JPS6023326A - ペプチド含有経口投与製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、１．−ビログルタミＡ／−Ｔ、−ヒスチジ／
Ｌ’−］１．−プロリンアミド（ザイロトロピン・リリ
ージング・ホルモン（ｉ、ｂｙｒｏｔｒｏｐｉｎ　ｒｅ
ｌｅａｓｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅ　）　Ｉ以下、「ＴＲＨ
ｊと略称する。）また目これと同様の作用２有する同族
体またはその酸付加塩を名自する経口投与製剤に関する
。

Ｔ　ＲＬ（＆ｊ、下垂体の甲状腺刺激ホルモン（ｔｈｙ
ｒｏｌｄｓｔｊｎ＋ｕｌａｔｊ、ｎｇｈｏｒｍｏｎｅ　
）放出促進作用の他に中＋１イ神経系に作用することが
知られており、また同様の作用を有する同族体も知られ
ている。

この’Ｊ’　ＲＨおよび同族体はペプチドであるが、一
般にペプチドけその親油性が小さいこと、消化管におけ
る酵素分解をうけ易いことから、専ら７４ミ射剤として
用いられている。しかし、注射による投与は専門家に限
られる−１；に、被投与者に疼痛を伴い、殊に連続投手
においてはより簡便で、適用し易い製剤が望まれる。

本発明者らは、」−記の事情に鑑み、注射剤以夕１の剤
形で、Ｔ　ＲＨまたはその同族体を投かできる方法につ
ｌ！！鋭意研究したところ、製剤中にポリカルボン酸ま
たはオキシカルボン酸を生薬に対し特定量併存させるこ
とにより、経口投与製剤による投与によっても、体内へ
の吸収が促進されることを見出し５、こねに基づいてさ
らに研究した結果、本発明を完成した。

本発明し１、Ｔ沢ＩＩまた。はこｉｌと同様の作用を有
する同族体またはその酸（・ｊ加塩に、炭素数８以■の
ポリカルボン酸またはオキシカルボン酸を上記薬物に対
して約５〜３０倍（重量比）配合してなる経口投与製剤
である。

本発明で用いられるＴ　ＲＨは、次の構造２有する。

’１’　ＲＨは、種々の酸（例、酒石酸、シュウ酸。

フマール酸、クエン酸、リンゴ酸、酢酸、乳酸。

オレイン酸、パルミチン酸等）と塩を形成しているもの
でもよく、特に酒石酸塩（特公昭５２−８３７５号公報
参照）が好ましい。

ＴＲＨの同族体の例としては、たとえば下式のベプタイ
ド ■ Ｇ　０−ＮＨ−Ａ Ｃ式中、Ａは水素１アルギ）Ｖ　、アッρキル、アμコ
キシアルギル、ハイドロキシアμキ７し゛またはアても
よい。Ｘは−ＣＨ２−、−ＣＩ（２Ｃ１（２−または−
８−全示す。Ｒお工びその仙の構成アミノ酸残基の各々
は、Ｌ体、　Ｉ）体またはラセミ体のいずれであっても
よい。：１またはその鳩（特開昭５２−１１６４６５号
公報参照）、一般式 〔式中、Ｘは（〕またｆｄ：　Ｓ、　ｉ（□　、Ｒ２、
Ｒ３はそれぞれ■または低級アμキル基を示す〕のトリ
ペプチドまたはその塩（特開昭５７−１４３３７号・公
報参照）、式　Ｍｌ−Ｍ２−Ｍ３−Ｅ　Ｃ式中（ａ）　
Ｍｌは１＜：１．ｏ　＋　Ｉ（ＴＩＣ＋　ｐｃａ、　ｔ
ｈら゛なる群から選ばれ、（ｂ）　ｙｔ２けｈｉｓ、Ｎ
　−低１７ｚｌｚキ＊−ｈｉｓ及ヒＮ３””−（ＣＨ３
）ｂ−ＣＯＯＨ−ｈｉｓ　（但しｂは１から４までの整
数）からなる群から選ばれ、（ｃ）　Ｍ　３はＬ−１）
ｉｐＩＬ−ｐｒｏ及びＬ−ｔｏａからなる群から選ばれ
、（ｄ）Ｅは−ＮＨ３及び−０Ｒ（ＲはＣニーＣ工。の
アルキ／Ｉ／）からなる群から選ばれる。但しく１）Ｅ
が−ＮＨ２の時、ｐＱａ及びＬ−ｐｒｏは当該トリペプ
チドに同時には存在せず、（ｉｉ）　Ｅが−ＯＲの時、
ｈｉｓとＬ−ｐｒｏは当該トリペプチドに同時には存在
しない。〕を有するペプチドまたはその塩〔式中、ｋｉ
ｃは２−ケトイミダゾリジンを、ｋｐｃは２−ケトピペ
リジン−６−カμボン酸を、ｐｅａはピログμタミン酸
を、ｈｉｓはヒスチジンを、Ｌ−ｐｉｐはＬ−２−ピペ
リジンカルボン酸を、ｐｒｏはプロリンを、ｔｏａはチ
アゾリジン−５−力μポン酸をそれぞれ表わす。〕（〕
特公昭５４−７７９３号公報参照、式〔但し、Ｒは水素
又はＣ１−３のアルキル、Ｒ１はＣニー３のアルコキシ
又はアルコキシ　Ｂ２　は水素、又はＣ〕−３のアルキ
ル又はアルコキシ　Ｂ３　は水素、Ｃ１−６のアルキμ
、又はＣ３−６のシクロアルキルそしてＲは水素又はＣ
１−６のアルキルである〕で表わされる化合物またはそ
の塩（特開昭５１−１１５４７２号公報参照）などが挙
げられる。

なお、本明細書においては、１式の化合物のクエン酸塩
を「’ｎｕ−１４１１」と略称する。

γ−ブチロラクトンーγ−カμボニｌレーＬ−ヒスチジ
μ−Ｌ−グロリンアミド 本発明で用いられる炭素数８以下のボリヵμボン酸とし
ては、たとえばシュウ酸、７７〜酸、マレイン酸、マロ
ン１（１ν１−１ハク酸、クルりμ酸、すンゴ酸、酒石
酸、クエン酸などが挙げられる。

伏素数８以下のオキシカルボン酸としては、たとえば乳
酸、グルコン酸、マンデル酸などが挙げられる。

なお上記酸のうち、オキシポリカルボン酸（例、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸）が特に好ましい。

−に記ポリカルボン酸またはオキシカルボン酸の添加足
は、薬物量に対し、約５〜３０倍（重量比）となる坦で
あり、さらに好ましくは約１０〜２０倍（重量比）とな
る量である。

本発明の経口投与製剤としては、錠剤、カプセル剤、丸
剤、顆粒剤、和粒剤、散剤などが挙げられる。

本発明の経口投与製剤の製造は、常法に従って行なえば
よい。たとオーば錠剤は賦形剤の混合物にＴＲＨｌその
同族体またはその塩およびポリカルボン酸またはオキシ
カルボン酸さらに滑沢剤を加えよく混合した後加圧して
錠剤全成形する。該熟形剤としては、たとえば乳糖、で
んぷん、微結晶セルロース、ハイドロキシプロピμセル
ロース。

ハイドロキシ１０ヒ諏レメチμセルローヌ、ポリビニル
ピロリドンなどが、滑沢剤としては、通常の錠剤の製造
の際に用いられるもの、たとえばステアリン酸類（例、
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、
ステアリン酸）、りμりなどが挙げられる。該１１Ｑ形
剤および滑沢剤の量および種類は強度や崩壊性の点で実
用的な錠剤が得られる範囲で選択される。

たとえば錠剤は、乳糖６０ｑ、でんぷん９ダ。

微結晶セルローヌ１８ｑの混合物にＴＲＨｌその同族体
またはその塩１０ｑ、ポリカルボン酸２００〜およびス
テアリン酸マグネシウム３ｑを加えよく混合１−た後、
力旧下Ｉ−て３００＃ｖの錠剤を成形する。

顆粒剤は、例えば、ミキサー中の乳糖およびでんぷん混
合物にＴ’　ＲＨｌその同族体またはその塩およびポリ
カルボン酸’ｆｔｔｋ込み、これに１０％＜　Ｗ／Ｖ　
）のコーンスターチ分散液を適度に加熱して調製Ｉ−た
糊Ｍ’を加え練合を行なう。その後、これを適当な温度
、真空下で乾燥し、乾燥物をミμノを通して顆粒とする
。

創粒剤は、例えばＴＲＨｌその同族体またはその塩とポ
リカルボン酸にグラニラ糖、コーンスターチ、ヒドロキ
シ１０ピμセルロース（ＨＰＣ）などを加え、ミキサー
で混合を行なう。その後、水−エチ／レアルコーμ等量
混合液をノズルよシ噴霧しながら練合して製した造粒物
を流動乾燥機で乾燥して細粒を得る。

本発明の製剤の投与ルは薬物の種類、剤形、投与目的に
より種々異なるが、たとえばヒトの場合成人１回投与あ
たり、薬物の量として２ないし４０ダである。

本発明の経口投与製剤は下記の特徴を有する。

１）薬物の少量の投与量で効率よく薬効を発揮すること
ができる。すなわち、吸収促進によシ薬物の生物学的利
用率（Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌ、ｉｔｙ　）を向上さ
せ、薬効の発現全高めることができる。

２）注射剤のような苦痛がなく、また、座剤のような不
快感のない簡便な投与が可能である。

３）連続多回投与の際には、患者自らが、容易にでき、
自宅療法が可能になる１、 ４）！ＩＩ！！剤から薬物を持続的に放出することによ
り血中濃度さらに薬効を持続化することができる。

以下にダ３験例および実施例を挙げて、本発明をさらに
具体的に説明する。

実験例１ 体重約３００ｙの８　Ｄ系雄性ラット（９週令）を麻酔
下で開腹し小腸上部の腸管１０ｃＩｌ′ｆｔ摘出した。

これをウィルソン−ワイズマン（Ｗｉｌ、ｓｏｎ　−Ｗ
ｉ８ｅｍ／１．ｎ　）の方法〔ジャーナル・オグ・フイ
ジオロジ−（ＪＯｕｒｎｎｌ　ｏｆ　Ｐｂｙｓｉｏｌ、
ｏｇｙ）　ｌ　２３巻１１６頁（１９５４年）〕により
反転腸管全作成し薬物の吸収実験を行った。反転腸管外
液（粘膜１ｌＩ１１）と１−でｎＮ−１４１７１μｇ／
震ｔおよびポリカμボンａ！またはオキシカルボン酸１
０μ（（／ｗｅの濃度［°によるＩ）Ｎ−１４１７の反
転腸管ショウＩＩ！！側への吸収性ｔ−測測定、その結
果を表１に示す。

表１　ｎｕ−１４１７のラット腸管への吸収性（ｎ＝６
）表１から明らかなようにポリカルボン酸またはオギシ
カμボン酸を薬物に対し１０倍量添加した場合、無添加
に比べて吸収が促進されていることが分かる。

実験例２ ＤＮ−１４１７を含む経口投与製剤をヒトへ投与した場
合の吸収性についてｎ１０定した。

すなわち、Ｔ）Ｎ−１４１７の一定量に対して乳糖、で
んぷん、ハイドロキシプロピルセルロースおよびステア
リン酸マグネシウムを用いて常法とおυに製造した錠剤
を健康成人男子（体重５０〜７０ｋｇ、２０〜６０才、
６人）に経口投与し、経時的に１釆面［、て而りμ中へ
移行した１′）Ｎ−１４１７全ｆ１ｍ定し、生物学的利
用率として和等淵度１・面積ＡＩＩＣ（０−６Ｅｆｒ　
）　ｋＪ！出した。

結果を表２に表わす。

表２から明らかなｒうに酒石酸やクエンＶ／を添加した
場自・には無Ｉ６≦１１１１に比べて吸収が促進されて
おり、特に５倍量以上でその効果が顕著である。

実施例１ 乳鉢で粉砕したＤＮ−１４１７１クエン酸それ−ｔＴＬ
３０Ｆ、３０ＯＮにコーンスターチを混合し、ヒドロキ
シプロピルセルロース９ｆを溶かした９９％アルコ−μ
４：２＋？を用いて常法どおり練合、真空乾燥し、整粒
末とした後、コーンスターチ８．２Ｆとステアリン酸マ
グネシウム３．５ｆを混合し、１錠２８５■となるよう
に打錠し、錠剤を製造する。

尚、この錠前］は１錠中ＤＮ−１４１７の２０岬に対し
てクエン酸は１０倍量の２００〜を含有している。

実施例２ 乳鉢で粉砕したＤＮ−１４１７，クエン酸それぞれ１５
Ｆ　、４５０ｙＫコーンスターチを混合し、ヒドロキシ
プロピ／レセμロース１２ｆを溶かした９９％アルコ−
／Ｌ／　６０　ｍｌを用いて常法どおり練合、真空乾燥
し、整粒末とした後、コーンスターチ１５ダとステアリ
ン酸マグネシウム６１を混合し、１錠４０２ダとなる。

Ｌうに打錠し錠剤′を製造する。

尚、この錠剤ｔ１１錠中１）　Ｎ　−１４１７の１０９
に対してクエン酸１１３０倍爪の３００９を含有してい
る。

実施例３ 実施例１の成分のうちクエン酸の代わりに酒石酸を用い
るほかは同様の組成、分量および製法で錠剤を製する。

この錠剤にシまＩ）Ｎ−１４１７の２０ダに対して酒石
酸は１０倍紙の２００〜を含有する。

実施例４ 実施例１の成分のうちクエン酸の代わシにコノ１り酸を
用いるほかｒ」−同様の組成、分量および製法で錠剤を
製する。

と［ｕ剤Ｋｔｊ：Ｄ　Ｎ　−１４１７（Ｄ２０ｗｆＫ対
してコハク酸は１０倍皿の２００９を含有する。

実施例５ 実施例１のうらクエン酸の代わシにマロン酸を用いるほ
かは同様の組成、分１お工び製法で錠剤を製する。

この錠剤にはＤｘｑ−１４１７ノ２０ｗｌに対シテマロ
ン酸は１０倍足の２００９全含有する。

実施例６ 実施例１のうちクエン酸の代わりに乳酸音用いるほかは
同様の組成、分量および製法で錠剤を製する。

この錠剤にはＤＮ−１４１７の２０〜に対して乳酸は１
０倍足の２００Ｍｌ全含有する。

実施例Ｔ 実施例１のうちＤ　Ｎ　−１４１７の代わりにＴＲＨを
用いるほかは同様の組成、分量および製法で錠剤全装す
る。

この錠剤にはＴＲＨの２０ｑに対してクエン酸は１０倍
足の２００岬を含有する。

実施例８ 実施例１のうちＤＮ−１４１７およびクエン酸の代わり
にそれぞれＴ１１？Ｈおよび酒石酸を用いるほかは同様
の組成、分量および製法で錠剤を製する。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. Ｌ　−ヒログルタミル−Ｌ−ヒスチジ／Ｖ−Ｌ−プロリ
   ンアミドまたはこれと同様の作用を有する同族体または
   その酸付力１０証に、炭素数８以下のポリカルボン酸ま
   たはオキシカルボン酸を上記薬物に対して約５〜３０倍
   （重量比）配合してなる経口投与製剤。