JPS6027667B2 - システイン誘導体 - Google Patents
システイン誘導体Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1896—Compounds having one or more Si-O-acyl linkages
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、抗炎症性、鎮痛性、解熱性および粘液破壊性
情性を有する新規システィン誘導体、その製法、および
抗炎症剤、鎮痛剤、解熱剤および粘液破壊剤としてのそ
れらの使用に関する。
情性を有する新規システィン誘導体、その製法、および
抗炎症剤、鎮痛剤、解熱剤および粘液破壊剤としてのそ
れらの使用に関する。
より詳しくは、本発明の目的物である新規システィン誘
導体は一般式(式中、Rは水素、C,〜4アルキル基、
アルカリまたはアルカリ士類金属または第4級アンモニ
ウム基を表わし、R,は炭素原子2〜4個のアルカ/イ
ル基、または2−(6−メトキシ−2−ナフチル)−プ
ロピオニルおよび2−(2ーエチル−2・3−ジヒドロ
ーベンゾフラン−5ーイル)ーアセチルから選ばれたア
シル基を表わし、R2は水素、または2一(6ーメトキ
シー2ーナフチル)ープロピオニルおよび2一(2−エ
チル−2・3ージヒドロ−ペンゾフランー5ーイル)ー
アセチルから選ばれたアシル基であることができるが、
但しR,とR2とは独立に表わされるけれども、2一(
6−メトキシー2−ナフチル)−プロピオニル基と2−
(2ーェチルー2・3ージヒドロ−ペンゾフラン−5ー
ィル)ーアセチル基との両方を同時に表わすことができ
ないものとし、さらにR,が炭素原子2〜4個のアルカ
ノィル基を表わす場合にはR2は水素を表わすことがで
きないものとする)で表わされるものである。
導体は一般式(式中、Rは水素、C,〜4アルキル基、
アルカリまたはアルカリ士類金属または第4級アンモニ
ウム基を表わし、R,は炭素原子2〜4個のアルカ/イ
ル基、または2−(6−メトキシ−2−ナフチル)−プ
ロピオニルおよび2−(2ーエチル−2・3−ジヒドロ
ーベンゾフラン−5ーイル)ーアセチルから選ばれたア
シル基を表わし、R2は水素、または2一(6ーメトキ
シー2ーナフチル)ープロピオニルおよび2一(2−エ
チル−2・3ージヒドロ−ペンゾフランー5ーイル)ー
アセチルから選ばれたアシル基であることができるが、
但しR,とR2とは独立に表わされるけれども、2一(
6−メトキシー2−ナフチル)−プロピオニル基と2−
(2ーェチルー2・3ージヒドロ−ペンゾフラン−5ー
ィル)ーアセチル基との両方を同時に表わすことができ
ないものとし、さらにR,が炭素原子2〜4個のアルカ
ノィル基を表わす場合にはR2は水素を表わすことがで
きないものとする)で表わされるものである。
本発明の化合物はアミンおよびチオアルコールをアシル
化する公知の操作によって製造することができ、その操
作は出発反応体および所望の最終生成物によって変る。
化する公知の操作によって製造することができ、その操
作は出発反応体および所望の最終生成物によって変る。
例えば、本発明の化合物を製造する1つの一般的方法は
一般式(式中「R′は水素またはC,〜4アルキル基を
表わし、R′,は水素まは炭素原子2〜4個のアルカノ
イル基ある)で表わされるシスティン誘導体を、2−(
6−メトキシー2ーナフチル)ープロピオニルおよび2
−(2ーエチルー2・3−ジヒドローベンゾフランー5
ーィル)−アセチルから選ばれたアシル基のハロゲン化
物と反応させる方法である。
一般式(式中「R′は水素またはC,〜4アルキル基を
表わし、R′,は水素まは炭素原子2〜4個のアルカノ
イル基ある)で表わされるシスティン誘導体を、2−(
6−メトキシー2ーナフチル)ープロピオニルおよび2
−(2ーエチルー2・3−ジヒドローベンゾフランー5
ーィル)−アセチルから選ばれたアシル基のハロゲン化
物と反応させる方法である。
実際には、この反応は有利にはテトラヒドロフラン、ジ
オキサン、水、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、低
級ハロゲン化炭化水素およびそれらの混合物から選ばれ
た溶媒の存在で、前記反応体を、時には前記アシルハロ
ゲン化物の少過剰を使うのが一層望ましいことがあるが
、等モル量で接触させることによって行われる。また、
反応の経過中に生成する酸性を妨げるために式0で表わ
される出発化合物こ基いて計算して少くとも1モル当量
のアルカリ剤を反応媒質に加えることも必要である。好
都合に使うことができるアルカリ剤の中には、例えばピ
リジン、ピコリン、トリェチルアミンおよび同類のよう
な第3級有機窒素含有塩基、および例えばナトリウムま
たはカリウムの水酸化物、炭酸塩または酢酸塩がある。
反応周囲から酸素を除去して、システィン誘導体の酸化
を避けるために、窒素雰囲気で操作するのが時に好都合
でありうる。
オキサン、水、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、低
級ハロゲン化炭化水素およびそれらの混合物から選ばれ
た溶媒の存在で、前記反応体を、時には前記アシルハロ
ゲン化物の少過剰を使うのが一層望ましいことがあるが
、等モル量で接触させることによって行われる。また、
反応の経過中に生成する酸性を妨げるために式0で表わ
される出発化合物こ基いて計算して少くとも1モル当量
のアルカリ剤を反応媒質に加えることも必要である。好
都合に使うことができるアルカリ剤の中には、例えばピ
リジン、ピコリン、トリェチルアミンおよび同類のよう
な第3級有機窒素含有塩基、および例えばナトリウムま
たはカリウムの水酸化物、炭酸塩または酢酸塩がある。
反応周囲から酸素を除去して、システィン誘導体の酸化
を避けるために、窒素雰囲気で操作するのが時に好都合
でありうる。
この反応は約一1oo○ないし室温の温度で行われ、約
4〜7時間で完結する。式0で表わされる化合物に依存
して、Rが水素またはC,〜4アルキル基であり、R,
が2一(6ーメトキシ−2ーナフチル)−プロピオニル
および2−(2、ーエチルー2・3ージヒドロ−ペンゾ
フランー5ーイル)ーアセチルから選ばれたァシル基で
あり、R2が水素である一般式1で表わされる最終生成
物、またはRが前記の意味であり、R,が炭素原子2〜
4個のアルカノィル基であり、R2が2−(6−メトキ
シー2ーナフチル)ープロピオニルおよび2一(2−エ
チル−2・3ージヒドローベンゾフランー5ーイル)ー
アセチルから選ばれたアシル基である一般式1で表わさ
れる化合物が得られる。Rが水素またはC,〜4アルキ
ル基であり、R,が2一(6ーメトキシー2−ナフチル
)ープロピオニルおよび2−(2ーエチルー2・3ージ
ヒドロ−ペンゾフラン−5−イル)−アセチルから選ば
れたアシル基を表わし、R2が水素である、一般式1で
表わされる化合物を製造するのに有用な方法には、一般
式(式中、Rは水素またはC,〜4アルキル基である)
で表わされるシスティン誘導体またはその酸付加塩の1
モル量を前記アシル基のハロゲン化物の約2モル量、好
ましくはこの量の少過剰と反応させる方法が含まれる。
4〜7時間で完結する。式0で表わされる化合物に依存
して、Rが水素またはC,〜4アルキル基であり、R,
が2一(6ーメトキシ−2ーナフチル)−プロピオニル
および2−(2、ーエチルー2・3ージヒドロ−ペンゾ
フランー5ーイル)ーアセチルから選ばれたァシル基で
あり、R2が水素である一般式1で表わされる最終生成
物、またはRが前記の意味であり、R,が炭素原子2〜
4個のアルカノィル基であり、R2が2−(6−メトキ
シー2ーナフチル)ープロピオニルおよび2一(2−エ
チル−2・3ージヒドローベンゾフランー5ーイル)ー
アセチルから選ばれたアシル基である一般式1で表わさ
れる化合物が得られる。Rが水素またはC,〜4アルキ
ル基であり、R,が2一(6ーメトキシー2−ナフチル
)ープロピオニルおよび2−(2ーエチルー2・3ージ
ヒドロ−ペンゾフラン−5−イル)−アセチルから選ば
れたアシル基を表わし、R2が水素である、一般式1で
表わされる化合物を製造するのに有用な方法には、一般
式(式中、Rは水素またはC,〜4アルキル基である)
で表わされるシスティン誘導体またはその酸付加塩の1
モル量を前記アシル基のハロゲン化物の約2モル量、好
ましくはこの量の少過剰と反応させる方法が含まれる。
実際には、この反応は例えば種々の濃度のナトリウムま
たはカリウム水酸化物または同じアルカリ金属の炭酸塩
水溶液のようなアルカリ剤の存在で、および不活性有機
溶媒、例えばベンゼン、トルェン、低級ハロゲン化炭化
水素および同類の存在で、不均一相中で行われる。
たはカリウム水酸化物または同じアルカリ金属の炭酸塩
水溶液のようなアルカリ剤の存在で、および不活性有機
溶媒、例えばベンゼン、トルェン、低級ハロゲン化炭化
水素および同類の存在で、不均一相中で行われる。
温度を好ましくは約4〜5℃ないし室温の間に保ち、そ
して一般式mで表わされる化合物の2つの窒素原子が含
まれるアシル化反応を完結させるのには約4〜7時間を
要する。所望により、両窒素原子が2−(6−メトキシ
ー2ーナフチル)ープロピオニルおよび2−(2−エチ
ル一2・3−ジヒドローベンゾフラン−5−ィル)ーア
セチルから選ばれた同一基を有する一般式mの中間体化
合物を単離することができるが、この中間体は−S−S
−結合の水添分解を行う次の反応を行って一般式1の所
望の最終生成物を得るのにそのまま使用することもでき
る。
して一般式mで表わされる化合物の2つの窒素原子が含
まれるアシル化反応を完結させるのには約4〜7時間を
要する。所望により、両窒素原子が2−(6−メトキシ
ー2ーナフチル)ープロピオニルおよび2−(2−エチ
ル一2・3−ジヒドローベンゾフラン−5−ィル)ーア
セチルから選ばれた同一基を有する一般式mの中間体化
合物を単離することができるが、この中間体は−S−S
−結合の水添分解を行う次の反応を行って一般式1の所
望の最終生成物を得るのにそのまま使用することもでき
る。
水添分解はそのような操作に常用される触媒、例えば種
々のタイプのラネーニッケルの存在で行うことができる
が、この水添分解は酢酸の存在で亜鉛を使用して、例え
ば水、C,〜4アルカノールまたはそれらの混合物のよ
うな溶媒の存在で行うことによっても満足に行うことが
できることがわかった。例えば塩酸、硫酸またはpート
ルェンスルホン酸のような強酸の触媒量の添加が時には
必要であるかもしれない。この反応は約40〜7500
の温度で行われ、約4〜7時間で完結する。Rが水素で
あり、R,が炭素原子2〜4個のアルカ/イル基であり
、R2が2−(6−メトキシー2ーナフチル)ーブロピ
オニルおよび2一(2−エチル一2・3ージヒドローベ
ンゾフランー5−ィル)−アセチルから選ばれたアシル
基である、本発明の化合物は一般式(式中、R′′,は
炭素原子2〜4個のアルカノィル基である)で表わされ
るシスティン誘導体のカルホキシル基の、一般式〔(C
,〜4)アルキル〕3一Si−haI V(
式中、−halはハロゲン原子、好ましくは塩素である
)で表わされるトリC,〜4アルキルーシリルハライド
による保護を含む別法によって好都合に製造することが
できる。
々のタイプのラネーニッケルの存在で行うことができる
が、この水添分解は酢酸の存在で亜鉛を使用して、例え
ば水、C,〜4アルカノールまたはそれらの混合物のよ
うな溶媒の存在で行うことによっても満足に行うことが
できることがわかった。例えば塩酸、硫酸またはpート
ルェンスルホン酸のような強酸の触媒量の添加が時には
必要であるかもしれない。この反応は約40〜7500
の温度で行われ、約4〜7時間で完結する。Rが水素で
あり、R,が炭素原子2〜4個のアルカ/イル基であり
、R2が2−(6−メトキシー2ーナフチル)ーブロピ
オニルおよび2一(2−エチル一2・3ージヒドローベ
ンゾフランー5−ィル)−アセチルから選ばれたアシル
基である、本発明の化合物は一般式(式中、R′′,は
炭素原子2〜4個のアルカノィル基である)で表わされ
るシスティン誘導体のカルホキシル基の、一般式〔(C
,〜4)アルキル〕3一Si−haI V(
式中、−halはハロゲン原子、好ましくは塩素である
)で表わされるトリC,〜4アルキルーシリルハライド
による保護を含む別法によって好都合に製造することが
できる。
硫黄原子上への引き続くアシル化反応は、アシル化剤と
して前記のアシル基のハロゲン化物を使って常法によっ
て行われ、一方保護基、〔(C,〜4)アルキル〕3一
Si−の除去および遊離のカルボキシル官能性の引き続
く復元は簡単な水処理によって起る。実際には、この反
応は一般式Wで表わされる化合物1モル量を、第3級有
機窒素含有塩基、例えばピリジン、トリェチルアミンお
よび同類の少くとも2モル当量の存在で、例えば低級ハ
ロゲン化炭化水素のような不活性有機溶媒中に熔解させ
ることによって、中間体化合物を単機することなく一工
程で行われる。
して前記のアシル基のハロゲン化物を使って常法によっ
て行われ、一方保護基、〔(C,〜4)アルキル〕3一
Si−の除去および遊離のカルボキシル官能性の引き続
く復元は簡単な水処理によって起る。実際には、この反
応は一般式Wで表わされる化合物1モル量を、第3級有
機窒素含有塩基、例えばピリジン、トリェチルアミンお
よび同類の少くとも2モル当量の存在で、例えば低級ハ
ロゲン化炭化水素のような不活性有機溶媒中に熔解させ
ることによって、中間体化合物を単機することなく一工
程で行われる。
すなわち、得られた混合物に、約5℃ないし反応混合物
の沸点までの温度で、一般式Vで表わされるトリC,〜
4アルキル−シリルハラィドの約1〜3モル当量(一般
式Wで表わされる化合物に基いて計算する)を加える。
この添加に約1時間を要する。次いで得られた混合物を
室温で1時間放置するが、必要によってはさらに2〜3
時間還流させてもよい。前記のアシル基の所定ハロゲン
化物約等モル割合(一般式Wで表わされる化合物に基し
、て計算する)を添加し、そしてその反応混合物を約一
10℃ないし室温の温度に2〜3時間保った後、水で簡
単に処理して保護基〔(C,〜4)アルキル〕3−Si
−を除去ることにより遊離のカルボキシル基を復元させ
る。上記の方法によって得られる本発明の化合物は当業
化学者にとって全く常用の技術手段によってそれぞれの
反応媒体から回収する。そのような技術には反応混合物
の蒸発乾固または適当な溶媒での抽出および次いでその
溶媒の蒸発が含まれる。得られた残留物を適当な溶媒か
らの再結晶によって、またはシリカーゲルを通すカラム
クロマトグラフィーによってさらに精製することができ
る。本発明の化合物の塩、すなわち、常法によって製造
される、Rがアルカリまたはアルカリ士類金属または第
4級アンモニウム基である一般式1の化合物は、遊離酸
の活性と同一レベルの活性を有する。これらの塩の代表
例はナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩、ならび
にアルキル基が4個より多い炭素原子を含まないテトラ
アルキルアンモニウム塩である。一般式 (式中、halはハロゲン原子である) で表わされる2一(6−メトキシー2ーナフチル)−プ
ロピオニルハラィドをアシル化剤として使う場合には、
星印を付けた不斉炭素原子が存在するのでラセミ化合物
としても、2つの可能な光学異性体の1つとしても使う
ことができることは当業者にとって明らかである。
の沸点までの温度で、一般式Vで表わされるトリC,〜
4アルキル−シリルハラィドの約1〜3モル当量(一般
式Wで表わされる化合物に基いて計算する)を加える。
この添加に約1時間を要する。次いで得られた混合物を
室温で1時間放置するが、必要によってはさらに2〜3
時間還流させてもよい。前記のアシル基の所定ハロゲン
化物約等モル割合(一般式Wで表わされる化合物に基し
、て計算する)を添加し、そしてその反応混合物を約一
10℃ないし室温の温度に2〜3時間保った後、水で簡
単に処理して保護基〔(C,〜4)アルキル〕3−Si
−を除去ることにより遊離のカルボキシル基を復元させ
る。上記の方法によって得られる本発明の化合物は当業
化学者にとって全く常用の技術手段によってそれぞれの
反応媒体から回収する。そのような技術には反応混合物
の蒸発乾固または適当な溶媒での抽出および次いでその
溶媒の蒸発が含まれる。得られた残留物を適当な溶媒か
らの再結晶によって、またはシリカーゲルを通すカラム
クロマトグラフィーによってさらに精製することができ
る。本発明の化合物の塩、すなわち、常法によって製造
される、Rがアルカリまたはアルカリ士類金属または第
4級アンモニウム基である一般式1の化合物は、遊離酸
の活性と同一レベルの活性を有する。これらの塩の代表
例はナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩、ならび
にアルキル基が4個より多い炭素原子を含まないテトラ
アルキルアンモニウム塩である。一般式 (式中、halはハロゲン原子である) で表わされる2一(6−メトキシー2ーナフチル)−プ
ロピオニルハラィドをアシル化剤として使う場合には、
星印を付けた不斉炭素原子が存在するのでラセミ化合物
としても、2つの可能な光学異性体の1つとしても使う
ことができることは当業者にとって明らかである。
出発システィンおよびシスチン誘導体もまた不斉炭素原
子、より詳しくはアミノ基の結合しているものを含む。
子、より詳しくはアミノ基の結合しているものを含む。
従って、本発明に記載の方法によって、および使用され
る出発物質に依存して、光学活性化合物またはジアステ
レオ異性体の対が得られる。ジアステレオ異性体の対が
得られた場合には、周知の技術手段によって光学活性異
性体に分割することができる。
る出発物質に依存して、光学活性化合物またはジアステ
レオ異性体の対が得られる。ジアステレオ異性体の対が
得られた場合には、周知の技術手段によって光学活性異
性体に分割することができる。
しかしながら一般式0、mおよびWで表わされるシステ
ィンまたはシスティン誘導体を2つの可能な光学的活性
異性体の1つとして使うのが好ましい。本発明の化合物
は顕著な抗炎症性、鎮痛性、解熱性および粘液破壊性を
有する。
ィンまたはシスティン誘導体を2つの可能な光学的活性
異性体の1つとして使うのが好ましい。本発明の化合物
は顕著な抗炎症性、鎮痛性、解熱性および粘液破壊性を
有する。
それら化合物はまた低毒性を有する。他の有利な性質は
胃かいよう形成活性が低い点にある。急性毒性はSpe
armanおよびKをrber、D.JFinney、
StatisticaI Me比o船 in Bio
logical瓜says、254頁(1964王)に
記載の方法によりラットにおいて測定し、常に400雌
/k9より大きい経口LD靭値が得られた。
胃かいよう形成活性が低い点にある。急性毒性はSpe
armanおよびKをrber、D.JFinney、
StatisticaI Me比o船 in Bio
logical瓜says、254頁(1964王)に
記載の方法によりラットにおいて測定し、常に400雌
/k9より大きい経口LD靭値が得られた。
次表に本発明の代表的化合物について得られたデータを
示す。ラットにおける急性毒性 抗炎症性作用は、C.AWiにretalへJ.Pha
血.Expt.Ther.369、141、1963に
記載の方法によって実質的に行われる、ラツトにおける
カラゲェニン誘発浮腫試験法によって評価した。
示す。ラットにおける急性毒性 抗炎症性作用は、C.AWiにretalへJ.Pha
血.Expt.Ther.369、141、1963に
記載の方法によって実質的に行われる、ラツトにおける
カラゲェニン誘発浮腫試験法によって評価した。
この試験において、本発明の化合物は50の9/k9の
投与量で経口的に投与した場合に対照に対して浮腫の生
長を40%以上も抑制する。
投与量で経口的に投与した場合に対照に対して浮腫の生
長を40%以上も抑制する。
次表に本発明の代表的化合物によって得られたデータを
示す。第1表本発明の化合物の顕著な抗炎症性作用のさ
らに別の証明はR.Majer etal.、Expe
rientia、6、146玖1950に記載の方法に
よって実質的に行われる、肉芽腫コットンベレット試験
(granMomacooonpelletにst)の
方法で得られた。
示す。第1表本発明の化合物の顕著な抗炎症性作用のさ
らに別の証明はR.Majer etal.、Expe
rientia、6、146玖1950に記載の方法に
よって実質的に行われる、肉芽腫コットンベレット試験
(granMomacooonpelletにst)の
方法で得られた。
この試験において、本発明の化合物は、実験動物の肩甲
骨内域へのコットンベレットの挿入によって形成された
肉芽瞳を対照に対して30%以上も減少させた。次表に
本発明の代表的生成物によって得られた結果を示す。第
2表 上記の2つの薬理試験は2つの異なるタイプの炎症過程
と関係することに留意すべきである。
骨内域へのコットンベレットの挿入によって形成された
肉芽瞳を対照に対して30%以上も減少させた。次表に
本発明の代表的生成物によって得られた結果を示す。第
2表 上記の2つの薬理試験は2つの異なるタイプの炎症過程
と関係することに留意すべきである。
事実、カラゲニン誘発浮腫試験における活性は急性炎症
の治療にその物質の使用が考えられるが、一方肉芽種コ
ットンベレット試験における活性は慢性炎症の治療での
潜在的効能に関係するはずである。前記のように、本発
明の化合物はまた顕著な鎮痛性、解熱性、および粘液破
壊性を有し、しかも低胃かいよう化作用である。
の治療にその物質の使用が考えられるが、一方肉芽種コ
ットンベレット試験における活性は慢性炎症の治療での
潜在的効能に関係するはずである。前記のように、本発
明の化合物はまた顕著な鎮痛性、解熱性、および粘液破
壊性を有し、しかも低胃かいよう化作用である。
鍵通活性はWilkin etal.、J.Pharm
.Exptmer.13340玖1961に記載の試験
方法に実質的による「苦痛試験」(writhingt
est)の方法で評価した。
.Exptmer.13340玖1961に記載の試験
方法に実質的による「苦痛試験」(writhingt
est)の方法で評価した。
代表的実験では、本発明の化合物は、約30〜100の
9/k9の経口投与量で投与された場合に、刺激剤で刺
激された腹部の苦痛(writhes)を対照よりも5
0%も抑制した。この実験において、例6‘7}の化合
物は、その鎮痛作用が投与後4時間でも顕著であった。
この粉質のED5。値、すなわち実験動物の収縮(co
ntraction)の50%減少をさせることできる
投与量は30分後では25奴/k9、4時間後では10
雌′k9であった。解熱作用はSmimP.K.および
歌mのu唯erW.E.によるJ.Pharmacol
.Exp.Therap.54、346頁(1935王
)に記載された方法に従い体重約2k9のハムスター(
ニュージーランド種)に、耳の周緑静脈内へのイースト
の静脈内注射による適温症の誘発および所定の時間毎に
直腸体温の熱電対監視によって試験した。
9/k9の経口投与量で投与された場合に、刺激剤で刺
激された腹部の苦痛(writhes)を対照よりも5
0%も抑制した。この実験において、例6‘7}の化合
物は、その鎮痛作用が投与後4時間でも顕著であった。
この粉質のED5。値、すなわち実験動物の収縮(co
ntraction)の50%減少をさせることできる
投与量は30分後では25奴/k9、4時間後では10
雌′k9であった。解熱作用はSmimP.K.および
歌mのu唯erW.E.によるJ.Pharmacol
.Exp.Therap.54、346頁(1935王
)に記載された方法に従い体重約2k9のハムスター(
ニュージーランド種)に、耳の周緑静脈内へのイースト
の静脈内注射による適温症の誘発および所定の時間毎に
直腸体温の熱電対監視によって試験した。
供試化合物は発熱剤の投与1時間後に胃援取によって投
与した。得られた結果は、約10〜40の9/k9の本
発明の化合物が試験動物の体温を通常値に低下させるこ
とを示した。粘液破壊性活性はィンビトロでSheff
nerA.L.によりA肌.N.Y.Acad.Scu
06、298頁(1963年)に記載された方法に従い
、基質1私当り0.05モルの濃度で、0.9%生理溶
液中1%翼粘素(滋stricmuci蛇)NP−50
の試験基質に添加された時の本発明の化合物の流動化力
(fluidif〆ngpower)を観察し、そして
その流動化力をcannon−Fe船ke粘度計で定量
して評価した。得られた結果を、対照すなわち供謎化合
物を添加しなかった基質に対する粘度の減少百分率とし
て表わした。
与した。得られた結果は、約10〜40の9/k9の本
発明の化合物が試験動物の体温を通常値に低下させるこ
とを示した。粘液破壊性活性はィンビトロでSheff
nerA.L.によりA肌.N.Y.Acad.Scu
06、298頁(1963年)に記載された方法に従い
、基質1私当り0.05モルの濃度で、0.9%生理溶
液中1%翼粘素(滋stricmuci蛇)NP−50
の試験基質に添加された時の本発明の化合物の流動化力
(fluidif〆ngpower)を観察し、そして
その流動化力をcannon−Fe船ke粘度計で定量
して評価した。得られた結果を、対照すなわち供謎化合
物を添加しなかった基質に対する粘度の減少百分率とし
て表わした。
上記の濃度で試験した時、本発明の化合物は対照に対し
て約35〜55%の顕著な粘度低下を起させた。
て約35〜55%の顕著な粘度低下を起させた。
次表に本発明の代表的化合物について得られたデータを
示す。
示す。
第 3 表
最後に胃かいよう誘発性はLmmachietal.、
〜ch.lnt.Phanhacodyn.、186、
60 1970に記載の方法によって評価した。
〜ch.lnt.Phanhacodyn.、186、
60 1970に記載の方法によって評価した。
これは供試化合物によって起る胃一かいようの数および
タイプの解析を実質的に考察している。胃の病変を示た
動物の数は投与量の対数に関係する。すなわち、UD別
値(処理動物の50%にかいようを譲発する化合物投与
量)をSpea皿anandKarberの方法(前出
)によって測定する。これらのUD5。値は本発明の化
合物がすぐれた薬理学的性質を示す投与量よりもはるか
に高いことがわかった。本発明の化合物の抗炎症剤、鎮
痛剤、解熱剤および粘液破壊剤としての使用は、製薬組
成物における態様を含めて、その使用の工業的に適用で
きる行為および方面のすべてに関する。
タイプの解析を実質的に考察している。胃の病変を示た
動物の数は投与量の対数に関係する。すなわち、UD別
値(処理動物の50%にかいようを譲発する化合物投与
量)をSpea皿anandKarberの方法(前出
)によって測定する。これらのUD5。値は本発明の化
合物がすぐれた薬理学的性質を示す投与量よりもはるか
に高いことがわかった。本発明の化合物の抗炎症剤、鎮
痛剤、解熱剤および粘液破壊剤としての使用は、製薬組
成物における態様を含めて、その使用の工業的に適用で
きる行為および方面のすべてに関する。
活性化合物を含む製薬組成物は事実本発明の別の特定の
目的である。従って、本発明の化合物は種々の経路によ
って、例えば経口的に、吸入によって、経腸的に、静脈
内または筋肉内的に、好ましくは経口または経腸によっ
て投与することができる。
目的である。従って、本発明の化合物は種々の経路によ
って、例えば経口的に、吸入によって、経腸的に、静脈
内または筋肉内的に、好ましくは経口または経腸によっ
て投与することができる。
すなわち、経口投与用には、本発明の化合物は錠、分散
性散剤、カプセル、糠衣錠、頚粒、シロップ、ェリキシ
ル、水薬または煙霧質として処方される。経口的使用組
成物は、例えば甘味剤、香味剤、着色剤、被覆および防
腐剤のような1種またはそれ以上の慣用の補助薬を含ま
せて高雅かつ美味の製剤とすることができる。錠剤は例
えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトースおよ
びタルクのような慣用の製薬的に許容される賦形剤、例
えば殿粉、アルギン酸、ナトリウムカルボキシメチルセ
ルロースのような造粒および膨化剤、殿粉、ゼラチン、
アラビアゴムおよびポリビニルピロリドンのような結合
剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸お
よびタルクのような湿階剤と粗合せて活性成分を含ませ
ることができる。錠剤は胃一腸管内における崩懐および
吸着を遅延させて「遅延」(retard)組成物を得
るために、公知の方法で被覆しても、または被覆しなく
てもよい。シロップ、ェリキシルおよび水薬は、当業界
で公知のように製造する。
性散剤、カプセル、糠衣錠、頚粒、シロップ、ェリキシ
ル、水薬または煙霧質として処方される。経口的使用組
成物は、例えば甘味剤、香味剤、着色剤、被覆および防
腐剤のような1種またはそれ以上の慣用の補助薬を含ま
せて高雅かつ美味の製剤とすることができる。錠剤は例
えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトースおよ
びタルクのような慣用の製薬的に許容される賦形剤、例
えば殿粉、アルギン酸、ナトリウムカルボキシメチルセ
ルロースのような造粒および膨化剤、殿粉、ゼラチン、
アラビアゴムおよびポリビニルピロリドンのような結合
剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸お
よびタルクのような湿階剤と粗合せて活性成分を含ませ
ることができる。錠剤は胃一腸管内における崩懐および
吸着を遅延させて「遅延」(retard)組成物を得
るために、公知の方法で被覆しても、または被覆しなく
てもよい。シロップ、ェリキシルおよび水薬は、当業界
で公知のように製造する。
それらは活性成分と一緒に、例えばメチルセルロース、
ヒドロキシェチルセルロース、トラガカウントおよびア
ルギン酸ナトリウムのような懸濁剤、レシチン、ポリオ
キシエチレンステアレートおよびポリオキシエチレンソ
ルビタンモノオレヱートのような湿潤剤、および普通の
防腐剤、甘味剤および緩衝剤を含むことができる。坐薬
はは飽和脂肪酸のグリセドまたはポリエチレングリコー
ルおよび、常用の防腐剤および安定剤と一緒に活性成分
を含む。
ヒドロキシェチルセルロース、トラガカウントおよびア
ルギン酸ナトリウムのような懸濁剤、レシチン、ポリオ
キシエチレンステアレートおよびポリオキシエチレンソ
ルビタンモノオレヱートのような湿潤剤、および普通の
防腐剤、甘味剤および緩衝剤を含むことができる。坐薬
はは飽和脂肪酸のグリセドまたはポリエチレングリコー
ルおよび、常用の防腐剤および安定剤と一緒に活性成分
を含む。
炎症、痛みおよび発熱状態を克服し、かつ有効なムコリ
ティック性活性を有するのに有用な活性成分の投与量は
、その成分の性質に依存して広い範囲で変えることがで
きる。
ティック性活性を有するのに有用な活性成分の投与量は
、その成分の性質に依存して広い範囲で変えることがで
きる。
一般には、本発明の化合物を約8〜40の9/k9体重
の1目あたり投与量で投与することによって良好な結果
が得られる。
の1目あたり投与量で投与することによって良好な結果
が得られる。
製薬投与形態は一般に1種またはそれ以上の普通の固体
または液体の製薬担体と一緒に活性成分約250〜10
00の9を含み、そして1回または複数回の1日投与に
適するものである。
または液体の製薬担体と一緒に活性成分約250〜10
00の9を含み、そして1回または複数回の1日投与に
適するものである。
以下、例によって本発明を説明し、一般式1で表わされ
るいくつかの化合物を記載するが、これによって本発明
の範囲を限定するものはない。
るいくつかの化合物を記載するが、これによって本発明
の範囲を限定するものはない。
例1N−〔2一(2ーヱチルー213ージヒドロ−ペン
ゾフランー5−イル)ーアセチル〕−システインメチル
エステル酢酸ナトリウム三水和物9.53夕(0.07
0モル)およびLーシステインメチルェステル塩酸塩5
.15夕(0.030モル)を窒素雰囲気下でテトラヒ
ドロフラン27泌および水3の‘中に懸濁させた。
ゾフランー5−イル)ーアセチル〕−システインメチル
エステル酢酸ナトリウム三水和物9.53夕(0.07
0モル)およびLーシステインメチルェステル塩酸塩5
.15夕(0.030モル)を窒素雰囲気下でテトラヒ
ドロフラン27泌および水3の‘中に懸濁させた。
氷総上で冷却した後、その反応混合物に、テトラヒドロ
フラン40の‘中2−(2−エチル−2・3ージヒドロ
ーベンゾフランー5−イル)ーアセチルクロラィド7.
86夕(0.045モル)溶液を滴下した。室温で約3
時間放置した後無機物沈殿が生成した。その沈殿を炉過
して捨て、その炉液を溶媒蒸発によって乾固させ、そし
て得られた残留物をクロロホルム中に溶解させた。得ら
れた溶液を重炭酸ナトリウムの5%水溶液で2回洗浄し
た後水で2回洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥した後
、溶媒を蒸発して油状残留物を得、それをベンゼンから
再結晶させた。収量:7.00夕(理論の72.1%)
の表記化合物融点:84〜860○〔Q〕答=−24.
80(C=1.007%、C&OH中)例2N一〔2一
(6−メトキシ−2ーナフチル)ープロピオニル〕−シ
ステインメチルエステルLーシステインメチルェステル
塩酸塩および0一2一(6−メトキシ−2ーナフチル)
ープロピオニルクロラィドから出発して、実質的に例1
の操作によって表記の化合物を製造した。
フラン40の‘中2−(2−エチル−2・3ージヒドロ
ーベンゾフランー5−イル)ーアセチルクロラィド7.
86夕(0.045モル)溶液を滴下した。室温で約3
時間放置した後無機物沈殿が生成した。その沈殿を炉過
して捨て、その炉液を溶媒蒸発によって乾固させ、そし
て得られた残留物をクロロホルム中に溶解させた。得ら
れた溶液を重炭酸ナトリウムの5%水溶液で2回洗浄し
た後水で2回洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥した後
、溶媒を蒸発して油状残留物を得、それをベンゼンから
再結晶させた。収量:7.00夕(理論の72.1%)
の表記化合物融点:84〜860○〔Q〕答=−24.
80(C=1.007%、C&OH中)例2N一〔2一
(6−メトキシ−2ーナフチル)ープロピオニル〕−シ
ステインメチルエステルLーシステインメチルェステル
塩酸塩および0一2一(6−メトキシ−2ーナフチル)
ープロピオニルクロラィドから出発して、実質的に例1
の操作によって表記の化合物を製造した。
収量:理論の44.1%
M.P.:108〜10900(ベンゼン/シクoヘキ
サンから)〔Q〕勢=十7.5o(C=1.00152
%、CHC13中)例3N一〔2一(2−エチル一2・
3−ジヒドロ−ペンゾフラン−5−イル)ーアセチル〕
ーシステイン胸 L−シスチン12.01夕(0.05
モル)を、が水酸化ナトリウム50泌に溶解し、水30
0の【中炭酸ナトリウム12.72夕(0.120モル
)の水溶液で稀釈し、その得られた溶液にトルェン80
の‘を加えた。
サンから)〔Q〕勢=十7.5o(C=1.00152
%、CHC13中)例3N一〔2一(2−エチル一2・
3−ジヒドロ−ペンゾフラン−5−イル)ーアセチル〕
ーシステイン胸 L−シスチン12.01夕(0.05
モル)を、が水酸化ナトリウム50泌に溶解し、水30
0の【中炭酸ナトリウム12.72夕(0.120モル
)の水溶液で稀釈し、その得られた溶液にトルェン80
の‘を加えた。
氷裕上で冷却した後、トルェン140叫中2−(2ーエ
チルー2・3−ジヒドローベンゾフラン−5ーイル)−
アセチルクロライド24.72夕(0.110モル)の
溶液を3時間で滴下し、氷俗を除去した後得られた混合
物を室温で3時間燈拝し、2相に分離させた。その水性
相を卵塩酸でpH2とした後酢酸エチルで3回抽出した
。3回の有機抽出物を集め、得られた溶液を水で3回洗
浄し、硫酸ナトリウム上で脱水した後蒸発乾固した。
チルー2・3−ジヒドローベンゾフラン−5ーイル)−
アセチルクロライド24.72夕(0.110モル)の
溶液を3時間で滴下し、氷俗を除去した後得られた混合
物を室温で3時間燈拝し、2相に分離させた。その水性
相を卵塩酸でpH2とした後酢酸エチルで3回抽出した
。3回の有機抽出物を集め、得られた溶液を水で3回洗
浄し、硫酸ナトリウム上で脱水した後蒸発乾固した。
N・N−ピス−〔2−(2ーヱチルー2・3ージヒドロ
ーベンゾフランー)5ーイル)−アセチル〕一L−シス
チン26.00夕(理論の83.3%)を得た。M.P
.:94〜96oo(ィソプロパノール/ジイソプロピ
ルヱーテルから)蹴 上記凶で得られた化合物を、エタ
ノール90の【、酢酸30の【および水100叫からな
る混合物中に溶解した。
ーベンゾフランー)5ーイル)−アセチル〕一L−シス
チン26.00夕(理論の83.3%)を得た。M.P
.:94〜96oo(ィソプロパノール/ジイソプロピ
ルヱーテルから)蹴 上記凶で得られた化合物を、エタ
ノール90の【、酢酸30の【および水100叫からな
る混合物中に溶解した。
得られた溶液を約60qoに加熱して、亜鉛末6.5夕
を少量ずつ加えた。反応混合物を約7時間この温度に保
ち、6時間目に州塩酸30Mを加えた。その温度反応混
合物を炉過し、その炉液を酢酸エチルで3回抽出し、そ
の合併した有機相を水で2回洗浄した。硫酸ナトリウム
上で乾燥した後、酢酸エチルを蒸発除去し、得られた油
状物をジェチルェーテル/シクロヘキサンから再結晶し
た。収量:19.42夕の表記化合物(理論の74.4
%)M.P.:92〜94qo〔Q〕色。
を少量ずつ加えた。反応混合物を約7時間この温度に保
ち、6時間目に州塩酸30Mを加えた。その温度反応混
合物を炉過し、その炉液を酢酸エチルで3回抽出し、そ
の合併した有機相を水で2回洗浄した。硫酸ナトリウム
上で乾燥した後、酢酸エチルを蒸発除去し、得られた油
状物をジェチルェーテル/シクロヘキサンから再結晶し
た。収量:19.42夕の表記化合物(理論の74.4
%)M.P.:92〜94qo〔Q〕色。
=−14‐960(C=1‐〇〇22%、CH30日中
)例4 N一〔2−(6ーメトキシー2−ナフチル)−プロピオ
ニル〕ーシステインLーシスチンおよびD一2−(6ー
メトキシ−2−ナフチル)−プロピオニルクロライドか
ら出発して、実質的に例3と同じ操作によって表記化合
物を製造した。
)例4 N一〔2−(6ーメトキシー2−ナフチル)−プロピオ
ニル〕ーシステインLーシスチンおよびD一2−(6ー
メトキシ−2−ナフチル)−プロピオニルクロライドか
ら出発して、実質的に例3と同じ操作によって表記化合
物を製造した。
収量:理論の68.1%
M.P.:142〜144℃(ジエチルエーテル/シク
ロヘサンから)〔Q〕蜜=−9.9ぼくC=1.003
64%、C&OH中)例5N−アセチル−S−〔2一(
2−エチル−2.3ージヒドロ−ペンゾフラン−5−イ
ル)−アセチル〕ーシステインNーアセチル−Lーシス
テイン9・79夕(0.06モル)を窒素雰囲気下約一
5℃の温度で、ジメチルホルムアミド50のZおよびピ
リジン12の‘に溶解し、得られた溶液に1時間かけて
2−(2−ェナルー2・3−ジヒドローベンゾフラン−
5−イル)ーアセチルクロライド13.48夕(0.0
6モル)を滴下した。
ロヘサンから)〔Q〕蜜=−9.9ぼくC=1.003
64%、C&OH中)例5N−アセチル−S−〔2一(
2−エチル−2.3ージヒドロ−ペンゾフラン−5−イ
ル)−アセチル〕ーシステインNーアセチル−Lーシス
テイン9・79夕(0.06モル)を窒素雰囲気下約一
5℃の温度で、ジメチルホルムアミド50のZおよびピ
リジン12の‘に溶解し、得られた溶液に1時間かけて
2−(2−ェナルー2・3−ジヒドローベンゾフラン−
5−イル)ーアセチルクロライド13.48夕(0.0
6モル)を滴下した。
反応混合物を1時間半放置した後、水150の【および
州塩酸をPH3.5になるまで添加した。クロホルムで
抽出した後、合併した有機相を水で4回洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で脱水し、そして真空中で乾固させた。得ら
れた残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ
、最初にクロロホルムで溶出し、次いでク。ロホルム/
メタノールの97/3(v/v)混合物で熔出した。表
記生成物を含む分画を選択し、蒸発乾固し、そして得ら
れた残留物を酢酸エチル/シクロヘキサンから再結晶し
た。収量:10.65夕(理論の50.5%)M.P.
:98〜100q0 例6 N一アセチルーS−〔2−(6ーメトキシ−2ーナフチ
ル)ープロピオニル〕ーシステインNーアセチルーL−
システインおよびD一2一(6ーメトキシー2−ナフチ
ル)ープロピオニルクロラィドから出発して、実質的に
前例の方法によって表記の化合物を製造した。
州塩酸をPH3.5になるまで添加した。クロホルムで
抽出した後、合併した有機相を水で4回洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で脱水し、そして真空中で乾固させた。得ら
れた残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ
、最初にクロロホルムで溶出し、次いでク。ロホルム/
メタノールの97/3(v/v)混合物で熔出した。表
記生成物を含む分画を選択し、蒸発乾固し、そして得ら
れた残留物を酢酸エチル/シクロヘキサンから再結晶し
た。収量:10.65夕(理論の50.5%)M.P.
:98〜100q0 例6 N一アセチルーS−〔2−(6ーメトキシ−2ーナフチ
ル)ープロピオニル〕ーシステインNーアセチルーL−
システインおよびD一2一(6ーメトキシー2−ナフチ
ル)ープロピオニルクロラィドから出発して、実質的に
前例の方法によって表記の化合物を製造した。
収量:理論の88.7%
M.P.:123〜125qo(酢酸エチルから)〔Q
〕容=十100.6o(C=1.0188入CHC13
中)例7N−アセチルーS−〔2−(6−メトキシ−2
ーナフチル)ープロピオニル〕ーシステイン塩化メチレ
ン250泌およびトリェチルアミン66.8の【(0.
48モル)中N−アセチル−L−システィン32.64
夕(0.2モル)の溶液に、塩化メチレン50の上中ト
リメチルクロロシラン60.8の‘(0.48モル)の
溶液を1時間かけて滴下した。
〕容=十100.6o(C=1.0188入CHC13
中)例7N−アセチルーS−〔2−(6−メトキシ−2
ーナフチル)ープロピオニル〕ーシステイン塩化メチレ
ン250泌およびトリェチルアミン66.8の【(0.
48モル)中N−アセチル−L−システィン32.64
夕(0.2モル)の溶液に、塩化メチレン50の上中ト
リメチルクロロシラン60.8の‘(0.48モル)の
溶液を1時間かけて滴下した。
額投下1時間還流した後、塩化メチレン200泌中D−
2一(6−メトキシー2−ナフチル)−プロピオニルク
ロライド44.77夕(0.18モル)を1時間かけて
添加した。灘梓を約2時間続けた後、水200の‘を加
え、2相を分離した。その有機相を2回水100叫で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下200
地の容積まで濃縮した。シクロヘキサン100の上を加
えて、得られた沈殿を酢酸エチルから再給晶した。収量
:36.97夕(理論の54.7%)M.P.:123
〜125q0 〔Q〕啓=十100.6o(C=1.01868CHC
13中)例8糠衣錠を Nーアセチル−S一〔2一(6ーメトキシ−2ーナフチ
ル)−プロピオニル〕ーシステイン600の9ナトリウ
ムカルボキシメチルセルロース 15の9ステアリン
酸マグネシウム 15のcゼラチン
20の9サツカロー
ス 45の9
アラビアゴム、ラクトース、二酸化チタン、アルミニウ
ムラックから慣用方法によって製造した。
2一(6−メトキシー2−ナフチル)−プロピオニルク
ロライド44.77夕(0.18モル)を1時間かけて
添加した。灘梓を約2時間続けた後、水200の‘を加
え、2相を分離した。その有機相を2回水100叫で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下200
地の容積まで濃縮した。シクロヘキサン100の上を加
えて、得られた沈殿を酢酸エチルから再給晶した。収量
:36.97夕(理論の54.7%)M.P.:123
〜125q0 〔Q〕啓=十100.6o(C=1.01868CHC
13中)例8糠衣錠を Nーアセチル−S一〔2一(6ーメトキシ−2ーナフチ
ル)−プロピオニル〕ーシステイン600の9ナトリウ
ムカルボキシメチルセルロース 15の9ステアリン
酸マグネシウム 15のcゼラチン
20の9サツカロー
ス 45の9
アラビアゴム、ラクトース、二酸化チタン、アルミニウ
ムラックから慣用方法によって製造した。
例9
カプセルを
N−アセチル−S−〔2一(6ーメトキシー2ーナフチ
ル)ープロピオニル〕ーシステイン300mcタルク
30燐ラクト
ース 30の9ナ
トリウムカルボキシメチルセルロース 30タ殿粉を
加えて 500の9として製
造した。
ル)ープロピオニル〕ーシステイン300mcタルク
30燐ラクト
ース 30の9ナ
トリウムカルボキシメチルセルロース 30タ殿粉を
加えて 500の9として製
造した。
例10
錠剤を
Nーアセチル−S一〔2一(6ーメトキシー2ーナフチ
ル)ープロピオニル〕ーシステイン300の9レビライ
ト(levilite) 80の9殿
粉 80の9ス
テアリン酸マグネシウム 40雌から製
造した。
ル)ープロピオニル〕ーシステイン300の9レビライ
ト(levilite) 80の9殿
粉 80の9ス
テアリン酸マグネシウム 40雌から製
造した。
出発化合物であるLーシスティンおよびL−シスチンは
市販の製品である。
市販の製品である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Rは水素、C_1_〜_4アルキル基、アルカ
リまたはアルカリ土類金属または第4級アンモニウム基
を表わし、R_1は炭素原子2〜4個のアルカノイル基
、または2−(6−メトキシ−2−ナフチル)−プロピ
オニルおよび2−(2−エチル−2・3−ジヒドロ−ベ
ンゾフラン−5−イル)−アセチルから選ばれたアシル
基を表わし、R_2は水素、または2−(6−メトキシ
−2−ナフチル)−プロピオニルおよび2−(2−エチ
ル−2・3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−ア
セチルから選ばれたアシル基であることができるが、但
しR_1とR_2とは独立的に表わされるけれども、2
−(6−メトキシ−2−ナフチル)−プロピオニル基と
2−(2−エチル−2・3−ジヒドロ−ベンゾフラン−
5−イル)−アセチル基との両方を同時に表わすことが
できないものとし、さらにR_1が炭素原子2〜4個の
アルカノイル基を表わす場合にはR_2は水素を表わす
ことができないものとする)で表わされる、新規システ
イン誘導体。 2 N−アセチル−S−〔2−(6−メトキシ−2−ナ
フチル)−プロピオニル〕−システインである特許請求
の範囲第1項に記載の化合物。 3 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Rは水素、C_1_〜_4アルキル基、アルカ
リまたはアルカリ土類金属または第4級アンモニウム基
を表わし、R_1は炭素原子2〜4個のアルカノイル基
、または2−(6−メトキシ−2−ナフチル)−プロピ
オニルおよび2−(2−エチル−2・3−ジヒドロ−ベ
ンゾフラン−5−イル)−アセチルから選ばれたアシル
基を表わし、R_2は水素、または2−(6−メトキシ
−2−ナフチル)−プロピオニルおよび2−(2−エチ
ル−2・3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−ア
セチルから選ばれたアシル基であることができるが、但
しR_1とR_2とは独立的に表わされるけれども、2
−(6−メトキシ−2−ナフチル)−プロピオニル基と
2−(2−エチル−2・3−ジヒドロ−ベンゾフラン−
5−イル)−アセチル基との両方を同時に表わすことが
できないものとし、さらにR_1が炭素原子2〜4個の
アルカノイル基を表わす場合にはR_2は水素を表わす
ことができないものとする)で表わされる、新規システ
イン誘導体の製造方法であつて、一般式▲数式、化学式
、表等があります▼ (式中、R′は水素またはC_1_〜_4アルキル基を
表わし、R′_1は水素または炭素原子2〜4個のアル
カノイル基である)で表わされるシステイン誘導体1モ
ル量を、2−(6−メトキシ−2−ナフチル)−プロピ
オニルおよび2−(2−エチル−2・3−ジヒドロ−ベ
ンゾフラン−5−イル)−アセチルから選ばれたアシル
キのハロゲン化物1モル当量と、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、水、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、
低級ハロゲン化炭化水素またはそれらの混合物から選ば
れた有機溶媒の存在およびアルカリ剤の少くとも1モル
当量の存在で、約−10℃から約室温までの温度で、約
4〜約7時間の間、窒素雰囲気の存在または不存在で反
応させることを特徴とする方法。 4 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Rは水素またはC_1_〜_4アルキル基を表
わし、R_1は2−(6−メトキシ−2−ナフチル)−
プロピオニルおよび2−(2−エチル−2・3−ジヒド
ロ−ベンゾフラン−5−イル)−アセチルから選ばれた
アシル基を表わし、R_2は水素を表わす)で表わされ
る、新規システイン誘導体の製造方法であつて、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R′は水素まはC_1_〜_4アルキル基であ
る)で表わされるシスチン誘導体またはその酸付加塩1
モル量を、2−(6−メトキシ−2−ナフチル)−プロ
ピオニルおよび2−(2−エチル−2・3−ジヒドロ−
ベンゾフラン−5−イル)−アセチルから選ばれたアシ
ル基のハロゲン化物約2モル当量と、アルカリ剤の存在
で、さらにベンゼン、トルエン、低級ハロゲン化炭化水
素およびその類似体から選ばれた不活性有機溶媒の存在
で、約4℃〜室温の温度で約4〜約7時間反応させ、そ
れによつて得られた、両窒素原子が前記2つのアシル基
の一方を有する一般式IIIの化合物に対応する中間体を
次いで接触水素添加分解することを特徴とする方法。 5 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Rは水素を表わし、R_1は炭素原子2〜4個
のアルカノイル基を表わし、R_2は2−(6−メトキ
シ−2−ナフチル)−プロピオニルおよび2−(2−エ
チル−2・3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−
アセチルから選ばれたアシル基である)で表わされる、
新規システイン誘導体の製造方法であつて、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R″_1は炭素原子2〜4個のアルカノイル基
を表わす)で表わされるシステイン誘導体またはその酸
付加塩1モル量を、一般式〔(C_1_〜_4)アルキ
ル〕_3−Si−hal V(式中、halはハロゲン
原子を表わす)で表わされるシリルハライド約1〜約3
モル当量と、第3級有機窒素含有塩基少くとも2モル当
量の存在で、さらに例えば低級ハロゲン化炭化水素のよ
うな不活性有機溶媒の存在で約5℃〜反応混合物の沸点
の温度で反応させ、2−(6−メトキシ−2−ナフチル
)−プロピオニルおよび2−(2−エチル−2・3−ジ
ヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−アセチルから選ば
れたアシル基のハロゲン化物約等モル割合を加え、そし
てその反応混合物を水で処理して遊離のカルボン酸官能
性を復元させることを特徴とする方法。 6 1種またはそれ以上の固体または液体の医薬として
許容される担体と一緒に、一般式▲数式、化学式、表等
があります▼ (式中、Rは水素、C_1_〜_4アルキル基、アルカ
リまたはアルカリ土類金属または第4級アンモニウム基
を表わし、R_1は炭素原子2〜4個のアルカノイル基
、または2−(6−メトキシ−2−ナフチル)−プロピ
オニルおよび2−(2−エチル−2・3−ジヒドロ−ベ
ンゾフラン−5−イル)−アセチルから選ばれたアシル
基を表わし、R_2は水素、または2−(6−メトキシ
−2−ナフチル)−プロピオニルおよび2−(2−エチ
ル−2・3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−ア
セチルから選ばれたアシル基であることができるが、但
しR_1とR_2とは独立的に表わされるけれども、2
−(6−メトキシ−2−ナフチル)−プロピオニル基と
2−(2−エチル−2・3−ジヒドロ−ベンゾフラン−
5−イル)−アセチル基との両方を同時に表わすことが
できないものとし、さらにR_1が炭素原子2〜4個の
アルカノイル基を表わす場合にはR_2は水素を表わす
ことができないものとする)で表わされる化合物を活性
成分として含有する抗炎症医薬組成物。 7 活性成分がN−アセチル−S−〔2−(6−メトキ
シ−2−ナフチル)−プロピオニル〕−システインであ
る、特許請求の範囲第6項に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT3326A/80 | 1980-01-31 | ||
IT03326/80A IT1141654B (it) | 1980-01-31 | 1980-01-31 | Nuovi derivati della cisteina ad attivita' antiinfiammatoria,analgesica,antipiretica e mucolitica |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS56122346A JPS56122346A (en) | 1981-09-25 |
JPS6027667B2 true JPS6027667B2 (ja) | 1985-06-29 |
Family
ID=11105023
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP56012181A Expired JPS6027667B2 (ja) | 1980-01-31 | 1981-01-29 | システイン誘導体 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0035641B1 (ja) |
JP (1) | JPS6027667B2 (ja) |
AR (2) | AR229952A1 (ja) |
DE (1) | DE3163254D1 (ja) |
ES (1) | ES498979A0 (ja) |
IT (1) | IT1141654B (ja) |
PT (1) | PT72413B (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE8704542D0 (sv) * | 1987-11-19 | 1987-11-19 | Draco Ab | New derivatives of cysteine |
US5350767A (en) * | 1987-11-19 | 1994-09-27 | Aktiebolaget Draco | Derivatives of cysteine |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB954268A (en) * | 1962-02-26 | 1964-04-02 | Mead Johnson & Co | Decongestant compositions comprising n-acylated sulphydryl compounds |
DE1793828C3 (de) * | 1967-01-13 | 1979-10-04 | Syntex Corp., Panama | 2-(6'-Fluor-2'-naphthyl)-propionsäureamid und dessen Herstellung und Verwendung |
GB1483061A (en) * | 1974-06-12 | 1977-08-17 | Schiapparelli Stabilment | Benzopyranyl-,naphtho-(2,1-6)furanyl-,and naphtho(2,1-6)pyranyl-substituted acetic and propionic acid derivatives |
-
1980
- 1980-01-31 IT IT03326/80A patent/IT1141654B/it active
-
1981
- 1981-01-28 PT PT72413A patent/PT72413B/pt unknown
- 1981-01-28 AR AR284091A patent/AR229952A1/es active
- 1981-01-29 JP JP56012181A patent/JPS6027667B2/ja not_active Expired
- 1981-01-30 ES ES498979A patent/ES498979A0/es active Granted
- 1981-01-30 DE DE8181100677T patent/DE3163254D1/de not_active Expired
- 1981-01-30 EP EP81100677A patent/EP0035641B1/de not_active Expired
-
1982
- 1982-04-13 AR AR289087A patent/AR228487A1/es active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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