JPS60237016A - 薬剤デイスペンサ− - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は新規な１つ有用なディスペンサー（分与器）に
関する。特に、本発明は、（ａ）内部区画または（ｂ）
内部に設けられたカプセル、の少なくとも一部を囲む半
透壁から成り、（ａ）または（ｂ）のいずれかに感熱性
の有益な薬剤配合物と膨張性の駆動部材を内蔵するディ
スペンサーに関する。ディスペンサーを構成する部材は
、有益な薬剤を制御された速度で使用環境に長時間に亘
って放出するために完全に一致して働く。

発明の背景 有益な薬剤を使用環境に放出するためのディスペンサー
はσＭ剤技術分野では公知である。例えば、特許権者シ
ーユウス（Ｔｈｅｅｕｗｓ　）に発行された米国特許第
５．７６０．９８４号は、外側表面に浸透性の溶質を担
持する熱収縮性容器と流体に対して透過性のポリマーの
離れた層から成るディスペンサーを開示している。この
ディスペンサーは容器な充填するための栓を有する。そ
のディスペンサーはその中に吸込まれる流体によって動
力を供給されるが、その際流体が溶質を浴解し、それに
よって生じた溶液が収縮性の容器に対して圧力な及ぼし
、容器を収縮させて、薬剤をディスペンサーから放出す
る。特許権者ハルトゾ（Ｈａｒｔｏｐ　）は米国特許第
３，８６５．１０８号に、膨潤性の材料で作られた基底
部材中に配置され、医薬を入れた内側のつぶれる管から
成るディスペンサーを開示している。このディスペンサ
ーは、その底部および他の部分が環境から流体を吸収し
、それによって膨張して、そのつぶれる管をしぼり出し
、医薬を管から追い出すことによって、医薬を特徴する
特許権者ウイツチャール（Ｗｉｃｈｔｅｒｌｅ　）は米
国特許第３．９７１，３７６号に、流体中で膨潤性の架
橋化ゲルから形成された単位の器壁を有するカプセルか
ら成るディスペンサーを開示している。その材料が流体
を吸収してディスペンサーに動力を与える際に示す、そ
の材料に伴う貧弱な機械的特性によって起る問題を、強
度を与えることにより最小にするため、材料中に織物が
埋めこまれる。特許権者エケンホフら（Ｂｃｋｅｎｈｏ
ｆｆ　、　ｅｔ　ａｌ、）は米国特許第３，９８７．７
９０号において、ディスペンサー中の袋を満たすための
導管から成る浸透性のディスペンサーにおける改良を開
示している。このディスペンサーは浸透効果のある溶質
が流体をディスペンサー中に吸い込むことによって動力
な与えられ、そして吸い込まれた流体が袋に対して及ぼ
される水圧を発生し、袋を内側にしぼって薬剤をディス
ペンサーから追い出す。米国特許第３．９９５，６３１
号において、特許権者ヒグチら（Ｈｉｇｕｃｈｉ　、　
ｅｔ　ａｌ、）は外側表面に浸透性溶質を担持した袋と
、流体に対する透過性を一部抑制された材料で形成され
た離れた器壁を開示している。

作動の際には、溶質の溶液が作られると、その溶液が袋
をしぼり、それによって袋から薬剤の放出を起させる。

米国特許第４．５２０．７５８号において特許権者エケ
ンホ７らは、柔軟な袋、可溶性ポリマー中に浸透効果の
ある溶質を分散したもので作られたスリーブ、および流
体に透過性の外壁から成るディスペンサーを開示してい
る。このディスペンサーは、スリーブが水を外壁と袋の
間の空間に吸い込み、それによって水圧を袋にかけると
、その圧が袋をしぼらせて、袋から薬品を放出する。

米国特許第４６５０．２７１号はある液体ディスペンサ
ーを開示している。このディスペンサーは、ある組成物
中に水な吸収し、組成物が膨張しである親油性流体に圧
をかけ、その流体が出口を径由して放出されることによ
って餉く。

上記のディスペンサーは多数の薬剤を使用環境へ送り出
すために有用であるが、またディスペンサーは調剤技術
における商業的進歩を表わすものであるが、当業者は発
明的新規な改良によって作られるディスペンサーも広い
商業的使用と調剤技術における応用を享受し得ることす
認めるであろう。例えば、もしディスペンサーが、その
ディスペンサーの製造を容易になし且つ低いコストでよ
り効果的にする最初の内部カプセル配置を持って提供さ
れるなら、またもしディスペンサーが柔軟な袋を用いず
そして織物部材も使用することなく作られ、それによっ
てディスペンサーのｉａｃ必要な工程と部品の数を減少
させる結果、ディスペンサーにおける改良をもたらすな
らば、そのようなディスペンサーは直ちに採用されるで
あろうし、また当技術分野における大きな進歩を表わす
ことにもなろう。同様に、もし従来技術のディスペンサ
ーが薬剤を溶液かけん濁液の形でのみ送り出すという限
界を克服するディスペンサーが提供され、そのディスペ
ンサーにより流体に可溶または不溶であって、半固体な
どの形である薬剤を送り出すことができるならば、その
ようなディスペンサーは直ちに高く評価され、また科学
、医学および商業における価値ある貢献となるであろう
。

発明の目的 従って、本発明の直接の目的は、有効な薬剤をすべての
有用な形において使用環境に送り出すためのディスペン
サー、すなわちディスペンサー技術“＆ｔ６１９ｏ改良
１０新規ｆｌｆ　４７．　＜＞　。

サーを提供することである。

本発明の他の１つの目的は、自給自足の、自動始動の、
そして流体環境中で動力自給のディスペンサーであり、
且つ製造が容易であり、有効な薬剤を人間を含む開動物
およびその他の生物学的並びに非生物学的使用環境へ投
薬するために使用できるディスペンサーを提供すること
である。

本発明の他の１つの目的は一不溶性乃至可溶性の薬品か
ら成る感熱性の疎水性組成物を内蔵することのできるデ
ィスペンサーを提供することであり、そしてその感熱性
組成物は生物学的卵塊の温度に感応してその形態を変え
、流体、半固体などになり、ディスペンサーからの送り
出しを好都合にする。

さらに本発明の他の１つの目的は、低コストでディスペ
ンサーを製造することを容易になし、それによってディ
スペンサーの実用性を増すように最初の内部カプセル配
置な有するディスペンサーな提供することである。

さらに本発明の他の１つの目的は、感熱性組成物および
感熱性組成物と平行に配置された膨張性部材を内蔵する
内腔、その組成物と部材をカプセルの内腔に内蔵する内
部カプセル、カプセルの少なくとも一部な囲む外側の半
造壁、および送り出し通路からなるディスペンサーを提
供することである。そしてそのディスペンサーは、その
組成物が融解して流体乃至半固体などになることと、組
成物が膨張性部材との界面において互いに混合しない境
界を維持すること、および膨張性部材が組成物によって
占められた空間内に膨潤してゆき相当量の組成物なディ
スペンサーから追いたてるなどの物理化学作用の組合せ
によって、組成物を送り出す。

さらに本発明の他の１つの目的は、高温で液化する固体
組成物を充填されるまでは空であるディスペンサーであ
って、充填されると一定の期間に完全な薬の投与規制に
従って液化する組成物な投薬し、ディスペンサーの使用
は投与規制の初めと終りにのみ介入を必要とする、その
ようなディスペンサーを提供することである。

さらに本発明の他の１つの目的は、感熱性且つ親油性の
薬学上許容し得る相体中に含まれる有益な薬剤を送り出
すことのできるディスペンサーな提供することであり、
その担体は生物学的使用環境から吸収される熱エネルギ
ーの存在で融解して無害な投与し得る組成物となり、そ
れによって実質的に哺乳動物の組織を刺激することおよ
び哺乳動物の蛋白組織との相互作用を避ける。

さらに本発明の他の１つの目的は、少なくとも２種の成
分と少なくとも１種の薬品とから形成される共融混合物
な内蔵する浸透性ディスペンサーを提供することであり
、その共融混合物は混血動物の温度とほぼ同じ融点を有
しており、前記の温度で動物にディスペンサーから投与
される。

さらに本発明の他の１つの目的は、不溶乃至可溶性の薬
品な含む感熱性の親水性組成物を内蔵する、内部に配置
されたカプセルから成るディスペンサーな提供すること
であり、そしてその感熱性組成物は生物学的使用環境に
存在するエネルギー人力に感応してその形態な変えて、
ディスペンサーからの送り出し作用に対して投与可能に
なる。

さらに本発明の他の１つの目的は、熱可塑性相１ 成物と膨張性成分を包含する内部カプセルから成るディ
スペンサーを提供することであり、そしてその組成物は
、水性の環境において化学的に不安定であるので非水性
投薬担体中に入れてディスベンザ−内に内蔵することの
できる有益な薬剤を含み、その薬剤はディスペンサーか
らの送り出しの間非水性押体に保訛されている。

さらに本発明の他の１つの目的は、活性な薬剤を含有す
る感熱性組成物を内蔵する区画の少なくとも一部を囲む
半透壁、およびその区画とディスペンサーの外部とを連
絡する通路を通して組成物を追い出す媒体とから成るデ
ィスペンサーを提供することである。

本発明のその他の目的、特徴および利点は次の明細書の
詳細な説明から、また図面と前記の特許請求の範囲と結
び合せて、調剤技術関係の当業者にはより一層明瞭にな
るであろう。

【図面の簡単な説明】

さて図面の各図を詳細に見ると、これらの図は有益な薬
剤を投与するための新しく七つ有用なデ２ イスペンサーの例であり、そしてそれらの例は限定する
ものと解釈されるべきではない。ディスペンサーの１例
が第１図に数字１０をつけて描かれている。第１図にお
いてディスペンサー１０は、内側の内腔または空間（第
１図では見えない）を囲み且つ境界を定めている器壁１
２から形成される本体１１および破線で示された通路１
８から成る。 第２図は第１図のディスペンサー１０の断面図である。 第２図のディスベンザ−１０は本体１１と器壁１２から
成る。器壁１２は半透性ポリマー壁形成組成物から形成
され、外側の流体の通過に対しては実質的に透過性であ
り、そしてディスペンサー１０に内蔵されている有益な
薬剤およびその他の成分の通過に対しては実質的に不透
過性である。器壁１２は非毒性であり、その物理的およ
び化学的完全性な維持する、すなわち、投薬期間中に浸
食されない。ディスペンサー１０は単独の単位カプセル
１３′を含む最終製品に仕上げられる。 すなわち、カプセル１３は容易に部分に分離することが
できない。カプセル１３およびカプセルという用語の今
後の使用はここに具現されたような構造の硬軟いずれを
も意味する。さらに、第２図において、カプセル１３は
内側の内腔または空間１４を囲んでいる。内腔１４は有
益な薬剤１５（点によって示されている）、感熱性組成
物１６（波線で示されている）、および組成物１６の表
面と層になって接触している駆動部材１７を内蔵してい
る。好ましい態様における駆動部材１７はカプセル壁１
３と区画１４の内側の形に相当する形を有する膨張性部
材１７である。膨張性部材１７は層状をなし、架橋化さ
れないかあるいは任意に架橋化されているヒドロゲル組
成物から作られており、そして浸透性を有する。例えば
半透壁１２を通して外側の流体を吸い込み、ディスペン
サー１０の外側の流体に対して半透壁１２を横切る浸透
圧勾配を示す能力を有する。他の態様においては、駆動
部材１７は、半透壁１２を通して流体を吸い込む固体の
浸透効果のある溶質であり得る。 ディスペンサー１０には半透壁１２の中およびカプセル
１３を通る通路１８が作らねている。通路１８はディス
ペンサー１０から有益な薬剤１５な送り出すために区画
１４とディスペンサーの外部とを連絡している。 第２図において、熱に感応する、すなわち感熱性の組成
物１６は有益な薬剤１５を送り出す媒体であり且つ輸送
担体である。有益な薬剤１５は区画１４の中に内蔵され
、ディスペンサー１０によって送り出されるが、水性流
体と親油性媒体のいずれにも不溶乃至易溶性である薬剤
を含む。 感熱性組成物１６はその中に薬剤１５を均一または不均
一に分散または溶解して含有しており、本発明の好まし
い態様においては無水の、感熱性の、親水性または疎水
性の物質から形成されている。その物儒は２１°Ｃの室
温およびその付近２〜３℃慶内の温度では固体状の性質
を示し、そして哺乳動物の体温の３７℃に近い温度およ
びその付近２〜５°Ｃ以内の温度に融点を示す。本発明
において使用される用語「融点」、「軟化点」、または
「液化する」は夫々感熱性組成物が融解する温度、５ 溶解される温度、または溶解してディスペンサー１０か
ら薬剤１５を送り出すために使用し得るような投薬用相
体を形成することな示す。 第６図は第１図および第２図のディスペンサーが働いて
有益な薬剤１５を使用ｍＶの流体へ送り出している様子
を描いている。６７°Ｃおよびその２〜３°Ｃ以内の温
度の使用環境の中で作動する際に、ディスペンサー１０
は熱力学的活動力と動力学的活動力の組合せによって薬
剤１５を送り出す。 すなわち、作動に際して感熱性組成物１６は融解して、
流体、半固体または類似の送り出せる相を形成して、薬
剤１５を通路１８を通して送り出す。 組成物１６が融解するに従い、親水性部材１７は浸透平
衡へ向う傾向で半透壁１２を通して流体を吸い込み、連
続して膨潤し、すなわち膨張しまたは充満し、部材１７
の容積を増大させ、そして同時に部材１７は区画１４内
で膨張するが、界面における混合しない境界は実質上変
化なく維持され　（る。外部の流体が半透壁１２を通し
てディスペンサー１０に吸い込まれるに従い、流体に可
溶性の６ 材料で形成されたカプセル壁１３は徐々に溶解して、デ
ィスペンサーの内側を潤滑することにより、部材１７が
支障なく膨張するのを助け、その結果組成物１６な連続
的に放出する。それに付随して、容積を増す部材１７が
その容積を増加するに従い、組成物１６に対して圧力を
かけて組成物の容積を減じさせようとする。部材１７の
膨張、区画１４の収縮、および組成物１６の融解が同時
に起ると、薬剤１５を含有する組成物１６は通路１８を
通ってディスペンサー１０の外側へ送り出される。第２
図と第６図を共に見ると、ディスペンサー１０が働いて
薬剤１５を送り出す例が示されている。 第２図は薬剤放出期間の初めにおけるディスペンサー１
０を描いており、そして第３図は薬剤放出期間の終りに
近いディスペンサー１０を描いている。組成物１６の融
解、組成物１６０部材１７との非混合性および媒体１７
の膨潤、充満、および膨張、それに伴なう第３図に見ら
れるような容積の増加、並びに第６図に見られるような
同時に起る区画４の容積の相当する減少は共に、制御さ
れた速度で且つ連続的に長期間の薬剤１５の送り出しを
確保する。 第４図は２つの部分から成るディスペンサー２０を例示
しており、本体部材２１とキャップ部材２２が単位のデ
ィスペンサーに製作されている。−ｒ′イスペンサー２
０は便利なように２つの部分に作られ、１つの部分２２
が他の部分２１に滑ってはまり、キャップをかぶせる。 部分２１と２２は内側の内腔（第４図では見られない）
を完全に包んでカプセルに封入している。ディスペンサ
ー２０はまた通路３０（破線で示される）を含む。 第５図はキャップな除いた第４図のディスペンサーの断
面図である。第５図において、ディスペンサー２０は本
体部材２１から成り、本体部組は本質的に、本体内部の
カプセル２１な、カプセル２１の口２５を除いて、少な
くともその一部を囲み且つカプセル２１と密着している
半透壁から成る。ディスペンサーを形成するために使用
されるカプセルは２つの部分から成り、すなわち、第６
図に見られるような成分を受入れるカプセル本体部材２
１とキャップ部材２２から成る。カプセル部材２１は、
有益な薬剤２７（点で示される）、感熱性組成物２Ｂ（
波形線で示される）、および組成物２８の表面と界面を
もって平行に配置される膨張、膨潤性のピストン式駆動
部材２９を内蔵する空間２６を囲んでいる。第５図の各
部分を構成する材料は第１〜３図のために論じられた材
料から形成されており、それらについては後に本明細書
においてさらに論じられる。 第６図は第４図および第５図の断面図である。 第６図はキャップ２２をかぶったディスペンサー２０を
描いている。第６図において、キャップ２２は、より大
きな本体２１が予め選ばれた適当な薬剤、感熱性組成物
および駆動部のすべてによって充填された後にカプセル
本体２１にぴったりとかぶせられる。第６図において、
キャップ２２が本体２１にはめられて後、半透壁が本体
部材２１とキャップ２２の外表面上に塗布される。他の
製造法では、カプセル本体２１１Ｃ各成分を充填してか
ら、半透壁を口な除いて塗布する。それからキャ９ ツブ２２をかぶせる。その際キャップ２２は、半透壁２
３で波間された本体２１にはめ込まれる。 いずれの製造法においても通路３０がディスペンサー２
０から薬剤２７を送り出すために半透壁２３とカプセル
壁２２を通して穿孔される。第７図は作動中のデバイス
２０を描いている。第７図において、ディスペンサーは
放出期間の終りに近づいて半透壁２３のみから成るよう
に描かれている。 ディスペンサー２０は前記ディスペンサー１０について
説明した仕方で作動する。 第８図はディスペンサーの製造と有用性を利するために
提供される他の態様を描いている。第８図において、好
ましい態様における本体部分３１のような本体、すなわ
ち、カプセルが例示されており、本体部分３１の開口３
３に挿入された膨張性の栓３２を有する。本体部材は半
透性材料または親水性材料で作ることができる。空間３
６に充填するために本体部分３１中に充填用器具を挿入
するために膨張栓３２から隔たった位置に通路３４が本
体部分３１の器壁３５を通して穿孔されてい０ る。空間が充填された後、本体またはカプセルは半透壁
３９を塗布されて包まれる。半透壁はいずれの態様にお
いても膨張性部材３２中へ流体を吸い込むための媒体を
提供し、また開口３３を閉じ、それによって栓３２の膨
張は空間３６中で通路３４に向う一方向になるであろう
。この製造方法において、カプセルから薬剤を送り出す
ために通路３４がカプセル壁中の通路と一線になる配置
で半透膜を通して穿孔される。他の製造方法においては
、半透壁３９がその開口部に栓をはめた空のカプセル部
材の周囲に塗布されて、通路が半透壁とカプセル壁とを
通して穿孔され、それからカプセルの空間が有益な薬剤
を含む感熱性組成物で充填される。 第１〜９図は本発明に従って製造することができる様々
なディスペンサーを例示しているが、これらのディスペ
ンサーは本発明を限定するものと解釈されるべきではな
い。それはディスペンサーは広範な種類の形、大きさ、
および有益な薬剤を使用環境へ送り出す形式をとること
ができるからである。例えば、ディスペンサーは経口投
与用に作ることができるし、またディスペンサーは頻用
、埋没用、人工膝用、頚部用、子宮内用、耳用、農用、
皮膚用、膣用、肛門と直腸用、反拠胃用（例えば牛の第
二胃）、および皮下用のディスペンサーとしての使用に
適合させることができる。ディスペンサーはまた様々な
形、大きさおよび構造をとることができろし、また川、
飼育水槽、野原、工場、貯槽、研究施設、温室、輸送機
関、病院、海軍および陸軍の機関、獣医診療所、ナーシ
ングホーム、農場、動物園、病室、化学反応器、および
その他の使用環境において有益な薬剤な送り出すために
適合させることができる。 ３、発明の詳細な説明 本発明の実施において、驚くべきことにディスペンサー
１０とディスペンサー２０は２種の異なる形態を有する
カプセル、すなわち、本発明の目的によって分類すると
、浸透性硬カプセルおよび浸透性軟カプセルとなるが、
これによって製造し得ることが発見された。浸透性硬カ
プセルは２つの部分、キャップと本体とから構成され、
大きい方の本体が予め選ばれた適当な薬剤配合物を充填
されて後に２つの部分がはめ合わされる。これはキャッ
プ部分を本部部分の上から滑り込ませるまたははめ込む
ことによって実施され、かくして有用な薬剤配合物を完
全に囲み且つカプセルに封入する。硬カプセルは型を、
カシモル薄層を形成する材料の溶液を入れた浴に侵漬し
て、その材料で型を被覆する。次に、型を引き出し、冷
却してから、空気流中で乾燥する。カプセルを型から剥
がしてから、トリミングして内側の内腔な有する薄層部
材に仕上げる。薬剤配合物を受入れる本体にはめ込み式
にかぶせられるがん合キャップは同様にして製造される
。次に、閉じて充填された浸透性カプセルは半透壁また
は薄層によって封入される。半透壁はカプセル部品が最
終のカプセルに結合される前または後のいずれでもカプ
セル部品に塗ることができる。他の態様においては、硬
カプセルは各部品がぴったり合う止め輪をそれらの開い
た端に近くつけたものによって作ることができ、その輪
は薬剤配合物を充填した後重ねるキャップと本体を結合
して固定することができる。この態様において、適合し
た止め輪の一対がキャップ部分と本体部分の中に形成さ
れ、これらの輪はカプセルをしっかりと結合するための
固定手段を提供している。カプセルは手作業によって薬
剤配合物を充填することができるし、あるいは機械によ
って薬剤配合物を充填することもできる。最終工程にお
いて、硬カプセルは、今後説明するように流体の通過に
対しては透過性であり且つ有用な薬剤の通過に対しては
実質的に不透過性である半透性　（の薄層によって封入
される。 本発明によって使用されるような浸透性軟カシ６ セルは、好ましくはその最終の形において、一体を構成
する。一般に、浸透性軟カプセルはその中に有用な薬剤
配合物を封入している密封された構造をしている。軟カ
プセルは種々な方法で製造されるが、その製造方法には
平板法、回転ダイ法、往復ダイ法、および連続法が含ま
れる。平板法は一組の型を使用する。準備きれたカプセ
ル薄層形成材料の温かいシートを下の型の上に置き、そ
の上に薬剤配合物を流し込む。薄層形成材料の第２のシ
ートを薬剤配合物の上に置き、次いで上の型を置く。型
のセットをプレス機の下に置して、加熱または加熱なし
で圧をかけて、単位の軟カプセルを形成する。カプセル
を溶媒で洗って、過剰の薬剤配合物をカプセルの外側か
ら取り除いてから、空気乾燥したカプセルな手透壁材料
によって封入する。 回転ダイ法はカプセル薄層形成材料の２枚の連続フィル
ムを使用し、そのフィルムを一対の回転ダイとインゼク
ターくさびの間に集合させる。この方法は２つの部分を
合致させる作業によってカ４ ゾセルを充填且つ封止する。この方法において、カプセ
ル薄層形成材料のシートはガイドロール上に供給され、
それからくさびインゼクターとブイロールの間に下る。 カプセル化される薬剤配合物は重力によって容積式ポン
プの中に流れ込む。そのポンプは薬剤配合物をくさびイ
ンゼクターを通してダイロールの間のシートの中へ計量
して送る。 くさびの底部に、ダイロールのダイポケットと一列に並
んだ小円孔がある。ポンプ送りされる薬剤配合物の圧力
がシートをそのポケットに押し付けるとき、カプセルは
ほぼ半ば封じられ、その除軟カプセルは同時に充填され
、成形され、密封され、そして薄層形成材料のシートか
ら切り離される。 軟カプセルの封圧はダイロール上の機械的圧力および薄
層形成材料のシートのくさびによる加熱によって達成さ
れる。製造工程の後、薬剤配合物を充填したカプセルを
強制通風の存在で乾燥してから、今後に説明する方法に
よってそれに半透性の薄層なかぶせて封入する。 往復ダイ法は、１組の垂直のダイの間にカブセル薄層形
成材料の２枚のフィルムを導入することによって軟カプ
セルを製造する。ダイが閉じ、開きまた閉じるとき、フ
ィルムを横切るポケットの列を順次１列づつ形成する連
続垂直板としてダイが働く。これらのポケットは薬剤配
合物を充填され、ポケットがダイを通って移動するに従
って、封止＼され、形づけられ、そして薬剤配合物を充
填したカプセルとして移動するフィルムから切り離され
る。半透壁がその上に塗られて、浸透性の軟カプセルデ
ィスペンサーができる。連続法は、これも回転ダイを使
用するが、別の特徴が加わる。 この方法は液体の封入をする以外に、有益な薬剤を乾燥
粉末の形で軟カプセルに都合よく充填することができる
。連続法の充填された軟カプセルは半透性ポリマー材料
に封入されて、浸透性軟性カプセルになる。 本発明のディスペンサーは半透性材料から成る器壁を備
えることができる。その半透壁は宿主または動物に不利
な効果を与えず、外部の水性流体（例えば水および生物
学的流体）の通過に対して７ は透過性であるが、医薬品を含めて薬剤の通過に対して
は実質的に不透過性に留まり、そして熱互変性の感熱性
組成物の存在においてその完全性を維持する、すなわち
、半透壁はその組成物の存在において融解も浸食もしな
い。外壁を形成する選択的半透性材料は流体に実質上不
溶であり、無毒性であり、そして浸食されない。 半透壁を形成する代表的材料に含まれるのは半透性のホ
モポリマー、半透性のコポリマー、およびその他類似の
ものである。ある態様において、典型的な材料に含まれ
るのはセルロースエステル、セルロースモノエステル、
セルロースジエステル、である。これらのセルロース糸
ポリマーはその無水グルコース単位上の置換度（Ｄ、Ｓ
、）を０より６までに有している。置換度とは無水グル
コース単位上に元から存在する水酸基が置換基に取り替
えられたもの、または他の基に変換されたものの平均数
を意味する。無水グルコース単位は部分的ま８ たは完全に、例えばアシル、アルカノイル、アロイル、
アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロゲン、カルボ
アルキル、アルキルカルバメート、アルキルカルボネー
ト、アルキルスルホネート、アルキルスルファメート、
および同様な半透性ポリマーを形成する基によって置換
することができる。 半透性材料の典型的例に含まれるのは、セルロースアシ
レート、セルロースジアジレート、セルローストリアシ
レート、セルロースアセテート、セルロースジアセテー
ト、セルローストリアセテート、モノ−、ジーおよヒド
リセルロースアルカニレート、モノ−、ジーおよヒトリ
ーアルケニレート、モノ−、ジーおよびトリアロイレー
トなどより成る群から選択される１員である。代表的な
ポリマーの例に含まれるのは、１．８〜２，３のり、Ｓ
。 および３２〜３９．９％のアセチル含量を有するセルロ
ースアセテート；１〜２のり、Ｓ、および２１〜６５％
のアセチル含量を有するセルロースジアセテート；２〜
６のり、Ｓ、および３４〜４４．８％のアセチル含量を
有するセルローストリアセテートなどである。さらによ
り特定のポリマーに含まれるのは、１．８のり、Ｓ、お
よび３８．５　％のプロピオニル含量を有するセルロー
スプロピオネ−）　；　１．５〜７チのアセチル含量と
６９〜４２チのプロピオニル含量を有するセルロースア
セテートプロピオネ−）；２．５〜６％のアセチル含量
、６９．２〜４５％の平均プロピオニル含量および２．
８〜５．４係のヒドロキシル含量を有するセルロースア
セテートプロピオネート；１，８のり、８．１３〜１５
ヴのアセチル含量および６４〜６９％のゾチリル含量ヲ
有スるセルロースアセテートブチレート；２〜２９．５
％のアセチル含量、１７〜５６チのブチリル含量、およ
び０．５〜４．７％のヒドロキシル含量を有するセルロ
ースアセテートブチレート；２．９〜６のり、Ｓ、　ヲ
有するセルローストリアシレート、例エバセルロースト
リバレレート、セルローストリラウレート、セルロース
トリパルミテート、セルローストリオクタノエート、お
よびトリゾロビオネート；２．２〜２．６のり、　Ｓ、
を有するセルロースジエステル、例えばセルロースジサ
クシネート、セルロースシバルミネート、セルロースジ
オクタノエート、セルロースシカルビレートナト；混合
セルロースエステル、例えばセルロースアセテートバレ
レート、セルロースアセテートサクシネート、セルロー
スプロピオネートサクシネート、セルロースアセテート
オクタノエート、セルロースバレレートパルミテート、
セルロースアセテートへブトネートなどである。半透性
ポリマーは米国特許第４，０７７，４０７号において公
知であり、そ’Ｉ’ｅｃｈｎｏｌｏｇ７　％第６巻、３
２５〜６５４頁、１９６４年　（工ｎｔｅｒｓｃｉｅｎ
ａｅ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、工ｎａ、、Ｎｅｗ　Ｙｏ
ｒｋ発行）に記載の方法によって製造することができる
。 半透性ポリマーをさらに補足すると、これに含まれるの
は、アセトアルデヒドジメチルセルロースアセテート；
セルロースアセテートエチルカルバメート；セルロース
アセテートメチルカルバメート；セルロースジメチルア
ミノアセテート；半１ 透性ポリアミド；半透性ポリウレタン；半透性ポリスル
フアン；半透性スルホン化ポリスチレン；米国特許第６
，１７３，８７６号、第３，２７６．５８６号、第６，
５４１．０［］５号、第３．５４１．００６号、および
第３，５４６．１４２号に開示されたよりなポリアニオ
ンとポリカチオンの共沈殿によって形成され、架橋化さ
れた選択的半透性ポリマー；選択的半透性シリコンゴム
；米国特許第６，１６３，１３２号にロエプとスリラジ
ャン（Ｌｏｅｂ　ａｎｄ　５ｕｒｉｒａｊ　ａｎ）によ
って開示されたように半透性ポリマー；半透性ポリスチ
レン誘導体；半透性ポリ（ナトリウムスルホネート）；
半透性ポリ（ビニルベンジルトリメチル）アンモニウム
クロリド；半透壁の両側の静水圧または浸透圧の差の気
圧当りとして表わされた１０−１〜Ｉ　０−７（ｃｃ、
ｍｉｌ／ｍ２ｈｒ、ａｔｍ）の流体透過度を示す半透性
ポリマーなどである。それらのポリマーは米国特許第３
．８４５．７７０号、第３，９１６．８９９＠および第
４．１６０，０２０号、　（Ｊ、Ｒ，ａｎｄ　Ｒｏｆｆ
、Ｗ、Ｊ、著、１９７１年、ＯＲＯＰｒｅｓｓ。 ２ ０１ｅｖｅｌａｎｄ、　０ｈｉｏ発行）において当業者
に公知である。 膨潤性、膨張性の内部部材または層および栓を形成する
ために使用される材料は純粋なポリマー材料および浸透
性薬剤と混合したポリマー材料であって、それらの材料
は水または生物学的流体と相互作用し、流体を吸収し、
そして平衡状態まで膨潤または膨張する。そのポリマー
は吸収した流体のかなりの部分なポリマーの分子構造中
に保持する能力を示す。好ましい態様におけるポリマー
は、非常に高度に膨潤または膨張できるゲルポリマーで
、通常２〜５０倍の体積増加を示す。膨潤性、親水性の
ポリマーはまた浸透ポリマーとしても知られ、架橋化さ
れてないかまたは軽度に架橋化されたものであり得る。 流体の存在で膨潤する性能を有するポリマーにおける架
橋は共有結合またはイオン結合であり得るので、架橋さ
れるとポリマーは流体に溶解しなくなるであろう。その
ポリマーは植物、動物または合成に発生するものであり
得る。本発明の目的に役立つポリマー材料に含まれるの
は、分子量５．０００〜５，０００，０００のポリ（ヒ
ドロキシアルキルメタクリレート）；分子量１０．００
０〜３６０，０００のポリ（ビニルピロリドン）；アニ
オン性およびカチオン性ヒドロデル；扁分子電解質錯体
；低アセテート残基を有するポリビニルアルコール；寒
天とカルボキシメチルセルロースの膨潤性混合物；僅か
に架橋化した寒天と混合したメチルセルロースから成る
膨潤性組成物；無水マレイン酸とスチレン、エチレン、
プロピレン、またはインブチレンとの共重合体を微細に
分散することによって製造された水膨潤性共重合体、Ｎ
−ビニルラクタムの水膨潤性ポリマーなどである。 その他のゲル化性の、流体を吸収し且つ保持するポリマ
ーであって、親水性、膨張性押し出し部材を形成するた
めに役立つものに含まれるものは、３０．０００〜３０
０．０００の範囲の分子量を有するペクチン；寒天、ア
ラビヤゴム、カラヤゴム、トラガカントイム、アルギン
およびグアーのような多糖類；カルボポル（０ａｒｂｏ
ｐｏｌ■）酸性カルボキシポリマーとその塩誘導体；ポ
リアクリルアミド；水膨潤性インデー無水マレイン酸ポ
リマー；グツドライト（Ｇｏｏｄ−ｒｉｔｅ■）ポリア
クリル酸で８０．０００〜２００．０００の分子量を有
するもの；ポリオクス（Ｐｏ１ｙｏＸｏ）ポリエチレン
オキシドポリマーでｉ　ｏ　ｏ、ｏ　ｏ　ｏ〜５．００
０．０００およびそれ以上の分子量を有するもの；澱粉
グラフト共重合体；ポリアニオンとポリカチオンの交換
ポリマプ（Ａｑｕａ−Ｋｅｅｐ■）アクリレートポリマ
ー；ポリグルカンのジエステル；架橋化ポリビニルアル
コールとポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）の混合物
；プロラミンとして利用できるゼイン；分子量４．００
０〜１００．０００のポリエチレングリフール；などで
ある。好ましい独様においては、膨張性の器壁は熱成形
可能なポリマーおよび目？リマー組成物から形成される
゛。親水性を有する代表的ポリマーは米国特許第３．８
６５．１０８号、第４，００２，１７３号、第４，２０
７．８９３号、第４．３２７．７２５号、およびＨａｎ
ｄｂｏｏｋ　ｏｆＣｏｍｍｏｎ　Ｐｏｌｙｍｅｒｓ　（
５ｏｏｔｔ　ａｎｄ　Ｒｏｆｆ著、０１　ｅ　ｖ　ｅ　
１ａｎｄＲｕｂｂｅｒ　Ｏｏｍｐａｎｙ、　０１ｓａｖ
ｅｌａｎｄ、　０ｈｉｏ発行）において公知である。 押し出し部材を形成するための浸透効果のある化合物は
純粋なものを使用しても良いし、または膨潤性ポリマー
と均一または不均一に混合することもできるが、膨潤性
ポリマー中に吸い込まれる流体に可溶である浸透効果の
ある溶質であって、外側の流体に対して牛透壁な横切る
浸透圧勾配を示す。浸透効果のある化合物は浸透剤（ｏ
ｓｍａｇｅｎｔ）としても知られている。本発明の目的
に役立つ浸透効果のある浸透剤は、硫酸マグネシウム、
塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫
酸カリウム！酸ナトリウム、マンニ）　−／ｌ／、尿素
、ンルビトール、イノシトール、スクロース、グルコー
スなどより成る群から選択される固体の化合物を含む。 本発明に適する浸透剤の気圧（ＡＴＭ）で表わした浸透
圧はゼロＡ’Ｉ’Ｍより大で、一般にゼロＡＴＭから５
００　ＡＴＭまで、あるいはそれ以上の５ 高さになるであろう。 膨潤性、膨張性のポリマーは、有益な薬剤をディスペン
サーから送り出すための駆動力源を提供する上に、さら
に浸透効果ある溶質を保持する母材として働く役をつと
める。浸透性溶質はポリマーと均一または不均一に混合
されて、望みの膨張性器壁または膨張性ポケットを作る
。本発明に好ましい態様における組成物は、（ａ）少な
くとも１種のポリマーと少なくとも１種の浸透性溶質、
または（ｂ）少なくとも１種の同体浸透性溶質、から成
る。 一般に、組成物は約２０チ〜９０チ（重量）のポリマー
と８０チ〜１０チ（重量）の浸透性溶質から成り、本発
明に好ましい組成物では、３５チ〜７５チ（重量）のポ
リマーと６５チ〜２５チ（重量）の浸透性溶質から成る
。 本発明の目的に使用されるような用語「感熱性」は、熱
に感応して軟化する、すなわち投与可能になり、且つ冷
却すると再び固化する熱可塑性組成物を含む。その用語
はまたエネルギーを加えるとだんだんに変化することの
できる熱互変性組成物６ を含む。これらのものは、エネルギーを加えたり、取り
去ったりすると、それに感応するという点で感熱性であ
る。本発明の目的に使用されるような用語「感熱性」は
好ましい態様においては、３６００以下の温度では固体
または固体類似の性質を示し、そして６２℃から上の温
度で、通常３２〜４０℃の範囲で、熱によってかき乱さ
れると、流体、半固体、または粘稠になる、組成物薬剤
担体の物理化学的特性を表わす。感熱性担体は感熱性で
あって、高温で融解し、溶解し、溶解され、軟化し、ま
たは液化し、それによって投与可能な組成物を形成する
特性を有するので、それによってディスペンサーが感熱
性担体を、その中に均一または不均一に混合された有益
な薬剤と共に送り出すことを可能にする。感熱性担体は
親油性、親水性または疎水性であることができる。担体
の他の１つの重要な特性は、その中に含まれる薬剤の貯
蔵の間および送り出しの間に薬剤の安定性を維持するそ
の能力である。代表的な感熱性組成物とその融点は次の
通りである： カカオ脂３２−３４°Ｃ；カカオ脂に２チ密ろうを加え
たもの３５−３７℃；プロピレングリコールモノステア
レートおよびジステアレート６２−６５°Ｃ：水素添加
油、例えば水素添加植物油６６−３７．５°Ｃ；８０％
水素添加植物油と２０チンルビタンモノパルミテート３
９−３９．５°Ｃ；８０チ水素添加植物油と２０％ポリ
ンルペート６０．５６−６７°Ｃ；　７７．５％水素添
加植物油、２０％ンルビタントリオレエートおよび２．
５％密ろう３５−３６°Ｏ；　７２．５チ水素添加植物
油、２０係ソルピタントリオレエー）、２．５％密ろう
および５．０％蒸留水、３７−３８℃；８〜２２個の炭
素を有する飽和および不飽和の酸、例えばパルミチン酸
、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リルン酸お
よびアラキドン酸のモノ−、シーおよびトリグリセリレ
；協和脂肪酸のトリグリセリドとモノ−およびジグリセ
リド３４−３５．５°Ｃ；プロピレングリコールモノ−
およびジステアレー）３３−３４°Ｃ；部分水素添加綿
実油３５−３９０Ｃ；ポリオキシ−アルキレンとプロピ
レングリコ９ 一ルのブロック重合体；１，２−ブチレンオキシドにエ
チレンオキシドを加えて成るブロック重合体；プロピレ
ンオキシドとエチレンオキシドのブロック重合体；硬化
脂肪アルコールと脂肪３３−３６℃；ヘキサジエノール
と含水ラノリントリエタノールアミングリセリルモノス
テアレー）３８℃；モノ−、ジーおよびトリグリセリド
の共融混合物３５−３９℃ウィテプンル（Ｗｉｔｅｐｓ
ｏｌ■）÷１５、飽和植物性脂肪酸のトリグリセリドと
モノグリセリド３３．５−３５．５６Ｃ；水酸基のない
ウイテゾソル（Ｗｉｔｅｐｓｏｌｌ”　）　Ｈ３２３１
−３３℃；鹸化価２２５−２４０と融点３３．５−３５
．５℃を有するウィテプソル（Ｗｉｔｅｐｓｏｉ■）Ｗ
２５；鹸化価２２０−２３０および融点３７−３９℃を
有するウィテプンル（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ■）１１７５；
ポリアルキレングリコール、例えばポリエチレングリコ
−＃１０ＤＯ。 エチレンオキシドの線状ポリマー、３８−４１℃；ポリ
エチレングリコール１５００．融点３８−　（４１℃；
ポリエチレングリコールモノステアレー）　３９−４２
．５°Ｃ；６３チポリエチレングリコー０ ／ｌ／１５００．４７％ｉｌＪエチレングリコール６０
００および２０％蒸留水３９−４１°Ｃ；３０チポリエ
チレングリコール１５００．４０％ポリエチレングリコ
ール４０００および３０％ポリエチレングリコール４０
０．３３−３８°Ｃ；１１−１７個の炭素原子を有する
飽和脂肪酸のモノ−、ジーおよびトリグリセリドの混合
物、３３−３５℃、などである。感熱性組成物は、有益
な薬剤を固体組成物内に２０−３３°Ｃの温度で貯蔵し
、膨潤性組成物との界面において混合しない境界を保持
し、そして６６℃より高い温度、好ましくはろ３−４０
°Ｃの範囲において流動性の組成物中にある薬剤を投与
するだめの媒体である。感熱性組成物は生物学的環境に
投与されると、容易に***され、代謝され、同化される
などして、有益な薬剤の効果的使用に役立つ。 カプセルを形成するための材料はゼラチンを含む市場で
入手できる材料であり、例えば、粘度１５〜６０ミリポ
アズとブルーム強度１５０ｇ以下を有するゼラチン；プ
ルーム価１６０〜２５０を有するゼラチン；ゼラチン、
グリセリン、水および二酸化チタンから成る組成物；ゼ
ラチン、エリスロシン、酸化鉄および二酸化チタンから
成る組成物；ゼラチン、グリセリン、ンルピトール、ン
ルビン酸カリウムおよび二酸化チタン；ゼラチン、アラ
ビアゴム、グリセリンおよび水から成る組成物などであ
る。 ここに使用されるような用語「有益な薬剤」とは、予定
された有益且つ有用な結果を生むために投与することの
できるすべての組成物、配合物、混合物、または化合物
を意味する。有益な薬剤に含まれるものは、膜薄剤、酸
化防止剤、空気清浄化剤、殺生物剤、触媒、化学反ｈ６
物、化粧品、医薬品、消毒剤、殺かび剤、食品、受胎抑
制剤、受胎促進剤、食品補足物、発酵用薬品、殺菌剤、
殺虫剤、微生物弱毒化剤、栄養物、植物成長促進剤、植
物成長抑制剤、防腐剤、界面活性剤、滅菌剤、不妊剤、
ビタミン、および環境、周辺、生息地および動物に益す
るその他の組成物である。薬剤はディスペンサー中に内
蔵される感熱性材料に不溶性乃至非常に可溶性であり得
る。 本明細書並びに添付の特許請求の範囲において、用語「
医薬品」とは、動物において局所または全身的効果を生
ずるあらゆる生理学的または薬理学的活性物質を含むも
のであり、そして動物には瀉血動物、人間および霊長類
の動物、鳥類、魚類、家庭用、スポーツ用および農場用
動物、実験室用動物、および動物園の動物が含まれる。 ここで使用されるような用語「生理学的」とは正常な水
準および機能を生ゼしぬるための医薬品の投与を意味す
る。用語「薬理学的」とは宿主に投与される医薬品の量
に応じた変化を意味する。ステッドマン医学辞典（Ｓｔ
ｅｄｍａｎｓ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ
。 １９６６　、　Ｗｉｌｌｉａｍｓ　ａｎｄ　Ｗｉｌｋｉ
ｎｓ、　Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、　ＭＤ発行）。投与され
得る活性な医薬品に含まれるものは、無機および有機医
薬品、固体である医薬品、油である医薬品、何らの制限
なく、神経系に作用する医薬品、抑制薬、催眠薬、鎮静
薬、精神興奮薬、精神安定薬、抗痙牽薬、筋肉弛粉薬、
抗パーキンソン症薬、鎮痛薬、抗炎症薬、抗マラリア薬
、６ ホルモン薬、避妊薬、交感神経薬、利尿薬、駆虫薬、腫
瘍薬、低血糖症薬、眼薬、電解質、診断薬、および心血
管薬などである。ディスペンサー中に存在する薬剤の量
は０．０５　ｎ、９〜２０ｇまたはそれ以上であってよ
い。医必用には、ディスペンサーは種々な量を含有する
ことができ、例えば、毎日１回、２回または６回使用す
ることができる。 ディスペンサーは１週間に２回使用することなどもでき
る。 半透壁形成組成物は、カプセルの外側表面に薄層を作る
ように一次成形、二次成形、空気吹付け、浸漬またはは
け塗りによって半透壁形成組成物を施工することができ
る。半透壁を塗るために使用し得るその他のそして本発
明に好ましい技術は空気浮遊法とパンコーティング法で
ある。空気浮遊法は、空気と半透壁形成組成物の流れの
中にカプセルを吊るして回転させ、壁がカプセル部材を
包んで被覆するまで続けることから成る。この方法４ はさらに別の半透壁形成組成物を使用して繰返し行なっ
て半透性の積層壁を形成することができる。 空気浮遊法は米国特許第２．７９９，２４１号；Ｊ、Ａ
ｍ、Ｐｈａｒｍ、Ａｓ５ｏｃ、、第４８巻、４５１〜４
５９頁、１９７９年；同上、第４９巻、８２〜８４頁、
１９６０年などに記載されている。その他の標準的製造
方法はＭｏｄｅｒｎ　Ｐｌａｓｔｉｃｓ　Ｅｔｎｃｙｃ
ｌｏｐｅｄｉａ、第４６巻、６２〜７０頁、１９６９年
、およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ
ｓ、　Ｒｅｍｉｎｇｔ１ｏｍ著、第１４版、１６２６〜
１６７８頁、１９７０年（Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉ
ｎｇＯｏ＝、　Ｅａ日ｔｏｎ　ＰＡ全発行に記載されて
いる。 半透壁を製造するために適する典型的な溶媒は、諸材料
、カプセル壁、有益な薬剤、感熱性組成物、膨張性部材
および最終のディスペンサーに不利な害を与えない、不
活性の無機および有機の溶媒を含む。そのような溶媒に
広く含まれるのは、水性溶媒、アルコール、ケトン、エ
ステル、エーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化溶媒、
脂環式、芳香族、複素環式の溶媒およびそれらの混合物
から成る群より選択される溶媒である。典型的溶媒に含
まれるのはアセトン、ジアセ■・ンアルコール、メタノ
ール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルア
ルコール、メチルアセテート、エチルアセテート、イソ
プロピルアセテート、ｎ−ブチルアセテート、メチルイ
ソブチルケトン、メチルプロヒルケトン、ｎ−ヘキサン
、ｎ−へブタン、エチレンクリコールモノエチルエーテ
ル、エチレングリコールモノエチルアセテート、メチレ
ンジクロリド、エチレンジクロリド、プロピレンジクロ
リレ１四塩化炭素、ニトロエタン、ニトロプロパン、テ
トラクロロエタン、エチルエーテル、インゾロビルエー
テル、シクロヘキサン、シクロオクタン、ベンゼン、ト
ルエン、ナフサ、１．４−ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、ジグライム、水、およびそれらの混合物、例えば
アセトンと水、アセトンとメタノール、アセトンとエチ
ルアルコール、メチレンジクロリドとメタノールおよび
エチレンジクロリドとメタノール、などである。一般に
、本発明の目的のためには、半透壁は感熱性組成物の融
点より２．６度低い温度で塗られる。あるいは、半透壁
を塗った後にディスペンサーへ熱可塑性組成物を被覆す
ることもできる。 ここで使用されるような搾り出し円孔または通路はディ
スペンサーから有益な薬剤配合物を放出するために適す
る壁中の手段と方法を構成する。 円孔は機械的またはレーザ９−穿孔、または例えばゼラ
チンの栓のような壁の中の浸食性構成要素を浸食させる
ことによって形成することができる。 円孔は半透壁中に挿入されたポリマーであることもでき
、そのポリマーは多孔質ポリマーで少なくとも１つの孔
を有するものであるか、または微孔質ポリマーで少なく
とも１つの微孔を有するものである。円孔の詳細な説明
および好ましい円孔の最大と最小の寸法は米国特許第３
．８４５．７７０号および第３，９１６，８９９号に開
示されている。 ３、発明の詳細な説明 次の実施例は本発明を単に例証するものであって、本発
明を限定するものとして解釈されてはならない。それは
これらの実施例と他のそれらに相当するものは当業者に
は本開示、図面および前記７ の特許請求の範囲に照して一層明らかになるからである
。 実施例１ ディスペンサーは次のようにして調製される。 すなわち、先ずツーピースカプセルの本体部分をその口
を上に向は垂直に置き、カプセルの半球形の端に膨張、
膨潤性組成物の層を充填する。その組成物は６０％（重
量）の塩化す）　ＩＪウムと７０％（重量）の分子量３
，０００．［］　ＯＯを有するポリ（エチレンオキシド
）から成る。この膨張性組成物を形成する成分を商業用
混合機中で加熱しながら２０分間混合して均一な組成物
を生成させる。 この加熱した組成物をカプセルの半球形の端に注入して
、カプセルの約ｌ／４を占める層を形成させる。次に、
カプセルの本体部分にカプセルのキャップ部分をかぶせ
てから、組立てられたカプセルの内腔との連絡のために
キャップを通して充填口を穿孔する。それから、感熱性
の医薬品配合物を　（充填口を通してカプセルの内腔へ
注入して内腔を充填する。最後に、半透壁を組立てたカ
プセルの８ 周囲に塗り、半透壁を通して出口通路を穿孔して充填口
と連絡させ、ディスペンサーから医薬品配合物を送り出
せるようにする。 実施例２ ディスペンサーは次のようにして調製される。 すなわち、先ずツーピースカプセルの本体部分をその開
口を上に向は垂直に置き、カプセルの湾曲した半球形の
端にシアナマ−（Ｏｙａｎａｍθｒ■）ポリアクリルア
ミド（分子量約２００，０００のヒドロデル）の５００
ｑの層を充填する。次にカプセルの本体部分にカプセル
のキャップ部分をかぶせる。 それから、組立てられたカプセルの周囲に半透壁が形成
される。半透壁はアセチル含量６９．８％のセルロース
アセテ−）８５Ｆをメチレンクロリド２００ｄとメタノ
ール２００ｍＪに混合してから、空気浮遊機中で組立て
たカプセルに吹付は塗りして、０−２５ｎ＋ｍ厚の半透
壁がカプセルを包むまで行なうことにより形成される。 カプセルを乾燥させ℃から、１−Ｏｗｎの通路な半透壁
とカプセル壁を通してレーザードリルであけ、カプセル
の内腔と連絡させる。次に、融点３５−３７℃の中性脂
肪７７％と、融点５２°Ｃのパラフィン１９．５％の感
熱性腸溶混合物を加熱して液化し、それに６．５％のア
セチルサリチル酸を加える。それから、加熱した混合物
を約４０℃に冷却し、通路を通してカプセル内腔へ注入
してから、ディスペンサーな室温に冷却させる。 実施例６ プセル本体の開口と内径に相当する形と相対的配置を有
する型に、エチレングリコールジメタクリＬ／　−）　
０．１２部’＆含ムエチレングリコールモノメタクリレ
ート３０部と、硫酸ナトリウムの０．１６係水溶液な含
水エタノール中に含む膨張層形成組成物を充填する。そ
の組成物は６０℃で重合し、室温と平衡になってから２
０分後に１その固体層を型から取り吊す。固体の膨張層
をそれからカプセルの口にはめこみ、それによってカプ
セルの湾曲した半球形の端と膨張性ポリマーの層の内側
表面との間の空間内に内部薬品区画を形成させる。 次に、半球形の端を通して充填ロー出口の穴をあけて、
カプセルの外部と内部の区画とを連絡する。 その区画はこの時に感熱性薬品組成物で充填できるし、
あるいは任意に後に充填することもできる。 例エバ、上記の区画を２．５チフエノパルピタール、２
０．５％グリセルゼラチン、および７７％テオゾロマ油
、ステアリン酸、パルミチン酸およびラウリン酸のグリ
セリドから成る溶融した組成物で充填し、室温に冷却さ
せると、膨張層と積層する位置に感熱性組成物を形成す
ることができる。 次に、カプセルの本体をカプセルの口にキャップを滑り
かぶせることによってカプセルキャップで閉じる。 それから、アセチル含量３９．８　％を有するセルロー
スアセテートの１５重量係の溶液を調製してから、完全
に組立℃られたカプセルをその溶液中に、最初は１０秒
間浸漬、それから毎回浸漬１分間というようにして、中
間に５分間の乾燥期間を置いて、１５回浸漬することに
よりカプセルを牛１ 透壁で被覆する。浸漬の後ディスペンサー’＆７２ｆｆ
　（約２２°Ｃ）の室温で１０日間乾燥させる。この手
順で約２ｔｔｍの半透壁が塗られる。通路な半透壁を通
してレーザードリルであけて、ディスペンサーの外部を
充填ロー出口および感熱性層と連絡させる。 実施例４ 有益な薬剤配合物を投与するためのディスペンサーが次
のようにして製造される。すなわち、先ずゼラチンカプ
セルの半球形の端を、３０％の塩化ナトリウムと７０％
の凝固剤グレードのポリエチレンオキシドから本質的に
成る溶融した組成物３．２５　ｇで充填する。次に、カ
プセルのキャップを２論まで水に浸漬してから、カプセ
ルの口の端に滑りかぶせて、カプセルの開口した本体部
分にふたをする。前記の水はカプセルのキャップと本体
部材を固く結合させる。次に、組立てられたゼラチンカ
プセルのキャップの端を通して５０ミル（１，３ｍｍ）
の出口が穿孔される。それから、テオフィリンと８係カ
ポシル（０ａｂｏｓｉｌ■）無水物の２ ポリエチレングリコール４００中１５チけん濁液から成
る感熱性薬品配合物９．９ｇを５０℃でカプセルの薬品
室中に薬品口を通して注入して、カプセルの半球形の端
にある膨張性の栓と密接して層を形成させる。感熱性薬
品配合物はその上ゼラチンカプセル内壁と接触する。次
に、組立てられた投薬形のカプセルを、１０チポリエチ
レングリコール４００を含むセルロースアセテートブチ
レートの囲む壁で被覆する。半透壁はパンＨ１−コータ
ー中で塗られる。壁を形成するために使用される溶媒は
本質的にメチレンクロリドとメタノール、夫々９５重量
部対５重量部から成る。１２ミル（０−０３ｗｎ）の厚
さのセルロースアセテートブチレートの壁がカプセルの
外壁に塗られる。第１０図は６７°Ｃにおける放出速度
をｍｃｇ　７時で示す。 本発明の１つの態様は溢血動物の胆管へまたは肛門−直
腸管へ制御した速度で有益な薬剤を投与するための方法
に関する。その方法は次の段階から成る。 （Ａ）　次の諸部材から成るディスペンサーを前記管内
に導入する、 （１）流体の通過に対して、透過性であり且つ医薬品の
通過に対して実質的に不透過性である半透性ポリマー組
成物から形成される外壁；（２上記外壁の囲むカプセル
であって、その区画内に有益な医薬品配合物が入ってお
り、医薬品配合物は感熱性担体中に治療プ四グラムを実
施するための投与単位量の医薬品を含んでおり、前記感
熱性担体は体温で融解して、ディスペンサーから医薬品
を輸送する媒体となる；（６）　カプセル内の膨張性ヒ
ドロデルの層であって、該層は医薬品配合物の感熱性組
成物と接触して配置されている；および （４）外壁とカプセル壁を貫通して医薬品配合物の感熱
性組成物と連絡する円孔； （Ｂ）　半透壁の透過度と半透壁を横切る浸透圧勾配に
よって決定される速度で半透壁な通して流体を吸い込み
、ヒドロデルの層を膨張および膨潤させる； （０）医薬品配合物を融解させて流動性配合物を形成す
る；および （Ｄ）　上記の融解した配合物に対して連続的に膨張す
る層によって区画から有益な薬剤配合物を送り出して、
該配合物を医療上有効量において前記管に制御された速
度で円孔な通して投与することによって、１時間〜数か
月、好ましくは１時間〜２４時間、の長期間に亘り望み
の治療効果を生ゼしぬる。 ディスペンサーを使用して投与することのできる医薬品
の代表的例は抱合卵胞ホルモンであって、感熱性基剤中
０．８７５■の抱合卵胞ホルモンを含む配合物として投
与される。 前述の明細書は本発明の好ましい態様から成るものであ
るので、ここに開示された発明の原理に従い、本発明の
範囲から逸脱することなく変更と変形が行われ得ること
は当然である。 ４、図面の簡単な説明 第１図は、ワンピース配置で設計され、温血動物に有益
な薬剤を経口投与するために製造されたディスペンサー
の概観図である。 第２図は第１図のディスペンサーの垂直の長さを通して
の断面図であり、熱力学的感熱部材と膨張部材を収容し
、ディスペンサーを形成し且つ一体系として製造された
内部区画を例示している。 第６図は第１図および第２図のディスペンサーの断面図
であり、第６図によって感熱性組成物と駆動部材に満さ
れた区画を囲む半透壁から成るディスペンサーと駆動部
材が働いて有益な薬剤を分与しているディスペンサーを
描いている。 第４図は２つのはめこみ式の部分から成り、有益な薬剤
を長時間に亘って送り出すために製造されたディスペン
サーの概観図である。 第５図は第４図の断面図であり、ディスペンサーのはめ
こみ式のキャップ部分を除いたディスペンサーの本体部
分から成る。 第６図は第４図の断面図であり、がん合キャップ部分に
よってはめこみ式にふたをした本体部分と、感熱性の薬
剤を含んだ組成物と膨張性の駆動　１部材を充填された
ディスペンサーの内腔を描いている。 ５ 第７図は第４図および第６図のディスペンサーの断面図
であり、第７図において区画を囲む半透壁から成り、作
動して有益な薬剤を長時間に亘り送り出しているディス
ペンサーを描いている。 第８図は、カプセルの口に膨張、膨潤性の栓を含むカプ
セルの本体部分の断面図である。 第９図は第８図と同じく、薬剤を含む感熱性組成物と平
行に配置された膨張、膨潤性の栓を含むカプセルの本体
部分の断面図である。 第１０図は長期間に亘るディスペンサーからの薬品配合
物の放出パターンを描くグラフである。 １０・・・ディスペンサー、１１・・・本体、１２・・
・器壁、１３・・・カプセル、１４・・・内腔、１５・
・・薬剤、１６・・・感熱性組成物、１７・・・駆動部
材、１８・・・通路、２０・・・ディスペンサー、２１
・・・本体またはカプセル、２２・・・キャップ、２３
・・・半透壁、２５・・・開口、２６・・・空間、２７
・・・薬剤、２８・・・感熱性組成物、２９・・・駆動
部材、３０・・・通路、３１・・・本体またはカプセル
、３２・・・膨張性の栓、３３・・・開口、３４・・・
通路、３５・・・器壁、６ ３６・・・空間、３７・・・感熱性組成物、３８・・・
薬剤、３９・・・半透壁。 代理人　浅　村　皓 手続補正書（方式） 昭和２ρ年４月７０日 特許庁長官殿 １、事件の表示 昭和〆θ年特許願第２７ｔ：２−／　号２、発明の名称 鰯役利巧号ヌへ°ンーリ一一 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住　所 へ　祷　焔しＶｌｌ　っ−爪Ｏレージ３ン４、代理人 昭和７０年　ケ月：Ｌ２日 ６、補止により増加する発明の数 ７、補正の対象 タイプ印書により鮮明に作成した明細書（：ｉｑ＋、３
２．３乙、４−’５ａ））ジエステル、例え−セルロー
スジサクシネート、セルロースシバルミネート、セルロ
ースジオクタノエート、セルロースシカルビレートなど
；混合セルロースエステル、例＊−ハセルロースアセテ
ートバレレート、セルロースアセテートサクシネート、
セルロースプロぎオネートサクシネート、セルロースア
セテートオクタノエート、セルロースバレレートパルミ
テート、セルロースアセテートへシトネートなどである
。半透性ポリマーは米国特許第４，０７７，４０７号に
おいて公知であり、それらはエンサイクロペディア　オ
プ　ポリマーサイエンス　アンド　テクノロジー（Ｅｎ
ｃｙｃｌｏ−ｐｅｄｉａ　ｏｆ　Ｐｏｌｙｍｅｒ　５ｃ
ｉｅｎｃｅ　ａｎｄ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　）、第６
巻、３２５〜３５４頁、１９６４年（インターサイエン
ス　パゾリッシャーズ　インコーポレイテイッド、ニュ
ーヨーク（ＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅＰｕｂｌｉｓｈｅ
ｒｓ、　Ｉｎｃ、、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　）発行）に記
載の方法によって製造することができる。 半透性ポリマーをさらに補足すると、これに含まれるの
は、アセトアルデヒドゾメチルセルロースアセテート；
セルロースアセテートエチルカルバメート；セルロース
アセテートメチルカルシ寸メート；セルロースジメチル
アミノアセテート：半透性ポリ゛アミド；半透性ポリウ
レタン：半透性ポリスルフアン；半透性スルホン化ポリ
スチレン；米国特許第３，１７３，８７６号、第３，２
７６．５８６号、第３，５４１，００５号、第３，５４
１，００６号、および第３，５４６，１４２号に開示さ
れたようなポリアニオンとポリカチオンの共沈殿によっ
て形成され、架橋化された選択的半透性ポリマー；選択
的半透性シリコンイム：米国特許第３，１３３，１３２
号にロエゾとスリラジャン（Ｌｏｅｂ　ａｎｄ　５ｕｒ
ｉｒａｊａｎ　）によって開示されたように半透性ポリ
マー：半透性ポリスチレン誘導体；半透性ポリ（ナトリ
ウムスルホネート）；半透性ポリ（ビニルベンジルトリ
メチル）アンモニウムクロリド；半透壁の両側の静水圧
または浸透圧の差の気圧当りとして表わされた１Ｑ　〜
１Ｑ””７（ｃｃ、ｍｉｌ／（２２ｈｒ、−ａｔｍ　）
のｌ 流体透過度を示す半透性ポリマーなどである。それらの
ポリマーは米国特許第３，８４５，７７０号。 第３，９１６，８９９号および第４，１６０，０２０号
、およびハンＰブック　オシ　コモン　ポリマーズ（Ｈ
ａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｃｏｍｍｏｎ　Ｐｏｌｙｍｅｒ
ｓ　）　（スコツト。 １−１ ジエイ、アール、及びロフ、ダシリュー、ジエイ。 （５ｃｏｔｔ、　Ｊ、Ｒ，ａｎｄ　Ｒｏｆｆ、　Ｗ、Ｊ
、　）著、１９７１年、シーアールシー　プレス（ＣＲ
Ｃｐｒｅｓｓ　）　ｓクリープランド、オハイオ（Ｃ１
ｅｖｅｌａｎｄ、　０ｈｉｏ　）発行）において当業者
に公知である。 膨潤性、膨張性の内部部材または層および栓を形成する
ために使用される材料は純粋なポリマー材料および浸透
性薬剤と混合したポリマー材料であって、それらの材料
は水または生物学的流体と相互作用し、流体を吸収し、
そして平衡状態まで膨潤または膨張する。そのポリマー
は吸収した流体のかなりの部分をポリマーの分子構造中
に保持する能力を示す。好ましい態様におけるポリマー
は、非常に高度に膨潤または膨張できるゲルポリマーで
、通常２〜５０倍の体積増加を示す。膨潤性、親水性の
ポリマーはまた浸透ポリマーとしても知られ、架橋化さ
れてないかまたは軽度に架橋化されたものであり得る。 流体の存在で膨潤する性能を有するポリマーにおける架
橋は共有結合またはイオン結合であり得るので、架橋さ
れるとポリマーは流体に溶解しなくなるであろう。その
ポリマーは植物、動物または合成に発生するものであり
得る。本発明の目的に役立つポリマー材料に第４，３２
７，７２５号、およびハンドブック　オブコモン　ポリ
マーズ（Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　ＣｏｍｍｏｎＰｏｌ
ｙｍｅｒｓ　）　（スコツト及びロフ（５ｃｏｔｔ　ａ
ｎｄＲＯｆｆ）著、クリーブランド　ラバー　カンパニ
ー、クリープランド、オハイオ（Ｃ１ｅｖｅｌａｎｄＲ
ｕｂｂｅｒ　Ｃｏｍｐａｎｙ、　Ｃ１ｅｖｅｌａｎｄ、
　０ｈｉｏ　）発行）において公知である。 押し出し部材を形成するための浸透効果のある化合物は
純粋なものを使用しても良いし、または膨潤性ポリマー
と均一または不均一に混合することもできるが、膨潤性
ポリマー中に吸い込まれる流体に可溶である浸透効果の
ある溶質であって、外側の流体に対して半透壁を横切る
浸透圧勾配を示す。浸透効果のある化合物は浸透剤（ｏ
ｓｍａｇｅｎｔ　）としても知られている。本発明の目
的に役立つ浸透効果のある浸透剤は、硫酸マグネシウム
、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、
硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、マンニトール、尿素、
ンルビトール、イノシトール、スクロース、グルコース
などより成る群から選択される固体の化合物を含む。本
発明に適する浸透剤の気圧（ＡＴＭ）で表わした浸透圧
はゼロＡＴＭより犬で、一般にゼロＡＴＭから５００　
ＡＴＭまで、あるいはそれ以上の （ はさらに別の半透壁形成組成物を使用して繰返し行なっ
て半透性の積層壁を形成することができる。 空気浮遊法は米国特許第２，７９９，２４１号；ジャー
ナル　オプ　アメリカン　ファーマシューテイカル　ア
ソシエーション（Ｊ、　Ａｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ａｓ５
ｏｃ、）。 第４８巻、４５１〜４５９頁、１９７９年；同上、第４
９巻、８２〜８４頁、１９６０年などに記載されている
。その他の標準的製造方法はモダンプラスチックス　エ
ンサイクロペディア（ＭｏｄｅｒｎＰｌａｓｔｉｃｓ　
Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ　）　、第４６巻、６２〜７
０頁、１９６９年、およびファーマシューティカル　サ
イエンス（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎ
ｃｅｓ　）。 レミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ　）著、第１４版、１
６２６〜１．！５７８頁、１９７０年（マッグ　パブリ
ッシング　カンパニー、イーストン　ビーニー（Ｍａｃ
ｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ、、　Ｅａｓｔｏｎ　
ＰＡ　）発行）に記載されている。 半透壁を製造するために適する典型的な溶媒は、諸材料
、カプセル壁、有益な薬剤、感熱性組成物、膨張性部材
および最終のディスペンサーに不利な６−１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）感熱性の有益な薬剤配合物を制御された速度で（
   Ｉ用環境に放出するためのディスペンサーであって、 （ａ）　内腔を有するカプセル、 （ｂ）　カプセルの内腔中において６２℃以下では固体
   の形であり且つ３２°Ｃより上の温度で融解する感熱性
   の有益な薬剤配合物、 （Ｃ）　内腔中で流体を吸収して膨潤するための媒体で
   あり、感熱性薬剤と接触する位ｆｔ、ある親水性組成物
   、 （ｄ）　カプセルな囲む器壁であって、それは少なくと
   もその一部を、流体の通過に対しては透過性があり且つ
   有益な薬剤の通過に対しては実質的に不透過性である半
   透性組成物から形成されている器壁、および （ｅ）　薬剤をディスペンサーから長時間に亘って放出
   するために感熱性の有益な薬剤と連絡する器壁を通る通
   路、 から成ることを特徴とするディスペンサー。 （２）　カプセルが本体とはめこみ式に結合された適合
   するキャップから成り内腔の境界を画定している、特許
   請求の範囲第１項に記載のディスペンサー　〇 （３）　カプセルが内部区画を有する一体のカプセルで
   ある、特許請求の範囲第１項に記載のディスペンサー。 （４）　親水性組成物がヒドロゲルと浸透効果のある溶
   質とから成る、特許請求の範囲第１項に記載のディスペ
   ンサー。 （５）親水性組成物がポリエチレンオキシド、ポリアク
   リル酸とその塩、ポリエチレングリコールおよび、任意
   に、浸透効果のある溶質から成る、特許請求の範囲第１
   項に記載のディスペンサー。 （６）半透性器壁組成物が、セルロースエステル、セル
   ｐ−スジエステル、セルロースエーテル、セルロースエ
   ステルエーテル、セルロースアシレート、セルロースジ
   アジレート、セルローストリアシレート、セルロースア
   セテート、セルロースジアセテート、セルローストリア
   セテート、およびセルロースアセテートブチレートより
   成る群から選択される一種のものから形成される、特許
   請求の範囲第１項に記載のディスペンサー。 （力　感熱性組成物が、飽和脂肪酸のグリセロールエス
   テル、ホリエチレングリコール、ブチレンオキシドとエ
   チレンオキシドとのブロック重合体、プロピレンオキシ
   ドとエチレンオキシドのブロック重合体、ポリオキシア
   ルキレンとプロピレングリコールとのゾロツク重合体よ
   り成る群から選択される一種のものから成る、特許請求
   の範囲第１項に記載のディスペンサー。 （８）　内腔が感熱性の有益な薬剤配合物の層を内蔵し
   ている、特許請求の範囲第１項に記載のディスペンサー
   。 （９）　内腔が親水性組成物の層を内蔵している、特許
   請求の範囲第１項に記載のディスペンサー。 Ｑｌ）　カプセルがゼラチンカプセルである、特許請求
   の範囲第１項に記載のディスペンサー。