JPS6028915A - Composition containing large amount of ubidecarenone - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To obtain a composition containing a large amount of ubidecarenone, having high dispersibility, excellent bioavailability, and effective for the improvement of coronary function, by using ubidecarenone in combination with polyethylene glycol, propylene glycol, glycerol, etc. CONSTITUTION:The objective composition containing 30-95W/W% ubidecarenone is produced by compounding 1pt.wt. of ubidecarenone with >=0.05pts.wt. of a compound selected from polyethylene glycol, polyvinyl pyrrolidone, calcium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, etc. In spite of high content of ubidecarenone, the composition has high dispersibility, is free from agglomeration and coagulation of particles in mixing or tableting, and can be absorbed easily through the digestive tracts. The dispersibility can be further improved by adding a surface active agent to the above composition.

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は分散性良好な高含量ユビデカレノン含有組成物
１ｃＩ３Ｑするものである、ユビデカレノン。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention provides a high-content ubidecarenone-containing composition 1cI3Q with good dispersibility.

別名コエンザイムＱ，。は冠機能の改善に有効な医薬品
として臨床上，広く利用されている。しかも近年その有
効性から，高含量な剤型がめられている。しかしながら
、この物質は，４８〜５２℃の融点を有する常温で固体
状の脂溶性物質であるために，この物質を製剤化するに
あたり，例えば、シェアーがかかる混合あるいは圧縮工
程でコエンザイムＱ一の粒子の会合，凝集などが生じ，
最終製剤の物性に大きな影響を及ぼすことが明らかとな
っている。また当物質の生体吸収はその粒径に関係し，
粒径が小さくなればその吸収性が高まることが知られて
いる。即ち，高吸収であるためには。Also known as Coenzyme Q. is widely used clinically as an effective drug for improving coronary function. Moreover, in recent years, high-concentration formulations have been sought for in view of their effectiveness. However, since this substance is a fat-soluble substance that is solid at room temperature and has a melting point of 48 to 52°C, when formulating this substance, for example, a shear is used in the mixing or compression process to form particles of coenzyme Q. Association, aggregation, etc. occur,
It has been shown that this has a significant effect on the physical properties of the final formulation. In addition, bioabsorption of this substance is related to its particle size.
It is known that the smaller the particle size, the higher the absorbency. In other words, in order to have high absorption.

消化管内で放出されるコエンザイｈ　ＱＩ６粒子が微粒
子であることが必要で，欠くことができない条件となる
。It is necessary that the coenzyme h QI6 particles released in the gastrointestinal tract be fine particles, which is an indispensable condition.

放出されるコエンザイムＱｌｌ）の粒径は．水分散性で
測ることが知られている。したがって製剤設計において
は，水分散性良好な製剤を作ることが課題となっている
。しかしながらとくに高比率にコエンザイムＱｌｏを含
有する製剤では良好な分散ｆにを得ることは非常に困難
である。The particle size of the coenzyme Qll) released is . It is known to be measured by water dispersibility. Therefore, in formulation design, the challenge is to create formulations with good water dispersibility. However, it is very difficult to obtain a good dispersion f, especially in formulations containing a high proportion of coenzyme Qlo.

このような事情から９本発明者は１分■けＬ良好で高含
量なユビデカレノン含有固形組成物および製剤形態につ
いて種々の検討を行った。その結果。Under these circumstances, the inventors of the present invention conducted various studies on solid compositions and formulations containing ubidecarenone that have a good 1 minute L content and a high content. the result.

ユビデカレノンと共にポリエチレングリコール。Polyethylene glycol along with ubidecarenone.

プロピレングリコール、ポリビニルピロリドン。Propylene glycol, polyvinylpyrrolidone.

グリセリン、カルボキシメチル（？ルロースカルシウム
、カルボキシメチルセルロースナトリウム。Glycerin, carboxymethyl (?Lulose calcium, carboxymethyl cellulose sodium.

メチルセルロース、ヒドロキシプロピル士ルロース、カ
ルホキジメチルセルロース ロピルメチルセルロースからなるＲから選ＩＩ（　Ｌ／
た１以上を含有する組成物であれば，高比率にユビデカ
レノンを含有せしめても，分散１’．ＩＥが良好であり
，当初の［１的を満足することを知り，本発明を完成し
た。後記実験例で明らかなように，本発明の組成物にお
いて，ポリエチレングリコール、プロピレングリコール
、ポリビニールピロリドン。Selected from R consisting of methylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose, and carboxydimethylcellulose (L/
If the composition contains one or more of the dispersion 1'. Knowing that IE was good and satisfied the initial objective [1], we completed the present invention. As is clear from the experimental examples below, polyethylene glycol, propylene glycol, and polyvinyl pyrrolidone are used in the composition of the present invention.

グリセリン、カルボキシメチルセルロースカルシラＡ，
　カルボギシメチルセルロースナトリウＡ。glycerin, carboxymethylcellulose calcilla A,
Carbogysimethyl cellulose sodium A.

メヂルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースからなる群から選択した１以上の物（以下本
発明に係る添加物とぼう）は。One or more substances selected from the group consisting of methylcellulose, hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, and hydroxypropylmethylcellulose (hereinafter referred to as the additive according to the present invention).

ユビデカレノン１重量部に対して０．０５重量部以上で
ある。尚，本発明組成物中に，界面活性剤を添加するこ
とは，自由である。The amount is 0.05 parts by weight or more per 1 part by weight of ubidecarenone. Incidentally, a surfactant may be freely added to the composition of the present invention.

たとえば、ポリソルベート８０（ポリオキシエチレンソ
ルビタンモノオレエート）、ショ糖脂肪酸エステル、グ
リセリルモノオレエート、ソルビタンセスキオレエート
、グリセリルモノステアレート。For example, polysorbate 80 (polyoxyethylene sorbitan monooleate), sucrose fatty acid ester, glyceryl monooleate, sorbitan sesquioleate, glyceryl monostearate.

アセチル化グリセリルモノステアレート、プロピレング
リコールモノラウレート、ポリエチレンクリコールモノ
ステアレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、
ポリオキシエヂルラウリルエーテル，ポリオキシエチレ
ン硬化ヒマシ油，ラウリル硫酸すｌ−’Ｊウム等の界面
活性剤を添加すると。Acetylated glyceryl monostearate, propylene glycol monolaurate, polyethylene glycol monostearate, polyoxyethylene lauryl ether,
When surfactants such as polyoxyethylene lauryl ether, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, and lauryl sulfate are added.

一層良好な分散性を示す。Shows better dispersibility.

本発明の組成物は散剤として，そのまま投与してもよい
が，さらに適当な賦形剤を加えて投与をいっそう容易な
らしめる剤型とすることができる。The composition of the present invention may be administered as a powder as it is, but suitable excipients may be added to make it easier to administer.

すなわち結合剤を加えて細粒剤，顆粒剤とすること，さ
らに圧縮して錠剤とすること，あるいは第１１粒剤もし
くは顆粒剤をカブ七ルに充Ｊｊｉ　ｊ，てカプセル剤と
することができる。That is, it can be made into fine granules or granules by adding a binder, it can be further compressed to make tablets, or it can be made into capsules by filling capsules with the 11th granule or granules. .

次に，本発明の組成物が，ユビデカレノンの水１こ１、
試料調製 （１）試料組成 以下に示４−　Ａｔ−Ａｔ，Ｂ＋　〜Ｂー，Ｃ＋　−”
　Ｃ２，ＤＩ　〜Ｄ２。Next, the composition of the present invention is prepared by adding 1 part of ubidecarenone to 1 part of water,
Sample preparation (1) Sample composition shown below: 4-At-At,B+ ~B-,C+-"
C2, DI ~ D2.

Ｅ１〜Ｅ２＊　Ｆｌ〜Ｆ２，　Ｇｌ〜Ｇ２の各組成表中
，　Ｃｏ（、ン，。In each composition table of E1-E2* Fl-F2, Gl-G2, Co(, n,.

はユビデカレノン、ＣＭＣ−Ｎｏはカルホトシメチルセ
ルロースプートリマンム，　ＰＶＰはポリに゛ニルピロ
リＦフ，０ＭＣ−Ｃｉｌｔルホキ−シメヂル・瞥コルロ
ースカルシウム、ＰＥＧ６０００はポリエチレングリコ
ール６０００。is ubidecarenone, CMC-No is calphotosimethylcellulose putrimamum, PVP is polyvinylpyrroli F, 0MC-Cilt sulfoxycymedyl/beta colulose calcium, and PEG6000 is polyethylene glycol 6000.

ＲＰＣはヒドロキシプロピル−セルロースの略である。RPC stands for hydroxypropyl-cellulose.

（２）調　製 試料Ａ，〜ん ＣｏＱ，。、乳糖，コーンスターチの混合物に，エタノ
ールを加えて紳合し，３２メツシユのスクリーンを通し
て造粒し，４０℃で２４時間乾燥して試料とした。(2) Preparation sample A, ~ CoQ,. , lactose, and cornstarch were mixed with ethanol, granulated through a 32-mesh screen, and dried at 40° C. for 24 hours to prepare a sample.

試料Ｂ１〜Ｂ。Samples B1-B.

ＣＯＱ＋ｏとＣＭＣ−Ｎａを混合した後，エタノールに
加温溶解したＰＶＰＫ　３０を加え練合し，３２メツシ
コのスクリーンを通して造粒し，　４０’にで２４時間
乾燥して試料とした。After mixing COQ+o and CMC-Na, PVPK 30 dissolved in ethanol was added and kneaded, and the mixture was granulated through a 32 mesh screen and dried at 40' for 24 hours to prepare a sample.

試料ＣＩ−　Ｃ− ｃＯＱｍ＋　ＣＭＣ　−　Ｃａ，　シヨ糖脂肪酸二ｙ．
　７−　／Ｉ／　（　ショ糖モノパルミテート）を混合
した後，エタノールに加温溶解したＰＥ０　６０００を
加え練合し，３２メツシユのスクリーンを通して造粒し
．４０℃で２４時間乾燥して試料とした。Sample CI- C- cOQm+ CMC-Ca, sucrose fatty acid 2y.
After mixing 7-/I/ (sucrose monopalmitate), PE0 6000 dissolved in ethanol was added and kneaded, and the mixture was granulated through a 32-mesh screen. The sample was dried at 40°C for 24 hours.

試料り，〜Ｄ２ ＣｏＱ，。とＨＰＣ　−　Ｌを混合した後，エタノール
中に加温溶解したプロピレングリコールとポリソルベー
ト８０を加え練合し，３２メツシユのスクリーンを通し
て造粒し，４０℃で２４時間乾燥して試料とした。Sample sample ~D2 CoQ. After mixing and HPC-L, propylene glycol and polysorbate 80 dissolved under heating in ethanol were added and kneaded, granulated through a 32-mesh screen, and dried at 40°C for 24 hours to prepare a sample.

試料Ｅ、〜Ｅ。Samples E, ~E.

ＣｏＱ　、ｔ）、　ＣＭＣ−Ｃａ　、　ＮＰＣ−Ｌを混
合した後、エタノール中に加温溶解したＰＥＧ　６ｏｏ
ｏを加え練合し。After mixing CoQ, t), CMC-Ca, and NPC-L, PEG 6oo was heated and dissolved in ethanol.
Add o and mix.

３２メツシユのスクリーンをｊｊθして造粒し、　４（
１’（、’で２４時間乾燥して試料とした。32 mesh screen was jjθ and granulated, 4 (
1'(,') for 24 hours to prepare a sample.

試料ｆ？ｔ−ｐ’。Sample f? t-p'.

ＣｏＱ　、。、　ＩＩＩ’Ｃ−Ｌ、ショ糖脂肪酸ニスデ
ル（ショ糖モノパルミテート）を混合した後、エタノー
ル中に加温溶解したＰＥＧ　６０００を加え紳合し、３
２メツシユのスクリーンを通して造粒し、　４０″Ｃで
２４時間乾燥して試料とした。CoQ,. After mixing III'C-L and sucrose fatty acid Nisdel (sucrose monopalmitate), PEG 6000 dissolved by heating in ethanol was added and mixed.
The pellets were granulated through a 2-mesh screen and dried at 40"C for 24 hours to prepare samples.

試料６１〜Ｇ。Sample 61-G.

ＣｏＱ１０ＭＣ−Ｃａ、ショｆｆｔ　Ｒｎ　ＩＩＩｊ　
Ｒ’ｌニスプル（ショ糖モノパルミテート）を混合した
後、エタノール中に加温溶解した）ＩＰＣ−Ｌ、　ＰＪ
シＧ　６０００を加え糺０し、３２メツシユのスクリー
ンを通しで造粒し、　４０℃で２４時間乾燥して試料と
した。CoQ10MC-Ca, Shofft Rn IIIj
After mixing R'lnisple (sucrose monopalmitate), it was heated and dissolved in ethanol) IPC-L, PJ
After adding SiG 6000 and sizing, the mixture was granulated through a 32-mesh screen, dried at 40°C for 24 hours, and used as a sample.

Ｉ１０分散度測定法 各試料の分散性は、以下の方法によってめた。I10 dispersity measurement method The dispersibility of each sample was determined by the following method.

円筒顆粒状の造粒物をそれぞれ２４　ｍｅＳ＋＋７４２
　ｍｅｓｈに分級し、測定用の試料とした。このｔ式料
１００　ｍｇ　名２沈降法用測定シリンダー（内径２−
１高さ３１ｃｍ）に入れ、情製氷１００耐を加え、３０
分Ｉｌ！１青ｐで、１表、シ・リンダ−を１０回回転転
、２５℃暗所１〔静置した。３時間後に、シリンダー下
部の所定位置（−Ｆより８Ｃ７Ｍ）からサンプリングす
る。このサンブリンク−の液をエタノールで希釈し＋　
２７５ｎｍの■吸光度をｉｉｌ’ｌ　’ｊ’＋Ａし、　
−＋１°ンプリンダ液１ｍｌ中に存在するユビｉ′ノＩ
　Ｌ−ノンの重量（Ｕ■）をめる。分散度（′ん）１４
次ｉＬより　導いゾこ。Cylindrical granules each at 24 meS++742
It was classified into mesh and used as a sample for measurement. 100 mg of this T-type material (Measuring cylinder for sedimentation method 2 (inner diameter 2-
1 height 31 cm), add 100-proof Joseikyo, and add 30
Minute Il! The cylinder was rotated 10 times and left at 25° C. in the dark. After 3 hours, samples are taken from a predetermined position at the bottom of the cylinder (8C7M from -F). Dilute this Sunblink solution with ethanol.
■ Absorbance at 275 nm is iil'l 'j' + A,
−+1° Ubi-i′-I present in 1 ml of printer fluid
Calculate the weight (U■) of L-non. Dispersity ('n) 14
Next from iL: Guide Zoko.

傘１００％分散した時の濃度 試料の分散性の評価は＋　Ａｌｌ　４　＆！Ｌ方の分ｉ
’Ｌ１隻シ゛・対照としておこなった。なおこのＡ、、
Ａ２処方（マシ山常の賦形剤を用いており１本発明−係
る添ＪＪＩＩ　Ｑ＋ＩＪ６（添加していない。The evaluation of the dispersibility of the concentration sample when the umbrella is 100% dispersed is + All 4 &! L side portion i
'L1 ship was used as a control. Furthermore, this A...
A2 formulation (uses excipients of the highest quality and does not contain any additives according to the present invention JJII Q+IJ6).

Ｊｌｌ、Ｌ′）４験結果 Ａ、〜４．Ｂ＋〜Ｉ”、１７　ＨＧ　ｌ〜Ｃｔ、Ｊ、）
＋＝ｌ）ｔ、　Ｅｌへ−Ｆ、ワ。Jll, L') 4 test results A, ~4. B+~I”, 17 HG l~Ct, J,)
+=l)t, El-F, wa.

Ｆｌ−Ｆ２．Ｇ１へ−Ｇ、の名ｔｌｌ、　ｒｉ隨ζおけ
る分子ｆｌ、Ｊ、”・をト−の諸１．モに示ず。Fl-F2. To G1 - the name tll of G, the molecule fl, J, " in ri ζ is not shown in the various 1. mo of To.

（対照１−タ） 以上の実験結果より、　ＣｏＱ、、に本発明に係る添加
物を添加することによって、さらに望ましくは界面活性
剤を添加することによって、高含量ユビデカレノン含有
物の分散性を高めることができることが判明する。(Control 1-ta) From the above experimental results, it was found that by adding the additive according to the present invention to CoQ, and more preferably by adding a surfactant, the dispersibility of a high content of ubidecarenone can be improved. It turns out that you can.

以下、実施例により本発明をより詳細に説明する。Hereinafter, the present invention will be explained in more detail with reference to Examples.

実施例Ｉ ＣｏＱ＋ｎ　３００　ｆＪとＣＭＣ−Ｎａ　１５０　ｙ
を混合４Ｑテ均一に混合した後、エタノール１００ｒ、
Ｌで加温溶解したＰＶＰ−に、。５０Ｑの溶液を添加し
、混合機で練合造粒した。この造粒物は、４０℃で２４
時間乾燥した。この組成物に少量のステアリン酸マグネ
シウムを加え、直径６１ｒｒｍで重ｆｆｉｌＯＯｍｐの
錠剤に製造した。Example I CoQ+n 300 fJ and CMC-Na 150 y
After mixing 4Qte uniformly, ethanol 100r,
PVP- dissolved by heating with L. A solution of 50Q was added, and the mixture was kneaded and granulated using a mixer. This granulated material was heated to 24°C at 40°C.
Dry for an hour. A small amount of magnesium stearate was added to this composition, and tablets with a diameter of 61 rrm and a heavy ffilOOmp were manufactured.

実施例２ ＣｏＱｌｎ　４００　ｙとＣＭＣ−Ｃａ５０ｙを混合機
で均一に混合した後、エタノール５０ａＬで加温溶解し
たＨＰＣ−Ｌ２５．とＰＥＧ６０００２５．の混合溶液
を添加し、混合機で練合造粒した。この造粒物は、４０
℃で２４時間乾燥した。この粉粒体１００　ｍｇを４号
カプセルに充填し、１カプセル当りＣｏＱ、。８０戸ｇ
を含有するｈブセル剤を製造した。Example 2 HPC-L25. CoQln 400y and CMC-Ca50y were mixed uniformly in a mixer and then dissolved by heating with 50aL of ethanol. and PEG600025. A mixed solution of was added, and the mixture was kneaded and granulated using a mixer. This granulated material is 40
It was dried at ℃ for 24 hours. Fill 100 mg of this powder into No. 4 capsules, each capsule containing CoQ. 80g
An h-bucel agent containing the following was produced.

実施例３ ＣｏＱ、、　４００　ｇ　、　ＣＭＣ−Ｃａ　７０　ｇ
およびショｔｌＲＪｉｌｔ　肪Ｈエステル（ショ糖モノ
パルミテート）５ｇを混合機を用いて均一に混合した。Example 3 CoQ, 400 g, CMC-Ca 70 g
and 5 g of ShotlRjilt fatty H ester (sucrose monopalmitate) were uniformly mixed using a mixer.

これにエタノール５０ｍ、Ｌで加温溶解したＰＥＧ６０
００２５ｙの溶液を加え秤合し、３２メツシユのスクリ
ーンを通して造粒した。PEG60 dissolved in this with 50ml of ethanol by heating
A solution of 0025y was added and weighed, and the mixture was granulated through a 32 mesh screen.

この造粒物は、４０℃で２４時間乾燥した後、　１６メ
ツシユ、６０メツシユの篩を用いて顆粒を製造した。This granulated product was dried at 40° C. for 24 hours, and then sieved with 16 mesh and 60 mesh to produce granules.

特許１ｆｌ願人 工−ザイ株式舎社Patent 1fl applicant Ko-zai Co., Ltd.

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] （１１　ユビデカレノン１重量部およびポリエチレンク
リコール，プロピレングリコール，ポリビニールピロリ
ドン，グリ七すン，カルボキシメチルセルロースノ１ル
シウム，カルボキシメチルセルロースナトリ１ンム，メ
チノレセノレロース，ヒドロヤシプロビノレセルロース
，カルボキシメチルセルロース，ヒドロキシプロビルメ
チルセルロースからなるＩｆｆから選択した１以上の物
０。０５重量部以上を主要な４１｛酸成分とする組成物
であって，当該組成物中におけるユビデカレノン含量が
３０％（Ｗ／Ｗ）ないし！）５．’４５　（　Ｗ　／　
Ｗ　）であるユビデカレノン高含量含有組成物。(11 1 part by weight of ubidecarenone and polyethylene glycol, propylene glycol, polyvinyl pyrrolidone, glycol, carboxymethyl cellulose sodium, carboxymethyl cellulose sodium, methinoresenolose, hydrococoprovinolecellulose, carboxymethyl cellulose, hydroxy A composition containing 0.05 parts by weight or more of one or more substances selected from If consisting of probyl methyl cellulose as a main 41{acid component, wherein the ubidecarenone content in the composition is 30% (W/W) or more. !)5. '45 (W/
W) A composition containing a high content of ubidecarenone.