附近にて好適に進行し、反応溶媒としては例えばジ
メチルホルムアミド等を好適に使用することとが出釆る
。かくして生成した化合物〔Ｗ〕は、例えば反応終了液
を冷水に投入し、析出する結晶をロ取したのち、再結晶
等の公知精製操作により容易に単離することが出来る。 かくして得られた化合物〔Ｗ〕のＮ−０−ニトロフェニ
ルスルフェニル基の脱離反応は常法によって実施するこ
とが出来る。 例えば化合物〔Ｗ〕をエタノールおよび酢酸の混合溶媒
に溶解し、これにチオアセタミド、２ーメルカプトベン
ゾチアゾール等の該基の脱離試薬を加えて反応を実施す
るとよい。この場合反応は約０〜５０ｑｏ、とりわけ２
５ｏ０前後で好適に進行する。かくして生成した目的化
合物〔１）は、例えば上記反応終了液を濃縮して得られ
る残基につき抽出、濃縮、再結晶等の公知精製操作によ
り酢酸塩として容易に単藤することが出来る。 また本発明によれば、上記より得られる目的化合物〔１
〕の酢酸塩は常法により分解することによりその遊離塩
基に誘導することが出来、また例えばイオン交換樹脂処
理する如き常法によって塩交換反応させることにより薬
理的に許容し得る有機酸塩、無機酸塩等の各種酸塩に譲
導することが出来る。実施例 １１一（５−アミノー２
・３・５ートリデオキシー８一〇ーグリセロ−ペントー
２ーヱノフラノシル）ウラシル酢酸塩１．０８夕および
Ｎ−０ーニトロフエニルスルフエニルグリシンのＮ−ヒ
ドロキシスクシンイミドエステル１４３夕をジメチルホ
ルムアミド８の‘に溶解し、氷冷下にて３０分間、室温
にて１．虫時間かくはんする。 反応終了液を水１００の‘に注入し、析出する黄色結晶
を。取する。この結晶をメタノール−ジメチルホルムア
ミドより再結晶することにより、黄色プリズム晶として
１一〔２・３・５−トリデオキシー５一（Ｎ−０ーニト
ロフヱニルスルフエニルグリシル）アミノー８−Ｄーグ
リセローベントー２ーエノフラノシル〕ウラシル１．３
５夕を得る。ｍＰ．１７９〜１８０ｑ０（ｄｅｃ．） 本品１．０夕および２ーメルカプトベンゾチアゾール０
．８７夕をエタノール−Ｎ−酢酸の混合溶媒２０の‘に
溶解し、室温にて３時間かくはんする。 反応終了液を３５ｏｏ以下にて減圧濃縮し得られる残査
にエタノールを加えて酢酸を共灘蟹去する。得られる残
基に水１０奴を加えて不溶物をロ去し、ロ液をベンゼン
で洗浄する。この水溶液を減圧濃縮し得られる残査（無
色針状晶８５３の９）をエタノールより再結晶すること
により、無色プリズム晶として１一〔２・３・５−トリ
デオキシー５一（グリシルアミノ）一Ｂ一Ｄーグリセロ
ーベントー２−エノフラノシル〕ウラシル酢酸塩７５４
雌を得る。収率８４％。ｍｐ．１４７〜１４９ｑ０（ｄ
ｅｃ．） 元素分析値 Ｃ，．日，４Ｎ４０４・ＣＨ３ＣＯＯ日・
２／母ＬＯ計算値 Ｃ、４６．１５：日、５．７５：Ｎ
１６．５６実験値 Ｃ、４５．総；日、５．８９；Ｎ１
６．２１実施例 ２１−（５−アミノー２・３・５−ト
リデオキシー８一Ｄーグリセローベントー２−エノフラ
ノシル）ウラシル酢酸塩５６５の９およびトリェチルア
ミン２１２の９を含むジメチルホルムアミド４のけん濁
液にＮ−０ーニトロフェニルスルフェニルーＬ−フエニ
ルアラニンのＮーヒドロキシスクシンイミドェステル８
３０の９を氷冷下に加える。 同温度にて３０分間、室温にて１．５時間かくはんする
。この反応終了液に酢酸エチル４０の‘を加えたのちＩ
Ｎ硫酸水、４％重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥
する。この酢酸エチル溶液を約３の‘となるまで濃縮し
、石油エーテルを加える。析出する結晶をロ取すること
により、黄色粉末として１−〔２・３・５−トリデオキ
シー５一（Ｎ−０ーニトロフエニルスルフエニルーＬー
フエニルアラニル）アミノ−８一〇ーグリセローベント
ー２−エノフラノシル〕ウラシル９６８の９を得る。ｍ
ｐ．１００〜１１０『０ 本品７６５の９および２ーメルカプトベンゾチアゾール
５０１雌をェタ／ール酢酸の混合溶媒１５羽に溶解し、
室温にて１虫時間かくはんする。 反応終了液を４０ｏｏ以下で減圧濃縮し得られる残油分
にエタノールを加え、再び減圧濃縮する。得られる残査
にエタノール１０の‘を加えて不溶の黄色粉末をロ去す
る。ロ液を濃縮し得られる残基をシリカゲルを充填せる
カラムに導適する。このカラムにクロロホルムを導通し
過剰の２ーメルカプトベンゾチアゾールを除去する。つ
いでこのカラムにクロロホルムーメタノール（８５：１
５）を導通して溶出する。溶出液を濃縮し得られる油状
残査を水に溶解したのち凍結乾燥することにより、白色
粉末として１−〔２・３・５−トリデオキシー５一（１
ーフエニルアラニルアミノ）−８一Ｄ−グリセロ−ペン
ト−２−ヱノフラノシル〕ウラシル５１１の９を得る。
収率９１％。ｍＰ．６４〜８５ｑＯ 元素分析値 Ｃ，８日２州４０４・舷○ 計算値 Ｃ、５７．７４；日、５．９２：Ｎ、１４．９
７実験値 Ｃ、５８．００、日、５．６９：Ｎ、１４．
４８実施例 ３１−（５−アミノー２・３・５ートリデ
オキシー８−Ｄ−グリセローベントー２−エノフラノシ
ル）ウラシル酢酸塩０．８６の９およびＮ−０ーニトロ
フエニルスルフエニルーＬ−メチオニンのｐーニトロフ
エニルエステル１．３６夕をジメチルホルムアミド６の
‘に溶解し、氷冷下に３０分間、室温にて２時間かくは
んする。 反応終了液に酢酸エチル４０の上を加え、水、４％重曹
水、水の順で洗浄したのち乾燥する。この溶液を減圧濃
縮し得られる残査に石油エーテルを加える。析出する結
晶をロ取することにより、黄色粉末として１−〔２・３
・５ートリデオキシ−５一（Ｎ−０−ニトロフエニルス
ルフエニル一Ｌーメチオニル）アミノー８一Ｄ−グリセ
ローベント−２ーエノフラノシル〕ウラシル１．２８夕
を得る。ｍｐ．６３〜８５ｑＯ 本品０．９８夕および２−メルカプトベンゾチアゾール
０．６７夕をエタノール−酢酸２０の‘に溶解し、室温
にて２時間かくはんする。 反応終了液を３０午○以下で減圧濃縮し得られる残査を
少量の水を加え不溶物をロ去する。ロ液をベンゼンで洗
浄したのち凍結乾燥することにより、無色油状物として
１一〔２・３・５−トリデオキシー５−（Ｌ−メチオニ
ルアミノ）−６一Ｄ−グリセローベントー２−ェノフラ
ノシル〕ゥラシル酢酸塩６３２の９を得る。収率８４％
ＮＭＲスペクトル中特長的な吸収； ６ｉ皿ＭＳＯ‐な １．９１（班、ｓ、ＣＨ３ＣＯＯＨ） ２．０５（犯、ｓ、ＣＱ−Ｓ‐） ４．６５〜５．１５（ＩＨ、ｍ、４′−日）５．８５〜
６．１０（ＩＨ、ｍ、３′−日）６．３５〜６．５５（
ＩＨ、ｍ、２′−日）６．７５〜６．９５（ＩＨ、ｍ、
１′一Ｈ）７．９０〜８．３０（ＩＨ、ｍ、３一Ｈ）元
素分析値 Ｃ，４日沙０４Ｎ４Ｓ・ＣＨ３ＣＯＯ日・１
′２比〇計算値 Ｃ、４６．９４；日、６．１５：Ｎ、
１３．６８；Ｓ、７．８３実験値 Ｃ、４６．９６；日
、６．０４：Ｎ、１３．７８；Ｓ、７．５１実施例 ４ １一（５ーアミ／一２・３・５−トリデオキシ−８一Ｄ
−グリセロ−ペントー２ーエノフラノシル）ウラシル酢
酸塩１．０８夕およびＮＱ・Ｎご−ジー○−ニトイフヱ
ニルスルフエニル−ＬーリジンのＮ−ヒドロキシスクシ
ンイミドエステル２．６４夕をジメチルホルムアミド８
の【に溶解し、以下実施例３と同様に処理することによ
り、燈黄色粉末として１−〔２・３・５ートリデオキシ
−５−（ＮＱ・Ｎごージー０ーニトロフヱニルスルフエ
ニルーＬーリジル）アミノ−８一Ｄーグリセローベント
−２−ェノフラノシル〕ウラシル２．６９夕を得る。 ｍＰ．７０〜９０ｑ○ 本品１．６７夕および２ーメルカプトベンゾチアゾール
１．６７夕をエタノール−酢酸２０のＺに溶解し、以下
実施例３と同様に処理することにより、無色油状物とし
て１−〔２・３・５ートリデオキシー５一（Ｌーリジル
アミノ）一８−○−グリセローベント−２−ェノフラノ
シル〕ウラシル二酢酸塩１．０１夕を得る。 収率８３％。ＮＭＲスペクトル中特長的な吸収； ６ｉｍＤＭＳＯ一平； １．０〜１．８０（細、ｍ、−（ＣＨ２）３‐）１．８
２（餌、ｓ、ＸＨ３ＣＯＯＨ）３．０〜３．５（９日、
ｍ、２′一日） ５．８５〜６．１０（ＩＨ、ｍ、３−日）６．３〜６．
６５（ＩＨ、ｍ、２′一Ｈ）６．６５〜６．９５（ＩＨ
、ｍ、１′一Ｈ）８．０〜８．４０（ＩＨ、ｍ、３−Ｈ
）元素分析値 Ｃ．５日２３０４Ｎ５・本日３ＣＯＯ日
・日２０計算値 Ｃ、４７．９９；日、６．９９；Ｎ、
１４．７２実験値 Ｃ、４７．７４；日、７．３４；Ｎ
、１３．６４実施例 ５１一（５ーアミノ−２・３・５
−トリデオキシー８一○ーグリセロ−ペントー２−エノ
フラノシル）チミン酢酸塩１．９８夕およびＮ−０−ニ
トロフエニルスルフエニルグリシンのＮーヒドロキシス
クシンイミドエステル２．２８夕をジメチルホルムアミ
ド１０の【に溶解し、以下実施例３と同様に処理するこ
とにより、黄色粉末として１一〔２１３・５−トリデオ
キシー５一（Ｎ−０−ニトロフエニルスルフエニルグリ
シル）アミノー８一〇ーグリセロ−ペントー２−エノフ
ラノシル〕チミン２．３５夕を得る。 ｍｐ．１６１〜１６２０（ｄｅｃ．） 本品１．７３夕および２−メルカプトベンゾチアゾール
１．３４夕をエタノール−酢酸４８の‘に溶解し、室温
にて一夜かくはんする。 反応終了液を３０℃以下で減圧濃縮し得られる残査にエ
タノールを加え酢酸を英沸留去する。得られる残査に水
を加え不溶物をロ去し、ロ液をベンゼンで洗浄する。こ
の溶液を４０ｏｏ以下で減圧濃縮し得られる残査を水に
溶解し炭未処理する。この水溶液をダイヤイオンＳＡ−
ｌＩＢ（ＣＩ‐）２０の‘を充填せるカラムに導通し、
通過液を凍結乾燥することにより、無色リン片状晶とし
て１一〔２・３・５ートリデオキシー５一（グリシルア
ミノ）一Ｂ一Ｄ−グリセロ−ペント−２−ェノフラノシ
ル〕チミン塩酸塩７４５雌を得る。収率５８．８％。ｍ
Ｐ−１９４ｑＣ（ｄｅｃ．） 元素分析値 Ｃ，２日，６０４Ｎ４・ＨＣ１・ＱＯ計算
値 Ｃ ４３．０４；日、５．８３；Ｎ、１６．７４；
ＣＩ、１０．５９実験値 Ｃ、４２．９３：日、５．６
９：Ｎ、１６．４５；ＣＩ、１１．１７実施例 ６ １−（５−アミノー２・３・５ートリデオキシー３−Ｄ
ーグリセ。 ーベント−２ーエノフラノシル）チミン酢酸塩１．４２
夕およびＮ−０ーニトロフエニルスルフエニル−Ｌ−フ
エニルアラニンのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステ
ル２．１夕をジメチルホルムアミド７の上に溶解し、以
下実施例３と同様に処理することにより、黄色粉末とし
て１−〔２・３・５−トリデオキシー５一（Ｎ−０ーニ
トロフエニルスルフエニルーＬ−フエニルアラニル）ア
ミノ−８一〇ーグリセローベント−２ーェノフラノシル
〕チミン１．７５９を得る。ｍｐ．１３５〜１４５午０
（酢酸エチル一石油エーテルより再結晶）本品８０５の
９および２ーメルカプトベンゾチアゾール５１４のｏを
エタノール−酢酸１物上に熔解し、室温にて４時間かく
はんする。 反応終了液を３０午０以下で減圧濃縮し得られる残査を
水に溶解し、ベンゼンで洗浄する。この水溶液を４０ｑ
ｏ以下で減圧濃縮し得られる油状残澄をシリカゲルを充
填せるカラムに導適する。このカラムにクロロホルムー
メタノール（９：１）を導通し溶出する。この溶出液に
少量の希塩酸を加えて減圧濃縮することにより、白色粉
末として１一〔２・３・５ートリデオキシー５−（Ｌー
フエニルアラニルアミノ）一８一○ーグリセロ−ペント
ー２−エノフラノシル〕チミン塩酸塩５１０の９を得る
。収率７６．７％ｍｐ．１６０〜１６３ｑｏ（ｄｅｃ．
）元素分析値 Ｃ，虹２２Ｎ４０４・ＨＣ１・３／２Ｌ
Ｏ計算値 Ｃ、５２．７１：日５．８２：Ｎ、１２．９
４：ＣＩ、８．１９実験値 Ｃ、５２．３３；日５．７
２：Ｎ、１２．６２：ＣＩ、８．２５実施例 ７ １−（５ーアミノー２・３・５ートリデオキシー３−Ｄ
−グリセロ−ペント−２−エノフラ／シル）チミン酢酸
塩１．０８夕およびＮ−０ーニトロフエニルーＬ−メチ
オニンのｐーニトロフエニルエステル１．６２夕をジメ
チルホルムアミド６の‘に溶解し、以下実施例３と同様
に処理することにより、黄色粉末として１−〔２・３・
５ートリデオキシー５−（Ｎ−０−ニトロフエニルスル
フエニル一Ｌーメチオニル）アミノー８−Ｄ−グリセロ
ーベント−２−ェノフラノシル〕チミン１３夕を得る。 ｍｐ．１９１〜１９３ｑｏ本品５０７の９および２ーメ
ルカプトベンゾチアゾール３３５のｏをエタノール−Ｎ
−酢酸１２の‘に溶解し、以下実施例５と同様に処理す
ることにより、無色粉末として１−〔２・３・５−トリ
デオキシー５一（Ｌーメチオニルアミノ）一Ｂ一Ｄーグ
リセロ−ペント−２ーェノフラ／シル〕チミン塩酸塩２
４５の夕を得る。 収率６２．８％。ｍＰ．１１５〜１４０００（ｄｅｃ．
） 元素分析値 Ｃ，５日２２Ｎ４０４Ｓ・ＨＣ１・１／２
も０計算値 Ｃ、４４．９３：日６．２８：Ｎ、１３．
９７：ＣＩ、８．８４；Ｓ、８．００実験値 Ｃ、４４
．７６；日、６．０９；Ｎ、１３．６７：ＣＩ、８．９
４；Ｓ、７．４７実施例 ８ １−（５ーアミノ−２・３・５−トリデオキシ−８−Ｄ
−グリセローベントー２ーエノフラノシル）チミン酢酸
塩０．７６５夕およびＮＱ・Ｎご−ジー０−ニトロフエ
ニルスルフエニル一Ｌーリジンのｐーニトロフェニルエ
ステル１．４５夕をジメチルホルムアミド４の上に溶解
し、以下実施例３と同様に処理することにより、黄色粉
末として１一〔２・３１５ートリデオキシー５一（ＮＱ
・Ｎご−ジー０ーニトロフエニルスルフエニルーＬーリ
ジル）アミノー８一Ｄーグリセロ−ペント−２ーェノフ
ラノシル〕チミン１．４２夕を得る。 ｍｐ．１０５〜１１５ｑＣ本品６５８の９および２−メ
ルカプトベンゾチアゾール６６９の９をエタノール−酢
酸１２の‘に溶解し、以下実施例５と同機に処理するこ
とにより、無色粉末として１一〔２・３・５ートリデオ
キシー５一（Ｌーリジルアミノ）一８一Ｄーグリセロー
ベント−２−ェノフラノシル〕チミン二塩酸塩２１２秘
を得る。 収率５０．２％。ｍＰ．１８１〜１８ｙｏ（ｄｅｃ．）
元素分析値 Ｃ，６日２５０４Ｎ５・がＣＩ・舷０計算
値 Ｃ、４３．４４；日、６．６１：Ｎ、１５．８３：
ＣＩ、１６．０３実験値 Ｃ、４３．３６；日、６．５
２：Ｎ、１５．５３：ＣＩ、１５．６５実施例 ９ １−（５−アミノー２・３・５ートリデオキシ−８−Ｄ
−グリセロ−ペント−２−エノフラノシル）ウラシル酢
酸塩４８５の９およびＮ−０−ニトロフエニルスルフエ
ニル一Ｌ一ｐーフルオローフエニルアラニンのＮーヒド
ロキシスクシンイミドエステル７１５の９をジメチルホ
ルムアミド４の‘を溶解し、以下実施例３と同様に処理
することにより、黄色樹脂状物として１一〔２・３・５
ートリデオキシ−５−（Ｎ−０−ニトロフエニルスルフ
エニル一Ｌ一ｐ−フルオロフエニルアラニル）アミノ−
８−Ｄーグリセロ−ペントー２ーエノフラノシル〕ウラ
シル９７２の９を得る。 本品９７２の９および２ーメルカプトベンゾチアゾール
６０２ｍｏをエタノール−酢酸１５の‘‘こ溶解し、室
温にて２時間かくはんする。 反応終了液を３０℃以下で減圧濃縮し得られる残査を水
に溶解し、ベンゼンで洗浄したのち、この水溶液を凍結
乾燥する。得られる白色粉末を展開溶媒としてクロロホ
ルムーメタノール（９：１）を用いるシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより精製し、更にダイヤオンＳＡ
−ｌＩＢ（ＣＩ−）１０羽を充填せるカラムに導適する
。通過液を４０ｏｏ以下で減圧濃縮し、得られる残査を
含水メタノールより再結晶することにより、無色針状晶
として１一〔２・３・５ートリデオキシー５−（Ｌ一ｐ
−フルオロフエニルアラニルアミノ）一８−○ーグリセ
ローベントー２ーェノフラノシル〕ウラシル塩酸塩２６
２雌を得る。収率４０％。ｍＰ．１８２〜１８３）○（
ｄｅｃ．）ＮＭＲスペクトル中特長的な吸収 ６ｉｍＤＭＳＯーヰーＤ２０； ２．９〜３．５５（凪、ｍ、５′一日、Ｆ４．５〜５．
０（ＩＨ、ｍ、４−日） ５．７３（ＩＨ、ｄ、Ｊ＝７．８セ、５一Ｈ）５．９〜
６．１１（ＩＨ、ｍ、３−日）６．３〜６．６（ＩＨ、
ｍ、２′−日）[0]
The corresponding target compounds [1] can be obtained by reacting with the respective target compounds [1]. In the present invention, the raw material compound in the first step [
The reaction between [0] and [m] is preferably carried out in a suitable solvent. The reaction takes place at a temperature of about -10-50°C, especially -15-25°C.
The reaction proceeds preferably around noon, and dimethylformamide, for example, is preferably used as the reaction solvent. The compound [W] thus produced can be easily isolated by a known purification operation such as recrystallization after, for example, pouring the reaction-completed liquid into cold water and filtrating the precipitated crystals. The elimination reaction of the N-0-nitrophenylsulfenyl group of the thus obtained compound [W] can be carried out by a conventional method. For example, the reaction may be carried out by dissolving the compound [W] in a mixed solvent of ethanol and acetic acid, and adding thereto a reagent for eliminating the group, such as thioacetamide or 2-mercaptobenzothiazole. In this case the reaction is about 0 to 50 qo, especially 2
It progresses suitably around 5o0. The target compound [1) thus produced can be easily purified as an acetate salt by known purification operations such as extraction, concentration, recrystallization, etc. for the residue obtained by concentrating the reaction-completed solution. Further, according to the present invention, the target compound [1
] can be decomposed into its free base by conventional methods, and can be converted into pharmacologically acceptable organic and inorganic salts by salt exchange reaction by conventional methods such as treatment with ion exchange resin. It can be converted into various acid salts such as acid salts. Example 11-(5-amino-2
・Dissolve 1.08 parts of 3,5-trideoxy-810-glycero-pento-2-enofuranosyl) uracil acetate and 143 parts of N-hydroxysuccinimide ester of N-0 nitrophenylsulfenylglycine in 8 parts of dimethylformamide, 1. At room temperature for 30 minutes under ice cooling. Stir the insects for an hour. Pour the reaction completed solution into 100ml of water to precipitate yellow crystals. take. By recrystallizing this crystal from methanol-dimethylformamide, yellow prism crystals were obtained as 1-[2,3,5-trideoxy-5-(N-0 nitrophenylsulfenylglycyl)amino-8-D- Glycerobento 2-enofuranosyl] uracil 1.3
Get 5 evenings. mP. 179-180q0 (dec.) This product 1.0 and 2-mercaptobenzothiazole 0
．． No. 87 was dissolved in a mixed solvent of ethanol-N-acetic acid at 20 ml and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction-completed solution was concentrated under reduced pressure at a pressure of 35 mm or less, and ethanol was added to the resulting residue to remove acetic acid. Add 10 tons of water to the resulting residue to remove insoluble matter, and wash the filtrate with benzene. By concentrating this aqueous solution under reduced pressure and recrystallizing the resulting residue (colorless needle crystals 853-9) from ethanol, colorless prismatic crystals were obtained as 1-[2,3,5-trideoxy-5-(glycylamino)-1B]. -D-glycerobentho-2-enofuranosyl]uracil acetate 754
Get a female. Yield 84%. mp. 147-149q0 (d
ec. ) Elemental analysis value C,.日、4N404・CH3COO日・
2/ Mother LO calculation value C, 46.15: day, 5.75: N
16.56 Experimental value C, 45. Total; day, 5.89; N1
6.21 Example 21-(5-Amino-2,3,5-trideoxy-8-D-glycerobento-2-enofuranosyl)uracil acetate 565 of 9 and triethylamine 212 of 9 in dimethylformamide 4 suspension N-hydroxysuccinimide ester of N-0 nitrophenylsulfenyl-L-phenylalanine 8
Add 9 of 30 under ice cooling. Stir at the same temperature for 30 minutes and at room temperature for 1.5 hours. After adding 40% of ethyl acetate to this reaction-completed solution, I
Wash sequentially with N sulfuric acid solution, 4% sodium bicarbonate solution, and saturated saline solution, and dry. Concentrate the ethyl acetate solution to about 3' and add petroleum ether. By collecting the precipitated crystals, 1-[2,3,5-trideoxy-5-(N-0 nitrophenylsulfenyl-L-phenylalanyl)amino-810-] was obtained as a yellow powder. Glycerobento-2-enofuranosyl]uracil 968-9 is obtained. m
p. 100-110'0 This product 765 9 and 2-mercaptobenzothiazole 501 female were dissolved in 15 ethyl acetic acid mixed solvent,
Stir for 1 hour at room temperature. The reaction completed liquid is concentrated under reduced pressure to 40 oo or less, ethanol is added to the resulting residual oil, and the mixture is concentrated again under reduced pressure. Add 10 parts of ethanol to the resulting residue to remove the insoluble yellow powder. The residue obtained by concentrating the filtrate is applied to a column packed with silica gel. Chloroform is passed through this column to remove excess 2-mercaptobenzothiazole. Next, chloroform-methanol (85:1) was applied to this column.
5) is conducted and eluted. By concentrating the eluate and dissolving the obtained oily residue in water and freeze-drying it, 1-[2,3,5-trideoxy-5-(1
-phenylalanylamino)-8-D-glycero-pent-2-enofuranosyl]uracil 511-9 is obtained.
Yield 91%. mP. 64-85qO Elemental analysis value C, 8th 2nd state 404・Land ○ Calculated value C, 57.74; Sun, 5.92: N, 14.9
7 Experimental value C, 58.00, day, 5.69:N, 14.
48 Example 31-(5-amino-2,3,5-trideoxy-8-D-glycerobento-2-enofuranosyl)uracil acetate 0.86 of 9 and N-0 nitrophenylsulfenyl-L-methionine p 1.36 ml of nitrophenyl ester is dissolved in 6 ml of dimethylformamide and stirred for 30 minutes under ice cooling and for 2 hours at room temperature. Add 40 ml of ethyl acetate to the reaction-completed solution, wash with water, 4% sodium bicarbonate solution, and water in this order, and then dry. This solution is concentrated under reduced pressure and petroleum ether is added to the resulting residue. By filtrating the precipitated crystals, 1-[2.3
- 1.28 g of 5-trideoxy-5-(N-0-nitrophenylsulfenyl-L-methionyl)amino-8-D-glycerobent-2-enofuranosyl]uracil are obtained. mp. 63-85qO Dissolve 0.98 parts of this product and 0.67 parts of 2-mercaptobenzothiazole in 20 parts of ethanol-acetic acid and stir at room temperature for 2 hours. The reaction-completed solution was concentrated under reduced pressure at 30 pm or less, and a small amount of water was added to the resulting residue to remove insoluble matter. The filtrate was washed with benzene and then freeze-dried to produce 1-[2,3,5-trideoxy-5-(L-methionylamino)-6-D-glycerobento-2-enofuranosyl] as a colorless oil. Uracil acetate 632-9 is obtained. Yield 84%
Characteristic absorption in NMR spectrum; 6i dish MSO-N 1.91 (Ban, s, CH3COOH) 2.05 (Kin, s, CQ-S-) 4.65-5.15 (IH, m, 4' - Sun) 5.85~
6.10 (IH, m, 3'-day) 6.35-6.55 (
IH, m, 2'-day) 6.75-6.95 (IH, m,
1'-H) 7.90-8.30 (IH, m, 3-H) Elemental analysis value C, 4 Nissa 04N4S CH3COO day 1
'2 ratio〇calculated value C, 46.94; day, 6.15:N,
13.68; S, 7.83 Experimental value C, 46.96; Day, 6.04: N, 13.78; Trideoxy-8-D
-glycero-pento-2-enofuranosyl) uracil acetate 1.08 hours and N-hydroxysuccinimide ester of NQ・Ngo-di○-nitoifenylsulfenyl-L-lysine 2.64 hours, dimethylformamide 8 hours
1-[2,3,5-trideoxy-5-(NQ. 2.69 g of lysyl)amino-8-D-glycerobent-2-enofuranosyl]uracil are obtained. mP. 70-90q○ By dissolving 1.67 ml of this product and 1.67 ml of 2-mercaptobenzothiazole in Z of ethanol-acetic acid 20% and treating in the same manner as in Example 3, 1-[ 1.01 ml of 2,3,5-trideoxy-5-(L-lysyl-amino)-18-○-glycerobent-2-enofuranosyl uracil diacetate is obtained. Yield 83%. Characteristic absorption in NMR spectrum; 6im DMSO Ippei; 1.0-1.80 (fine, m, -(CH2)3-) 1.8
2 (bait, s, XH3COOH) 3.0-3.5 (9 days,
m, 2' day) 5.85-6.10 (IH, m, 3-day) 6.3-6.
65 (IH, m, 2'-H) 6.65-6.95 (IH
, m, 1'-H) 8.0 to 8.40 (IH, m, 3-H
) Elemental analysis value C. 5th 2304N5・Today 3COO day・Day 20 calculated value C, 47.99; Sun, 6.99; N,
14.72 Experimental value C, 47.74; Day, 7.34; N
, 13.64 Example 51-(5-amino-2, 3, 5
-trideoxy-8-glycero-pento-2-enofuranosyl) thymine acetate (1.98 g) and N-hydroxysuccinimide ester of N-0-nitrophenylsulfenylglycine (2.28 g) were dissolved in 10 g of dimethylformamide. , and then treated in the same manner as in Example 3 to obtain 1-[213,5-trideoxy-5-(N-0-nitrophenylsulfenylglycyl)amino-810-glycero-pento-2-enofuranosyl] as a yellow powder. ] Obtain 2.35 minutes of thymine. mp. 161-1620 (dec.) Dissolve 1.73 parts of this product and 1.34 parts of 2-mercaptobenzothiazole in 48 parts of ethanol-acetic acid and stir overnight at room temperature. The reaction-completed liquid is concentrated under reduced pressure at 30° C. or lower, ethanol is added to the resulting residue, and acetic acid is distilled off by distillation. Water is added to the resulting residue to remove insoluble matter, and the filtrate is washed with benzene. This solution is concentrated under reduced pressure at 40 oo or less, and the resulting residue is dissolved in water and untreated with charcoal. This aqueous solution was added to Diaion SA-
conduction to a column filled with lIB(CI-)20',
By freeze-drying the permeate, 11[2,3,5-trideoxy-51(glycylamino)1B1D-glycero-pent-2-enofuranosyl]thymine hydrochloride 745 is obtained as colorless flakes. Yield 58.8%. m
P-194qC (dec.) Elemental analysis value C, 2nd, 604N4・HC1・QO calculation value C 43.04; day, 5.83; N, 16.74;
CI, 10.59 Experimental value C, 42.93: Day, 5.6
9:N, 16.45; CI, 11.17 Example 6 1-(5-amino-2,3,5-trideoxy-3-D
- Grise. -bento-2-enofuranosyl)thymine acetate 1.42
By dissolving the N-hydroxysuccinimide ester of 2.1 and N-0 nitrophenylsulfenyl-L-phenylalanine in dimethylformamide 7 and treating in the same manner as in Example 3, a yellow color was obtained. 1.759 of 1-[2,3,5-trideoxy-5-(N-0 nitrophenylsulfenyl-L-phenylalanyl)amino-8-glycerobent-2-phenofuranosyl]thymine is obtained as a powder. mp. 135-145 pm
(Recrystallized from ethyl acetate and petroleum ether) 9 of this product 805 and o of 2-mercaptobenzothiazole 514 are dissolved in ethanol-acetic acid 1 and stirred at room temperature for 4 hours. The reaction-completed solution is concentrated under reduced pressure at 30:00 or less, and the resulting residue is dissolved in water and washed with benzene. 40q of this aqueous solution
The oily residue obtained by concentrating under reduced pressure at a temperature of 0 or less is applied to a column packed with silica gel. Chloroform-methanol (9:1) was passed through this column for elution. By adding a small amount of diluted hydrochloric acid to this eluate and concentrating under reduced pressure, 1-[2,3,5-trideoxy-5-(L-phenylalanylamino)-181○-glycero-pento-2-enofuranosyl] was obtained as a white powder. Thymine hydrochloride 510 of 9 is obtained. Yield 76.7%mp. 160-163qo (dec.
) Elemental analysis value C, Rainbow 22N404・HC1・3/2L
O calculated value C, 52.71: day 5.82: N, 12.9
4: CI, 8.19 experimental value C, 52.33; day 5.7
2:N, 12.62:CI, 8.25 Example 7 1-(5-amino-2,3,5-trideoxy-3-D
1.08 glycero-pent-2-enofura/sil) thymine acetate and 1.62 g of p-nitrophenyl ester of N-0 nitrophenyl-L-methionine are dissolved in 6 parts of dimethylformamide; Thereafter, by processing in the same manner as in Example 3, 1-[2.3.
5-trideoxy-5-(N-0-nitrophenylsulfenyl-L-methionyl)amino-8-D-glycerobent-2-phenofuranosylthymine 13 is obtained. mp. 191-193qo This product 507 9 and 2-mercaptobenzothiazole 335 o are ethanol-N
1-[2,3,5-trideoxy-5-(L-methionylamino)-B-D-glycero- Pento-2-enofura/sil]thymine hydrochloride 2
Obtain 45 evenings. Yield 62.8%. mP. 115-14000 (dec.
) Elemental analysis value C, 5 days 22N404S・HC1・1/2
Also 0 calculated value C, 44.93: day 6.28: N, 13.
97: CI, 8.84; S, 8.00 experimental value C, 44
．． 76; Sun, 6.09; N, 13.67: CI, 8.9
4;S, 7.47 Example 8 1-(5-amino-2,3,5-trideoxy-8-D
-glycerobento-2-enofuranosyl) thymine acetate 0.765 mm and NQ. , and then treated in the same manner as in Example 3 to obtain 11[2,315-trideoxy-51 (NQ) as a yellow powder.
1.42 ml of N-di-0-nitrophenylsulfenyl-L-lysyl)amino-8-D-glycero-pent-2-phenofuranosyl]thymine is obtained. mp. 105-115qC This product 658-9 and 2-mercaptobenzothiazole 669-9 were dissolved in ethanol-acetic acid 12' and treated in the same machine as in Example 5 to obtain 1-[2,3, 5-trideoxy-5-(L-lysyl-amino)-18-D-glycerobent-2-enofuranosylthymine dihydrochloride 212 times was obtained. Yield 50.2%. mP. 181-18yo (dec.)
Elemental analysis value C, 6th 2504N5・ is CI・Side 0 calculation value C, 43.44; day, 6.61:N, 15.83:
CI, 16.03 Experimental value C, 43.36; Day, 6.5
2:N, 15.53:CI, 15.65Example 9 1-(5-amino-2,3,5-trideoxy-8-D
-glycero-pent-2-enofuranosyl) uracil acetate 485-9 and N-0-nitrophenylsulfenyl-L-p-fluorophenylalanine N-hydroxysuccinimide ester 715-9 with dimethylformamide 4' By dissolving and treating in the same manner as in Example 3, 1-[2, 3, 5] was obtained as a yellow resinous material.
-trideoxy-5-(N-0-nitrophenylsulfenyl-L-p-fluorophenylalanyl)amino-
9 of 8-D-glycero-pento-2-enofuranosyl]uracil 972 is obtained. 602 mo of 9 and 2-mercaptobenzothiazole of this product 972 are dissolved in 15'' of ethanol-acetic acid and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction-completed solution is concentrated under reduced pressure at 30° C. or lower, and the resulting residue is dissolved in water, washed with benzene, and then this aqueous solution is freeze-dried. The resulting white powder was purified by silica gel column chromatography using chloroform-methanol (9:1) as a developing solvent, and further purified by Diaon SA.
-lIB (CI-) Suitable for a column packed with 10 birds. The permeate was concentrated under reduced pressure at 40 oo or less, and the resulting residue was recrystallized from aqueous methanol to form 1-[2,3,5-trideoxy-5-(L-p) as colorless needle crystals.
-fluorophenylalanylamino)-8-○-glycerobento-2-enofuranosyl]uracil hydrochloride 26
Obtain 2 females. Yield 40%. mP. 182-183)○(
dec. ) Characteristic absorption in NMR spectrum 6imDMSO-D20; 2.9-3.55 (calm, m, 5' day, F4.5-5.
0 (IH, m, 4-day) 5.73 (IH, d, J = 7.8 ce, 5-h) 5.9~
6.11 (IH, m, 3-days) 6.3-6.6 (IH,
m, 2'-day)

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１は水素原子、アルキル基、アラルキル基
、アラルチオアルキル基またはアミノアルキル基、Ｂは
ウラシル残基またはチミン残基を表わす。 ）で示される不飽和ヌクレオシドまたはその薬理的に許
容し得る酸塩。 ２ 一般式〔I〕において、記号Ｒ＾１で示される基ま
たは原子が水素原子、フエニル低級アルキル基、ハロゲ
ン原子置換フエニル低級アルキル基、メチルチオ低級ア
ルキル基またはアミノ低級アルキル基である特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 ３ 一般式〔I〕において、記号Ｒ＾１で示される原子
が水素原子であり、記号Ｂで示される基がウラシル残基
である特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４ 一般式〔I〕において、記号Ｒ＾１で示される基が
ベンジル基であり、記号Ｂで示される基がウラシル残基
である特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ５ 一般式〔I〕において、記号Ｒ＾１で示される基が
ｐ−フルオロベンジル基であり、記号Ｂで示される基が
ウラシル残基である特許請求の範囲第２項記載の化合物
。 ６ 一般式〔I〕において、記号Ｒ＾１で示される基が
メチルエチル基であり、記号Ｂで示される基がウラシル
酸基である特許請求の範囲第２項記載の化合物。７ 一
般式〔I〕において、記号Ｒ＾１で示される基が４−ア
ミノブチル基であり、記号Ｂで示される基がウラシル残
基である特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ８ 一般式〔I〕において、記号Ｒ＾１で示される原子
が水素原子であり、記号Ｂで示される基がチミン残基で
ある特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ９ 一般式〔I〕において、記号Ｒ＾１で示される基が
ベンジル基であり、記号Ｂで示される基がチミン残基で
ある特許請求の範囲第２項記載の化合物。 １０ 一般式〔I〕において、記号Ｒ＾１で示される基
がメチルチオエチル基であり、記号Ｂで示される基がチ
ミン残基である特許請求の範囲第２項記載の化合物。 １１ 一般式〔I〕において、記号Ｒ＾１で示される基
が４−アミノブチル基であり、記号Ｂで示される基がチ
ミン残基である特許請求の範囲第２項記載の化合物。 １２ 酸塩が薬理的に許容し得る無機酸塩である特許請
求の範囲第１項または第２項記載の化合物。 １３ 酸塩がハロゲン化水素酸塩である特許請求の範囲
第１２項記載の化合物。 １４ 酸塩が薬理的に許容し得る有機酸塩である特許請
求の範囲第１項または第２項記載の化合物。 １５ 酸塩が酢酸塩である特許請求の範囲第１４項記載
の化合物。 １６ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｂはウラシル残基またはチミン残基を表わす。 ）で示される不飽和アミノヌクレオシドと一般式▲数式
、化学式、表等があります▼（但し、Ｒ＾１は水素原子
、アルキル基、アラルキシ基、アルキルチオアルキル基
またはアミノアルキル基、Ｒ＾２は活性エステル残基を
表わす。 ）で示されるＮ−０−ニトロフエニルスルフエニル−α
−アミノ酸の活性エステルとを反応させて一般式▲数式
、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１およびＢは前記と同一意味を表わす。 ）で示される化合物を製し、ついでこれよりＮ−０−ニ
トロフエニルスルフエニル基を常法によつて脱離させる
ことを特徴とする一般式▲数式、化学式、表等がありま
す▼ （但し、Ｒ＾１およびＢは前記と同一意味を表わす。 ）で示される新規不飽和ヌクレオシドの製法。[Claims] 1 General formula▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc.▼ (However, R^1 is a hydrogen atom, an alkyl group, an aralkyl group, an aralthioalkyl group, or an aminoalkyl group, and B is a uracil residue or represents a thymine residue.) or a pharmacologically acceptable acid salt thereof. 2 Claims in which the group or atom represented by the symbol R^1 in general formula [I] is a hydrogen atom, a phenyl lower alkyl group, a halogen atom-substituted phenyl lower alkyl group, a methylthio lower alkyl group, or an amino lower alkyl group A compound according to item 1. 3. The compound according to claim 2, wherein in the general formula [I], the atom represented by the symbol R^1 is a hydrogen atom, and the group represented by the symbol B is a uracil residue. 4. The compound according to claim 2, wherein in the general formula [I], the group represented by the symbol R^1 is a benzyl group, and the group represented by the symbol B is a uracil residue. 5. The compound according to claim 2, wherein in the general formula [I], the group represented by the symbol R^1 is a p-fluorobenzyl group, and the group represented by the symbol B is a uracil residue. 6. The compound according to claim 2, wherein in the general formula [I], the group represented by the symbol R^1 is a methylethyl group, and the group represented by the symbol B is a uracil acid group. 7. The compound according to claim 2, wherein in the general formula [I], the group represented by the symbol R^1 is a 4-aminobutyl group, and the group represented by the symbol B is a uracil residue. 8. The compound according to claim 2, wherein in the general formula [I], the atom represented by the symbol R^1 is a hydrogen atom, and the group represented by the symbol B is a thymine residue. 9. The compound according to claim 2, wherein in the general formula [I], the group represented by the symbol R^1 is a benzyl group, and the group represented by the symbol B is a thymine residue. 10. The compound according to claim 2, wherein in the general formula [I], the group represented by the symbol R^1 is a methylthioethyl group, and the group represented by the symbol B is a thymine residue. 11. The compound according to claim 2, wherein in the general formula [I], the group represented by the symbol R^1 is a 4-aminobutyl group, and the group represented by the symbol B is a thymine residue. 12. The compound according to claim 1 or 2, wherein the acid salt is a pharmacologically acceptable inorganic acid salt. 13. The compound according to claim 12, wherein the acid salt is a hydrohalide salt. 14. The compound according to claim 1 or 2, wherein the acid salt is a pharmacologically acceptable organic acid salt. 15. The compound according to claim 14, wherein the acid salt is an acetate. 16 General formula ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (However, B represents a uracil residue or thymine residue.) Unsaturated amino nucleoside and general formula ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ ( However, R^1 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an aralxy group, an alkylthioalkyl group, or an aminoalkyl group, and R^2 represents an active ester residue.
-By reacting with an active ester of an amino acid, a compound represented by the general formula ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (However, R^1 and B represent the same meanings as above) is produced, and then from this. General formulas that are characterized by removing the N-0-nitrophenylsulfenyl group by a conventional method ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (However, R^1 and B have the same meanings as above. ) A method for producing a novel unsaturated nucleoside.