JPS60204717A - 喘息治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は喘息治療剤に関するものである。

本発明の喘息治療剤は、 ６Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｅ）（１，４）オキサチェピン−
９−カルボン酸１１．１１−ジオキシド。

６Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｅ）（１，４）オキサチェピン−
９−カルボン酸１１−オキシド。

６Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｅ）［１，４）オキサチェピン−
２−カルボン酸１１−オキシド。

及び ６Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｅ）（１，４）オキサチェピン−
２−カルボン酸１１．１１−ジオキシドからなる群から
選ばれた一員を有効成分として含んで成るものである。

これ等の化合物の予防或いは治療投与量の大きさは勿論
治療される病態の性質及び重さ及びそれぞれの化合物及
びその投与経路１で応じて典る。一般的に投与量の範囲
は毎日ｋｇ体重当り０．２　ｆｆ−１００〜の範囲にあ
る。

本発明の薬学的組成物は、上記のような化合物を活性成
分として含み、更に又、薬学的に許容可能な担体及び任
意にその他の治療成分を含有することができる。これら
の組成物には経口、直腸、眼球、肺、鼻、皮膚、局所或
いは非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を含む）投与に適
した組成物が含まれるが、任意の与えられたケースにお
いて最適の経路は治療される病態の性質及び重さ及び活
性成分の性質に応じて異る。それらは単位投与形態にお
いて提供されるのが便利であり、薬学技術上公知の任意
の方法により調製することができる。

静脈内投与用組成物が使用される用途については、適当
な投与量の範囲は毎日に１体重当り、０．２〜１０■（
好ましくは１〜８〜）の上記諸化合物であり、経口投与
組成物が使用される場合には適当な投与量範囲は毎日に
１体重当シ、例えば、約１〜５０■の化合物であり、好
ましくは５〜４０ｙｎ９／ｋｐである。

本発明の薬学的組成物は経口投与に適したものであり、
喘息の治療の場合には吸入尾より各々所望量の活性成分
金含有するカプセル、カシェ剤或いは錠剤などの個々の
単位として粉末或いは顆粒として或いは水性液体、非水
性液体、水中油エマルジョン、油中水液体エマルジョン
中の溶液或いは懸濁液として提供することができる。そ
の様な組成物は薬理学的に任意の方法で調製することが
できるが、全ての方法は活性成分を１以上の必要成分を
構成する担体と会合させる工程を含む。一般的に組成物
は活性成分を液体担体或いは微粉砕固体担体或いは両者
と均−且つ緊密に混ぜ合せ、次いで必要に応じて生成物
を好ましい形態に成形することにより調製される。例え
ば、錠剤は任意に１以−ヒの付属成分と共に圧縮成形成
いはモールディングにより調製することができる。圧縮
成形錠剤は適当な機械内で圧縮することにより調製され
、活性成分は粉末或いは顆粒状の流動性のある形態にあ
り、任意に結合剤、潤滑剤、不活性稀釈剤、潤滑性表面
活性或いは分散剤と共に混合される。

すりこみ錠剤は適当な機械中で不活性液体稀釈剤で湿潤
された粉末化合物の混合物を成形することにより作られ
る。望ましくは各錠剤は５０■〜５００ｍｇの活性成分
を含有するのがよく、各カシェ或いはカプセルは５０ｍ
９〜５００■の活性成分を含有するのがよい。

本発明の有効成分化合物の製造例を下記に示す。

実施例１ ４６６Ｐ（３，７２モル）の２−アミノチオフェノール
、２５０ｆ／−（１，２４モル）の２−クロロ−４−二
トロ安息香酸、１．２５／ｌのキノリン、１９２Ｆ（１
，３４モル）の酸化第−銅及び１２５−のピリジンの混
合物を油浴中において１６０〜１７０Ｃで機械的攪拌全
行冷却し、１．８７４の濃塩酸を添加した後、６２５づ
の水を添加する。沈殿を分離し水でよく洗浄する。洗浄
された沈殿を沸騰メタノール中に抽出しｒ遇する。熱い
ｆ液を木炭で処理し、ｒ過し、蒸発乾固する。残渣は水
酸化ナトリウム溶液に溶解し、ｆ過し、活性炭で処理す
る。Ｐ’ｔｉｋ酸性化し、沈殿を分離する（収量３８１
）。

追加収穫物：塩基性抽出物から不溶性残渣を水に取り、
セライトを通して沢過し、酸性化する。沈殿を分離し、
酢酸エチルに溶解する。

活性炭で処理し、沢過し蒸発乾固する（収量２３１）。

工程Ａのアミノ酸１０．０５１ｉ’（３５ミリモル）を
７５−の水に懸濁し、４−の濃硫酸（７，３６１？、７
５ミリモル、１５０　ｍｅｑ　）を添加する。この混合
物を水浴中で冷却し、３．６５７Ｐ（５３ミリモル）の
亜硝酸ナトリラムを分割して０〜５Ｃで添加する。懸濁
液を低温において２０分攪拌する。１０５’（９１ミリ
モル）のフルオロホウ酸ナトリウムを添加し更に２０分
攪拌する。沈殿したフルオロホウ酸ンアソニウムを分離
し、沈殿を２５０−の５０チ硫酸に懸濁し、油浴中にお
いて９０〜１００ｒで４５分間加熱する。混合物を冷却
し、沈殿を分離する（収量７．７６？）。

工程Ｂ（７）酸４２Ｆ（０，１４４モル）’ｅ５７５−
のテトラヒドロフラン中に溶解し、テトラヒドロフラン
中のボラン（０，２７５モルＢＨ２）（１モル溶液とし
て）２７５−’ｉ窒素雰囲気下において室温で滴加する
。室温において一晩攪拌する。過剰の水を徐々に添加し
、濃縮してテトラヒドロフランを除去する。酢酸エチル
中に抽出し、酢酸エチル抽出溶液に１２０２のシリカゲ
ルを添加する。混合物’１１５００１のシリカゲルのカ
ラムの頂部に置き、２０チ酢酸エチル／ベンゼンで溶離
して純粋ジオールを得る（融点１３１〜１３３ｔ？）。

工程Ｃのジオール４，６１及び１７．１５’（５モル当
量）のジシクロへキシルカルボジイミドを一緒に１１０
〜１１５Ｃで４〜５時間攪拌する。混合物を冷却し、２
５０ｒｎｌのテトラヒドロフラン中に溶解しＰ遇する。

Ｐ液にシリカゲルを添加し、蒸発乾固する。残渣を３１
ｏｚのシリカゲルカラムの頂部に置き５０：５０ベンゼ
ン／ヘキサンで溶離する。

蒸発乾固して目的物を得る（融点１１２〜１１３Ｃ）。

工程りのニトロ化合物７．９２　Ｐを１５０−のテトラ
ヒドロフランに溶解し、５０−の濃塩酸を添加する。混
合物を冷水浴中に置き、２２．７Ｐ（３モル当量＋１０
チ）の塩化第一スズニ水和物を分割添加する。室温で５
〜Ｖ２時間攪拌する。反応液を水で稀釈し、４０％の水
酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出す
る。有機分を水で洗ル肱乾燥し、蒸発乾固する（収量ニ
ア、２２Ｐ粗製アミン）。

工程Ｅのアミン１．５５！１ｔ−（６，７７ミリモル）
を３６ｍ７！のＩＮ塩酸に懸濁し、混合物を水浴中にお
いて冷却する。亜硝酸ナトリウム５０２■（７，２８ミ
リモル）の１０ｍ７！水中溶液を温度を０〜５Ｃに保ち
ながら、徐々に添加する。

混合物を低温において１５分間攪拌する。炭酸ナトリウ
ム水溶液でｐＨ７に中和する。混合物を１．３７５’（
１５，３ミリモル）のシアン化第−銅と２．０　Ｐ　（
３０，８ミリモル）のシアン化カリウムの５０ゴ水中の
冷却された混合物にＯ〜５Ｃで徐々に添加する。沈殿を
濾過によシ回収し、水でよく洗浄する。沈殿をテトラヒ
ドロフランに溶解し、シリカゲルを添加し、テトラヒド
ロフランを留去する。残渣をシリカゲルカラムの頂部に
置き、５０：５０ベンゼン／ヘキサンで溶離する。溶媒
を除去して目的物を得る（融点１３６〜１３７’ｔｌ：
’）。

実施例２ 実施例１の９−シアノ−６Ｈ−ジベンス（ｂ’、ｅ）［
１，４）オキサチェピン８５０　’Ｑ（３５６ミリモル
）を５０−の塩化メチレンに溶解する。２．３５’（１
１，３ミリモル）の８５％ｍ−クロロ過安息香酸を添加
し、室温で２時間攪拌する。過剰水酸化カルシウム全添
加し、攪拌を数分間継続する。反応液をセライトを通し
て濾過し、ｒ＊−＋蒸発乾固する。

残渣をシリカゲル上でベンゼン中２５％酢酸エチルで溶
離してクロントゲラフを行い、目的物を得る（融点１７
７〜１７９ｒ）。

実施例３ ム 実施例２のニトリル４３５’Ｐｉ２０ｒｎｔの２０％水
酸化ナトリウム水溶液と２０−のエタノールの混合物中
で２Ｗ時間還流し、室温に冷却する。反応液を水で稀釈
し、エタノールの殆んどを減圧下に留去する。水性残渣
を酢酸エチルで抽出する。残存酢酸エチルを留去抜水溶
液を酸性化し、沈殿ｔ−沢過分離し、目的物を得る（融
点２６２〜２６５Ｃ）。

実施例４ キシド 実施例３で調製された酸７２５〜（２，５ミリモル）を
２５−のＴＨＦ中に溶解し、３０３■のトリエチルアミ
ン（３ミリモル）を添加する。得られた溶液を氷水浴中
で冷却し５５次いで２９８〜のクロロギ酸エチル（２，
７５ミリモル）を徐々に添加する。Ｅｔ３Ｎ、ＨＣｌの
沈殿が生ずる。この懸濁液をを低温において５分間攪拌
し、次いで９５ｍｇのＮａＢＨ４（２，５ミリモル）全
添加し、徐々に１−の水、を添加する。混合物は穏やか
に泡立つ。低温で１時間攪拌後冷却浴を取り除き、混合
物？室温まで温ため、５ゴの水で稀釈する。ＴＨＦを留
去し、水性残渣ｔＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を水で
３回洗浄し、乾燥し、蒸発させて固形分を含有する無色
油にする。この段階において薄層クロマトグラフは４〜
５のスポットを示す。試料をＴＨＦ中に溶解し、ＮａＢ
Ｈ，／Ｈ２０’ｉ加えて処理すると、これらの数個のス
ポットは２個に変化する。生成物の全体に同一の処理を
与え、前記と同一の処８！後２蘭の生成物の粗製混合物
をシリカゲル上でクロマトグラフ分桁い、白色固体を得
（殆んど極性混合物）、ヘキサン中で粉砕し、ｒ過して
目的化合物を得る。

実施例５ 実施例１のニトリル８００１ｒ９を２５−の２０％水酸
化ナトリウム水溶液と２５ｔｎｌのエタノールの混合物
中で３時間還流する。反応液を室温まで冷却し、殆んど
のエタノールを減圧留去する。沈殿ナトリウム塩を水で
稀釈し加温して溶解する。酢酸エチルで抽出し、水相を
酸性化する。沈殿を濾過分離し、目的物１得る（融点２
４１〜２４３Ｃ）。

実施例６ 実施例５で得られた６Ｈ−ジベンズ（ｂ。

ｅ）’［１，４］オキサチェピン−９−カルボン酸ｌＯ
ミリモルを７５−のテトラヒドロフランに溶解し、周囲
温度において徐々にボランのテトラヒドロフラン９１モ
ル溶液１２−を添加し、３時間攪拌し、２０−の水を添
加し、テトラヒドロフランを留去し、残渣を水で稀釈し
て沢過する。この粗製生成物をエタノールから結晶させ
る。

実施例７ 実施例５のカルボン酸３８０■を温ためなから３８−の
氷酢酸に溶解する。反応液を４０ｔＴにおいて油浴中に
置き、平衡化後１．５−の３０％過酸化水素を添加する
。混合物を４０Ｕで溶液が透明１ｃなるまで３Ｖ２時間
攪拌する。３００−の水で稀釈し、沈殿ヲ；濾過分離し
目的物を得る（融点２４２〜２４５Ｃ）。

実施例８ 上 実施例７の６Ｈ−ジベンズ［ｂ　、　ｅ　］　（１゜４
〕オキサチェピン−９−カルボン酸−１１−オキシドを
実施例６と同様にしてボランのＴＨＦ溶液を用いて還元
し、対応するアルコ・−ルを得る。

実施例９ 安息香酸 ７０５’（０，５モル）の０−メトキシチオフェノール
、１２０．５Ｆ（０，４８６モル）の０−ヨード安息香
酸、８１．７５１−（１，４６モル）の水酸化カリウム
、８５Ｆ（１，３４モル）の銅粉末及び８００−の水の
混合物を３時間還流下に攪拌する。反応液を熱い間ＩＣ
Ｆ’過し、再びｒ液をセライトを通してｒ遇する。ｒ液
を濃塩酸で酸性化する。沈殿を分離し、水でよく洗浄し
、７０Ｕで真空乾燥して目的物を得る（融点１９８〜２
００ｒ）。

工程Ａの酸１１５？を３．５１のメタノール中に溶解し
、２５−の硫酸をゆっくり添加する。７２時間還流下に
攪拌する。反応液を室温まで冷却し、１００Ｆ！−の重
炭酸ナトリウムを分割添加する。更に、１時間攪拌し、
蒸発乾固する。残渣を塩化メチレン中に溶解し、溶液を
３回水で洗浄する。溶液を乾燥し、蒸発して固化する油
状物を得る（融点８２〜８４Ｃ）。

見上 工程Ｂのエステル１１７Ｐ（０，４２７モル）’１１５
００−の１，２−ジクロロエタン中に溶解し、攪拌しな
がら水浴中で冷却する。２００ｄ（３４５１ｉ”、１．
８２モル）の四塩化チタンを迅速な滴加速度にて添加す
る。又、１５４１ｉ’（１，３４モル）のジクロロメチ
ルエーテルを十分に迅速に添加する。混合物を窒素雰囲
気下に一晩混合した後水中に投入する。振盪後、有機相
を分離し、水相を２回塩化メチレンで抽出する。合わせ
た有機相を２回水で洗浄し、乾燥し蒸発して結晶化する
油状物を得る（融点９９〜１０４Ｃ）。

工程Ｃのアルデヒド１２６ｆＩ−を１５００ｄの氷酢酸
及び１５００−の４８％臭化水素の混合物中で油浴内に
置いて１５０Ｃで機械的攪拌全行いながら、非−説メチ
ル化生成物カー残存しなくなるまで（４〜５日間）加熱
する。

反応液を冷却し、７１の水中に投入する。沈殿を分離し
、水でよく洗浄し、７０Ｃにおｌ、Ｎて恒量になるまで
真空乾燥する（収量＝１０８．２Ｆ）。

工程りのアルデヒド９１．３５’、２７．４Ｆのヒドロ
キシルアミン塩酸塩、及び４１．９５’のギ酸ナトリウ
ムを９００−のギ酸（９８〜１００％）中において１μ
時間還流する。混合物を冷却し、２μ　ｌの冷水中延投
入する。

沈殿を分離し、水洗後７５Ｕで真空乾燥する（収量：８
２ｆＦ）。

エピン 工程Ｅのニトリル８．４９−と１９．１６１Ｆ（３モル
当量）のジシクロへキシルカルボジイミドｆ：４００ｔ
ｎ１．の酢酸エチル中で室温において一緒で一晩攪拌す
る。反応液’ｆｒ濾過して尿素を除去する。ｒ液を蒸発
乾固する。残渣を小容量の酢酸エチル中で粉砕し、ｒ遇
する（収量５．５１紫色固体）。

ｒ液を蒸発乾固し、シリカ／ｆルカラム上でベンゼンで
溶離してクロマトグラフを行う（収量２．１？白色固体
）、（全収量ニア、６Ｆ）。

リル 工程Ｆのニトリル３１．２４Ｆ（０，１２３モル）ｔ７
５０−のテトラヒドロフランに溶解し、１０．４Ｆ（０
，２７４モル）の＊つ水素化ナトリウム企添力ｎする。

溶液全室温でＩＶ２時間攪拌する。水を小分割して発泡
が終るまで添加する。テトラヒドロフランを留去する。

残渣を酢酸エチル、水及び稀塩酸と共に振盪する。有機
相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出する。合わせ
た有機相を２つの少容量の水で洗浄し、乾燥し、蒸発し
て固化する濃厚な油状物を得る（収量３９ｆＰ）。

工程Ｆの粗卿ニトリル（推定１００％収率、０．１２３
モル）及び３８ｇ−（５０％過剰）のジシクロＩ＼キシ
ルカルボジイミド４１ｏ５〜１１０Ｃで１％時間攪拌す
る。反応液全冷却し、塩化メチレンで抽出する。濾過し
てジシクロへキシルウレア管除去し、ｒ液を蒸発乾固す
る。少容量の酢酸エチル中で粉砕し、濾過し蒸発乾固す
る。熱ベンゼンで４回抽出し、合わせた抽出物を蒸発乾
固する。シリカゲルカラム上でベンゼンで溶離してクロ
マトグラフと行い、目的物を得る（融点１４５〜１４７
Ｃ）。

実施例１０ 実施例９のニトリル３．’２１ｉ”ｋ５０ｒｎｌの水酸
化ナトリウム及び５０−のエタノールの混合物中で５時
間還流させる。得られた透明溶液を室温で一晩放置する
。エタノール金留去し、。

残渣全２００ｍ１の水で稀釈し、スチーム浴上で加熱し
て溶解する。濾過を行い、Ｐ′ｅ、を酸性化する。沈殿
を分離し１．洗浄１７５ｔＺ’で真空乾燥し、目的物を
得る（融点２２５〜２２７Ｕ）。

実施例１１ 実施例１０の酸２Ｆを７０−の酢酸中に懸濁し、７ゴの
３０％過酸化水素を添加する。

５５ＣＶＣおいて２ｖ２時間加熱する。反応液を室温に
冷却し、沈殿を分離し、酢酸で洗浄後乾燥する。生成物
ｔ−１５０−の沸騰テトラヒドロフラン中に溶解し濾過
する。ｆ’ｉｉｓ。

−に濃縮し、冷却して沈殿を分離して目的物を得る（融
点２８４〜２８６Ｃ徐々に分解）。

実施例１２ ド 実施例１０の酸１．３Ｆ！−全５０ｍ７！の氷酢酸中に
懸濁し、７ｍｌの３０％過酸化水素を添加する。７５Ｃ
に徐々に加熱し、５時間攪拌する。

反応液を室温１（おいて−晩装置する。沈殿を分離し、
酢酸で洗浄後乾燥して目的物を得る（融点２７９〜２８
２Ｃ）。

実施例１３ オキシド 実施例１２で調製Ｌ　ｆｃ酸７２５ｍ１ＩＣ２，５モル
）ｆＩ：２５−のＴＨＦ中に溶解し、３０３〜のトリエ
チルアミン（３ミリモル）を添加した。得られた溶液を
氷水浴中で冷却し、次いで２９８〜のクロロギ酸エチル
（２，７５ミリモル）を徐々に添加したところ、Ｅｔ２
Ｎ−ＨＣｌが沈殿した。この懸濁液を低温において５分
間攪拌し、次いで９５ｍ１のＮａＢＨ４（２，５ミリモ
ル）を添加し、徐々に１−の水金添加した。この混合液
は穏やかに泡立った。低温において、１時間攪拌後冷却
液を取り除き、混合物全室温まで温良め、５ｒｎｌの水
で稀釈した。

ＴＨＦ（ｊ留去し、水性残渣全ＥｔＯＡｃで抽出した。

抽出物ｅ３回水で洗浄し、乾燥し、蒸発して固形分を含
有する無色油状物を得た。

この段階において薄層クロマトグラフは４〜５のスポッ
トを示す。試料を取り、ＴＨＦに溶解し、Ｎａ’ＢＨ４
／　Ｈ２Ｏｆ添加して処理したところ、これらの数個の
ス；げットは２個に変化した。生成物の全体に同一処理
を与え、前記と同様な処理後に２個の生成物の粗梨混合
物全シリカゲル上でクロマトグラフを行い、白色固体が
得られた（殆んど極性化合物）。

これをヘキサン中で粉砕し、濾過し、３０５〜の重量で
あった。融点１４８〜１５０、理論値：　Ｃ：６０．８
５　Ｈ：４．３８　Ｓ：１１．６０実験値：　Ｃ：６０
．９１　Ｈ：４．４５　Ｓ：１１．４７この物質の試料
の試験を行ったところ、これはモルモット中においてｉ
ｎ　ｖｉｖｏによる静脈内注射によるＰＧＥＡ−誘発気
管支収縮を阻止することが判明し、ＥＤ５０ｆｄ皮内投
与で１Ｏ０５〜／ｋｔであり、又アラキドン酸誘発気管
支収縮も阻止したが、しかし、麻酔犬において十二指腸
内投与において低血圧は誘発しなかった。

実施例１４ ２５？のＯ−メルカプトベンジルアルコール（０，１８
モル）、３９．６５’の３−ヨード−４−ヒドロキシ安
息香酸（０，１５モル）、１１．４３Ｆの銅粉末（０，
１８モル）、７０ｍ１の４０チ水醒化カリウム溶液（０
，５モル）及び３０〇−水の混合物を窒素雰囲気下に置
き１８時間還流下に攪拌した。冷却後、混合物’ｔ−４
００ｍＡの水で稀釈し、１００ｍの酢酸エチルで２回抽
出して中性生成物全除去した。

水性画分ｋ濾過し、ｆ液を濃塩酸で酸性化し、目的化合
物を油状物として得た。この油状物は固化し、ｒ溝され
た。３２．８９−の固体が得られた。

実施例１５ 実施例１４で調製した酸３２．５５’ｔ−１−の硫酸を
含有する１０００−メタノール中で２日間還流した。メ
タノールを留去し、残渣を１１の酢酸エチル中に溶解し
、溶液を水、１０デ重炭酸ナトリウム溶液及び再び水で
洗浄し、硫蒙ナトリウム上で乾燥し、蒸発を行い油状物
を得た。この油状物は放置すると結晶化した。３４９−
０ 実施例１６ 実施例１５のエステル３４デ（ｏ、１ｉｉモル）ｔ−６
５０ｔｎ１のテトラヒドロフランに溶解し、２３．４ｉ
ｉ’のジエチルアゾジカルボキシレート（０，１３４モ
ル）を添加した。得られた溶液をＯＣまで冷却し、２５
０ｍのテトラヒドロフラン中の３２．３Ｆのト１ノフエ
ニノしホスフィン（０，１２３モル）の溶液号滴力口し
た。

得られ＾溶液を更に３０分間低温で攪拌した。

溶媒を留去し、残渣Ｖｃ７００１ｎｔの四基イヒ炭素を
添加した。混合物を室温で３０分間攪１半後不溶分＋’
濾過し、ｒ液を留去し、粗製目的１勿である油状物を得
、これｌそのまま更に精製することな（、加水分解した
。

実施例１７ ６Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｅ）（１，４）オキサチ実施例１
６の粗製エステルを５００−の水酸化ナトリウム水溶液
及び５００ｍ７！のテトラヒドロフランの混合物中にお
いて１６時時間中かに還流した。冷却後層分離を行い、
有機層を蒸発させ、残渣全１１の水で稀釈した。

不溶分を濾過し、Ｆｉｉ全２回酢酸エチルで抽出後抽出
物を濃塩酸で酸性化し、濾過して２３１の粗製目的化合
物金得た。これをスチーム浴上で２８〇−氷酢酸と共に
加熱し、混合物を未だ熱いうちに２過した。ｒ液全１０
０−容まで濃縮し、得られた懸濁物を再び１５分間加熱
した後、冷却させ、室温に二晩放置した。−過を行い、
１５．９　！ｉ’の精製物を得之（融点？２５〜２２７
°）。

実施例１８　・ 実施例１７の６Ｈ−ジベンズ（、ｂ、ｅ）（１，４）オ
キサチェピン−２−カルボン酸１０ミリモル′ｆｔ７５
ｍのテトラヒドロフランに溶解し、周囲温度においてゆ
つ（リボランのテトラヒドロフラン中１モル溶液１２ｄ
ｆ：添加し、３時間攪拌し、２０−の水を添加しテトラ
ヒドロフランを留去し、残渣を水で稀釈し、ｒ過を行う
。粗製生成物をエタノールから結晶化する。

実施例１９ ド 実施例１１の６Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｅ〕（１，４］オキ
サチェピン−２−カルボン酸−１１−オキシドを実施例
１５と同様にしてＴＨＦ中のボラン溶液を用いて還元し
、対応するアルコールを得る。

実施例２０ ジオキシド 実施例１２のスルホン＠６．５０５’　（２２，４ミリ
モル）ｔ−１５０−のテトラヒドロフランに溶解し１．
その溶液に室温においてゆっくりボランのテトラヒドロ
フラン中１．１モル溶液４０−を添加した。混合物を室
温で３歿時間攪拌した後２５ｔｎｔの水をゆっ（り添加
した。

テトラヒドロフランを留去し、水性残渣は粗製生成物を
油状沈殿物として含有したが、これは徐々に固化した。

これ’ｋｆ過により集め、メタノールから結晶化した。

収量は４．５０５１−であった。融点：１４８〜１４９
０゜ 実施例２１ オキシド ２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−ジベンズ［ｂ、、ｅ）（
１，４）−オキサチェピン１１゜１１−ジオキシド（２
００”ｆ）、ピリジン（１−）及び無水酢酸（０，２５
ｍ）の混合物を室温で３０分間攪拌した。過剰の試薬を
減圧留去した。固体残渣をへキサンと共に粉砕し、Ｐ遇
して目的化合物（２２０■）を白色固体として得た。融
点１４９〜１５１０゜実施例２２ ヱ 実施例２１の方法を用い、対応する５、５−ジオキシド
の代りに２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−ジベンズ（ｂ、
ｅ）（１，４）オキサチェピン−１１−オキシドを用い
て目的化合物を得た。

実施例２３ 実施例２１の方法を用い、２−ヒドロキシメチル−６Ｈ
−ジベンズ（ｂ　、’ｅ−，）　［１，４）オキサチェ
ピン−５，５−オキシドの代りに８フルオロ−２−ヒド
ロキシメチル−６Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｅ）（１，４）オ
キサチェピン−１１−オキシドを用いて目的化合物を得
た。

実施例２４ 実施例２１の方法を用いて、２−ヒドロキシメチル−６
Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｅ）（１，４）オキサチェピン−１
１，１１−ジオキシドの代りに８−フルオロ−２−ヒド
ロ主ジメチル−６Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｅ）（１，４）オ
キサチェピン−１１，１１−ジオキシドを用いて目的化
合物を得た。

実施例２５ 実施例２１の方法を用いて、２−ヒドロキシメチル−６
Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｅ）（１，４）オキ−チェピン−１
１，１１−ジオキシドの代りに９−フルオロ−２−ヒド
ロキシメチル−６Ｈ−ジベンズ（ｂ　’、’　ｅ　）　
（１，４）オキサチェピン−１１−オキシド゛と用いて
目的化合物を得た。

実施例２６ 実施例２１の方法を用い、２−ヒドロキシメチル−６Ｈ
−ジベンズ（ｂ、ｅ）（１，４）オキサチェピン−１１
，ｊｌ−ジオキシドの代りに、９−フルオロ−２−ヒド
ロキシメチル−６Ｈ−ジベンズ（ｂ、、ｅ）（１，４）
オキサチェピン−１１，１１−ジオキシドを用いて目的
化合物を得た。

“実施例２７ オキシド 実施例２１の方法を用い、２−ヒドロ主ジメチル−６Ｈ
−ジベンズ（ｂ、ｅ〕（１，４）オキサチェピン−１１
，１１−ジオキシドの代シに９−ヒドロキシメチル−６
Ｈ−ジベ：ノズ（ｂ、ｅ）（１，４）オキサチェピン−
１１゜１１−ジオキシドを用いて目的化合物を得た。

実施例２８ ２−アミノ−４−ニトロ安息香酸（１８！ｉ’。

０．１モル）を水（９０ｒｎりに添加し１機械的に攪拌
されたスラリーを氷水浴中に置いた。

次いで、硫酸（３〇−約１ｏ分間にわたり）を温度が２
５°を越えないようにゆっ（り添加した。溶液は得られ
なかったが、混合物の粘度が低下した。この懸濁液全５
０まで冷却し、その温度で２０分間攪拌した。次いで、
亜硝酸ナトリウム（１１，７５４，０，１６６モル）の
水（１８ｍ）中溶液の添加をゆっ（り開始した。この添
加は小分割して１時間に亘って行われ、各部分は混合物
の表面の下に添加された。添加の終了近（に、発泡が生
じた。添加後混合物を更に１１１２時間Ｏｏで攪拌した
。

混合物を濾過し、ｒ液を冷却状態に保った。

この冷却Ｐ液を油浴中において５０°に予熱された炭酸
ナトリウム（１００Ｆ）とエチルキサント酸カリウム塩
（１８Ｐ）の水（７５゜−）中溶液に添加した。ジアゾ
ニウム塩の置換は各液滴がガス発生金起こすと同時に直
ちに行われた。得られた赤色溶液ｔ７０’（内部）に加
勢し、その温度に置いて３時間攪拌した。次いで更にＮ
ａ、２　’ｃｏ、　（２５Ｆ　）を添加し、加熱及び攪
拌を２Ｈ時間継続した。混合物を室温まで冷却させ、−
晩攪拌した。

少量の固体が分離し、これｔＦ別した。ｒ液をゆっくり
濃塩酸で酸性化したところ、粘稠固体が得られ、これｔ
濾過した。この粗製生成物を約４０ｍ７！の酢酸中にお
いてスチーム浴上で約Ａ時間加熱した後、混合物を冷却
させ室温で一晩攪拌した。

不溶分を濾過したところ、橙色固体を得た、１１．７６
Ｐ０ この粗製橙色生成物を約５００ｒｎｌの沸騰アセトンに
溶解した。混合物を熱い間に濾過し、結晶化が始まるま
で濃縮した。この混合物を冷却させ、数時間放置した後
濾過して目的化合物（４４１ｉ’）を橙色固体として得
た。

上記工程Ａの化合物（９，５０Ｆ、２４ミリモル）をＴ
ＨＦ（１００ｄ）に溶解し２混合物をＮ２雰囲気下に置
いた。徐々にほぼ１．ＩＭ　のＢＨ３／ＴＨＦ溶液（５
０ｄ）を添加し、混合物を室温において一晩攪拌した。

この混合物はゼラチン状固体を含有するスラリーとなっ
ていた。次いで更に追加のＢＨ３溶ｇ！１（２５−）を
添加し、３時間後シで固体は部分的に溶解しＴＬＣは工
及びＨの混合物を示した。

追加のボラン溶液（２５ｍ７りｆｆｉ添加し、混合物全
室温で一晩攪拌した。透明ｌχ琥珀色溶液が形成され、
ＴＬＣは単一の生成物及び新たなより極性の少ないスポ
ットを示した。注意深く水（５，０ｍ７りを添加し、Ｔ
ＨＦを留去したところ、黄色固体及び水性画分が残った
。

これ’１ＥｔＯＡｃ及びＮａ２ＣＯ３間において分配し
た。有機層は未知副生物Ｉ’ｌ（含有し、水性相は目的
物■を含有した。酸性化及びｇｔＯＡｃによる抽出によ
りＩ［’ｉ（黄色固体として得た。

３．０７５１−。

２−メルカプト−４−二トロベンジルアルコール（３，
４９Ｆ　、　１８．８６ミリモル）、４−ヒドロキシ−
３−ヨード−安息香酸（４，６７５’、１７．６９ミリ
モル）、赤色酸化第一銅（１，３５ｆＦ、９．４４ミリ
モル）及び１−メチル−２−ピロリジノン（４０ｍｇ）
の混合物をＮ２雰囲気下に加熱した。この混合物は約９
００において濃厚スラリーとなったが、しかし、１３０
°において黒赤電溶液となった。１４０°において残時
間後にＴＬＣは反応が完了したことを示した。混合物を
２ＮＨｉ’（２００ｍＡ）中に投入し、数分間攪拌後そ
れを４回ＥｔＯＡｃで抽出した。これらのＥｔＯＡｃ抽
出物を水洗し、次いでＩＮ　ＮａＯＨで４回抽出した。

これらの水性抽出液を１度ＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで
酸性化し、得られ之固体ｋＦ’過、水洗乾燥して４６５
ｚの目的化合物を得た。

上記工程Ｃの粗製酸（４，６５Ｐ）をＨ２ＳＯ。

（５ｔｄ）ｔ−含有するメタノール（２５０Ｔｎ１．）
と共に還流した。５時間後ＴＬＣは最早酸が存在しない
ことを示した。メタノールを殆んど完全に留去し、水（
２５ｄ）’に添加し、更に注意深く全ての酸が中和され
るまで固体ＮａＨＣＯｓ　ｋ添加した。エステル’ｋＥ
ｔＯＡｃ中に抽出しく３×）、合わせた有機成分を水で
洗浄しく３Ｘ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発を行っ
て目的生成物を褐色固体として得た（４．５４ｙ−）。

上記二［程ＤＯエステル（４，５４Ｆ　、　１３．５５
ミリモル）　’ｅＴ、ＨＦ　（１００ｒｎｌ）に溶解し
、ジエチルアゾジカルボキシレート（３，０！ｉ’。

１６．４ミリモル）を添加した。こめ溶液全氷水浴中で
冷却し、徐々にトリフェニルホスフィ：／（４，２５Ｆ
　、　１６．２２ミリ’Ｅ）し）のＴＨＦ（，３０ｍ／
　）溶液を添加した。添加後混合物を低温にお−いて１
５分間攪拌し、冷却浴を取り除いた。温度が室温まで上
昇した際にＴＬＣは反応が終了したことを示したが、し
かし、攪拌は一晩継続した。混合物を蒸発乾固し、残渣
を沸騰ｇｔＯＡｃ　（１００＋ｍ）中に溶解した。混合
物を溶媒を沸騰除去することにより約７０−まで濃縮し
た。次いで４．混合物を室温まで冷却した。４時間後に
結晶性物質’ｋ濾過し、乾燥して目的化合物を黄色のふ
わふわした固体として得た。融点１７８〜１７９’０Ｐ
Ｍを蒸発させて、残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、ＣＨ
２ＣＬ　を用いて溶離させてシリカゲルカラム上でクロ
マトグラフを行ったところ、少量のより極性の強い物質
で汚染されり１．２２の目的化合物が得られた。これｔ
−ＥｔＯＡｃから結晶化して０．７３５１−の目的化合
物を得た。

上記工程Ｅのエステル（２，８３？　、　８．９３ミリ
モル）全ＴＨＦ（４０＊）に懸濁させ、濃塩酸（８ゴ）
を添加した。次いで、塩化第一スズニ水和物（６，６３
！ｉ’、２３ミリモル）を添加した。混合物を室温にお
いて一晩攪拌した。反応が完結しなかったので追加の塩
化第一スズ（２Ｐ）’ｒ添加し、攪拌を７時間継続した
ところ、ＴＬＣは還元が完全であることを示した。混合
物をＩＮ　ＮａＯＨ（・１００−）及びＥｔＯＡｃで稀
釈した。スズ塩の存在は抽出を困難にしたので、それら
をセライトの床を通して濾過した。有機抽出物（３Ｘ）
’に飽和Ｎａｃｌｌ溶液で２度洗浄し、次いでＮａ２Ｓ
Ｏ４上で一晩乾燥した。この溶液を次いで蒸発させて油
状物（約８１）にした。水を添加すると、橙色固体の分
離が起こり、これを２過し水洗し、乾燥して目的化合物
を得た。融点：）２００°。　元のスズ塩及びセライト
残渣も生成物全含有することが判明した。十分な塩基が
使用されなかったからである。それらをＩＮ　ＮａＯＨ
（１００ｍｌ　）中に懸濁し、再びＥ　ｔ　ＯＡ　ｃで
懸濁した。抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥
し、蒸発させて橙色固体を得、これを水で満足して濾過
した。この固体を乾燥して１．５５　Ｆの目的化合物を
得た。

融点１５５〜１５７０゜ 上記工程Ｆのアミノエステル（１，４５５’。

５．０５ミリモル）を濃塩酸（２１−）に懸濁し、混合
物を室温において１０分間激しく攪拌し、次いで水塩水
溶液中で冷却した。５Ｃにおいて、亜硝酸ナトリウム（
７１Ｏ〜。

１０．３ミリモル）の水（５−）中の低温溶液の添加が
開始された。この添加は約１０分間に亘ってなされ、溶
液は分割されて１反応液の表面の下ＩＣ添加された。添
加後発泡混合物を低温において更ＩＣ１０分間攪拌し、
その後予備冷却された４８％フルオロホウ酸（２１ｒｎ
ｌ）を添加した。これ九より黄色固体の分離が起こった
。この懸濁液を低温において１５分間攪拌後、固体１”
過し、低温２４ｑｂＨＢＦ４溶液で洗浄し、−晩風乾し
た。この僅かに湿つ之固体を少しずつ１００．’　に予
熱したデカリン（１５ｍ）に添加した。各部分の添加に
より発泡が生じた。添加後混合吻合１０００において２
０分間攪拌し、次し）で液体部分をテカンテーションし
不溶分を２回沸騰トルエン（１０ｄ）で抽出した。合わ
された抽出物及び元のデカリン溶液を冷却し、トルエ：
ノ中に充填されたシリカゲル（約１００１）のカラムに
そのまま注入した。トルエンで溶離して目的物を白色固
体として得た、３１０■、融点：１３１〜１３２ｔＺ’
。

カルボン酸 上記工程Ｇのエステル（３９５ｍＳ’）ｋ５０〜５５Ｃ
Ｖｃおいて２０％Ｎ　ａ　ＯＨ水溶液（１０ｍ１．）及
びＤＡＧ−エタノールＣ１０ｍｇ）の混合物中で２時間
加熱した。混合物を約４全容ＩＣ濃縮し、水（２０、ｄ
　＞で稀釈した。固形分（酸のＮａ塩）は加熱しても溶
解しなかった。

この温かい混合物を攪拌し、２０％塩酸で酸性化した。

得られた懸濁液全２０分間攪拌し、目的化合物を白色固
体として得た。

上記工程Ｈの酸（３２０”ｌをＴ　ＨＦ　（１５−）に
溶解し、室温において窒素雰囲気Ｔと徐々に１．０４Ｍ
のポラン−’ｒＨＦ溶液（３ｍ７りを添加した。混合物
を室温で４時間攪拌後、ゆっくり水を添加した。ＴＨＦ
を留去し、固体残渣を水中で粉砕し、濾過し、乾燥して
目的化合物（２８５ｍ？　）　ｋ白色固体として得た。

融点１１６〜１１７Ｃ８ 上記工程■のアルコ・−ル（２００”＋９）’ｉ＝ミニ
塩化メチレン０ｍｌ）に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸
（４１１■）を添加した。反応液を−晩室温で攪拌した
。Ｃａ（ＯＨ）ｔ　（Ｉ　Ｐ　）を添加し、１０分間攪
拌後混合物をセライトを通してｒ過し、ｒ液を蒸発して
油状残渣を得、これを２０チ酢酸エチル／トルエンを用
いて溶離してシリカゲルカラム上でクロマトグラフを行
った。この様にして得られた目的生成物をトルエン−ヘ
キサンから結晶化し、白色のふわふわした結晶物を得た
。融点＝１０６〜１０７　ｔｌ’。

理論値：　Ｃ：５７．１３　Ｈ３，７７Ｓ：１０．９０
　Ｅ：６．４６実測値：　Ｃ：５７．１２　Ｈ３，８８
Ｓ：１０．９８　Ｆ：６．４９実施例２９ 実施例２８の工程Ａ−Ｆの工程に従って、２−アミノ−
５−ニトロ安息香酸から出発して、下記の生成物を得た
。

ワイド カルボン酸メチルエステルフルオロ ホウ酸塩 上記工程Ｆのアミノエステル（７８０”Ｐ、２．７２ミ
リモル）を濃塩酸（１０ｍ）に懸濁し、混合物を室温で
１０分間激しく攪拌した。

固体は微細懸濁液になった。混合物を水〜塩浴中で冷却
し、００においてゆっくり（約１０分間に亘り）亜硝酸
ナトリウム（５４０〜、７．８３ミリモル）の水（１，
５ｍ）中塗溶液を添加した。混合物は赤橙色に変り、固
形分は殆んど完全に溶解し、次いで新ら次な橙色固体が
分離した。混合物を≦ＯＣにおいて１５分間攪拌し、次
いで予備冷却した４８％フルオロホウ酸（１０ａり’ｆ
ｔ滴加した。橙色の固体は黄色になり、得られた懸濁液
を低温において１時間攪拌後、ｒ過し、低温２５チＨＢ
Ｆ、溶液で洗浄し、−晩風乾して、目的化合物（１，４
６Ｆ）ｔ”黄色固体として得た。

２−カルボン酸メチルエステル 上記工程Ｇの粗製ジアゾニウム堪（１，３１Ｐ）を５０
−フラスコに入れ、１０５°　に予備加熱した油浴に浸
漬し、僅かな真空を適用した。数秒以内に固体は融解し
、ガスの発生を開始した。加熱を２０分間継続した後、
混合物を冷却し、Ｔ）ＩＦに溶解した（全て可溶）。

５Ｆのシリカゲルを添加し、混合物を蒸発乾固して、固
形分を５０１シリカゲルカラムの頂部に置いた。トルエ
ンで溶離して目的化合物（１７０η）を黄色固体として
得た、融点：１１９〜１２ＩＣ。

カルボン酸 上記工程Ｈのエステル（２００’ｎ９　）ｔ−室温にお
いて２０％Ｎ　ａ　ＯＨ水溶液（１０ｄ）及びＴＨＦ（
１０ｍｇ）の混合物中において一晩攪拌した。殆んど加
水分解は起らなかった。

混合物を還流し、６・時間後に還流を停止したところ、
ＴＬＣは殆んど生成物を示し、及び出発エステルから極
めて僅かに異っているように思われる残存のより極性の
少ないスポット（弱）を示した。固形分を含有する二層
混合物を室温において一晩攪拌した。混合物を水及びＥ
ｔＯＡｃで稀釈した。水性画分を集め、有機相及び固形
分を残した。有機相を水で抽出し、固形分を溶解した。

水性相を合わせた。

源泉固形分が溶液から析出した。この水性懸濁液をスチ
ーム浴上で約５００　に温ため、次いで濃塩酸で酸性化
した。ふわふわした白色固体が析出した。この懸濁液を
室温まで冷却し、ｒ過した。固体全水洗し、乾燥して目
的化合物（９０■）を得た。融点２７８〜２８０　Ｃ。

上記工程Ｉの化合物３１１０■、０．４ミリモル）をＴ
ＨＦ　（５ｄ）に溶解し、ボランのＴＨＦ（１ｍ）中の
１．１Ｍ溶液を添加した。

混合物を室温において攪拌した。差時間後ＴＬＣｉ取っ
たところ、生成物と出発物質の工：１混合物を示した。

４時間後に還元は完了した。次いで注意深く数＋ｎｌの
水を添加し、ＴＨＦを留去した。残存水性混合物は白色
固体を含有した。Ｈ２Ｏで稀釈後置体ｋｆ’過して目的
化合物（８７１ｖ）’に得た。融点：１２４〜１２５　
Ｃ。

オキシド 上記工程Ｊの化合物（８５〜、０．３２４ミリモル）を
ｃＨ２ｃ／！！、　（７〜８−）に溶解し、ｍ−クロロ
過安息香酸（２０３■、１ミリモル）を添加した。この
混合物を室温において一晩攪拌した。次いで水酸化カル
シウム（０，５Ｐ）ｔ”添加し、混合物を１０分間攪拌
し、次いでセライトの床を通して攪拌した。

ｒ液を蒸発させ、残渣を２０チの酢酸エチル／トルエン
で溶離してシリカゲルカラム上でクロマトグラフを行っ
た。関連画分を蒸発させて、固体残渣（９０”？）にし
、これをヘキサンを用いて渦巻き攪拌させ、次いでヘキ
サン全デカンテーションによって除去した。残存ヘキサ
ンを留去後目的化合物を得た。融点：１４６〜１４８Ｃ
。

実施例３０ 実施例２８及び２９の方法に従って、化合物２−ヒドロ
キシメチル−８−（或いは９−）ブロモ、クロロ或いは
ヨード−６Ｈ−ジベンズ（ｂｌｅ）（１，４）オキサチ
ェピン、及び１１−オキシド或いは１１．１１−ジオキ
シド誘導体を同様にして作製した。出発反応物質は３−
ヨード−４−ヒドロキシ安息香酸及び２−メルカプト−
４−（或いは５−）ニトロベンジルアルコールであった
。これらの反応物質は水酸化カリウム溶液中において銅
粉末を用いて反応され、３−（２−ヒドロキシメチル−
４−（或いは５−）ニトロフェニルチオ）−４−ヒドロ
キシ安息香酸を形成した。

これを対応する安息香酸メチルエステルに添加し、ニト
ロ基を次いでアミノ基に還元（−１後者を所望のハロ化
合物に変換した。

例えば、８−（或いは９−）フルオロ−６Ｈ−ジベ：ノ
ズ（ｂ、ｅ）（１，４）オキサチェピン−２−力、ルボ
ン酸メチルエステルはジアゾ化反応においてフルオロホ
ウ酸及び亜硝酸ナトリウムを用いて調製される。上記ジ
アゾ１ヒ反応がフルオロホウ酸の代りに硫酸を用いて行
われ、得られたジアゾニウム塩を塩化第一銅、臭化筒−
銅或いはヨウ化カリウムの塩酸溶液に添加すると、対応
する化合物８−（或いは９−）クロロ、ブロモ或いはヨ
ード−６Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｅ）（１，４）オキサチェ
ピン−２−カルボン酸メチルエステルが得られる。

これらのエステルは次いで水酸化ナトリウム溶液及びメ
タノールで処理すると、対応する２−カルボン酸を形成
する。

これらの２−カルボン酸を次いで還元して対応する２−
ヒドロキシメチル化合物にする。

上記と類似の反応に従って、２−ヒドロキシメチル−Ｂ
（或いＩ′１９）−クロロ、ブロモ伐いはヨード−６Ｈ
−ジベンズＣ’ｂ　、　ｅ　）（１，４）オキサチェピ
ンが得られる。

これらは同様にして次の化合物に変換することができる
： ２−ヒドロ主ジメチル−８−（或いは９）−クロロ、ブ
ロモ或いはヨード−６Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｅ〕（１，４
）オキサチェピン−１１−オキシド、及び ２−ヒドロ主ジメチル−８−（或いは９）−クロロ、ブ
ロモ或いはヨード−６Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｅ）［１，４
’Ｊオキサチェピン−１１゜１１−ジオキシド。

実施例３１ ４−（或いは５）−フルオロ、クロロ、ブロモ、或いは
ヨード−２−メトキシチオフェノールと２−クロロ−４
−二トロ安息香酸の反応から出発して化合物２−（或い
は３）−クロロ、ブロモ、フルオロ−或いは一ヨードー
９−ヒドロキシメチルー６Ｈ−ジベンズ（ｂ。

ｅ）（１，４）オキサチェピン及び１１−オキシド及び
１１．１１−ジオキシド誘導体を同様にして調製し一〇 第１頁の続き ＠発明者　クラレンス　ニス、ル ーニー ０発　明　者　ジョシュア　ロ力ツチ アメリカ合衆国、１９４９０　ペンシルヴアニア、ウォ
ーセスター　ヒラコリー　ヒル　ドライブ　２９０２力
ナダ国、エッチ７ダブリユ　４ジー９．ケベック　ジョ
ムデイ　ラグアル。カンタベリー、ブレイス　４１６手
続補正書 昭和５９年６月５日 特へ′１庁長官若杉和夫殿 ｌ事イ′１の表示昭和５９年　特許　願第５９６９２　
号２　発明の名称　ゼン　ツク　チ　リョウ　ザイ喘　
息　治　療　剤 ：）　補正をする者 １！件との関係　特許出願人 ４代理人 ５、補正の対象　（１）「委任状」

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、６Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｅ）［１，４）オキサチェピ
   ン−９−カルボン酸１１．１１−ジオキシド、６Ｈ−ジ
   ベンズ（ｂ　、　ｅ）［１，４）オキサチェピン−９−
   カルボン酸１１−オキシド、 ６Ｈ−ジベンズ［ｂ、ｅ］［１，４）オキサチェピン−
   ２−カルボン酸１１−オキシド、及び ６Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｅ）［１，４）オキサチェピン−
   ２−カルボン酸１１．１１−ジオキシドからなる群から
   選ばれた一員を有効成分として含むことを特徴とする喘
   息治療剤。