JPS6027667B2 - システイン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗炎症性、鎮痛性、解熱性および粘液破壊性
情性を有する新規システィン誘導体、その製法、および
抗炎症剤、鎮痛剤、解熱剤および粘液破壊剤としてのそ
れらの使用に関する。

より詳しくは、本発明の目的物である新規システィン誘
導体は一般式（式中、Ｒは水素、Ｃ，〜４アルキル基、
アルカリまたはアルカリ士類金属または第４級アンモニ
ウム基を表わし、Ｒ，は炭素原子２〜４個のアルカ／イ
ル基、または２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プ
ロピオニルおよび２−（２ーエチル−２・３−ジヒドロ
ーベンゾフラン−５ーイル）ーアセチルから選ばれたア
シル基を表わし、Ｒ２は水素、または２一（６ーメトキ
シー２ーナフチル）ープロピオニルおよび２一（２−エ
チル−２・３ージヒドロ−ペンゾフランー５ーイル）ー
アセチルから選ばれたアシル基であることができるが、
但しＲ，とＲ２とは独立に表わされるけれども、２一（
６−メトキシー２−ナフチル）−プロピオニル基と２−
（２ーェチルー２・３ージヒドロ−ペンゾフラン−５ー
ィル）ーアセチル基との両方を同時に表わすことができ
ないものとし、さらにＲ，が炭素原子２〜４個のアルカ
ノィル基を表わす場合にはＲ２は水素を表わすことがで
きないものとする）で表わされるものである。

本発明の化合物はアミンおよびチオアルコールをアシル
化する公知の操作によって製造することができ、その操
作は出発反応体および所望の最終生成物によって変る。

例えば、本発明の化合物を製造する１つの一般的方法は
一般式（式中「Ｒ′は水素またはＣ，〜４アルキル基を
表わし、Ｒ′，は水素まは炭素原子２〜４個のアルカノ
イル基ある）で表わされるシスティン誘導体を、２−（
６−メトキシー２ーナフチル）ープロピオニルおよび２
−（２ーエチルー２・３−ジヒドローベンゾフランー５
ーィル）−アセチルから選ばれたアシル基のハロゲン化
物と反応させる方法である。

実際には、この反応は有利にはテトラヒドロフラン、ジ
オキサン、水、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、低
級ハロゲン化炭化水素およびそれらの混合物から選ばれ
た溶媒の存在で、前記反応体を、時には前記アシルハロ
ゲン化物の少過剰を使うのが一層望ましいことがあるが
、等モル量で接触させることによって行われる。また、
反応の経過中に生成する酸性を妨げるために式０で表わ
される出発化合物こ基いて計算して少くとも１モル当量
のアルカリ剤を反応媒質に加えることも必要である。好
都合に使うことができるアルカリ剤の中には、例えばピ
リジン、ピコリン、トリェチルアミンおよび同類のよう
な第３級有機窒素含有塩基、および例えばナトリウムま
たはカリウムの水酸化物、炭酸塩または酢酸塩がある。
反応周囲から酸素を除去して、システィン誘導体の酸化
を避けるために、窒素雰囲気で操作するのが時に好都合
でありうる。

この反応は約一１ｏｏ○ないし室温の温度で行われ、約
４〜７時間で完結する。式０で表わされる化合物に依存
して、Ｒが水素またはＣ，〜４アルキル基であり、Ｒ，
が２一（６ーメトキシ−２ーナフチル）−プロピオニル
および２−（２、ーエチルー２・３ージヒドロ−ペンゾ
フランー５ーイル）ーアセチルから選ばれたァシル基で
あり、Ｒ２が水素である一般式１で表わされる最終生成
物、またはＲが前記の意味であり、Ｒ，が炭素原子２〜
４個のアルカノィル基であり、Ｒ２が２−（６−メトキ
シー２ーナフチル）ープロピオニルおよび２一（２−エ
チル−２・３ージヒドローベンゾフランー５ーイル）ー
アセチルから選ばれたアシル基である一般式１で表わさ
れる化合物が得られる。Ｒが水素またはＣ，〜４アルキ
ル基であり、Ｒ，が２一（６ーメトキシー２−ナフチル
）ープロピオニルおよび２−（２ーエチルー２・３ージ
ヒドロ−ペンゾフラン−５−イル）−アセチルから選ば
れたアシル基を表わし、Ｒ２が水素である、一般式１で
表わされる化合物を製造するのに有用な方法には、一般
式（式中、Ｒは水素またはＣ，〜４アルキル基である）
で表わされるシスティン誘導体またはその酸付加塩の１
モル量を前記アシル基のハロゲン化物の約２モル量、好
ましくはこの量の少過剰と反応させる方法が含まれる。

実際には、この反応は例えば種々の濃度のナトリウムま
たはカリウム水酸化物または同じアルカリ金属の炭酸塩
水溶液のようなアルカリ剤の存在で、および不活性有機
溶媒、例えばベンゼン、トルェン、低級ハロゲン化炭化
水素および同類の存在で、不均一相中で行われる。

温度を好ましくは約４〜５℃ないし室温の間に保ち、そ
して一般式ｍで表わされる化合物の２つの窒素原子が含
まれるアシル化反応を完結させるのには約４〜７時間を
要する。所望により、両窒素原子が２−（６−メトキシ
ー２ーナフチル）ープロピオニルおよび２−（２−エチ
ル一２・３−ジヒドローベンゾフラン−５−ィル）ーア
セチルから選ばれた同一基を有する一般式ｍの中間体化
合物を単離することができるが、この中間体は−Ｓ−Ｓ
−結合の水添分解を行う次の反応を行って一般式１の所
望の最終生成物を得るのにそのまま使用することもでき
る。

水添分解はそのような操作に常用される触媒、例えば種
々のタイプのラネーニッケルの存在で行うことができる
が、この水添分解は酢酸の存在で亜鉛を使用して、例え
ば水、Ｃ，〜４アルカノールまたはそれらの混合物のよ
うな溶媒の存在で行うことによっても満足に行うことが
できることがわかった。例えば塩酸、硫酸またはｐート
ルェンスルホン酸のような強酸の触媒量の添加が時には
必要であるかもしれない。この反応は約４０〜７５００
の温度で行われ、約４〜７時間で完結する。Ｒが水素で
あり、Ｒ，が炭素原子２〜４個のアルカ／イル基であり
、Ｒ２が２−（６−メトキシー２ーナフチル）ーブロピ
オニルおよび２一（２−エチル一２・３ージヒドローベ
ンゾフランー５−ィル）−アセチルから選ばれたアシル
基である、本発明の化合物は一般式（式中、Ｒ′′，は
炭素原子２〜４個のアルカノィル基である）で表わされ
るシスティン誘導体のカルホキシル基の、一般式〔（Ｃ
，〜４）アルキル〕３一Ｓｉ−ｈａＩ Ｖ（
式中、−ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは塩素である
）で表わされるトリＣ，〜４アルキルーシリルハライド
による保護を含む別法によって好都合に製造することが
できる。

硫黄原子上への引き続くアシル化反応は、アシル化剤と
して前記のアシル基のハロゲン化物を使って常法によっ
て行われ、一方保護基、〔（Ｃ，〜４）アルキル〕３一
Ｓｉ−の除去および遊離のカルボキシル官能性の引き続
く復元は簡単な水処理によって起る。実際には、この反
応は一般式Ｗで表わされる化合物１モル量を、第３級有
機窒素含有塩基、例えばピリジン、トリェチルアミンお
よび同類の少くとも２モル当量の存在で、例えば低級ハ
ロゲン化炭化水素のような不活性有機溶媒中に熔解させ
ることによって、中間体化合物を単機することなく一工
程で行われる。

すなわち、得られた混合物に、約５℃ないし反応混合物
の沸点までの温度で、一般式Ｖで表わされるトリＣ，〜
４アルキル−シリルハラィドの約１〜３モル当量（一般
式Ｗで表わされる化合物に基いて計算する）を加える。
この添加に約１時間を要する。次いで得られた混合物を
室温で１時間放置するが、必要によってはさらに２〜３
時間還流させてもよい。前記のアシル基の所定ハロゲン
化物約等モル割合（一般式Ｗで表わされる化合物に基し
、て計算する）を添加し、そしてその反応混合物を約一
１０℃ないし室温の温度に２〜３時間保った後、水で簡
単に処理して保護基〔（Ｃ，〜４）アルキル〕３−Ｓｉ
−を除去ることにより遊離のカルボキシル基を復元させ
る。上記の方法によって得られる本発明の化合物は当業
化学者にとって全く常用の技術手段によってそれぞれの
反応媒体から回収する。そのような技術には反応混合物
の蒸発乾固または適当な溶媒での抽出および次いでその
溶媒の蒸発が含まれる。得られた残留物を適当な溶媒か
らの再結晶によって、またはシリカーゲルを通すカラム
クロマトグラフィーによってさらに精製することができ
る。本発明の化合物の塩、すなわち、常法によって製造
される、Ｒがアルカリまたはアルカリ士類金属または第
４級アンモニウム基である一般式１の化合物は、遊離酸
の活性と同一レベルの活性を有する。これらの塩の代表
例はナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩、ならび
にアルキル基が４個より多い炭素原子を含まないテトラ
アルキルアンモニウム塩である。一般式 （式中、ｈａｌはハロゲン原子である） で表わされる２一（６−メトキシー２ーナフチル）−プ
ロピオニルハラィドをアシル化剤として使う場合には、
星印を付けた不斉炭素原子が存在するのでラセミ化合物
としても、２つの可能な光学異性体の１つとしても使う
ことができることは当業者にとって明らかである。

出発システィンおよびシスチン誘導体もまた不斉炭素原
子、より詳しくはアミノ基の結合しているものを含む。

従って、本発明に記載の方法によって、および使用され
る出発物質に依存して、光学活性化合物またはジアステ
レオ異性体の対が得られる。ジアステレオ異性体の対が
得られた場合には、周知の技術手段によって光学活性異
性体に分割することができる。

しかしながら一般式０、ｍおよびＷで表わされるシステ
ィンまたはシスティン誘導体を２つの可能な光学的活性
異性体の１つとして使うのが好ましい。本発明の化合物
は顕著な抗炎症性、鎮痛性、解熱性および粘液破壊性を
有する。

それら化合物はまた低毒性を有する。他の有利な性質は
胃かいよう形成活性が低い点にある。急性毒性はＳｐｅ
ａｒｍａｎおよびＫをｒｂｅｒ、Ｄ．ＪＦｉｎｎｅｙ、
ＳｔａｔｉｓｔｉｃａＩ Ｍｅ比ｏ船 ｉｎ Ｂｉｏ
ｌｏｇｉｃａｌ瓜ｓａｙｓ、２５４頁（１９６４王）に
記載の方法によりラットにおいて測定し、常に４００雌
／ｋ９より大きい経口ＬＤ靭値が得られた。

次表に本発明の代表的化合物について得られたデータを
示す。ラットにおける急性毒性 抗炎症性作用は、Ｃ．ＡＷｉにｒｅｔａｌへＪ．Ｐｈａ
血．Ｅｘｐｔ．Ｔｈｅｒ．３６９、１４１、１９６３に
記載の方法によって実質的に行われる、ラツトにおける
カラゲェニン誘発浮腫試験法によって評価した。

この試験において、本発明の化合物は５０の９／ｋ９の
投与量で経口的に投与した場合に対照に対して浮腫の生
長を４０％以上も抑制する。

次表に本発明の代表的化合物によって得られたデータを
示す。第１表本発明の化合物の顕著な抗炎症性作用のさ
らに別の証明はＲ．Ｍａｊｅｒ ｅｔａｌ．、Ｅｘｐｅ
ｒｉｅｎｔｉａ、６、１４６玖１９５０に記載の方法に
よって実質的に行われる、肉芽腫コットンベレット試験
（ｇｒａｎＭｏｍａｃｏｏｏｎｐｅｌｌｅｔにｓｔ）の
方法で得られた。

この試験において、本発明の化合物は、実験動物の肩甲
骨内域へのコットンベレットの挿入によって形成された
肉芽瞳を対照に対して３０％以上も減少させた。次表に
本発明の代表的生成物によって得られた結果を示す。第
２表 上記の２つの薬理試験は２つの異なるタイプの炎症過程
と関係することに留意すべきである。

事実、カラゲニン誘発浮腫試験における活性は急性炎症
の治療にその物質の使用が考えられるが、一方肉芽種コ
ットンベレット試験における活性は慢性炎症の治療での
潜在的効能に関係するはずである。前記のように、本発
明の化合物はまた顕著な鎮痛性、解熱性、および粘液破
壊性を有し、しかも低胃かいよう化作用である。

鍵通活性はＷｉｌｋｉｎ ｅｔａｌ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍ
．Ｅｘｐｔｍｅｒ．１３３４０玖１９６１に記載の試験
方法に実質的による「苦痛試験」（ｗｒｉｔｈｉｎｇｔ
ｅｓｔ）の方法で評価した。

代表的実験では、本発明の化合物は、約３０〜１００の
９／ｋ９の経口投与量で投与された場合に、刺激剤で刺
激された腹部の苦痛（ｗｒｉｔｈｅｓ）を対照よりも５
０％も抑制した。この実験において、例６‘７｝の化合
物は、その鎮痛作用が投与後４時間でも顕著であった。
この粉質のＥＤ５。値、すなわち実験動物の収縮（ｃｏ
ｎｔｒａｃｔｉｏｎ）の５０％減少をさせることできる
投与量は３０分後では２５奴／ｋ９、４時間後では１０
雌′ｋ９であった。解熱作用はＳｍｉｍＰ．Ｋ．および
歌ｍのｕ唯ｅｒＷ．Ｅ．によるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．５４、３４６頁（１９３５王
）に記載された方法に従い体重約２ｋ９のハムスター（
ニュージーランド種）に、耳の周緑静脈内へのイースト
の静脈内注射による適温症の誘発および所定の時間毎に
直腸体温の熱電対監視によって試験した。

供試化合物は発熱剤の投与１時間後に胃援取によって投
与した。得られた結果は、約１０〜４０の９／ｋ９の本
発明の化合物が試験動物の体温を通常値に低下させるこ
とを示した。粘液破壊性活性はィンビトロでＳｈｅｆｆ
ｎｅｒＡ．Ｌ．によりＡ肌．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｕ
０６、２９８頁（１９６３年）に記載された方法に従い
、基質１私当り０．０５モルの濃度で、０．９％生理溶
液中１％翼粘素（滋ｓｔｒｉｃｍｕｃｉ蛇）ＮＰ−５０
の試験基質に添加された時の本発明の化合物の流動化力
（ｆｌｕｉｄｉｆ〆ｎｇｐｏｗｅｒ）を観察し、そして
その流動化力をｃａｎｎｏｎ−Ｆｅ船ｋｅ粘度計で定量
して評価した。得られた結果を、対照すなわち供謎化合
物を添加しなかった基質に対する粘度の減少百分率とし
て表わした。

上記の濃度で試験した時、本発明の化合物は対照に対し
て約３５〜５５％の顕著な粘度低下を起させた。

次表に本発明の代表的化合物について得られたデータを
示す。

第 ３ 表 最後に胃かいよう誘発性はＬｍｍａｃｈｉｅｔａｌ．、
〜ｃｈ．ｌｎｔ．Ｐｈａｎｈａｃｏｄｙｎ．、１８６、
６０ １９７０に記載の方法によって評価した。

これは供試化合物によって起る胃一かいようの数および
タイプの解析を実質的に考察している。胃の病変を示た
動物の数は投与量の対数に関係する。すなわち、ＵＤ別
値（処理動物の５０％にかいようを譲発する化合物投与
量）をＳｐｅａ皿ａｎａｎｄＫａｒｂｅｒの方法（前出
）によって測定する。これらのＵＤ５。値は本発明の化
合物がすぐれた薬理学的性質を示す投与量よりもはるか
に高いことがわかった。本発明の化合物の抗炎症剤、鎮
痛剤、解熱剤および粘液破壊剤としての使用は、製薬組
成物における態様を含めて、その使用の工業的に適用で
きる行為および方面のすべてに関する。

活性化合物を含む製薬組成物は事実本発明の別の特定の
目的である。従って、本発明の化合物は種々の経路によ
って、例えば経口的に、吸入によって、経腸的に、静脈
内または筋肉内的に、好ましくは経口または経腸によっ
て投与することができる。

すなわち、経口投与用には、本発明の化合物は錠、分散
性散剤、カプセル、糠衣錠、頚粒、シロップ、ェリキシ
ル、水薬または煙霧質として処方される。経口的使用組
成物は、例えば甘味剤、香味剤、着色剤、被覆および防
腐剤のような１種またはそれ以上の慣用の補助薬を含ま
せて高雅かつ美味の製剤とすることができる。錠剤は例
えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトースおよ
びタルクのような慣用の製薬的に許容される賦形剤、例
えば殿粉、アルギン酸、ナトリウムカルボキシメチルセ
ルロースのような造粒および膨化剤、殿粉、ゼラチン、
アラビアゴムおよびポリビニルピロリドンのような結合
剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸お
よびタルクのような湿階剤と粗合せて活性成分を含ませ
ることができる。錠剤は胃一腸管内における崩懐および
吸着を遅延させて「遅延」（ｒｅｔａｒｄ）組成物を得
るために、公知の方法で被覆しても、または被覆しなく
てもよい。シロップ、ェリキシルおよび水薬は、当業界
で公知のように製造する。

それらは活性成分と一緒に、例えばメチルセルロース、
ヒドロキシェチルセルロース、トラガカウントおよびア
ルギン酸ナトリウムのような懸濁剤、レシチン、ポリオ
キシエチレンステアレートおよびポリオキシエチレンソ
ルビタンモノオレヱートのような湿潤剤、および普通の
防腐剤、甘味剤および緩衝剤を含むことができる。坐薬
はは飽和脂肪酸のグリセドまたはポリエチレングリコー
ルおよび、常用の防腐剤および安定剤と一緒に活性成分
を含む。

炎症、痛みおよび発熱状態を克服し、かつ有効なムコリ
ティック性活性を有するのに有用な活性成分の投与量は
、その成分の性質に依存して広い範囲で変えることがで
きる。

一般には、本発明の化合物を約８〜４０の９／ｋ９体重
の１目あたり投与量で投与することによって良好な結果
が得られる。

製薬投与形態は一般に１種またはそれ以上の普通の固体
または液体の製薬担体と一緒に活性成分約２５０〜１０
００の９を含み、そして１回または複数回の１日投与に
適するものである。

以下、例によって本発明を説明し、一般式１で表わされ
るいくつかの化合物を記載するが、これによって本発明
の範囲を限定するものはない。

例１Ｎ−〔２一（２ーヱチルー２１３ージヒドロ−ペン
ゾフランー５−イル）ーアセチル〕−システインメチル
エステル酢酸ナトリウム三水和物９．５３夕（０．０７
０モル）およびＬーシステインメチルェステル塩酸塩５
．１５夕（０．０３０モル）を窒素雰囲気下でテトラヒ
ドロフラン２７泌および水３の‘中に懸濁させた。

氷総上で冷却した後、その反応混合物に、テトラヒドロ
フラン４０の‘中２−（２−エチル−２・３ージヒドロ
ーベンゾフランー５−イル）ーアセチルクロラィド７．
８６夕（０．０４５モル）溶液を滴下した。室温で約３
時間放置した後無機物沈殿が生成した。その沈殿を炉過
して捨て、その炉液を溶媒蒸発によって乾固させ、そし
て得られた残留物をクロロホルム中に溶解させた。得ら
れた溶液を重炭酸ナトリウムの５％水溶液で２回洗浄し
た後水で２回洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥した後
、溶媒を蒸発して油状残留物を得、それをベンゼンから
再結晶させた。収量：７．００夕（理論の７２．１％）
の表記化合物融点：８４〜８６０○〔Ｑ〕答＝−２４．
８０（Ｃ＝１．００７％、Ｃ＆ＯＨ中）例２Ｎ一〔２一
（６−メトキシ−２ーナフチル）ープロピオニル〕−シ
ステインメチルエステルＬーシステインメチルェステル
塩酸塩および０一２一（６−メトキシ−２ーナフチル）
ープロピオニルクロラィドから出発して、実質的に例１
の操作によって表記の化合物を製造した。

収量：理論の４４．１％ Ｍ．Ｐ．：１０８〜１０９００（ベンゼン／シクｏヘキ
サンから）〔Ｑ〕勢＝十７．５ｏ（Ｃ＝１．００１５２
％、ＣＨＣ１３中）例３Ｎ一〔２一（２−エチル一２・
３−ジヒドロ−ペンゾフラン−５−イル）ーアセチル〕
ーシステイン胸 Ｌ−シスチン１２．０１夕（０．０５
モル）を、が水酸化ナトリウム５０泌に溶解し、水３０
０の【中炭酸ナトリウム１２．７２夕（０．１２０モル
）の水溶液で稀釈し、その得られた溶液にトルェン８０
の‘を加えた。

氷裕上で冷却した後、トルェン１４０叫中２−（２ーエ
チルー２・３−ジヒドローベンゾフラン−５ーイル）−
アセチルクロライド２４．７２夕（０．１１０モル）の
溶液を３時間で滴下し、氷俗を除去した後得られた混合
物を室温で３時間燈拝し、２相に分離させた。その水性
相を卵塩酸でｐＨ２とした後酢酸エチルで３回抽出した
。３回の有機抽出物を集め、得られた溶液を水で３回洗
浄し、硫酸ナトリウム上で脱水した後蒸発乾固した。

Ｎ・Ｎ−ピス−〔２−（２ーヱチルー２・３ージヒドロ
ーベンゾフランー）５ーイル）−アセチル〕一Ｌ−シス
チン２６．００夕（理論の８３．３％）を得た。Ｍ．Ｐ
．：９４〜９６ｏｏ（ィソプロパノール／ジイソプロピ
ルヱーテルから）蹴 上記凶で得られた化合物を、エタ
ノール９０の【、酢酸３０の【および水１００叫からな
る混合物中に溶解した。

得られた溶液を約６０ｑｏに加熱して、亜鉛末６．５夕
を少量ずつ加えた。反応混合物を約７時間この温度に保
ち、６時間目に州塩酸３０Ｍを加えた。その温度反応混
合物を炉過し、その炉液を酢酸エチルで３回抽出し、そ
の合併した有機相を水で２回洗浄した。硫酸ナトリウム
上で乾燥した後、酢酸エチルを蒸発除去し、得られた油
状物をジェチルェーテル／シクロヘキサンから再結晶し
た。収量：１９．４２夕の表記化合物（理論の７４．４
％）Ｍ．Ｐ．：９２〜９４ｑｏ〔Ｑ〕色。

＝−１４‐９６０（Ｃ＝１‐〇〇２２％、ＣＨ３０日中
）例４ Ｎ一〔２−（６ーメトキシー２−ナフチル）−プロピオ
ニル〕ーシステインＬーシスチンおよびＤ一２−（６ー
メトキシ−２−ナフチル）−プロピオニルクロライドか
ら出発して、実質的に例３と同じ操作によって表記化合
物を製造した。

収量：理論の６８．１％ Ｍ．Ｐ．：１４２〜１４４℃（ジエチルエーテル／シク
ロヘサンから）〔Ｑ〕蜜＝−９．９ぼくＣ＝１．００３
６４％、Ｃ＆ＯＨ中）例５Ｎ−アセチル−Ｓ−〔２一（
２−エチル−２．３ージヒドロ−ペンゾフラン−５−イ
ル）−アセチル〕ーシステインＮーアセチル−Ｌーシス
テイン９・７９夕（０．０６モル）を窒素雰囲気下約一
５℃の温度で、ジメチルホルムアミド５０のＺおよびピ
リジン１２の‘に溶解し、得られた溶液に１時間かけて
２−（２−ェナルー２・３−ジヒドローベンゾフラン−
５−イル）ーアセチルクロライド１３．４８夕（０．０
６モル）を滴下した。

反応混合物を１時間半放置した後、水１５０の【および
州塩酸をＰＨ３．５になるまで添加した。クロホルムで
抽出した後、合併した有機相を水で４回洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で脱水し、そして真空中で乾固させた。得ら
れた残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ
、最初にクロロホルムで溶出し、次いでク。ロホルム／
メタノールの９７／３（ｖ／ｖ）混合物で熔出した。表
記生成物を含む分画を選択し、蒸発乾固し、そして得ら
れた残留物を酢酸エチル／シクロヘキサンから再結晶し
た。収量：１０．６５夕（理論の５０．５％）Ｍ．Ｐ．
：９８〜１００ｑ０ 例６ Ｎ一アセチルーＳ−〔２−（６ーメトキシ−２ーナフチ
ル）ープロピオニル〕ーシステインＮーアセチルーＬ−
システインおよびＤ一２一（６ーメトキシー２−ナフチ
ル）ープロピオニルクロラィドから出発して、実質的に
前例の方法によって表記の化合物を製造した。

収量：理論の８８．７％ Ｍ．Ｐ．：１２３〜１２５ｑｏ（酢酸エチルから）〔Ｑ
〕容＝十１００．６ｏ（Ｃ＝１．０１８８入ＣＨＣ１３
中）例７Ｎ−アセチルーＳ−〔２−（６−メトキシ−２
ーナフチル）ープロピオニル〕ーシステイン塩化メチレ
ン２５０泌およびトリェチルアミン６６．８の【（０．
４８モル）中Ｎ−アセチル−Ｌ−システィン３２．６４
夕（０．２モル）の溶液に、塩化メチレン５０の上中ト
リメチルクロロシラン６０．８の‘（０．４８モル）の
溶液を１時間かけて滴下した。

額投下１時間還流した後、塩化メチレン２００泌中Ｄ−
２一（６−メトキシー２−ナフチル）−プロピオニルク
ロライド４４．７７夕（０．１８モル）を１時間かけて
添加した。灘梓を約２時間続けた後、水２００の‘を加
え、２相を分離した。その有機相を２回水１００叫で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下２００
地の容積まで濃縮した。シクロヘキサン１００の上を加
えて、得られた沈殿を酢酸エチルから再給晶した。収量
：３６．９７夕（理論の５４．７％）Ｍ．Ｐ．：１２３
〜１２５ｑ０ 〔Ｑ〕啓＝十１００．６ｏ（Ｃ＝１．０１８６８ＣＨＣ
１３中）例８糠衣錠を Ｎーアセチル−Ｓ一〔２一（６ーメトキシ−２ーナフチ
ル）−プロピオニル〕ーシステイン６００の９ナトリウ
ムカルボキシメチルセルロース １５の９ステアリン
酸マグネシウム １５のｃゼラチン
２０の９サツカロー
ス ４５の９
アラビアゴム、ラクトース、二酸化チタン、アルミニウ
ムラックから慣用方法によって製造した。

例９ カプセルを Ｎ−アセチル−Ｓ−〔２一（６ーメトキシー２ーナフチ
ル）ープロピオニル〕ーシステイン３００ｍｃタルク
３０燐ラクト
ース ３０の９ナ
トリウムカルボキシメチルセルロース ３０タ殿粉を
加えて ５００の９として製
造した。

例１０ 錠剤を Ｎーアセチル−Ｓ一〔２一（６ーメトキシー２ーナフチ
ル）ープロピオニル〕ーシステイン３００の９レビライ
ト（ｌｅｖｉｌｉｔｅ） ８０の９殿
粉 ８０の９ス
テアリン酸マグネシウム ４０雌から製
造した。

出発化合物であるＬーシスティンおよびＬ−シスチンは
市販の製品である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素、Ｃ＿１＿〜＿４アルキル基、アルカ
   リまたはアルカリ土類金属または第４級アンモニウム基
   を表わし、Ｒ＿１は炭素原子２〜４個のアルカノイル基
   、または２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピ
   オニルおよび２−（２−エチル−２・３−ジヒドロ−ベ
   ンゾフラン−５−イル）−アセチルから選ばれたアシル
   基を表わし、Ｒ＿２は水素、または２−（６−メトキシ
   −２−ナフチル）−プロピオニルおよび２−（２−エチ
   ル−２・３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−ア
   セチルから選ばれたアシル基であることができるが、但
   しＲ＿１とＲ＿２とは独立的に表わされるけれども、２
   −（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオニル基と
   ２−（２−エチル−２・３−ジヒドロ−ベンゾフラン−
   ５−イル）−アセチル基との両方を同時に表わすことが
   できないものとし、さらにＲ＿１が炭素原子２〜４個の
   アルカノイル基を表わす場合にはＲ＿２は水素を表わす
   ことができないものとする）で表わされる、新規システ
   イン誘導体。 ２ Ｎ−アセチル−Ｓ−〔２−（６−メトキシ−２−ナ
   フチル）−プロピオニル〕−システインである特許請求
   の範囲第１項に記載の化合物。 ３ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素、Ｃ＿１＿〜＿４アルキル基、アルカ
   リまたはアルカリ土類金属または第４級アンモニウム基
   を表わし、Ｒ＿１は炭素原子２〜４個のアルカノイル基
   、または２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピ
   オニルおよび２−（２−エチル−２・３−ジヒドロ−ベ
   ンゾフラン−５−イル）−アセチルから選ばれたアシル
   基を表わし、Ｒ＿２は水素、または２−（６−メトキシ
   −２−ナフチル）−プロピオニルおよび２−（２−エチ
   ル−２・３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−ア
   セチルから選ばれたアシル基であることができるが、但
   しＲ＿１とＲ＿２とは独立的に表わされるけれども、２
   −（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオニル基と
   ２−（２−エチル−２・３−ジヒドロ−ベンゾフラン−
   ５−イル）−アセチル基との両方を同時に表わすことが
   できないものとし、さらにＲ＿１が炭素原子２〜４個の
   アルカノイル基を表わす場合にはＲ＿２は水素を表わす
   ことができないものとする）で表わされる、新規システ
   イン誘導体の製造方法であつて、一般式▲数式、化学式
   、表等があります▼ （式中、Ｒ′は水素またはＣ＿１＿〜＿４アルキル基を
   表わし、Ｒ′＿１は水素または炭素原子２〜４個のアル
   カノイル基である）で表わされるシステイン誘導体１モ
   ル量を、２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピ
   オニルおよび２−（２−エチル−２・３−ジヒドロ−ベ
   ンゾフラン−５−イル）−アセチルから選ばれたアシル
   キのハロゲン化物１モル当量と、テトラヒドロフラン、
   ジオキサン、水、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、
   低級ハロゲン化炭化水素またはそれらの混合物から選ば
   れた有機溶媒の存在およびアルカリ剤の少くとも１モル
   当量の存在で、約−１０℃から約室温までの温度で、約
   ４〜約７時間の間、窒素雰囲気の存在または不存在で反
   応させることを特徴とする方法。 ４ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素またはＣ＿１＿〜＿４アルキル基を表
   わし、Ｒ＿１は２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−
   プロピオニルおよび２−（２−エチル−２・３−ジヒド
   ロ−ベンゾフラン−５−イル）−アセチルから選ばれた
   アシル基を表わし、Ｒ＿２は水素を表わす）で表わされ
   る、新規システイン誘導体の製造方法であつて、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ′は水素まはＣ＿１＿〜＿４アルキル基であ
   る）で表わされるシスチン誘導体またはその酸付加塩１
   モル量を、２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロ
   ピオニルおよび２−（２−エチル−２・３−ジヒドロ−
   ベンゾフラン−５−イル）−アセチルから選ばれたアシ
   ル基のハロゲン化物約２モル当量と、アルカリ剤の存在
   で、さらにベンゼン、トルエン、低級ハロゲン化炭化水
   素およびその類似体から選ばれた不活性有機溶媒の存在
   で、約４℃〜室温の温度で約４〜約７時間反応させ、そ
   れによつて得られた、両窒素原子が前記２つのアシル基
   の一方を有する一般式IIIの化合物に対応する中間体を
   次いで接触水素添加分解することを特徴とする方法。 ５ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素を表わし、Ｒ＿１は炭素原子２〜４個
   のアルカノイル基を表わし、Ｒ＿２は２−（６−メトキ
   シ−２−ナフチル）−プロピオニルおよび２−（２−エ
   チル−２・３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−
   アセチルから選ばれたアシル基である）で表わされる、
   新規システイン誘導体の製造方法であつて、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ″＿１は炭素原子２〜４個のアルカノイル基
   を表わす）で表わされるシステイン誘導体またはその酸
   付加塩１モル量を、一般式〔（Ｃ＿１＿〜＿４）アルキ
   ル〕＿３−Ｓｉ−ｈａｌ V（式中、ｈａｌはハロゲン
   原子を表わす）で表わされるシリルハライド約１〜約３
   モル当量と、第３級有機窒素含有塩基少くとも２モル当
   量の存在で、さらに例えば低級ハロゲン化炭化水素のよ
   うな不活性有機溶媒の存在で約５℃〜反応混合物の沸点
   の温度で反応させ、２−（６−メトキシ−２−ナフチル
   ）−プロピオニルおよび２−（２−エチル−２・３−ジ
   ヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−アセチルから選ば
   れたアシル基のハロゲン化物約等モル割合を加え、そし
   てその反応混合物を水で処理して遊離のカルボン酸官能
   性を復元させることを特徴とする方法。 ６ １種またはそれ以上の固体または液体の医薬として
   許容される担体と一緒に、一般式▲数式、化学式、表等
   があります▼ （式中、Ｒは水素、Ｃ＿１＿〜＿４アルキル基、アルカ
   リまたはアルカリ土類金属または第４級アンモニウム基
   を表わし、Ｒ＿１は炭素原子２〜４個のアルカノイル基
   、または２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピ
   オニルおよび２−（２−エチル−２・３−ジヒドロ−ベ
   ンゾフラン−５−イル）−アセチルから選ばれたアシル
   基を表わし、Ｒ＿２は水素、または２−（６−メトキシ
   −２−ナフチル）−プロピオニルおよび２−（２−エチ
   ル−２・３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−ア
   セチルから選ばれたアシル基であることができるが、但
   しＲ＿１とＲ＿２とは独立的に表わされるけれども、２
   −（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオニル基と
   ２−（２−エチル−２・３−ジヒドロ−ベンゾフラン−
   ５−イル）−アセチル基との両方を同時に表わすことが
   できないものとし、さらにＲ＿１が炭素原子２〜４個の
   アルカノイル基を表わす場合にはＲ＿２は水素を表わす
   ことができないものとする）で表わされる化合物を活性
   成分として含有する抗炎症医薬組成物。 ７ 活性成分がＮ−アセチル−Ｓ−〔２−（６−メトキ
   シ−２−ナフチル）−プロピオニル〕−システインであ
   る、特許請求の範囲第６項に記載の組成物。