JPS60214730A - 軟膏基剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は水溶性蛋白質を含有する軟膏基剤に関する。

軟膏は皮膚（又は粘膜）に塗布して、薬物を放出、浸透
させるための、薬物の局所投与用のゲル状、クリーム状
などの半固型製剤である。

従って、軟膏においては、配合された薬物を迅速かつ確
実に皮膚面に放出し、患部まで浸透させ得ることが先ず
重要であり、加えて皮膚への刺激性、使用感、製剤の安
定性などの点で使用に耐え得るものでなければならない
。この様な諸条件を満たすため、従来種々の軟膏基剤が
提案されているが、未だ満足すべきものは得られていな
い。殊に、薬物吸収に際し皮膚が障壁となること、薬物
の放出・浸透性に問題があるため経皮吸収による全身的
作用が余り期待できないこと、経口剤などの他投与経路
の薬剤と比較し薬物の生物学的利用性が著しく悪いこと
などの問題点が残されている。従って、かかる欠点を有
しない軟膏基剤の出現が望まれていた。

本発明者らは、この様な技術状況に鑑み、上記問題点を
解決した軟膏基剤の開発を目的として鋭意研究を重ね、
水溶性蛋白質を配合した軟膏基剤を用いると薬物の優れ
た経皮吸収性が実現されることを知見し、さらにこの知
見に基づいて詳細な検討を行なった結果、本発明を完成
させるに至った。水溶性蛋白質の配合によるかかる経皮
吸収促進作用は従来の軟膏基剤において未だ見い出され
ていない。

すなわち、本発明は経皮吸収促進作用を呈する水溶性蛋
白質を含有することを特徴とする特膏基剤に関する。

上記の水溶性蛋白質としては、配合される薬物に対して
経皮吸収促進作用を呈するものであれは特に制限されな
い。かかる水溶性蛋白質は、天然あるいは非天然の蛋白
質であり、天然のものとしては、動物性蛋白質および植
物性蛋白質が、また非天然のものとしては、人工的に得
られたペプチド類が挙げられる。なお、ペプチド類が蛋
白質と区別される技術分野も存在するが、本発明におい
てはその作用効果の面から蛋白質に含められる。

上記の動物性蛋白質の具体例としては、ゼラチン、可溶
化コラーゲン、カゼイン（またはそのナトリウム塩）、
ニカワおよびこれらの加水分解物などが挙げられる。こ
のゼラチン、可溶化コラーゲンとしては、動物の骨、皮
などに含まれる蛋白質を酸またはアルカリで加水分解ま
たは熱水で処理して得られた可溶性蛋白質亭および更に
これらの物質に適当な化学修飾（例：サクシニル化、マ
レイル化、７タール化）を行なって得たものが含まれ、
その分子量は数ガないし数十万程度である。また、上記
の植物性蛋白質としては、大豆蛋白（例：脱脂大豆油滓
の水溶性部分を沈殿、酵素処理して得たもの）。

大豆カゼインなどが代表的である。さらに、上記のペプ
チド類としては、同種または異種のアミノ酸を化学合成
、醗酵、半合成的手段等によって縮合させて得たペプチ
ド類が含まれ、その分子量は通常数百ないし致方程度で
ある。従って、このペプチド類の構成アミノ酸としては
、中性、塩基性および酸性アミノ酸；光学活性体および
ラセミ体：天然および合成アミノ酸などの各種アミノ酸
が採用できる。本発明においては、これらの水溶性蛋白
質の１種または複数種が用いられる。例えば、ゼラチン
単独、ゼラチンとカゼインとの混合物などを用いること
ができる。さらに１以上の水溶性蛋白質のなかで、薬物
に対する吸収促進作用、他成分との相溶性ないし分散性
、入手の難易などを考慮し、ゼラチン、可溶化コ２−グ
ン、カゼイン、大豆蛋白などが一般に好ましいものとし
て使用される。

上記水溶性蛋白質の配合量としては、本発明の目的達成
に十分な量であればよく、好ましくは、皮膚からの薬物
吸収を促進するために十分な量が選択される。この目的
のために、薬物と同程度量ないしそれ以上の水溶性蛋白
質が用いられることが多く、通常は本発明基剤全体に対
して０．３〜３０重量％、好ましくは０．５〜２５重量
％程度が配合される。

本発明の軟膏基剤においては、上記水溶性蛋白質に加え
て従来知られた軟膏基剤に使用される成分を配合するこ
とができる。かかる成分としては、溶解剤、増粘剤、湿
潤剤、油性物質および乳化剤のなかから目的に応じて適
宜選択した成分の複数種を組み合わせて配合することが
できる。例えば、上記水溶性蛋白質に加えて溶解剤、増
粘剤、湿潤剤を用いると、一般にゲル状の軟膏基剤が得
られ、また、上記水溶性蛋白質に加えて湿潤剤、油性物
質、乳化剤を用いるし　−　ムｅｌ＋ｒ　カ　ＩＩ　ｐ
　屯ト　ｊ）由６１１１針光【　バ　イ旦　直−↓っ　
丁で許容される。

溶性ないし分散性を高めることができるものであれば良
い。かかる溶解剤の具体例としては、１価のアルコール
類（例：エタノール、イソプ０　ハ／−ルナトの低級ア
ルコール）、アセトノなどが挙げられ、一般にエタノー
ルが好適なことが多い。これらの溶解剤が用いられる場
合、その配合量は一前述の目的達成に十分な量であれ％
、好ましくは５〜３５重量％程度である。

上記増粘剤としては、軟膏全体の粘性を高めることによ
って、調剤へのレオロジー的性質の賦与、皮膚親和性の
向上などの必要な製剤特性に寄与できるものが使用され
る。ががる増粘剤トシテハ、セルロース類、多糖類、カ
ルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコールーボリ
ビニルピロリドンなどが挙げられる。

上記セルロール類としては、平均分子量４万ないし２０
万程度のものであり、アルキル部分の炭ｉｉが１〜４で
あるアルキルセルロースおよびヒドロキシアルキルセル
ロース（例：メチルセルロース、エチルセルロ７ス、プ
ロピルセルロース、メチルプロピルセルロース、ヒドロ
キシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、
ヒドロキシグロビルセルロース）、カルボキシメチルセ
ルロースまたはそのアルカリ金属塩などが挙げられる。

上記多糖類の具体例とｔ５ては、澱粉およびその誘導体
（例：カルボキシメチル化澱粉、ヒドロキシグロビルス
ターチ）、デキストリン、デキストラン、キチン。

アルギン酸またはそのナトリウム塩、グリコ−グツ、プ
ルラ／（商品名、林Ｎ製）などの単一多糖類、マンナン
、ペクチン、アラビアゴムなどの複合多糖類が挙げられ
る。上記カルボキシビニルポリマーとしては、平均分子
量９０万ないし３００万程度のものであり、ポリアクリ
ル酸、ポリメタアクリル酸およびこれらのアルカリ金属
塩などが包含され、より具体的には、ハイヒ、＜　７　
＝ｒ　−（商品名、相光純薬製）、カルボポール（商品
名、グツドリッチ社製）、ルビスコール（商品名、ＥＡ
ＳＦ’社展）などの市販品が有利に使用できる。本発明
では、以上に挙げた増粘剤の１種または複数種を使用す
ることができる。これらの増粘剤が用いられる場合、そ
の配合量は前述の使用目的を達し得るに十分な量であれ
ばよく、本発明基剤全体に対して通常０．２〜１０重量
％、好ましくは０．５〜５重景％程度である。

上記湿潤剤としては、軟膏の保湿性、展延性、光沢、肌
ざわりなどの品質特性を向上させる目的に沿うものであ
れば特に制限されない。かかる保湿剤としては、多価ア
ルコール類、アミノ酸が代表的であり、該多価アルコー
ル類はグリコール、トリオールおよびポリオールを、該
アミノ酸は各種の天然アミノ酸として公知のものを包含
する。上記グリコールとしては、炭素数２〜６のグリコ
ール（例：エチレングリコール、フロピレンゲリコール
、フチレンゲリコール）、ポリエチレングリコール（平
均分子量：２００〜ｓ、ｏｏｏ、好ましくは２００〜６
，０００程度）などが、トリオールとしては、グリセリ
ン、トリメチロールプロパンなどが、さらにポリオール
としては、ソルビトール（ソルビット）などが挙げられ
る。本発明では、以上に挙げた湿潤剤の１種または複数
種を用いることができ、その配合量は前述の使用目的を
達し得るに十分な量であればよく、水を配合する場合は
、本発明基剤全体に対して通常１〜２５重量％、好まし
くは、３〜２０重量％程度であり、また水を配合しない
場合は、本発明基剤全体に対して通常２０〜９０重量％
、好ましくは３０〜８５重量％程度である。なお、後者
の水不使用の場合は主としてクリーム状基剤が得られる
。

上記油性物質としては、表皮を覆うことによって外界か
らの異物侵入、刺激に対する保護。

皮膚柔軟化、痴皮軟化の機能を有するものが使用され、
なかでも皮膚刺激が少なく、他の配合成分と分散性、相
溶性を有するものが好ましい。

このような油性物質としては、炭化水素類、動・植物油
、高級脂肪酸、脂肪族高級アルコール、脂肪酸エステル
類、プラスチベース（商品名、スクイブ社製）、シリコ
ン油などが含まれる。

上記炭化水素類としては、流動パラフィン。

ワセリン、スクワラン、スクヮレンなどが、上記動・植
物油としては、豚脂、牛脂、鯨ロウ。

ラノリン、ミツロウ、カルナバロウ、やし油。

オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油などが、また上記高級脂
肪酸としては、炭素数１６〜１８の飽和ないし不飽和脂
肪酸（例：バルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、
リノール酸、リルン酸）などが、上記脂肪族高級アルコ
ールとしては、セタノール、ステアリルアルコールナト
が挙げられる。さらに上記脂肪酸エステル類としては、
モノ（ジ）カルボン酸のアルキルエステルないしグリセ
リンエステル（カルボン酸部分の炭素数２〜３０であっ
て、エステル部分の炭素数１〜３０であるもの。例：ミ
リスチン酸イングロビル、ミリスチン酸オクチルドデシ
ル。

ラウリン酸エチル、リシノール酸メチル、トリアセチン
、カプリル酸ジ（トリ）グリセリド、カプリン酸ジ（ト
リ）グリセリド、カプリル酸とカプリン酸とからなる混
酸基トリグリセリド、オレイン酸ジ（トリ）グリセリド
、リノール酸ジ（トリ）グリセリド、オレイン酸とリノ
ール酸とからなる混酸基トリグリセリド、ジエチルアジ
ペート、ジインプロピルアジベート、ジエチルセバケー
ト）が代表的である。

本発明においては、以上に挙げた油性物質の１種または
複数種を用いることができる。これらの油性物質が用い
られる場合、その配合量は前述の使用目的を達するため
に十分な量であればよく、本発明基剤全体に対して通常
０．５〜３０重量％、好ましくは１〜２５重量％である
。

上記乳化剤としては、配合される成分を製剤中に均一か
つ安定に乳化ないし分散させ得る機能を有するものであ
ればよい。かかる乳化剤としては、一般に界面活性作用
を有するものが好ましく、従って非イオン性、アニオン
性およびカチオン性の各種界面活性剤を使用することが
できる。上記界面活性剤としては、例えばポリソルベー
）８０．ソルビタン脂肪酸エステル、脂肪酸モノグリセ
ライド、ショ糖脂肪酸エステル、　脂肪ｔｓアルコール
のポリオキシエチレン誘導体、脂肪酸のポリオキシエチ
レン誘導体、多価アルコールの脂肪酸エステルのポリオ
キシエチレン誘導体、ラウリル硫酸ナトリウム、レシチ
ン、ジオクチルスルホサクシネートなどが挙げられる。

なお、上記例示における原料脂肪酸としては、パルミチ
ン酸、ステアリン酸、オレイン酸、ラウリン酸などが、
また原料脂肪族アルコールとしては、ステアリルアルコ
ール、ラウリルアルコール、オレイルアルコール、セチ
ルアルコールなどが使用される。

本発明においては、以上に挙げた乳化剤の１種または複
数種が使用される。これらの乳化剤が使用される場合、
その配合量は前述の使用目的の達成に十分な量であれば
よく、本発明基剤全体に対して通常０．２〜６！量％、
好ましくは０．５〜４Ｊｉ量％程度である。

以上の成分に加えて、本発明基剤の製剤特性を保持する
目的で、適当量の水を配合してもよい。すなわち、水の
配合量としては、通常０〜８０１ｉ量％、好ましくはＯ
〜７０重量％程度である。

さらに、本発明基剤においては、必要に応じて保存剤（
例：パラオキシ安息香酸のメチル。

エチル、プロピルエステルなどのパラベン類。

ンルビン酸、デヒドロ酢酸）などの従来の軟膏剤におい
て使用されている公知の製剤成分を添加することができ
る。上記保存剤はクリーム状基剤の場合、製剤全体く対
して０．０１〜２重量％添加することが多く、またゲル
状基剤の場合、この保存剤は一般に不要である。

以上の構成を有する本発明基剤は医療用、化粧用として
使用される。主として医療用として使用する場合、目的
に応じて各種の薬物が製造過程において配合される。こ
のような薬物としては、経皮吸収され得る薬物であれば
特に制限されず、局所的に適用する薬物および全身的に
適用する薬物の両者が包含される。局所的に適用する薬
物としては、皮膚面および皮下の疾病を治療する目的で
、あるいは皮膚を保護できるように皮膚の状態を調整す
る目的で使用され、主に局所的に薬効を発揮する薬物が
挙げられる。

また、全身的に適用する薬物としては、適用部位である
皮膚面から吸収され、血中を経て体内の組織、器官など
へ到達し、主に全身的な薬効を発揮する薬物が挙げられ
る。このような薬物のなかで、殊に単独では経皮吸収が
殆んどみられないか、あるいはごく僅かである薬物、経
口投与では生体内利用率の低い薬物（例：生体利用率が
８０％以下の薬物）や副作用の多い薬物、消化液などで
分解されるため投与方法が注射によらざるを得ない薬物
、肝臓での初回通過効果を受けやすい薬物などを本発明
基剤に配合する有効成分として採用することは有益であ
る。

以下に配合される薬物を例示する。

■鎮痛消炎剤：アセトアミノ７エン、アスピリン、サリ
チル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸コリン、サリチ
ル酸グリコール、！−メントール、カンファー、メフェ
ナム酸、フルフェナム酸、インドメタシン、ジクロフェ
ナック。

アルクロフェナック、イブプロフェン、ケトプロフェン
、ナプロキセン、プラノプロフェン。

フェノプロフェ／ｌサリンダック、フェンブフェン、ク
リダナク、フルルビプロフェン、インドプロフェン、ブ
チジン酸、フェンチアザツク、トルメチン、チアプロフ
ェン酸、ベンザダック、ブフェキサマック、ピロキシカ
ム、フェニルブタシン、オキシフェンブタシン、クロ７
エゾン、ペンタゾシン、メビリゾールなど；■ステロイ
ド系消炎剤：ハイドロコーチゾン、グレドニゾロン、デ
キサメサゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシ
ノロンアセトニト、フルドロコーチシンアセテートなど
；■抗ヒスタミン剤ないし抗アレルギー剤：クロルフエ
ニラミン、グリチルリチン酸、ジフェンヒドラミン、ペ
リアクチンなど；■局所麻酔剤：ベンゾ力イン、プロカ
イン、ジグ力イン、リドカインなど：■抗微生物剤等（
抗菌剤、抗真菌剤、抗カビ剤、抗ウィルス剤を含む）：
クロルテトラサイクリンなどのテトラサイクリン類、ア
ンピシリンなどのペニシリン類、セファロチンなどのセ
ファロスポリン類、カナマイシンなどのアミノグリコシ
ド類、エリスロマイシンなどのマクｃｔライト類、クロ
ラムフェニコール、ヨード化合物、ニトロ７ラントイン
、ナイスタチン、ア７ホｆす’／ン、７ラジオマイシン
、スルホンアミ）”ａ、ピロールニドリン、クロトリマ
ゾールなど；■抗高血圧剤：クロニジン、α−メチルド
パ、レセルピン、シロシンゴビン、レシナミン、シンナ
リジン、ヒドララジン、プラゾシンなど：■降圧利尿剤
：テオフィリン、トリクロロメチアジド、７０セシド、
トリパシド、メチクロチアジド、ペンフルシト、ハイド
ロサイアザイド、スピロノラクトン、メトラゾンなど；
■強心剤：ジギタリス、ユビデカレノン、≠ヰ＊≠；萼
ドパミンなど；■冠血管拡張剤二ニトログリセリン、イ
ンソルビトールシナイトレート、エリスト−ステトラナ
イトレート、ペンタエリトールテトラナイトレート、ジ
ビリダモール、ジラゼプ、トラピジル、トリメタジジン
など：［相］血管収縮剤：ジヒドロエルゴタミン、ジヒ
ドロエルゴトキシンなど；■β−ブロッカーないし抗不
整脈治療剤：ピンドロール、プロプラノロールなど；＠
カルシウム拮抗剤：ジルチアゼム、ニフェジピン、ニカ
ルジピン、ベラパミル、ベンジクラン、ジラゼプなど；
０抗てんかん剤二二トラゼパム、メプロバメート、フェ
ニトインなど：■抗めまい剤；インシュリン、ベタヒス
チン、スコポラミンなど；［相］精神安定剤：ジアゼパ
ム、ロラゼパム、フルニトラゼパム、フルフェナジンな
ど；［相］催眠鎮静剤＝フェノバルビタール、アモバル
ビタール、シクロバルビタールなど；０筋弛緩剤ニトリ
ベリシン、バクロフェン、ダントロレンナトリウム、シ
クロベンザビリンなど：［相］自律神経用剤ニアトロピ
ン、レボドパなど；［相］呼吸器官用剤：コデイン、エ
ンニドリン、インプロテレノール。デキストロメトルフ
ァン、オルシプレナリン、イプラトロピウムブロミド、
クロモグリク酸など：＠ホルモン剤ナイシ抗ホルモン剤
：コルチコトロピン、オキシトシン、バゾプレシン、テ
ストステロン、グロゲステロン、エストラジオール、唾
液腺ホルモン、甲状腺ホルモン、副腎ホルモン、カリク
レイン、インシュリン、オキセンドロンなど；［相］ビ
タミン類：ビタミンＡ、Ｂ。

Ｃ，Ｄ、Ｅ、におよびそれらの誘導体、カルシェ７エロ
ール類、メコバラミンなど：［相］抗腫瘍剤：５−フル
オロウラシルおよびその誘導体、クレスチン、ピシバニ
ール、アンシタビン、シタラビンなど：＠酵素類：ウロ
キナーゼなど：［相］漢方薬ないし生薬エキス：甘草、
アロエ、紫根など；Ｏ抗潰瘍剤ニアラントイン、アルジ
オキサ、アルクロキサなど：Ｏプロスタグランジン類；
Ｏ糖尿病治療剤など。

上記薬物は必要に応じて２種以上を併用することができ
る。また、上記薬物は遊離の状態で使用されるほか、造
塩可能なものは酸または塩基の塩の形で、またカルボン
酸基を有するものはそのエステルの形で、またカルボン
酸基を有するものはそのエステルの形で使用することが
できる。上記の酸としては、有機酸（例：メタンスルホ
ン酸、乳酸−ｍ　有酸、　７　？　−ル酸、　マレイン
酸、酢酸）および無機酸（例：塩酸、臭化水素酸、リン
酸、硫酸）が、また塩基としては、有機塩基（例：アン
モニア、トリエチルアミン）および無機塩基（例：水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム）が挙げられる。さらに
１上記エステルとしては、アルキルエステル、アリール
エステル、アラルキルエステルｔ！とカ挙ケられる。こ
れらの薬物の配合量としては、薬効発現に十分な量であ
ればよく、多くの場合、製剤全体に対して０．０１〜２
０重量％、好ましくは０．０５〜ｌＯ重量％が配合され
る。さらに、薬物の種類、治療目的、患者の年令１体重
、疾病の進行度などに応じて、適宜増減される。

上記薬物を有効成分として含有する本発明基剤は、人体
の各部位の皮膚、粘膜（口腔、鼻腔、直腸、腟）に目的
に応じて必要量を塗布し適用することができる。例えば
、外傷、皮膚潰瘍、筋肉痛、関節炎等に対する局所的治
療のためであれば、直接患部ないしその附近に、また体
内の器官等に対する全身的治療のためであれば、薬物吸
収されやすい部位（例：角質の発達していない部位）に
適用するのが好ましい。なお、化粧用として使用する場
合は、本発明基剤をそのままあるいは上記薬物から選択
したものないし公知の化粧用成分を配合したものを、皮
膚の清浄、パック、日焼けや肌荒れの対策、モイスチャ
ーライジングなどの目的で使用することができる。

本発明基剤、上記医療用、化粧用の成分を配合したもの
は、実用上の便宜、保存上の必要性からガラス製ないし
プラスチック製の容器、金属性チヱーブなどに密閉、保
存しておくのがよい。

本発明の軟膏基剤の爬造にあたっては、従来知られた軟
膏基剤の製造法に適尚なモディフィターシ３ンを加えた
方法を採用することができる。その代表的な製造法にお
いては、（１）まず、水溶性蛋白質および増粘剤をそれ
ぞれ必要量の水に溶解しておき、（１１）次いで、この
溶液に湿潤剤、溶解剤、乳化剤、油性物質などから適宜
選択した物質を加え、（ｌｉｔ）最後に、全体が均一と
なるまでよく攪拌するという一連の工程を経て目的の軟
膏基剤が得られる。同様の操作は水を添加することな〈
実施できる。ここで、ゲル状の基剤を得るのであれば、
上記工程（ＩＩ）において主として湿潤剤、溶解剤が、
またクリーム状の基剤を得るのであれば主として湿潤剤
、乳化剤、油性物質を用いるのが一般的である。また、
上記工程（１）〜（ｉｌ）は室温下で行なうことも可能
であるが、必要に応じて工程の一部において３０Ｃ〜８
０Ｃ１好ましくは５０Ｃ〜６０Ｃ程度に適宜加温しても
差支えなく、むしろこの方が操作能率上好都合なことが
多い。なお、本発明基剤に薬物等を配合する場合は、上
記工程（１１）で行なうことが好ましい。

つぎに本発明基剤の製造法を実施例によってさらに詳細
に説明する。

実施例１ 第１表に示す処方に従って、■ゼラチン３ｇを精製水２
９．５　ｇに湿潤させた後、５０Ｃにて加温溶解した；
■ヒドロキシエチルセルロース２ｇを精製水２０ｇに溶
解した：■ポリアクリル酸ナナトリウム０．５ｇ精製水
１０ｇに溶解した：■エタノール３０ｇと１．３−ブチ
レングリコ−／Ｉ／４ｇとを混合した；■上記■に■お
よび■を加え、ホモミキサーで全体が均一となるまで５
０Ｇにて攪拌した；■この■に■を加え、ホモミキサー
で全体が均一となるまで５０Ｃで攪拌した。以上の操作
によってゲル状の軟膏基剤を得た。

別に、上記■の工程において酒石酸イフエンプロジルＩ
ｇを加え同様の操作により軟膏を得た。

第１表に示す処方に従って、上記実施例１の方法と同様
の操作を行ないゲル状の軟膏基剤を得た。別に、下記の
実施例においては、それぞれ示した薬物量を配合した軟
膏を製した。

実施例２：塩酸プラゾシン０．５ｇ、塩酸クロニジン０
．５　ｇまたはクリダナク０．５ｇ；実施例３：ピンド
ロール０．５ｇｙ実施例４：インドメタシン１．０ｇ；
実施例５：塩酸ペンタゾシン１．０ｇまたはジピリダモ
ール１．０ｇ；実施例１７：酒石酸イフェンプロジル１
．０ｇ０実施例２２ 第２表に示す処方に従って、■ゼラチン３ｇを精製水５
４ｇＫ湿潤させた後、５ｏｃにて加温溶解Ｌ　？、：　
；■ヒドロキシエチルセルロースＩｇを残および１．３
−ブチレングリコール１ｏｇを加えて攪拌した；■上記
■に■を加え、ホモミキサー中５０Ｃにて均一となるま
で攪拌した；■この■に■を加え、ホモミキサー中初め
同温で、その後３ＯＣ位になるまで、ホモミキサー中で
全体が均一となるまで攪拌した。以上の操作によってク
リーム状の軟膏基剤を得た。

別に、上記■の工程において、クリダナク０．５ｇを加
えた軟膏を製した。

実施例２３〜３９ 第２表に示す処方に従って、上記実施例２２と同様の操
作を行ないクリーム状の軟膏基剤を得た。

別に、下記の実施例においては、それぞれ示した薬物量
を配合した軟膏を裏した。

実施例３１：クリダナク０．５　ｇ　；実施例２５：酒
石酸イフェンプロジル１ｇ：実施例２９：塩酸ペンタゾ
シン１ｇ０ 以上の方法によって得られた本発明の軟膏基剤は、安定
な状態を保ったまま保存でき、使用感の良好なものであ
り、そのままあるいは前述の薬物等各種有効成分の配合
によって、次のような特徴を有することから医療上、産
業上非常に有用である。

（イ）薬物等有効成分の良好な経皮吸収がもたらされる
。従って、局所的な薬効のみならず、従来の軟膏では困
難とされる全身的な薬効を期待することができる。

（ロ）経口投与等の他の投与方法では副作用（胃腸障害
等）、生物学的利用性に問題のある薬物を有効に改善使
用（代謝遅延等）できる。

（ハ）１日数回の経口投与では、服用を忘れたり、服用
を嫌う場合、あるいは多種、多量の服用を行なう必要の
ある場合、本発明軟膏基剤を使用すれば、１日１〜２回
の使用で長時１ｉＪＪ薬効があり、患者にとって使用簡
便であり、かつ医師にとっては疾病と薬効の両者を管理
しやすい。

つぎに、本発明軟膏基剤についての試験例を示す。

試験例１　（薬物放出性試験） （方法） （Ａ）実施例４のインドメタシン含有の軟膏３ｇをＭ／
１５リン酸緩衝波緩衝液５．５；　３７Ｃ）　２００　
ｍｌの溶液面に接するよ５に置かれた人工膜（ミリポア
フィルタ−■５８ＷＰＯ４７００、ミリポア社＃）上に
塗布し、この人工膜を通して上記緩衝液中に放出された
インドメタシンをＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィ
ー）により定量した。すなわち、この緩衝液１１１１１
ずつを経時的に採取し、ジクロロメタン５１１１で抽出
し、次いで抽出液から溶媒留去し、得られた残留物を７
５％アセトニトリル０．２ｍＫ溶かしたものを測定試料
として用いた。

そのＨＰＬＣにおいては、カラムとしてヌクレオシル（
Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ　）　ＣｌＢを、移動相としてアセ
トニトリル１０．ｏ１ｍリン酸二水素カリウム（７５：
２５）を用い、流速を２１１ＬＬ／分とし、紫外部３１
８　ｎｍ　Ｋおける吸光度を測定し定量を行なった。（
Ｂ）なお、比較のため、市販の１％インドメタシン含有
軟膏（イドメシンコーワグル■、興和製）の同量を用い
、同様の試験を行なった。

（結果） 以上の結果を第３表に示した。

第３表　インドメタシンの放出量（μｇ／ｍｌ）この結
果において、本発明の軟膏基剤は含有される薬物をすみ
やかに放出し、既存の軟膏とくらべて約２倍の薬物放出
性を示すものでありた。

試験例２　（塩酸プラゾシン含有製剤）（方法） （Ａ）脱毛処理した雄性ＳＤ系ラット（体重２００〜３
００ｇ　、１群６〜８匹）の背部に実施例２の塩酸プラ
ゾシン含有の軟膏を塗布し、その上をテープで覆った。

（Ｂ）別に、塩酸プラゾシンの１％アラビアゴム懸濁液
を経口投与した。両投４法における投与量は、共Ｋ１日
１００２０■／贈とし、３日間連続投与した。最終の投
与２４時間後にベントパルビタールナトリウム（投ヵ量
４ｏａ＠／ｋｇ；腹腔内投与）で麻酔下ノルエピネフィ
リン３μｇ　／ｋｇ　全静脈内投与し、この時の外圧反
応を観察し、無処置の対照群と比較した。

（結果） も拘らず、経口投与に匹敵する薬効（昇圧反応に対する
抑制）を示したことが理解される。

第４表 ＊：危険率５％で対照群に対して有意差あり。

（Ａ、Ｂ両群間に有意差は無い） 試験例３　（インドメタシン含有製剤）（方法） 薬剤投与の２４時間前に剪毛した白色雄性家兎（体重２
．４〜２．　ｓ　ｎ　）背部面Ｋ、実施例４のインドメ
タシン含有軟膏２ｇ（インドメタシン２０■を含有）／
ｂｏｄｙを塗布した。塗付後０．５〜７時間において、
適時３ｍｌずつ採血し、遠心分離により分取した血漿を
用い、Ａｒｂｉｎの方法（Ｊ、　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇ、
。

１４４巻、８５頁（１９７７年）〕に準じて処理し、Ｇ
Ｃ−ＭＳ（ガスクロマトグラフィー質量分析計）装置に
おけるｍ　／　ｅ　１３７でモニターしたマスフラグメ
ントグラフィーによりインドメタシンを定量した。

（結果） 以上の結果を第５表に示した。この結果から、薬物のす
みやか、かつ持続的な経皮吸収が認められた。

第５表 試験例４　（塩酸クロニジン含有製剤）（方法） 薬剤投与の２４時間前に剪毛した白色雄性家兎（体重２
．５〜２．９　ｋＫ）背部面に、実施例２の塩酸クロニ
ジン含有の軟膏２ｇ（塩酸クロニジ７１０■含有）／ｂ
ｏａｙを塗布した（塗布７時間後Ｋ、皮膚上に残留する
薬剤を脱脂綿で拭き取った）。塗布後０．５〜２４時間
において、適時３ｍｌずつ採血し、遠心分離により分取
した血漿を用いて、＆ｌ−１ｕｎｄらの方法（Ａｃｔａ
　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｔｏｘｉｃｏｌ、、　４０巻、
１４５頁（１９７７年）〕に準じて処理後、ＥＣＤ−ガ
スクロマトグラフィー装置によってクロニジンを定量し
た。

（結果） 以上の結果を第６表に示した。この結果から、薬物のす
みやか、かつ持続的な経皮吸収が認められた。

第６表 昭和６０年２月１３日 特許庁長官　志　賀　学　殿 １、事件の表示 タテ 昭和林年　特許　願第６６１１１号 ２、発明の名称　軟膏基剤 ３　補正をする者 事件との関係　特許出願人 ４、　代　理　人　〒５３２ ６　補正により増加する発明の数　０ ７、補正の対象 １１）　ＩＪＩ細書落書第８頁から第５行目に「保湿剤
」とあるのを「湿潤剤」に訂正します。

（２）　明細書第２３頁、第６行目から第７行目にかけ
て「塩酸クロニジンｏ、　５ｇ　Ｊとあるのを「塩酸ク
ロニジンｏ、ｏ５ｇｊに訂正します。

（３）明細書第２４頁、第１表において、実施例４の配
合成分である水の量が１５＋、３Ｊとあるのをｊ５５．
３ＪＫ訂正します。

以上

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 経皮吸収促進作用を呈する水溶性蛋白質を含有すること
   を特徴とする軟膏基剤。