JPS60243087A - １−〔４−（ベンゾチア−又はオキサゾル−２−イルチオ−又は２−イロキシ）フエニル〕−１，３，５−トリアジン−２，４，６−（１ｈ，３ｈ，５ｈ）−トリオン、その製造法及びその薬剤としての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、１−Ｃ４−（ベンゾチア−又は−オキサゾル
ー２−イルチオ−又は−２−イロキシ）フェニル〕−１
，３，５−）リアジン−２，４，６−（Ｉ　Ｈ，３Ｈ，
５Ｈ）−トリオン、その製造法、及びその薬剤としての
、特に人間及び多くの種の動物に対する抗コクシジウム
剤（ａｎｔｉｃｏｃｃｉａｄｉａｌ　ａｇｅｎｔ）とし
ての使用に関する。

ｆｆ−（４−フェニル−チオフェニル）−１，２，４−
）リアジン−３，５−ジオンがコクシジウムｍ（ｃｏｃ
ｃｉｄ−ｉｏｓｉｓ）を駆除する作用のあることはすで
に開示されている。しかしながらその作用はすべての場
合に、特に低濃度で用いる場合に満足されない。

今回式（１） 〔式中、Ｒは低級アルキルを表わし、 Ｒ１及びＲ２は同一でも異なってもよく且つ水素、ハロ
ゲン、アルキル又はアルコキシを表わし、 Ｒ３及びＲ４は同一でも異なってもよく且つ水素、ハロ
ゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、フルオル
アルキル、フルオルアルコキシ又はフルオルアルキルチ
オを表わし、そして Ｘ及びＹは同一でも異なってもよく且つ硫黄又は酸素を
表わす〕 の１−〔４−ベンゾチア−又は−オキサゾルー２−イル
チオ−又は２−イロキシ）−フェニル）−１，３，５−
）リアジン−２，４，６−（Ｉ　Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−）
リオン及びその塩が発見された。

式Ｉの化合物及びその塩は式ＩＩ 〔式中、Ｒ，Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’　、Ｘ及びＹは上
述と同義である〕 の置換尿素を、式ＩＩＩ 〔式中、Ｚはハロゲン、アルコキシ又はアリーロキシを
表わす〕 のカルボニルイソシアネートと反応させ、そして塩の場
合式Ｉの化合物を塩基と反応させる、方法によって製造
することができる。

式ＩＩＩの置換尿素は新規である。それらはａ）　低級
アルキルイソシアネートを式Ｉｖ〔式中、Ｒ１、Ｒ２，
Ｒ’　、Ｒ４，Ｘ及びＹは上述と同義である〕 のアミンと反応させる、或いは ｂ）低級アルキルアミンを弐Ｖ ２ 〔式中、Ｒ’　、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’　、Ｘ及びＹは上述
と同義である〕 のイソシアネートと反応させる、或いはＣ）式ＶＩ ２ 〔式中、Ｒ，Ｒ’　、Ｒ２及びＹは上述と同義である〕 の尿素を、適当な塩基の存在下に式Ｖ１１３ 〔式中、Ｒ）、Ｒ４及びＸは上述と同義であり、そして
Ｗは塩素又は臭素を示す〕 の化合物と反応させる、 方法で製造することができる。

式１ｖの化合物のあるものは公知である（Ｃｈｅｍ。

ＡＩ）ｓｔ、＋旦３，７１６８９：ユ２．１３４１３０
；７８．５８４２３）。式ＩＶの新規な化合物はそれ自
体公知の方法で製造しうる（独国公開特許第２゜２２５
．０７１号）。

式Ｖの化合物は新規である。それらは例えば式ＩＶの化
合物を、それ自体公知の方法により、ホスゲン又はトリ
クロルメトキシカルボニルクロライドと反応させること
によって製造される。

式Ｖｌの化合物は公知であり、或いはそれらは公知の方
法で製造することができる（　Ｊ　、　Ｍｅｄ、　ＣＩ
＋ｅｍ。

、）度（５）、７０５〜７０８（１９７７）、及びＣｈ
ｅｍ、Ａｂｓｔ、、９６．６４４２．　■、１９３０２
３゜産ユ、７８２３０）。

式Ｖｌｌの化合物は公知であり、或いはそれ自体公知の
方法で製造しうる（Ｊ、Ｏ，Ｃ，１８，１０９２−１１
０３；及びヨーロッパ公開特許第４３，５７３号）。

式Ｉの好適な化合物は、 Ｒが０１〜．アルキルを表わし、 Ｒ＋及びＲ２が特に３′−及び５′−位において水素、
塩素又はＣ３“〜、アルキルを表わし、Ｒ３がハロゲン
、Ｃ３〜４アルキル、Ｃ１〜、アルコキシ、０１〜．ハ
ロデノアルフキシ、Ｃ１〜、ハロゲノアルキル、０１〜
．アルキルチオ又はＣ１〜、ハロゲノアルキルチオを表
わし、 Ｒ４が水素又はハロゲン、特に塩素を表わし、ＸがＯ又
はＳを表わし、そして ＹがＯ又はＳを表わす、 のらのである。

特に言及しうる式Ｉの化合物は Ｒがメチル、エチル又はプロピルを表わし、Ｒ１及びＲ
２が特に３′−又は５″−位において水素、塩素又はメ
チルを表わし、 Ｒ３が弗素、塩素、臭素、沃素、メチル、エチル、メト
キシ、エトキシ、メチルチオ、トリフルメチル、トリフ
ルオルメトキシ又はトリフルオルメチルチオを表わし Ｒ″が水素又は塩素を表わし、そして Ｘ及びＹかＯ又はＳを表わす、 のちのである。

式Ｉの化合物及びその塩は、人間及び動物、特に家さん
及び家畜動物のコクシジウム症を駆除するのに有利に使
用できる。この優秀な作用に加えて、その生体中におけ
る迅速な分解な言及すべきである。

式１１の化合物と、式ＩＩＩのカルボニルイソシアネー
トとの反応は次の方程式で表わすことができる： 言及しうる式ＩＩの好適な化合物は、 Ｒがｃ、〜４アルキル、特にメチル、エチル又はプロピ
ルを表わし、 Ｒ１及びＲ２が特に５′−及び３′−位における水素、
塩素又はメチルを表わし Ｒ３が弗素、塩素、臭素、沃素、Ｃ１〜、アルキル特に
メチル、Ｃ１〜、アルコキシ特にメトキシ又はエトキシ
、Ｃ１〜４ハロゲノアルコキシ特にトリフルオルメトキ
シ、Ｃ５〜４ハロデノアルキル特にトリフルオルメチル
、Ｃ１〜４アルキルチオ特にメチルチオ、或いはＣ１〜
、ハロデノアルキルチオ特にトリフルオルメチルチオを
表わし、 Ｒ４が水素又はハロゲン特に塩素を表わし、Ｘが酸素又
は硫黄を表わし、そして Ｙが酸素又は硫黄を表わす、 ものである。

言及しうる好適なカルボニルイソシアネートはクロルカ
ルボニルイソシアネートである。

反応は不活性な有機溶媒中で行なわれる。これらは炭化
水素類例えば特にベンゼン、トルエン及びキシレン、ハ
ロゲン化炭化水素類例えばクロルベンゼン、ジクロルベ
ンゼン、塩化メチレン及びクロロホルム、及びエーテル
類例えばテトラヒドロ７ラン及びノオキサンを含む。

反応は普通常圧下、０〜１５０℃の温度、特に８０〜１
２０℃で行なわれる。

反応物は凡そ等モル量で使用される。カルボニルイソシ
アネートを過剰に用いることは有利なことがある。

塩の生成は式ｌの化合物を無機又は有機塩基ど反応させ
ることによって行なわれる。この目的には、抗コクシジ
ウム剤に通常の濃度で、温血動物を害さない塩を生成す
る塩基が使用される。

言及しうる塩基の例は水酸化カリウム、水酸化ナトリウ
ム、アンモニア及びメチルアミンである。

式ＩＩの化合物は新規である。

式Ｉｖの化合物及びアルキルイソシアネートからの式１
１の化合物の製造は次の方程式で表わすこと力ｔで外る
： ＣＨ’ｓ Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が上述の好適な意味を有する
式Ｉｖの化合物は好適に使用される。

言及しうる好適なアルキルイソシアネートは、メチル、
エチル、及びプロピルイソシアネートである。

反応は一般に不活性な希釈剤の存在下に行なわれる。Ｂ
及しうる可能な希釈剤は、式１の化合物の製造法で言及
したものである。

反応は０〜１５０℃の温度、特に２０〜８０℃で行なわ
れる。

反応は好ましくは常圧下で行なわれる。

反応物は凡そ等モル量で用いられる。インシアネートの
過剰量は有利なことがある。

式１１の化合物は式■の化合物をアルキルアミンと反応
させても得られる。この反応は次の方程式で表わすこと
がで外る。

Ｉ 式Ｖの好適な化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が好
適なものとして上述した意味を有するものである。

反応は公知の方法で、例えば上述の希釈剤中で行なわれ
る。反応条件も上述の如く選択できる。

式ＩＩの化合物は式Ｖｌの化合物を式Ｖｌｌの化合物と
反応させることによっても製造される。この反応は次の
方程式で表わすことができる：式Ｖｂ７）好適す化合物
は、Ｒ，Ｒ１、Ｒ２、及ヒＹが好適なものとして上述し
た意味を有するものである。

式Ｖｌ＋の好適な化合物は、Ｒ３及びＲ４が好適なもの
として上述した意味を有するものである。

この反応は例えば上述の希釈剤の１つを用いて行なわれ
る。反応は塩基の存在下に行なわれる。

言及しうる塩基は無機及び有機塩基例えばＫＯＨｌＮａ
ＯＨ−Ｃａ（ＯＨ）２　、ピリジン及びトリエチルアミ
ンである。

式ｖ１及びＶＩＩの化合物及び塩基は凡そ等モル量で反
応せしめられる。成分の一方又は他方を僅かに過剰量に
しても収率には影響しない。

本発明による化合物及びその塩は、家きんのコクシジウ
ム（Ｃｏｃｃｉｄｉａ）例えばアイメリアテネラ（Ｅｉ
ｍｅｒｉａ　ｔｅｎｅｕａ）（家きんの盲腸のコクシジ
ウム症）、Ｅ、アセルブリナ（ａｃｅｒｖｕｌｉｎａ）
、Ｅ、ブルネツチ（ｂｒｕｎｅｔｔｉ）、Ｅ、マキシマ
（ｍａｘｉｍａ）、Ｅ、ミチス（ｍｉｔｉｓ）、Ｅ、ミ
バチ（ｍｉｖａｔｉ）、Ｅ、ネカトリックス（＋＋ｅｃ
ａｔｒｉｘ）及びＥ、プレコックス（ｐｒａｅｃｏｘ）
（家きんの小腸のコクシジウム症）に対して良好な活性
を有する。

配合物は他の家きんのコクシジウム感染症の予防及び処
置にも使用できる。本発明による化合物は、更に動物に
おけるコクシジウム感染症に対しても強力な活性を示す
。本化合物は更に感染段階オオシス）　（ｏｏｃｙｓｔ
ｓ）の徘５を状態にある猫の処置に或いは感染した人聞
の処置におけるトキソプラズマ症の処置又は予防に使用
しうる。また本新規化合物は、偏性中間宿主（例えば豚
、牛、ヒツジ）及び最終宿主（例えば人間、猫、犬）に
おけるサルフチスチス（Ｓａｒｃｏｃｙｓｔｉｓ）感染
症の処置及び予防にも使用しうる。

コクシジウムの感染は、家畜動物の深刻な損失に通じ、
家きん及び哺乳動物例えば牛、ヒツジ、ウサギ及び犬の
飼育において現実的な問題である。

コクシジウム症に対する公知薬剤の作用は多くの場合数
種の家きんに限定されている。哺乳動物におけるコクシ
ジウム症の処置と予防は従来上たる未解決の問題であっ
た。

本発明による薬剤配合物は、本発明の式Ｉの化合物又は
その塩を多少量で、例えば０．１〜９９゜５％、好まし
くは０．５〜９０％の量で、製薬学的に許容しうる無毒
性の不活性な伸展剤又は賦形剤と組合せて含有する。こ
こに賦形剤とは無毒性で不活性な且つ製薬学的に許容し
うる固体、半固体又は液体希釈剤、伸展剤、充填剤及び
配合助剤を１種又はそれ以上で含有する。これらの薬剤
配合剤は好ましくは投薬単位、即ち計算に従って所望の
治療作用を生じさせる投薬量の分数又は倍数に相当する
予しめ決められた薬剤量を含む物理的に区別された単位
の形で存在する。この投薬単位は１回、２回、３回、４
回又はそれ以上の各投薬量を含有でき、或いは他に各投
薬量の１／２．１／３又は１／４の量を含んでいてもよ
い。個々の投薬量は好ましくは予しめ決められた投薬処
置処方に従って１回又はそれ以上の投薬単位を投与した
後に、一度使用して所望の治療作用を誘導するのに十分
な量、普通１日当り１回、２回、３回又は４回で投与さ
れる１日の投与量の１回、１／２回、１／３回又は１／
４回分を含有する。池の治療学的薬剤も存在しうる。

経口投与は固体又は液体投薬単位形、例えば粉末、錠剤
、糖衣錠、カプセル剤、顆粒剤、懸濁液剤、液剤なとの
形態を用いて行なわれる。

粉末は本化合物を過当な細かい寸法に粉砕し且つこの粉
砕した物質を同様の方法で粉砕した製薬学的賦形剤例え
ば食用炭水化物、例えば殿粉、ラクトース、スクロース
、グルツース又はマンニトールと混合することによって
製造される。甘味剤、芳香剤、保存剤、分散剤及び着色
剤も存在しうる。

カプセル剤は、上述した如き粉末混合物を配合し且つこ
の混合物を成形されたゼラチン殻内に充填することによ
って製造される。滑剤及び潤滑剤、例えばコロイド状二
酸化珪素、滑石、ステアリン酸マグネシウム、ステアリ
ン酸カルシウム又は固体ポリエチレングリフールを、充
填操作前に粉末混合物に添加してもよい。崩壊剤又は可
溶化剤例えば寒天、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウム
も、カプセル剤を投与した時の薬剤の有効性を改良する
ために添加しうる。

錠剤は例えば粉末混合物の調製、造粒又は粒子生成、滑
剤及び崩壊剤の添加、及び錠剤への圧縮によって配合さ
れる。粉末混合物は適当な方法で粉砕した化合物を、上
述の方法に従って希釈剤又は伸展剤或いは基剤と、そし
て所望により結合剤例えばカルボキシメチルセルロース
、アルギン酸塩、ゼラチン又はポリビニルピロリドン、
溶解遅、延剤例えばパラフィン、吸収促進剤例えば四級
塩及び／又は吸着剤例えばベントナイト、カオリン又は
燐酸二カルシウムと混合することによって調製される。

この粉末混合物は結合剤例えばシロップ、殿粉ペースト
、アラビアゴムの粘液或いはセルロース物質又は重合体
物質の溶液で湿めらし、この混合物をふるいを通して圧
着させることによって造粒しうる。造粒の別法として、
粉末混合物を錠剤成形機を通過させ、この結果の不完全
に成形された粗粒物を砕いてもよい。この粒状物はステ
アリン酸、ステアリン酸塩、滑石又は鉱油を添加して潤
滑し、それらが錠剤成形ノズルに付着するのを防ぐこと
ができる。次いで潤滑した混合物を錠剤に成形する。薬
剤を自由に流動させる不活性な賦形剤と一緒にし、造粒
又は粒状化段階を経ずして直接錠剤に圧縮してもよい。

錠剤には、シェラツクの封入コーティング、砂糖又は重
合物質のコーティング及びつや出しワックスのコーティ
ングからなる透明又は不透明なコーティングを付与して
もよい。またこれらの投薬物には、異なる投薬単位間を
区別するために着色剤を添加することもできる。

経口用液体、例えば液剤、シロップ剤及びエリキサ−剤
は、与えられた量が予しめ決めた量の化合物を含有する
ような投薬単位形で製造しうる。

シロップ剤は本化合物を適当な方法で美味にした水性ス
クロース溶液に溶解することによって製造することがで
き、一方エリキサー剤は無毒性のフルフール性賦形剤を
用いて製造できる。懸濁液剤は本化合物を無毒性の賦形
剤に分散させることによって製造しうる。可溶化剤及び
乳化剤、例えばエトキシル化されたインステアリルアル
コール及びポリオキシエチレンソルビトールエステル、
保存剤、風味を与える添加剤例えばハツカ油又はサッカ
リンなどを添加してもよい。

適当ならば、経口投与のための投薬単位配合物はミクロ
カプセルの形で製造することができる。

配合剤は例えば微粒子物質を重合体、ワックスなどで包
み又はそれに封入することにより、放出が遅延され又は
持続するように調製してもよい。

非経口投与は液体投薬単位形、例えば皮下、筋肉内は静
脈内注射が意図される無菌の溶液又は懸濁液を用いて行
なわれる。これらの配合物は本化合物の測定した量を、
注射に適当な無毒性の液体、例えば水性又は油状媒体に
懸濁又は溶解し、この懸濁液又は溶液を殺菌することに
よって調製される。他に本化合物の測定量をアンプル中
へ導入し、アンプル及びその内容物を殺菌し、そして密
封する。投与前に混合するように、アソシエーテツド（
ａｓｓｏｃ　１ａｔｅｄ）アンプル或いはアソシエーテ
ツド賦形剤を作ってもよい。無毒性の塩及び塩溶液を、
注射溶液の等張化のために添加してもよい。安定剤、保
存剤及び乳化剤も添加でおる。

直腸からの投与は、本化合物を低融点、水溶性又は不溶
性の固体、例えばポリエチレングリコール、カカオバタ
ー、高級エステル例えばパルミチン酸ミリスチル、或い
はこれらの混合物と混合した生薬を用いて行なわれる。

局部的な施用は、固体の投与単位形例えば粉末、或いは
液体又は半液体投与単位形例えば溶液、懸濁液、軟こう
、ペースト、クリーム及びゲルを用いて行なわれる。粉
末は賦形剤例えば滑石、ベントナイト、珪酸、ポリアミ
ド粉末などを用いて処方される。液体及び半液体配合物
には上述のものの他に、例えばポリエチレングリコール
、植物油及び鉱物油、そしてアルコール例えばイソプロ
パ７〜ルのような賦形剤を添加することができる。

他の助剤例えば乳化剤、保存剤、着色剤、芳香剤なども
存在しうる。本配合物は通常の噴射剤例えばクロルフル
オル炭化水素を用いるエーロゾルとしても適用できる。

好適な１日の投薬量は活性物含量が２５ｍｇ〜２５ｇで
ある。

経口、非経口（即ち筋肉内、腹腔内及び静脈内）及び直
腸投与及び局所的施用は投与様式であるが、経口投与は
特に好適である。

本発明は更に本発明の化合物５〜５　＋　００１）　ｐ
ｌｌＩｎ、好ましくは５０〜２５０　＋）ＤＩｌｌを、
適当な食べられる物質例えば次の組成で表わされる雌鶏
の飼料と組合せて含有する飼料及び食料に関する：破砕
まぐさ　５２．０００％ 破砕ダイズ　１７．９９５％ モロコシのグルテン飼料５．０００％ 全フムキ粉　９．０００％ 魚粉　３．０００％ タピオカ粉　３．０００％ アルファルファ（ｇｒｅｅｎ　１ｕｃｅｒｎｅ）粉　３
．０００％粉砕コムギ胚芽　２．０００％ ダイズ油　２．０００％ 魚の骨粉　１，６００％ 乳漿粉　１．５００％ 飼料及び食料用炭酸カルシウム　１．４００％飼料及び
食料用燐酸カルシウム　１．０００％糖蜜　１．０００
％ 醸造用イースト　０．５０’０％ １−［４−（６−クロルペンゾチアゾルー２−イルチオ
）−フェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６
−（ＩＩ（，３Ｈ。

５Ｈ）−）リオン　」Ｌ四同％ １００、０００％ このような飼料及び食料は治療の目的で又は予防の目的
で用いることができる。

本発明は、更に本発明による化合物１〜３０重量％、好
ましくは１０〜２０重量％を、食べられる有機又は無機
担体例えばモロコシ粉又はモロコシ及びダイズ粉、或い
は好ましくは食用の防塵のための油例えばモロコシ油又
はダイズ油を含む鉱物塩と混合して含有する濃厚物又は
プレミックスに関する。このようにして得られるプレミ
ックスは、動物に与える前に完全家外ん飼料に添加する
ことができる。

本発明による化合物は、コクシジウム症の集団処置又は
予防のために、動物の飲料水と混合してもよい。

本飼料は治療の目的に又は予防の目的に使用できる。家
きん特に雌鶏、あひる、がん及び七面鳥のコクシジウム
症の治療処置及び予防に対しては、本発明の化合物２５
〜１１００ｐｐ、好ましくは５０〜１１００ｐｐを適当
な食べられる物質例えば栄養飼料と混合する。所望によ
り、これらの量は特に本化合物が被投薬動物によって許
容されるならば増量することもできる。

個々の動物の処置に対して、例えば哺乳動物のツクシン
ラム症或いはトキソプラスマ症の処置の場合、所望の効
果的な結果を得るためには好ましくは１日当り５〜２５
０ｍｇ／体重ｋｇの量が投与される。それにも拘らず、
特に試験動物の体重又は投与方法の関数として並びに動
物の種類及びその個々の薬剤ｔこ対する反応又は配合物
の性質、及び投与の時期と間隔の関数として上述の量か
ら逸脱することが時に必要である。即ちある場合には上
述の最小量以下で処置するのが十分であり、一方他の場
合には上述の最大限界を越えなければならない。比較的
多量を投与する場合には、これを１日に亘って数回の個
々の投薬量に分割することが適当である。

本発明の化合物の代表である化合物の抗コクシジウム剤
性を第１表に示す。ここに家さんのコクシジウム症の場
合には、Ｅ、テネラ（盲腸のフクシシ゛ウム症／雌鶏）
、Ｅ、アセルブリナ及びＥ、マキシマ（雌鶏の小腸のコ
クシジウム症）を活性の例として言及し、一方Ｅ、７ア
ルシホルミス（ｆａｌｃｉｆｏｒ−ｍｉｓ）（コクシジ
ウム症／マウス）を哺乳動物におけるコクシジウムとし
て挙げる。

例えば生後９〜１１日のヒヨコに、腸内フクシジ゛ウム
症の病原となるＥ、７セルブリナ、Ｅ、マキシマ、Ｅ、
テネラの病原性の強い種の胞子形成オオシス）４．００
０個をあたえると、無処置の対照動物は感染後５〜９日
目から１日当り３００゜Ｏｏｏ・〜５００，０００個／
徘二世物８のオオシストを徘ｊ世した。病気の期間中体
重の増加はかなり減少し、主に腸内において重大な、顕
微鏡で検知しうる病理学的変化が起こった。これは危険
な出血性の下痢に至り、ヒヨコが死ぬ場合もある。Ｅ。

アセルブリナ、Ｅ、マキシマ及びＥ、テネラに対する効
果の検討に際し、本発明化合物を、感染前３日から感染
後８日（実験の終了）まで毎日投与した。

オオシスト数は、マクマスターチャンバーを用いて測定
したく参照、Ｅ　ｎｇｅ　ｌ　ｂｒｅｃｈ　ｔら、”Ｐ
ａｒａｓｉｔ−ｏｌｏｇｉｓｃｈｅ　ＡｒｂｅｉｔｓＩ
ＩＩｅｔｈｏｄｅｎ　ｉｎ　Ｍｅｄｉｚｉｎ　ｕｎｄＶ
ｅｒｅｒｉｎａｒｍｅｄｉｚｉｎ　１７２頁、Ａｋａｄ
ｅｍｉｅ−Ｖｅｒｌａｇ、　Ｂｅｒｌｉｎ（１９６５）
）。

哺乳動物におけるコクシジウム症の例として言及される
マウスのＥ、７アルシホルミスによる感染の処置を、感
染後第１日、第２日、第３日、第６日、第７日及び第８
ｌ１に行なった。感染はマウス（体重１５ｇ）当’）１
０．０００個の胞子形成オオシストを用いて行なった。

無処置の対照動物の場合、感染後７口重から感染に帰因
する多量のオオシストの***、血便を伴う下痢及び３０
％におよぶ動物の死亡が起った。

オオシストの徘ジ世及び／又は死亡を含めてコクシジウ
ム症の臨床的徴候を完全に防ぐ或いは高程度にまで防ぐ
投薬量を有効と見なした。

実験条件のもとで見出された本発明化合物の最小有効投
薬量は、家きんのコクシジウム症を防止するために普通
用いられる抗コクシジウム剤の最小有効投薬量よりも低
かった。更に本発明の化合物は、死体中の薬物残留に関
して有利な性質を有すると共に、哺乳動物のコクシジウ
ム症に対して非常に有効である（第１表）。

広く使用されている抗コクシジウム剤に対してコクシジ
ウムの耐性がまん延しており、新しい種類の化学化合物
から誘導されるより効果的な化合物が必要とされる。こ
の観、＋！＋：からも本発明の化合物は薬剤の多様性を
増し有用である。

１１表　本発明化合物と２種の通常使用されてぃる抗コ
クシジウム剤との最小有効投薬量の比較 ２　２６　２５　２５　１ ９　２５０　２５０　２５０　０．５ １＋　２５０　２５０　２５０　１００１４　２５　２
５　２５　２．５ １８　５　５、　１０　５ ２４　１００　１００　１００　２５ ２６　１０　１０　１０　１０ ４３　５０　５０　５０　５ ４５　１０’１０　１０　１０ Ａ　１２５　１２５　１２５　５００ Ｍ　５０　５０　７５　２５０ Ａ＝１−（（４−アミノ−２−プロピル−５−ピリミジ
ニル）メチル〕−２−ピコリニウムクロライド塩酸塩（
公知）。

Ｍ＝２−（５−エチルテトラヒドロ−５−（テトラヒド
ロ−３−メチル−５−（テトラヒドロ−６−ヒドロキシ
−６−（ヒドロキシエチル）−３、５−ジメチルピラン
−２−イル）−２−７リル）−２−７リル）−９−ヒド
ロキシ−β−メトキシ−α、γ、２，８−テトラメチル
ー１．６−シオキサスピロー（４，５＞−デカン−７−
酪酸（公知）。

製童班−ユ ピリジン（２０＋ｎｌ）中４−（６−クロルベンゾチア
ゾルー２−イルチオ）−アニリン（２，０ｇ）の溶液に
、メチルイソシアネー）（０，４１ｇ）を攪拌しながら
添加した。混合物を室温で１２時間攪拌し、乾固するま
で蒸発させた。この残渣を最小容量の沸とうエタノール
に溶解し、溶液を冷蔵庫で冷却した。

得られた固体物質を濾過によって集め、乾燥して融点２
８９〜２９１°ＣのＮ−Ｃ４−（６−クロルペンゾチア
ゾルー２−イルチオ）−フェニル）−Ｎ′−メチル尿素
（１，５ｇ）を得た。この尿素（１，４ｇ）を１゜４−
ジオキサン（５０ｎ＋ｌ）に溶解し、クロルカルボニル
イソシアネー）（０，４７ｇ）を添加した。この混合物
を沸点で５時間加熱し、乾固するまで蒸発させた。固体
残渣を最小容量の沸とうエタノールに溶解し、溶液を冷
蔵庫で′冷却した。得られた固体物質を濾過によって集
め、乾燥して融点２３２〜２３３℃の１−Ｃ４−＜６−
クロルペンゾチアゾルー２−イルチオ）フェニルツー３
−メチル−１，３，５−）リアジン−２，４，６−（Ｉ
Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン１．３ｇを得た。

！！Ｂ列−） １．４−ジオキサン（５０ｍ１）中Ｎ−（４−（６−ク
ロルペンゾチアソルー メチル尿素（２．４ｇ）の懸濁液にクロルカルポニルイ
ソシアネー）（０．８ｇ）を添加し、混合物を沸点で５
時間加熱した。この混合物を減圧下に蒸発させ、残渣を
最小量の沸とう１，４−ジオキサンに溶解した。エタノ
ール（５０ｍｌ）の添加後、透明な溶液を冷蔵庫で冷却
した。得られた固体物質を濾過によで集め、冷エタノー
ルで洗浄し、乾燥して融点２７０〜２７１℃の１−（　
４−（６−クロルベンゾチアゾル・２−イロキシ）フェ
ニルツー３−メチル−１。

３、５−）リアジン−２．４．６−（Ｉ　Ｈ，３Ｈ．５
Ｈ）−トリオン２．１ｇを得た。

Ｎ−Ｃ４−（６−クロルペンゾチアゾルー２−イロキシ
）フェニル〕ーＮ′ーメチル尿素 １ の製造： Ｎ．Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中４ーアミ
ノフェノール（１０．９ｇ）の溶液に、アセトニトリル
（１０＋ｏｌ）中メチルイソシアネー）（６ｇ）の溶液
を１０〜２０℃で嫡々に添加した。この混合物を２５〜
３５℃で１２時間攪拌し、減圧下に蒸発させた。得られ
たシロップに水（１００ｍｌ）を添加し、混合物を３０
分間攪押した。混合物は攪拌の過程で粘稠になった。固
体物質を濾過によって集め、冷水で洗浄し、水性アルコ
ールから再結晶して融点１６９〜１７１℃のＮ−（４−
ヒドロキシフェニル）−Ｎ′−メチル尿素８．６ｇを得
た。

Ｎ、Ｎ−ツメチルホルムアミド（６０＋ｎｌ）中の上述
の尿素（３，２３ｇ）の溶液に、無水炭酸カリウム（２
，７ｇ）を一度に添加した。この懸濁液に、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（２０ｍ１）中２−フロム−６−ク
ロルベンゾチアゾール（４，７ｇ）の溶液を３０〜４０
°Ｃで嫡々に添加した。この混合物を５０℃で１時間、
８０℃で１時間、そして１２０〜１３０℃で４時開攪拌
し、次いで冷却した。この反応混合物を水で処理した。

生成した固体物質を濾過によって集め、水洗し、エタノ
ールから再結晶して融点２２５〜２２８℃のＮ−Ｃ４−
（６−クロルペンゾチアゾルー２−イロキシ）フェニル
）−Ｎ’−メチル尿素４．９ｇを得た。

製造例１と同様の方法により次の式Ｉの化合物を製造し
た。

製造例２と同様の方法により次の式Ｉの化合物を製造し
た。

７／ ／ ／ Ｎ−（４−（６−クロルペンゾチ７ゾルー２−イロキシ
）−フェニル〕−Ｎ′−メチル尿素の製造に対する製造
例２と同様の方法により、次の式ＩＩの化合物を製造し
た。

第１頁の続き ■Ｉｎｔ、ＣＩ、’　識別記号 ０発　明　者　ハインリッヒ・ケリン グ ＠発明者久米　豊彦 ０発明者久山　真平 庁内整理番号 ドイツ連邦共和国デー５６５７、バーン・アードラーシ
ュトラーセ１５ 日野重患が丘６−７−８ 東京都目黒区目黒３−２１−３９ 手続補正書 昭和６０年４月２４日 特許庁長官　志　賀　学　殿 １、事件の表示 昭和６０年特許Ｍ　２３６８２号 ２、発明の名称 云 ３、補正をする者 名　称　１１本１、′ｆグーＩＬ桑製造体式会社４、代
用ｉ人　〒］Ｏ’７ １　・ 電話５８５−２２５６ ５、ｌ１１１止命令の１１イ１１　（自発）６、補正の
月岨 明細、！７の“発明の詳細な説明゛の欄゛１．補１１．
の内容 別紙のとおり （別紙） （１）　明細書第４４負＃ｇ２表中の、番号２２の化合
物のＲ′の欄に［５’−ＣＨＪとあるを、１６′−ＣＭ
ｓＪと訂正する。

（２）　明細書第４４頁Ｍ２表中の、番号２６の化合−
のＲ１の欄に「Ｈ」とあるを、１５’−（ＪＪと訂正す
る。

（３）　ＢＡＭＭ書第４５頁第２表（つづき）中の、番
号３９の化合物のＲ′の欄に［３’−ＣＨＪとあるを、
ｒ５’−（ｊ７．Ｊと訂正する。

（４）明細書第４９頁の表中ＯＲの欄の第６行目にｒ　
ＣＪＩｓ　Ｊ　とあるを、ｒｃＨ，Ｊと訂正する。

手続補正書（方χ） 昭和６０年　６月２１日 特許庁長官　志　賀　学　殿 １、事件の表示 昭和６０年特ｉｉ’ｆ願第２３６８２号事件との関係　
特許出願人 住　所　東京都中央区日本倫本町２丁目４番地４代　理
　人〒１０７ ５　補正命令の日付　昭和６０年　５月　２８日（発送
日）６補正の対象 明細１の”発明の詳細な説明“の欄 （別紙） ｆｉ＋　明細書第３３頁１０〜１６行に、［Ｅｎ、ｑｇ
Ｌｂｒｇｃｈｔ　ら、−・−−−−−−−−（１９６５
）　Ｊ　とあるを、 「エン）ｆルペルヒテ（Ｅｎｇｇｌｈｒｔｃｈｔ　）ら
、１ノやラソトロソシエ・アルバイトメソーデン・イン
・メゾツイン・ラント・フエレリナレメデツイン１（Ｐ
ａｒａｔｉｔｏＬｏｇｉｓｃｈｔ　Ａｒｈｇｉｔｚｍｔ
ｔｈｏｄｇｎ　ｉｚＭｅｄｉｚｉｎ　ｕｎｄ　Ｖａｒｔ
ｒｉｒＬａｒｍｔｄ、１ｚｉｎ　）　１７２頁、アカテ
ミイーフエラーｆ　（Ａｋａｄｇｍｉ　ｔ　−Ｖｔｒｌ
ａｇ　）、へＡす７　（Ｂｅｒｌｉｎ）　（１９６５）
Ｊと訂正する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式１ （ 〔式中、Ｒは低級アルキルを表わし、 Ｒ１及びＲ２は同一でも異なってもよく且つ水素、ハロ
   ゲン、アルキル又はアルコキシを表わし、 Ｒ３及びＲ４は同一でも異なってもよく且つ水素、ハロ
   ゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、フルオル
   アルキル、フルオルアルコキシ又はフルオルアルキルチ
   オを表わし、そして Ｘ及びＹは同一でも異なってもよく且つ硫黄又は酸素を
   表わす〕 の１−〔４−ベンゾチア−又は−オキサゾルー２−イル
   チオ−又は２−イロキシ）−フェニル）−１，３，５−
   ）リアノン−２，４，６−（ＩＨ，３８，５Ｈ）−）リ
   オン及びその塩。 ２、ＲがＣ１〜４アルキルを表わし、 Ｒ’及びＲ２が特に３′−及び５′−位において水素、
   塩素又はＣ５〜、アルキルを表わし、Ｒ３がハロゲン、
   Ｃ５〜、アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ，−、ハロ
   ゲノアルコキシ、Ｃ１〜、ハロデフアルキル、Ｃ１〜、
   アルキルチオ又はＣ２〜、ハロゲノアルキルチオを表わ
   し、 Ｒ４が水素又はハロゲン、特に塩素を表わし、Ｘが０又
   はＳを表わし、そして ＹがＯ又はＳを表わす、 特許請求の範囲第１項記載の式■の化合物。 ３．　Ｒがメチル、エチル又はプロピルを表わし、 Ｒ１及びＲ２が特に３′−又は５′−位において水素、
   塩素又はメチルを表わし、 Ｒ３が弗素、塩素、臭素、沃素、メチル、エチル、メト
   キシ、エトキシ、メチルチオ、トリフルメチル、トリフ
   ルオルメトキシ又はトリフルオルメチルチオを表わし、 Ｒ４が水素又は塩素を表わし、そして Ｘ及びＹがＯ又はＳを表わす、 特許請求の範囲第１項記載の式Ｉの化合物。 ４、式ＩＩ ２ 〔式中、Ｒ，Ｒ’　、Ｒ２、Ｒ’　、Ｒ鴫、Ｘ及びＹは
   上述と同義である〕 の置換尿素を、式ＩＩＩ ＋Ｉ　（ＩＩＩ） Ｚ−Ｃ−Ｎ＝Ｃ＝０ 〔式中、Ｚはハロゲン、アルコキシ又はアリーロキシを
   表わす〕 のカルボニルイソシアネートと反応させ、そして塩の場
   合式Ｉの化合物を塩基と反応させる、式■１ の化合物の製造法。 ５、特許請求の範囲第１項記載の式（１）の１−［４−
   （ベンゾチア−又は−才キサシルー２−イルチオ−又は
   −２−イロキシ）−フェニル］−１，３，５−トリアジ
   ン−２，４，６−（１）（，３Ｈ，５Ｈ）−）リオンを
   少くとも含有する薬剤。 ６、特許請求の範囲第１項記載の式（１）の１−〔４−
   （ベンゾチア−又は−オキサゾルー２−イルチオ−又は
   −２−イロキシ）−フェニル）−１，３，５−）リアジ
   ン−２，４，６−（ＩＨ，３Ｈ，５Ｈ）−）リオンを、
   人間及び動物に対して病原性であるコクシシ゛ウムの駆
   除に用いること。 ７、特許請求の範囲第１項記載の式（１）の１−〔４−
   （ベンゾチア−又は−オキサゾルー２−イルチオ−又は
   −２−イロキシ）−フェニル〕弓、３．５−）リアジン
   −２，４，６−（ＩＨ，３Ｈ，５Ｈ）−）リオンを、増
   量剤及び／又は表面活性剤と混合する薬剤の製造法。 ８、特許請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）の化合物
   を、飼料及び食料に・対する添加剤として動物の栄養物
   に使用すること。 ５ノ、特許請求の範囲第１項記載の一般式（１）の化合
   物を含有する、動物の飼育に用いられる動物の飼料及び
   飲料水。 １０、特許請求の範囲第１項記載の一般式（１）の化合
   物を含有する、動物の飼育に用いられる動物の飼料及び
   ／又は飲料水のためのプレミックス。 １１、式ｌｌ Ｒ３Ｒ１ 〔式中、Ｒは低級アルキルを表わし、 Ｒ＋及びＲ２は同一でも異なってもよく且つ水素、ハロ
   ゲン、アルキル又はアルコキシを表わし、 Ｒ３及びＲ４は同一でも異なってもよく且つ水素、ハロ
   ゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、フルオル
   アルキル、フルオルアルコキシ又はフルオルアルキルチ
   オを表わし、そして Ｘ及びＹは同一でも異なってもよく且つ硫黄又は酸素を
   表わす〕 の置換尿素。 １２、式１１ 〔式中、Ｒ，Ｒ１、Ｒ２、Ｒ，”　、Ｒ’　、Ｘ及びＹ
   は上述と同義である〕 の置換尿素の製造方法において、 ａ）低級アルキルイソシアネートを式Ｉｖ２ ＲＳ　Ｒ１ 〔式中、Ｒ’　、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ’　、Ｘ及びＹは上述
   と同義である〕 のアミンと反応させる、或いは ｂ）　低級アルキルアミンを式Ｖ 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’　、Ｘｌｌ／Ｙｌｉ上
   述と同義である〕 のイソシアネートと反応させる、或いはＣ）式ｖＩ ２ １ 〔式中、Ｒ，Ｒ’　、Ｒ２及びＹは上述と同義である〕 の尿素を、適当な塩基の存在下に式ＶｌｌＲコ 〔式中、Ｒ’　、Ｒ４及びＸは上述と同義であり、そし
   てＷは塩素又は臭素を示す〕 の化合物と反応させることを特徴とする製造方法。