JPS60202879A - 1,4-aminoalkylamino-9h-thioxanthene-9-one - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。(57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.

Description

【発明の詳細な説明】 実験的抗朧瘍活性がチオキサンテノン特にルカントン（
１ａ）　ｋよびハイカントン（１ｂ）について報告され
そして最近ルヵントンの７−ヒドロキシ同族体が生体内
Ｐ３８８活性を有することが証明されている。Ｓ、アル
チャー、Ｋ、Ｊ、ミラー、Ｂ、レジ、Ｃ，ペリアナおよ
びり、フリッヵー：Ｊ、　Ｍａｄ、　Ｃｈｅｍ、　２５
巻２２０頁（１９８２年）。Ｓ、アルチャー、Ａ、Ｈ，
ザイド、Ｂ、レジ、およびＴ、Ａ、ルギノニＪ、　Ｍｅ
ｄ、　Ｃｈｅｍ、　２６巻１２４ｏ負（１９８３年）。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Experimental anti-cancer activity has been shown in thioxanthenones, especially lucanthone (
1a) k and hycanthone (1b) and it has recently been demonstrated that the 7-hydroxy analogue of lucanthone has in vivo P388 activity. S, Alcher, K, J, Miller, B, Resi, C, Periana and Ri, Flicker: J, Mad, Chem, 25
Volume 220 (1982). S., Alcher, A.H.
Zaid, B., Resi, and T. A., Luginoni J., Me.
d, Chem, vol. 26, 124o negative (1983).

ルカントンの４−二トロ同族体が泥沼皮膚症薬剤の製造
に使用することについて初期の文献に記載されている。The 4-nitro congener of lucanthone has been described in early literature for use in the preparation of bog dermatosis drugs.

８．アルチャーおよびＣ、Ｍ、スター：　Ｊ、　Ａｍ、
　Ｃｈｅｍ、、　Ｓｏｃ、　７４巻４２９６頁（１９５
２年）。8. Alcher and C. M. Starr: J. Am.
Chem, Soc, vol. 74, p. 4296 (195
2 years).

最近の文献においては、相当するアミノ化合物（１ｃ）
が製造されそしてＰ３８８リンノ母球の白血病に対して
不活性である仁とが証明されている。８．アルチャーお
工びｎ、レジ：　Ｊ、　Ｍａｄ、　Ｃｈｅｍ。In recent literature, the corresponding amino compound (1c)
has been produced and shown to be inactive against P388 linobacterial leukemia. 8. Archer Kobi n, Cashier: J, Mad, Chem.

２５巻３２８頁（１９８２年）。Volume 25, page 328 (1982).

ルカントンの相当するＮ、Ｎ−ジメチルアミノエチルお
工びＮ−ヒドロキシエチルアミノエチル同族体もまた不
活性でおる。The corresponding N,N-dimethylaminoethyl or N-hydroxyethylaminoethyl analogue of lucantone is also inactive.

本発明は式 の化合物およびその薬学的に許容し得る酸付加塩によっ
て示される抗細菌、抗かびおよび抗腫瘍活性を有する薬
学的組成物罠関するものである。The present invention relates to pharmaceutical compositions having antibacterial, antifungal and antitumor activities exhibited by compounds of formula and their pharmaceutically acceptable acid addition salts.

上記式中、ｌ１１５〜Ｒ８はそれぞれ独立して水素、ヒ
ドロキシまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシを示し
、ＡおよびＢはそれぞれ独立して場合によってはヒドロ
キシルによって置換されていてもよい２〜５ｍの炭素原
子の直鎖状または有枝鎖状のアルキレン鎖であり、Ｒ１
１Ｂ２　＃　Ｒ５およびＢ４はｎまたは場合によっては
ヒドロキシルによって置換されていてもよい１〜４個の
炭素原子の直鎖状または有枝鎖状のアルキルでありそし
てＲ１およびＢ２またはＢ、およびＢ１４は、−緒にな
っている場合は 〔式中、ｎおよびｍはそれぞれ２〜３の整数で６９そし
てＷは１個の直接的結合または０１　ＢまたはＮＲ（式
中Ｂ９はＨｔたは場合によってはヒドロキシルに１って
置換されていてもよい１〜４個の炭素原子の直鎖状また
は有枝鎖状のアルキルである）である〕を示す。In the above formula, l115 to R8 each independently represent hydrogen, hydroxy, or alkoxy of 1 to 4 carbon atoms, and A and B each independently represent 2 to 5m optionally substituted with hydroxyl. is a linear or branched alkylene chain of carbon atoms, R1
1B2 # R5 and B4 are straight or branched alkyl of 1 to 4 carbon atoms optionally substituted by n or hydroxyl and R1 and B2 or B, and B14 are - in the formula, n and m are each an integer of 2 to 3 and 69 and W is one direct bond or 01 B or NR (wherein B9 is Ht or hydroxyl in some cases) is an optionally substituted linear or branched alkyl of 1 to 4 carbon atoms.

本発明はまた、薬学的に許容し得る担体または稀釈剤と
混合した式（１）の化合物の有効量からなる温血動物の
細菌、かび感染またはりンノ臂性の白血病（ｌｙｍｐｈ
ｏｃｙｔ、ｉｃ　Ｌｅｕｋｅｍｉａ　）のような腫瘍鵞
治療するための薬学的組成物全包含する。The present invention also provides a method for treating bacterial, fungal or lymphatic leukemia in warm-blooded animals comprising an effective amount of a compound of formula (1) mixed with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
ocyt, ic Leukemia) for the treatment of tumors.

更に、本発明は、本明細書中に定義した薬学的組成物の
ような単位使用形態中の式（Ｉ）の化合物の有効量を温
血動物に投与することからなる温血動物の細菌またはか
び感染ならびにリンノ臂性の白血病のような腫瘍を治療
する方法を包含する。Furthermore, the present invention provides a method for preparing bacteria or bacteria of warm-blooded animals comprising administering to the warm-blooded animal an effective amount of a compound of formula (I) in a unit dosage form such as a pharmaceutical composition as herein defined. Includes methods of treating fungal infections as well as tumors such as lintural leukemia.

本発明はまた、式（■）（式中ｎ、〜Ｂ８およびＡは前
述した通りである）の新規な中間体を包含する。これら
の化合物は、また、抗腫瘍剤として薬理的に有用である
。The present invention also encompasses novel intermediates of formula (■), where n, ~B8 and A are as described above. These compounds are also pharmacologically useful as antitumor agents.

本発明の化合物は、次の反応式によって有利に製造する
ことができる。The compounds of the present invention can be advantageously prepared by the following reaction formula.

（１１）　（ＩＩＩ） （１）　ｖ） 反応工程（１）は、Ｓ、アルチャーおよびＣ，Ｍ　、ス
ターによってＪ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、７４
巻４２９６負（１９５２年）に記載されているよりに実
施する。式（ＩＩＩ）の化合物のニトロ基の還元は、例
えばエタノールのような不活性溶剤中において上昇した
温度でラネーニッケル触媒の存在下水嵩全使用してまた
は水素が約４０　ｐｓｉまたは１気圧の圧力にある水素
添加器中で１０％ノやラジウム付炭素触媒を使用して接
触水素添加上使用する既知方法によって実施される。(11) (III) (1) v) Reaction step (1) is carried out by S, Alcher and C, M, Star, J, Am, Chem, Soc, 74
4296 Negative (1952). Reduction of the nitro group of the compound of formula (III) can be carried out using bulk water in the presence of a Raney nickel catalyst at elevated temperature in an inert solvent such as ethanol or at a pressure of about 40 psi or 1 atmosphere of hydrogen. It is carried out by known methods using catalytic hydrogenation using a 10% radiated carbon catalyst in a hydrogenator.

反応工程（６）は、室温または上昇した温度で不活性溶
剤中において通常の方法で実施される。Reaction step (6) is carried out in the customary manner in an inert solvent at room temperature or elevated temperature.

Ｘはハロゲン好適には臭素または塩素でありそして反応
は塩基または他の適当な酸受容体例えはトリエチルアミ
ン、ピリジンなどの存在下において実施することができ
る。X is a halogen, preferably bromine or chlorine, and the reaction can be carried out in the presence of a base or other suitable acid acceptor such as triethylamine, pyridine, etc.

−ＮＲＩＢ２が第２級アミンである場合即ちＢ１または
Ｂ２が水ｉである場合は、該アミンはアルキル化工程（
５）に先立ってアミノ保饅基で適当に閉鎖することがで
きる。ｔ−ブチルオキシカルボニルまたはペンシルオキ
シカルボニルの↓５７に閉鎖基を使用することができそ
してこれらの基はアルキル反応後に有利に除去される。- When NRIB2 is a secondary amine, ie when B1 or B2 is water, the amine is used in the alkylation step (
Prior to 5), it can be appropriately closed with an amino anchoring group. Closing groups can be used at ↓57 of the t-butyloxycarbonyl or pencyloxycarbonyl and these groups are advantageously removed after the alkyl reaction.

このようにする代りに、−ＮＲ５Ｂ４が第２級アミンで
ありそしてヒドロキシルによって置換されている場合は
、アルキル化は例えば特に例１に示したよりなハロアル
キレンオキサゾリンン七使用して実施することができる
。オキサゾリジン部分の開環は、４−アミノ位置に結合
した所望のヒドロキシアルキルアミノアルキレン基を与
える。Alternatively, if -NR5B4 is a secondary amine and is substituted by a hydroxyl, the alkylation can be carried out using, for example, a haloalkylene oxazoline as shown in particular in Example 1. . Ring opening of the oxazolidine moiety provides the desired hydroxyalkylaminoalkylene group attached to the 4-amino position.

本発明の化合物はＶ横殴および無機酸と楽学的に許容し
得る塩を形成する。塩形成のための適当な酸の例は塩酸
、硫酸、燐酸、酢酸、拘蝋酸、蓚酸、マロン酸、サリチ
ル酸、林檎酸、フマール酸、　琥珀酸、アスコルビン酸
、マレイン酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸、乳酸
、ノ　、 グルコン酸、グルクロン酸、スルファ（ン酸、安息香酸
、酒石酸、／Ｊ！モイツク酸（ｐａｍｏｉｃ　ａｃｉｄ
）などである。塩は、在来の方法で遊離塩基形態を相当
量の所望の酸と接触せしめることに工って製造される。The compounds of the invention form optically acceptable salts with V-sides and inorganic acids. Examples of suitable acids for salt formation are hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, waxic acid, oxalic acid, malonic acid, salicylic acid, malic acid, fumaric acid, succinic acid, ascorbic acid, maleic acid, methanesulfonic acid, isethion. Acid, lactic acid, gluconic acid, glucuronic acid, sulfanic acid, benzoic acid, tartaric acid, pamoic acid
) etc. The salts are prepared by contacting the free base form with a substantial amount of the desired acid in a conventional manner.

遊離塩基形態は、塩形態を塩基で処理することによって
再生することができる。The free base form can be regenerated by treating the salt form with a base.

例えば、稀塩基水溶液を利用することができる。For example, a dilute aqueous base solution can be used.

稀水性水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニアお
よび重炭酸ナトリウム溶液がこの目的に対して適当して
いる。遊離塩基形態は、極性溶剤中における溶解度のよ
うなある物理的性質において若干それぞれの塩形態とは
異なっているが、塩は本発明の目的に対してはそ、れぞ
れの遊離塩基形態と均等である。Dilute aqueous sodium hydroxide, potassium carbonate, ammonia and sodium bicarbonate solutions are suitable for this purpose. Although the free base forms differ slightly from their respective salt forms in certain physical properties, such as solubility in polar solvents, the salts are distinct from their respective free base forms for purposes of this invention. Equal.

本発明の化合物は、未溶媒和形態ならびに氷化物形態を
包含する溶媒和形態で存在することができる。一般に、
水、エタノールなどのような薬学的に許容し得る溶剤と
の溶媒和形態は、本発明の目的に対して未溶媒和形態と
均等である。The compounds of the present invention can exist in unsolvated forms as well as solvated forms, including glacial forms. in general,
Solvated forms with pharmaceutically acceptable solvents such as water, ethanol, etc. are equivalent to the unsolvated forms for purposes of this invention.

ハロゲンなる語は、弗素、塩素、臭素および沃素を包含
するよう企図するものである。別に説明しない限りは本
発明によって企図されるアルキルおよびアルコキシ基は
、１〜約４７／個の炭素原子の直鎖状お工び有枝鎖状の
炭素鎖からなる。このような基の代表的なものは、メチ
ル、エチル、イソプロピル、ブチル、第２級ブチル、イ
ソブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、１−グロ
ポキン、ｔ−ブトキシなどでめる。The term halogen is intended to include fluorine, chlorine, bromine and iodine. Unless otherwise stated, the alkyl and alkoxy groups contemplated by this invention consist of straight, branched carbon chains of 1 to about 47 carbon atoms. Representative such groups include methyl, ethyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl, t-butyl, methoxy, ethoxy, 1-glopoquine, t-butoxy, and the like.

別に説明しない限りは、本発明によって企図されるアル
キレン基は、２〜約５個の炭素原子の直鎖状および有枝
鎖状の炭素鎖からなる。このような基の代表的なものは
、エチレン、ｎ−ゾロピレン、ｎ−ブチレン、１−プロ
ピレンなどである。本発明の好適なアルキレン基は、次
の構造式を有している〇 従って、本発明の好適な実施態様は、Ｒ５〜Ｂ８が水素
であり、Ａ、　Ｂ、馬、Ｂ２、Ｒ３および′Ｂ４が前述
した通りである式（１）の化合物およびその薬学的に許
容し得る酸付加塩を包含する。Unless otherwise stated, alkylene groups contemplated by this invention consist of straight and branched carbon chains of 2 to about 5 carbon atoms. Representative of such groups are ethylene, n-zolopylene, n-butylene, 1-propylene, and the like. A preferred alkylene group of the present invention has the following structural formula: Therefore, a preferred embodiment of the present invention is that R5-B8 are hydrogen and A, B, H, B2, R3 and 'B4 and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.

本発明の他の好適な実施態様は、Ｉ（５〜Ｒ８が水素で
あり、Ａお工びＢがそれぞれ独立してエチレンまたはプ
ロピレンでありそしてＰｌ、Ｂ２、Ｒ５お工びｌ１１４
が前述した通りである式（１）の化合物およびその薬学
的に許容し得る酸付加塩を包含する。Another preferred embodiment of the present invention is that I (5 to R8 are hydrogen, A and B are each independently ethylene or propylene, and Pl, B2, R5 are hydrogen, and Pl, B2, R5 are hydrogen,
and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.

更に本発明の他の好適な実施態様は、Ｒ５〜Ｐ８が水素
であり、ＡおよびＢがそれぞれ独立してエチレンまたは
プロピレンであり、セしてＢ１、”２、Ｒ３お工びＢ４
がそれぞれ独立して水素、メチル、エチルまたはヒドロ
キシエチルである式（１）の化合物およびその薬学的に
許容し得る酸付加塩を包含する。Yet another preferred embodiment of the invention is that R5 to P8 are hydrogen, A and B are each independently ethylene or propylene, and B1, "2, R3 and B4
Includes compounds of formula (1) and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, wherein each is independently hydrogen, methyl, ethyl or hydroxyethyl.

本発明の特定の実施態様は、１−（（２−（ジメチルア
ミノ）エチル〕アミン）　−４−［［２−（（２−ヒド
ロキシエチル）アミン〕−エチル〕アミノ〕−９Ｈ−チ
オキサンチン−９−オン、４−〔（２−アミノエチル）
アミノ］−１−［（２−ジメチルアミノ）−エチル〕−
９Ｈ−チオキサンチン−９−オンおよび４−［（３−ア
ミノエチル）アミノ］−１−（（２−（ジメチルアミン
）エチル］アミノ〕−９Ｈ−チオキサンチン−９−オン
およびこれらの医薬的に許容し得る酸付加塩を包含する
。A particular embodiment of the invention is 1-((2-(dimethylamino)ethyl)amine)-4-[[2-((2-hydroxyethyl)amine]-ethyl]amino]-9H-thioxanthine- 9-one, 4-[(2-aminoethyl)
amino]-1-[(2-dimethylamino)-ethyl]-
9H-thioxanthine-9-one and 4-[(3-aminoethyl)amino]-1-((2-(dimethylamine)ethyl]amino)-9H-thioxanthine-9-one and their pharmaceutical Includes acceptable acid addition salts.

本発明の化合物は、温血動物における細菌およびかび感
染の治療に対する薬理学的剤として価値ある新規ガ化学
物質である。本発明の代表的化合物の抗細菌および抗か
び活性は、以下に記載するスクリーニング操作方法によ
って確証された。The compounds of the present invention are novel moth chemicals of value as pharmacological agents for the treatment of bacterial and fungal infections in warm-blooded animals. The antibacterial and antifungal activity of representative compounds of the invention was established by the screening procedures described below.

抗細菌および抗かび剤としての化合物の有用性のほかに
、本発明の化合物は試験管内および生体内抗腫瘍活性を
示す。In addition to the compounds' utility as antibacterial and antifungal agents, the compounds of the invention exhibit in vitro and in vivo antitumor activity.

１、接種体の製造 囚　細菌および酵母 細菌および酵母単離体を接種体培地として指定された寒
天斜面培養基または液体培地中に維持する。培養菌をこ
のような培地に規則的な間隔ｔおいて移す（それぞれの
培養菌の相当する接種体培地については表を参照された
い）、一般に、微生物？寒天斜面培養基または液体接種
体培地に移しそして細菌単離体に対しては３７℃そして
かび培養菌に対しては２８℃で一夜（１８〜２０時間）
培養する。1. Production of inoculum Bacteria and yeast Bacteria and yeast isolates are maintained in an agar slant or liquid medium designated as inoculum medium. Cultures are transferred to such a medium at regular intervals t (see table for the corresponding inoculum medium for each culture), generally microorganisms? Transfer to agar slants or liquid inoculum media and incubate overnight (18-20 hours) at 37°C for bacterial isolates and 28°C for mold cultures.
Cultivate.

次に一夜寒天斜面培養基からの微生物細胞を掻爬分離し
そして塩溶液（０，８５チＮａＣｔ）に懸濁する。微生
物濃度は、シュニア−・コレマン・スペクトロホトメー
ター（５５５Ｍ）で２０〜３５１の光透過率に調節する
。液体培地中に維持された微生物に対しては、培養菌懸
濁液の一部を同様に塩水で２０〜３５％の光透過率に簡
単に稀釈する。The microbial cells from the overnight agar slant are then scraped off and suspended in a saline solution (0.85 T NaCt). The microbial concentration is adjusted to a light transmittance of 20-351 on a Schnier-Koleman spectrophotometer (555M). For microorganisms maintained in liquid media, a portion of the culture suspension is similarly briefly diluted with saline to a light transmittance of 20-35%.

上記微生物懸濁液を試験グレートに対する接種体として
使用する。このように０．１６′〜１〇−（正確な量に
ついては表を参照されたい）を使用して融解した寒天試
験培地１００−に接種する。The microbial suspension described above is used as an inoculum for the test grades. Thus, 0.16' to 10- (see table for exact amounts) are used to inoculate 100- of the molten agar test medium.

（Ｂ）　菌糸体かび ペニシリウム・アペラネウム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ
ａｖｅｌＬａｎｅｕｍ）　’ｆｃ寒天培地上で２８℃で
６日間生長させる。これは、培養菌の胞子形成を可能圧
する。次に寒天表面から細胞（菌糸および胞子）を掻爬
分離しでしてこの細胞′Ｙｃ０．０５ｑｂのツエーン８
０を含有する塩溶液に懸濁することによって微生物會得
る。懸濁液は２０チの光透過率に調節する。この懸濁液
１−を使用して融解寒天試験培地１００−に接種する。(B) Mycelial mold Penicillium aperaneum
avelLaneum)'fc agar for 6 days at 28°C. This allows the culture to sporulate. Next, cells (hyphae and spores) were scraped off from the agar surface, and the cells'
Microbial communities are obtained by suspending in a salt solution containing 0. The suspension is adjusted to a light transmittance of 20 inches. This suspension 1- is used to inoculate molten agar test medium 100-.

Ｚ　試験プレートの製造 不銹鋼フレーム（：　１２．３８２５．３ｃｍ（ＩＤ）
　］およびガラスグレート（１５，３ｘ　５１．７ｃｍ
）　ｋ使用して試験皿全製造する。フレームをそれぞれ
テープでグレートに結合させそして内部へりを２チ寒天
で密閉する。接種した試験培地２５１−それぞれの皿上
に散布しそして固化させる。皿をおおい、裏返しにしそ
して使用するまで冷却しておく。Z Test plate manufacturing stainless steel frame (: 12.3825.3cm (ID)
] and glass grate (15.3x 51.7cm
) K is used to manufacture all test plates. Each frame is attached to the grate with tape and the internal edges are sealed with two pieces of agar. Inoculated test medium 251 - Spread onto each dish and allow to solidify. Cover the dish, invert and leave to cool until use.

５　試料のディスク 試験される化合物または試料を適当な溶剤例えばアルコ
ール、ジメチルスルホキシドまたはＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアオドに溶解する。試料は、一般に、溶剤の最終濃
度かく１０％＊であるように溶解する。化合物は種々な
濃度へ０００、ｉ、ｏｏｏ、５００．１００および１０
ｍｃｇ７−で試験する。5. Sample Disc The compound or sample to be tested is dissolved in a suitable solvent such as alcohol, dimethyl sulfoxide or N,N-dimethylformide. The sample is generally dissolved such that the final concentration of solvent is 10%*. Compounds were added to various concentrations of 000, i, ooo, 500.100 and 10
Test with mcg7-.

ペー７９−デイメク（直径１２−７ｍｍ）￥ｒ鉗子全使
用して寒天皿上におきそして次にｌ１２−のピペットを
使用してそれぞれのディスク上に溶解した化合物［１０
Ｅｈｄ’ｔピペット供給する。（＊もし化合物がく１０
チアルコールで溶液中にとどまらない場合は十分に強度
のアルコールを使用する。Place the compound [10
Ehd't pipette supply. (*Moshi compound calyx 10
If the thialcohol does not stay in solution, use a strong enough alcohol.

しかしながら、含浸ディスクは、それを接種した寒天グ
レート上におく前にそれを空気乾燥する。） ４、　結果の解釈 ディスクをのせた寒天器ｋｍ菌培養菌に対しては６７℃
そして酵母に対しては２８℃で一夜（１８〜２０時間）
培養する。ペニシリウム・アペラネウム皿は、それは緩
慢に生長する微生物であるために、少なくとも２０〜２
４時間培養する。活性化合物は、ディスクの周囲に阻止
帯域を示す。帯域の直径ｋｍｔｘで測定する。活性化合
物の帯域直径は、１３．５１１１の最小から６０關のよ
うな高い値の範囲にある。帯域直径の大きさは、一般に
化合物の活性度を反映する。帯域が大なる程活性度大で
ある。However, the impregnated disk is air-dried before it is placed on the inoculated agar grate. ) 4. Interpretation of results: 67°C for cultured bacteria in an agar vessel with a disk on top.
And for yeast, overnight (18-20 hours) at 28℃
Cultivate. Because it is a slow-growing microorganism, Penicillium aperaneum is a slow-growing microorganism that has at least 20 to 20
Incubate for 4 hours. The active compound exhibits an inhibition zone around the disk. The diameter of the zone is measured in kmtx. The zone diameter of the active compound ranges from a minimum of 13.5111 to as high as 60 degrees. The size of the zone diameter generally reflects the activity of the compound. The larger the band, the greater the activity.

表 接種体濃度 培養菌　番号　接種体の培地ψ’１００ｍ試験培地エー
ロゲネス　（グロス） エシェリヒア　０４８６５　ＡＭ−０８寒天　Ｉ　ＡＭ
−０８コリー バｆルｘ　０４５５５　ＡＭ−０８液　（Ｌ５　ＡＭ−
０８サブチリス　（プロス） アベラネウム ５、培養培地 商業的に入手できる培地を除いた種々な培養培地の組成
は、以下に示す通りである。商業的なできあいの子牛肉
浸出液はＵＳＡ、　ミシガン州デトロイトのジフコ・ラ
ボラトリーズから得られる。寒天グレートとして使用す
るために１，５チの寒天ｔこれらの培地に加える。Surface inoculum concentration Cultured bacteria Number Inoculum medium ψ'100m Test medium Aerogenes (Gross) Escherichia 04865 AM-08 Agar I AM
-08 Coliva fLx 04555 AM-08 liquid (L5 AM-
08 subtilis (pros) avelaneum 5, culture media The compositions of various culture media, excluding commercially available media, are as shown below. Commercial grade veal infusion is obtained from Difco Laboratories, Detroit, Michigan, USA. Add 1.5 g of agar to these media for use as an agar grade.

Ｍトロ８　チ グルコーズ　０．２ グルタミン酸ナトリウム　１．０４ ＫＨ２ＰＯ４α０３ Ｎａ２ＨＰＯ４ｏ、ｏ　７ 塩＋１ａ１ｔＲｔ 塩＋２ｂ１０２ ｂｌｏ　（蒸溜したもの） ＣａＣｔ２５．ＯＺｎＳＯ４−７Ｂ２０　１．０ＮａＣ
Ａ　ｓ、ＯＦｅ２Ｏ２・７Ｈ２０１−０Ｃｕ８０４　・
５Ｈ２０α０１　Ｈ２Ｏ（蒸溜したもの）Ｈ２Ｏ（蒸溜
したもの） Ｍ−０９ に２ＨＰＯ４３，９ｆ デキストローズ　２５　ｆ 拘捕酸ナトリウム・２Ｈ２０３４，４１ｉ！力ゼイン加
水分解物　６．２ｆ アスパラギン　３７５　ｗ＃？ Ｌ−トリブトファン　１２５　ｍｉ システィン　３１２．５■ グルタチオン　３．１１１ｙ チアミニｙ−ＨＣＬ　２５０９ りざ７ラビン　６２５２ ノ母ントテン酸カルシウム　５００１ ニコチン酸　５００ｔ ｐ−７ミノ安息香＊　６２５　ｔ ビオチン　１２．５Ｆ ピリドキシン・ＨＣ／、　２．５９ 葉識　５００　ｒ ＮａＣＬｌ　２．５　ｔ ＭｇＳＯ４２５０ｆ Ｆｅ　ｓｏ　４１２．５　を 馳Ｓ０４・Ｈ２Ｏ１２５ｔ ツエーン　８０　６２．５■ Ｈ２０（蒸溜したもの）　１ｏｏｏ　ｔｔｔＡＭ−２５
％ Ｎａ２Ｈｐｏ４＋　ＩＦ（２００，５５ＫＨ２ＰＯ４α
０５ 酵母エキス（ノフコ）　α５ デキストローズ　１．０ 蒸溜水 前述した操作方法全使用して本発明の代表的な化合物に
対して第１表に示した結果が得られた。M Toro 8 Tiglucose 0.2 Sodium glutamate 1.04 KH2PO4α03 Na2HPO4o, o 7 Salt + 1a1tRt Salt + 2b102 blo (distilled) CaCt25. OZnSO4-7B20 1.0NaC
A s, OFe2O2・7H201-0Cu804・
5H20α01 H2O (distilled)H2O (distilled) M-09 to 2HPO43,9f Dextrose 25f Sodium captive acid 2H2034,41i! Zein hydrolyzate 6.2f Asparagine 375 w#? L-tributophane 125 mi Cystine 312.5■ Glutathione 3.111y Thiaminiy-HCL 2509 Riza7 Rabin 6252 Calcium Nomatothenate 5001 Nicotinic acid 500t p-7 Minobenzoin* 625t Biotin 12.5F Pyridoxine HC/, 2.59 Leaf knowledge 500 r NaCLl 2.5 t MgSO4250f Fe so 412.5 S04・H2O125t Tween 80 62.5■ H20 (distilled) 1ooo tttAM-25
% Na2Hpo4+ IF (200,55KH2PO4α
05 Yeast Extract (Nofco) α5 Dextrose 1.0 Distilled Water Using all of the procedures described above, the results shown in Table 1 were obtained for representative compounds of the present invention.

試験管内抗腫瘍活性 試験プロトコールは、５チの胎児牛血清およびゲンタマ
イシン（５０μｆ／ｍｌ　）″を補給したＦＩＰＭ１１
６４０中で生長した鼠白血病セルラインであるＬ１２１
０細胞會使用する。薬剤稀釈液上適当な溶剤中で製造し
そしてそれぞれの稀釈液２０μＪｋ２４枚の凹みのある
リンプロ組織培養プレートに加え次いで１−尚９６×１
０　細胞を含有する細胞懸濁ｇ２．０−を加える。溶剤
および培地比較対照をそれぞれの試験に包含させる。５
％のＣＯ２中で３日間３７℃で培養した後、それぞれの
凹みの内容物を取出しそして細胞ｉ　ＺＢＩコルター計
算機で計算する。比較対照に対する生長チを計算しそし
て薬剤活性の程度ｔ１！当りのモルのより５ｏとして示
す。The in vitro antitumor activity test protocol consisted of FIPM11 supplemented with 50 μf fetal bovine serum and gentamicin (50 μf/ml).
L121, a murine leukemia cell line grown in 640
Use 0 cells. Drug dilutions were prepared in an appropriate solvent and 20 μJ of each dilution was added to 24 indented Linpro tissue culture plates, then 1-96 x 1
Add cell suspension g2.0- containing 0 cells. Solvent and media comparison controls are included in each test. 5
After 3 days of incubation at 37°C in % CO2, the contents of each well are removed and calculated on a cell i ZBI Coulter calculator. Calculate the growth rate relative to the control and the degree of drug activity t1! It is expressed as 5o per mole.

抗菌および抗かび剤としてのおよび抗白血病剤としての
化合物の有用性のほかに、本発明の化合物のあるものは
次の操作方法によって試験した場合に充実性腫瘍に対し
て試験管内活性ｔ示す。In addition to the usefulness of the compounds as antibacterial and antifungal agents and as antileukemic agents, certain of the compounds of the invention exhibit in vitro activity against solid tumors when tested by the following procedure.

ＨＣＴ−８（ヒト結腸腺癌）細胞ｔトリプシン−ＥＤＴ
Ａ　’ｉ使用してトリプシン処理する。２０ＣＨの注射
器を使用して２６ゲージ針を通して細胞を通過させるこ
とによって単一の細胞懸濁液全製造する。細胞懸濁液は
、約！ＩＱ、０００細胞／−の細胞濃度でＥＩＰＭ１１
６４０生長培地（ギブコラがラドリーズから入手できる
）＋１０％の胎児牛血清＋５０μ？汐のがラマイシンを
使用して製造される。細胞懸濁液は、リンプロの２４枚
の凹みのあるプレートに分配（１ｍ／／１個の凹み）す
る。プレート全５％ＣＯ□雰囲気中で６７℃で約４８時
間培養する。この時間において、試験化合物を適当な濃
度で加える。−次試験において２００μｆ／ｍ原液５μ
！全それぞれの凹みに加える。適当な稀釈液１０μ！を
力価測定試験のためにそれぞれの凹みに加える。HCT-8 (human colon adenocarcinoma) cells trypsin-EDT
Trypsinize using A'i. A single cell suspension is made by passing the cells through a 26 gauge needle using a 20CH syringe. The cell suspension is approx. EIPM11 at a cell concentration of IQ, 000 cells/-
640 growth medium (Gibcola available from Radley's) + 10% fetal bovine serum + 50μ? Shiono is manufactured using ramycin. The cell suspension is distributed into Linpro 24 well plates (1 m//1 well). The plates are incubated at 67°C in a total 5% CO□ atmosphere for approximately 48 hours. At this time, test compounds are added at appropriate concentrations. -5μ of 200μf/m stock solution in the next test
! Add to each indentation. Appropriate dilution solution 10μ! is added to each well for titration testing.

プレートｔ−５％ＣＯ２雰囲気中で６７℃で更に６０〜
６５時間再培養する。試験は陽イオン性界面活性剤、氷
酢酸および塩化ナトリウムの混合物を使用して細胞を分
解（ｌｙｓ　ｉｎｇ　）することによって判読する。そ
れぞれの凹みからの分解した細胞懸濁液２ｄ’に稀釈剤
８ｄに加える。それぞれの試料をコルター計算機（ＺＢ
Ｉモデル）で判読する。それぞれの試料の活性度を比較
対照の係として測定しそしてデータ’ｋ　ＩＤ５ｏ即ち
腫瘍細胞の５０％を殺すのに必要な薬剤のモル量として
記録する。Plate t- further 60~ at 67°C in 5% CO2 atmosphere
Re-incubate for 65 hours. The test is read by lysing the cells using a mixture of cationic detergent, glacial acetic acid and sodium chloride. Add diluent 8d to the disassembled cell suspension 2d' from each well. Each sample was run on a Coulter computer (ZB
I model). The activity of each sample is determined as a control and the data are recorded as ID5o, the molar amount of drug required to kill 50% of the tumor cells.

生体内活性 生体内リンｉ４性白血病Ｐ６８８試験を１米国国立癌研
究所によって実施する。使用した動物は、雄または雌の
ＣＤ２Ｆ、マウスでおる。１試験群当り６〜７匹の動物
を使用する。腫瘍移植はリン・９注目皿病Ｐ６８８の細
胞を含有する横腹水液の腹腔内注射による。試験化合物
は、腫瘍接種後、種々な投与量レベルにおける投与量の
２回の単−投与量會４日の間隔で腹腔内的に投与する。The In Vivo Active In Vivo Phospho-I4 Leukemia P688 study is conducted by the National Cancer Institute. The animals used are male or female CD2F mice. Six to seven animals are used per test group. Tumor implantation is by intraperitoneal injection of lateral ascitic fluid containing cells of phosphorus-9 disease P688. Test compounds are administered intraperitoneally in two single-dose sessions of doses at various dosage levels 4 days apart after tumor inoculation.

動物の体ｘｅ計りそして生存動物を規則的に３０日間記
録する。処理（Ｔ）動物／比較対照（Ｃ）動物に対する
生存時間の北上計算する。有効性に対する基準は、Ｔ／
ＣＸ　１００＞１２５％である。この試験における陽性
の比較対照化合物は、１２．０〜０．０７５η／ｋｇの
範囲の投与量で与えられた１、４−ジヒドロキＳ／−５
，８−ビス（［２（（２−ヒドロキシエチル）アミノ〕
−エチル〕アミノ）−９゜１０−アントラセンジオンで
ある。グロトコールのわかり易い論議についてはＣａｎ
ｃｅｒ　ＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙＲｅｐｏｒｔ　３部
６巻１頁（１９７２年）ｔ−参照されたい。Animals are weighed and surviving animals are recorded regularly for 30 days. Calculate survival time northward for treated (T) animals/control (C) animals. The criterion for effectiveness is T/
CX 100>125%. The positive control compound in this test was 1,4-dihydroxy S/-5 given at doses ranging from 12.0 to 0.075 η/kg.
,8-bis([2((2-hydroxyethyl)amino)]
-ethyl]amino)-9°10-anthracenedione. For an easy-to-understand discussion of Grotkoll, please refer to Can
cer Chemotherapy Report, Part 3, Volume 6, Page 1 (1972).

これらの操作方法を利用することによって、本発明の代
表的な化合物について第１表における結果が得られた。By utilizing these procedures, the results in Table 1 were obtained for representative compounds of the invention.

抗細菌および抗かび剤として利用される場合、本発明の
化合物は、広範囲な種々な局所、経口お工び非経口使用
形態にしそして投与することができる。当該技術に精通
せし者に明らかであるように、以下の使用形態は、活性
成分として式（１）の化合物、式（ＩＩ）のある化合物
またはこれらの化合物の１種の化合物の相当する薬学的
に許容し得る塩またはこのような化合物および（または
）塩の混合物からなる。When utilized as antibacterial and antifungal agents, the compounds of the present invention can be formulated and administered in a wide variety of topical, oral, and parenteral use forms. As will be clear to those skilled in the art, the following use forms contain as active ingredient a compound of formula (1), a compound of formula (II) or the pharmaceutical equivalent of one of these compounds. or a mixture of such compounds and/or salts.

本発明によって記載された化合物から薬学的組成物ｋｊ
Ｒ造する場合、不活性の薬学的に許容し得る担体は、固
体または液体であり得る。固体形態の製剤は、粉剤、錠
剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ−および坐剤を包含
する。固体の担体は、稀釈剤、風味剤、司溶化剤、潤滑
剤、懸濁剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用し得
る１種またはそれ以上の物質であり得る。Pharmaceutical compositions kj from the compounds described by the present invention
When manufactured, the inert pharmaceutically acceptable carrier can be solid or liquid. Solid form preparations include powders, tablets, dispersible granules, capsules, cachets, and suppositories. A solid carrier can be one or more substances that can also act as a diluent, flavoring agent, solubilizer, lubricant, suspending agent, binder or tablet disintegrant.

それは、また、封入物質であってもよい、、粉剤におい
ては、担体は、微細の活性化合物と混合される微細な固
体である。錠剤においては、活性化合物を適当な割合の
必要な結合性を有する担体と混合しそして所望の形状お
よび大きさに圧搾する。粉剤および錠剤は、好適には活
性成分５または１０乃至約７０チを含有する。適当な固
体担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、メルク、糖、ラクトーズ、ペクチン、デキストリン
、澱粉、ゼラチン、トラガントゴム、メチルセルローズ
、ナトリウムカルざキシメチルセルローズ、低融点のワ
ックス、ココアバターなどである。′製剤”なる語は、
活性成分（他の担体全有するまたは有しない）が担体に
よって囲まれそして活性成分が担体と一緒になっている
カプセルを与える担体のような封入物質と活性化合物と
の処方を包含するよう企図するものである。同様に、カ
シェ−も包含される。錠剤、粉剤、カシェ−およびカプ
セルは、経口投与に適当した固体の使用形態として使用
することができる。It may also be an encapsulating material. In powders, the carrier is a finely divided solid that is mixed with the finely divided active compound. In tablets, the active compound is mixed with the appropriate proportions of the carrier having the required binding properties and compressed into the desired shape and size. Powders and tablets suitably contain from 5 or 10 to about 70 active ingredients. Suitable solid carriers are magnesium carbonate, magnesium stearate, Merck, sugar, lactose, pectin, dextrin, starch, gelatin, gum tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, a low melting wax, cocoa butter, and the like. The word 'preparation' means
The active ingredient (with or without other carriers) is surrounded by the carrier and is intended to encompass the formulation of the active compound with an encapsulating material such as a carrier to give a capsule in which the active ingredient is associated with the carrier. It is. Similarly, cachets are also included. Tablets, powders, cachets, and capsules can be used as solid use forms suitable for oral administration.

液状形態の製剤は、溶液、懸濁液およびエマルジョンを
包含する。例として、非経口的注射用の水または水−プ
ロピレングリコール溶液をあげることができる。液状製
剤は、また、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液
として処方することができる。経口的使用に適当した水
浴液は、活性成分を水に浴解しそして所望の適当な着色
剤、風味剤、安定剤および濃化剤を加えることによって
製造するこ、とができる。経口的使用に適した水性懸濁
液は、微細な活性成分會粘稠物質即ち天然または合成ゴ
ム、樹脂、メチルセルローズ、ナトリウムカルがキシメ
チルセルローズおよび他の公知の懸濁剤とともに水に分
散することによって製造することができる。Liquid form preparations include solutions, suspensions and emulsions. By way of example, water or water-propylene glycol solutions for parenteral injection may be mentioned. Liquid preparations can also be formulated as solutions in aqueous polyethylene glycol solutions. Water bath solutions suitable for oral use can be prepared by dissolving the active component in water and adding suitable colorants, flavors, stabilizers, and thickening agents as desired. Aqueous suspensions suitable for oral use include finely divided active ingredients, natural or synthetic gums, resins, methylcellulose, sodium cal, dispersed in water with oxymethylcellulose and other known suspending agents. It can be manufactured by

局所製剤は、撒布粉剤、クリーム、ローション、ゲルお
よびスプレーを包含する。これらの種々な局所製剤は、
公知の操作方法によって処方することができる。例えは
、ＵＳＡ、イーストン　ペンシルバニア　１８０４２の
マツク・パブリッシング・カンパニー発行のレミングト
ンのＰｈａｒｍａｃｅｕｔ＋１ｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ
ｓ　４３章（１９７０年１４版）を参照されたい。Topical formulations include powders, creams, lotions, gels and sprays. These various topical preparations are
It can be formulated by known operating methods. For example, Remington's Pharmaceut+1cal 5science published by Matsuku Publishing Company, Easton Pennsylvania 18042, USA.
See Chapter 43 (14th Edition, 1970).

好適には、薬学的製剤は、単位使用形態である。このよ
うな形態においては、製剤は、活性成分の適当な量を含
有する単位使用に分割されている。単位使用形態は、例
えは包装した錠剤、カプセルおよびびんまたはアングル
中の粉末のような製剤の不連続な量を含有する包装製剤
であり得る。単位使用形態は、また、カプセル、カシェ
−または錠剤それ自体であってもよいまたはそれはこれ
らの包装形態の何れかの適当な数であってもよい。Preferably, the pharmaceutical formulation is in unit dosage form. In such form, the preparation is divided into unit doses containing appropriate quantities of the active component. The unit dosage form can be a packaged preparation containing discrete quantities of the preparation, such as packaged tablets, capsules, and powders in bottles or angles. The unit dosage form can also be a capsule, cachet, or tablet itself, or it can be the appropriate number of any of these packaged forms.

製剤の単位投与量中の活性化合物の量は、特定の適用お
よび活性成分の力価によって５０〜５０（ｌｖに変化ま
たは調節することができる。The amount of active compound in a unit dose of the formulation can be varied or adjusted from 50 to 50 lv depending on the particular application and the potency of the active ingredient.

抗菌および抗かび剤としての治療的使用においては、本
発明の薬学的方法に利用される化合物は、１ゆ当り約Ｑ
、１〜５０ｗｑの初期投与量において投与される。１ゆ
当り約０．５〜１０ｑの投与量範囲が好適である。しか
しながら、投与量は、患者の必要性、治療される病気の
程度お工び使用される化合物によってきまってくる。特
定の状況に対する適当な投与量の決定は、当該技術の熟
練の範囲にある。一般に、治療は、化合物の最適な使用
量エリ少ない少量の投与量ではじめられる。その後、環
境下の最適の効果に達するまで投与量は少量ずつ増加す
る。有利には、全体の１日当りの投与量は、もし必要な
らば分割してそして１日中少量ずつ投与することができ
る。For therapeutic use as antibacterial and antifungal agents, the compounds utilized in the pharmaceutical methods of this invention may contain approximately Q per unit.
, in an initial dose of 1 to 50 wq. A dosage range of about 0.5 to 10 q/yu is preferred. However, the dosage will depend on the needs of the patient, the extent of the disease being treated and the compound used. Determination of the appropriate dosage for a particular situation is within the skill of the art. Generally, treatment is initiated with small doses of the compound that are optimal for use. Thereafter, the dosage is increased in small increments until the optimum effect under the circumstances is reached. Advantageously, the total daily dosage can be divided, if necessary, and administered in small portions throughout the day.

活性化合物は、また、非経口的または腹腔内的に投与す
ることもできる。遊離塩基または薬学的に許容し得る塩
（シての活性化合物の溶液を１好適にはヒドロキシプロ
ピルセルローズのような界面活性剤と混合した水中で製
造することができる。グリセロール、液状ポリエチレン
グリコールおよびこれらの混合物中でお工び油中で分散
液を製造することもできる。通常の貯蔵および使用条件
下において、これらの製剤は微生物の生長全防止するた
めに防腐剤全含有することができる。The active compounds can also be administered parenterally or intraperitoneally. Solutions of the active compound in the free base or pharmaceutically acceptable salts can be prepared in water, preferably mixed with a surfactant such as hydroxypropylcellulose, glycerol, liquid polyethylene glycol, and the like. Dispersions may also be prepared in oil in mixtures of the following. Under normal conditions of storage and use, these formulations may contain a preservative to inhibit the growth of microorganisms.

注射使用に適当した薬学的形態は、滅菌水溶液または分
散液および滅菌された注射用に使用できる溶液または分
散液の即席製剤のための滅菌粉剤全包含する。すべての
場合において、形態は滅菌されていなければならないそ
して容易に注射できる程度に液体でなけれはならない。The pharmaceutical forms suitable for injectable use include sterile aqueous solutions or dispersions and sterile powders for the extemporaneous preparation of sterile injectable solutions or dispersions. In all cases, the form must be sterile and must be fluid to the extent that easy syringability exists.

それは、製造および貯蔵の条件下で安定でなければなら
ないそして細菌およびかびのような微生物の不純化作用
に対して保存されなければならない。担体は、例えば水
、エタノール、ポリオール（例えはグリセロール、プロ
ピレンｆ　ＩＪコールおよび液状ポリエチレングリコー
ルなど）、これらの適当な混合物および植物油金含有す
る溶剤または分散媒質であり得る。適当な流動性は、例
えはレシチンのよりな被覆剤の使用によって、分散液の
場合における必要な粒子サイズの維持によっておよび界
面活性剤の使用によって維持することができる。微生物
の作用の防止は、種々な抗細菌お工び抗かび剤例えはパ
ラベン、クロロブタノール、フェノール、ンルビン酸、
チメロサルなどによって行うことができる。It must be stable under the conditions of manufacture and storage and must be preserved against the contaminating action of microorganisms such as bacteria and molds. The carrier can be a solvent or dispersion medium containing, for example, water, ethanol, polyols such as glycerol, propylene fIJ col and liquid polyethylene glycol, suitable mixtures thereof, and vegetable oils. Proper fluidity can be maintained, for example, by the use of additional coatings of lecithin, by the maintenance of the required particle size in the case of dispersions and by the use of surfactants. To prevent the action of microorganisms, various antibacterial and antifungal agents such as parabens, chlorobutanol, phenol, rubic acid,
This can be done by thimerosal and others.

多くの場合において、等張剤例えば糖または塩化ナトリ
ウムを含有せしめることが好適である。In many cases, it will be preferable to include isotonic agents, such as sugars or sodium chloride.

注射用組成物の延長された吸収は、組成物に吸収遅延剤
例えばアルミニウムモノステアレートおよびゼラチン全
使用することによって行うことができる。Prolonged absorption of the injectable compositions can be brought about by the use in the composition of absorption delaying agents, such as aluminum monostearate and gelatin.

滅菌注射用溶液は、必要な量の活性化合物を必要に応じ
て前述した稙々な他の成分を有する適当な溶剤中に混合
しそして次でｐ過滅菌することによって製造される。一
般に、分散液は、種々な滅菌した活性成分を基分散媒質
および前述したものからの必要な他の成分全含有する滅
菌ベヒクルに混合することｌｌ′ｃ工って製造される。Sterile injectable solutions are prepared by incorporating the active compounds in the required amount in the appropriate solvent with the appropriate other ingredients enumerated above, as required, and subjecting to supersterilization. Generally, dispersions are prepared by incorporating the various sterilized active ingredients into a sterile vehicle containing the basic dispersion medium and the required other ingredients from those enumerated above.

滅菌注射用溶液の製造に使用される滅菌粉末の場合にお
いては、好適な製法は前述した滅菌ｐ過溶液から活性成
分十何れかの他の所望の成分の粉末を与える真空乾燥お
よび凍結乾燥技術である。In the case of sterile powders used for the manufacture of sterile injectable solutions, preferred manufacturing methods include the vacuum drying and lyophilization techniques which yield powders of the active ingredient or any other desired ingredients from the sterile perfusate solution described above. be.

本明細書において使用されるパ薬学的に許容し得る担体
”なる語は、何れかのおよびすべての溶剤、分散媒質、
被覆剤、抗細菌および抗かび剤、等張剤および吸収遅延
剤などを包含する。As used herein, the term "pharmaceutically acceptable carrier" refers to any and all solvents, dispersion media,
Includes coating agents, antibacterial and antifungal agents, isotonic agents and absorption delaying agents, and the like.

薬学的に活性な物質に対するこのような媒質および剤の
使用は、当該技術においてよく知られている。何れかの
在来の媒５ｉまたは剤が活性成分と非相容性である限り
の場合以外は、治療組成物におけるその使用が企図され
る。補助的な活性・な成分もまた組成物に混合すること
ができる。The use of such media and agents for pharmaceutically active substances is well known in the art. Except insofar as any conventional vehicle or agent is incompatible with the active ingredient, its use in therapeutic compositions is contemplated. Supplementary active ingredients can also be incorporated into the compositions.

投与の容易さおよび投与量の一様性のために非経口的組
成物を使用単位形態で処方することが特に有利である。It is especially advantageous to formulate parenteral compositions in unit dosage form for ease of administration and uniformity of dosage.

ここに使用される使用単位形態は、治療される哺乳患者
に対する単位投与量として適当した物理的に不連続の単
位を意味する。それぞれの単位は必要な薬学的担体と一
緒にした所望の治療作用を生ずるように計算された活性
物質の予定された量を含有する。本発明の新規な使用単
位形態に対する明細は、直接（ａ）活性物質の特有の特
性および達成される特定の治療効果および（ｂ）身体の
健康が本明細書に詳述した工うに害される病状を有する
生体患者の病気の治療のためにこのような活性物質を配
合する技術に固有の制限によってきまってくる。Use unit form as used herein refers to physically discrete units suitable as unit doses for the nursing patient being treated. Each unit contains a predetermined quantity of active substance calculated to produce the desired therapeutic effect in association with the required pharmaceutical carrier. Specifications for the novel use unit forms of the present invention are directly related to (a) the unique properties of the active substances and the particular therapeutic effects achieved and (b) the medical conditions in which the health of the body is impaired by the treatments detailed herein. are determined by the limitations inherent in the technology of formulating such active substances for the treatment of diseases in living patients with.

主活性成分は、有利な且つ有効な投与のために有効な量
で前述したような使用単位形態で適当な薬学的に許容し
得る担体と配合する。単位使用形態は、例えば約Ｑ、１
〜５ｏｏ１１ｖの範囲の量で主活性化合物を含有するこ
とができる。約α５〜２５０■が好適である。割合で示
すと、活性化合物なま一般に担体１ｍｌ当り約０１〜５
００■で存在する。補助的な活性成分を含有する組成物
の場合においては、投与量は通常の投与量および前記成
分の投与方法によって決定される。治療される哺乳患者
に対する１日当りの非経口的投与量はＱ、１１旬〜ｉｏ
ｏｗｋｇの範囲にある。好適な１日当りの使用量範囲は
、ＣＬ　３　ＷＡ９〜１０１勺である。The principal active ingredient is combined with a suitable pharmaceutically acceptable carrier in unit use form as hereinbefore described in an effective amount for convenient and effective administration. The unit usage form is, for example, approximately Q, 1
The main active compound can be contained in amounts ranging from -5oo11v. Approximately α5 to 250 μ is suitable. Expressed in proportions, the active compound is generally about 0.1 to 5 per ml of carrier.
Exists at 00■. In the case of compositions containing supplementary active ingredients, the dosage will be determined by the usual dosage and method of administration of said ingredients. The daily parenteral dosage for the nursing patient being treated is Q, 11-io.
in the owkg range. A preferred daily usage range is 9-101 g of CL 3 WA.

以下の非限定的な例は、本発明の化合物を製造する本発
明の好適な方法を示す。The following non-limiting examples illustrate preferred methods of the invention for making compounds of the invention.

例　１ １−［（２−（ジメチルアミノ）エチル〕アミン〕−４
−［（２−（（２−ヒドロキシエチル）アミン〕エチル
〕アミン〕−９Ｈ−チオキサンチン−９−オン三塩酸塩 １−［（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミン〕−４
−アミノチオ−キサンテノン（５，Ｏｆ。Example 1 1-[(2-(dimethylamino)ethyl]amine]-4
-[(2-((2-hydroxyethyl)amine]ethyl]amine]-9H-thioxanthine-9-one trihydrochloride 1-[(2-(dimethylamino)ethyl)amine]-4
-Aminothio-xanthenone (5, Of.

０．０１６モル）および３−β−クロロエチルオキサゾ
リジノン１０Ｆの混合物をアルゴンでａ５時間フラッシ
ュしそして油浴中で１００℃で８時間加熱する。反応混
合物’ｉ　ＣＨ２Ｃｔ２２５０　ｍおよび２ＮＮａＯＨ
２５０ｍに溶解する。有機層ｉ　２ＮＮａＯＨ２５０−
で抽出する。有機層を合し、水で洗滌し、ＭｇＳＯ４上
で乾燥しそして真空蒸発乾個する。得られた固体’ｋ、
ａ５ｃｍの外部直径含有するカラム中のシリカゲル４１
０ｆ’を使用してフラッシュクロマトグラフィー処理す
ることによって精製する。ＣＨ２Ｃ２２：　Ｍｌ１３０
Ｈ（１１：　１　）で溶離して赤色の固体として３−［
２−［［１−ＣＣ２−Ｃジメチルアミノ）エチル〕アミ
ノ〕−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンチン−４−イル〕
−アｉノ〕エチル〕−２−オキサゾリジノン２．２ｔｋ
得る。A mixture of 0.016 mol) and 3-β-chloroethyloxazolidinone 10F is flushed with argon for a5 hours and heated in an oil bath at 100° C. for 8 hours. Reaction mixture'i CH2Ct2250 m and 2N NaOH
Dissolves in 250m. Organic layer i 2NNaOH250-
Extract with The organic layers are combined, washed with water, dried over MgSO4 and evaporated to dryness in vacuo. The obtained solid 'k,
Silica gel 41 in a column containing an external diameter of a5 cm
Purify by flash chromatography using Of'. CH2C22: Ml130
3-[ as a red solid eluting with H (11:1)
2-[[1-CC2-Cdimethylamino)ethyl]amino]-9-oxo-9H-thioxanthine-4-yl]
-ino]ethyl]-2-oxazolidinone 2.2tk
obtain.

これｆ　ＭｅＯＨ中の２Ｎ　ＫＯＨ２０ｍ、水１０ｍお
よびテトラヒドロフラン１０−に溶解し、アルゴンでフ
ラッシュしそして一夜加熱還流する。有機物質を臭突除
去し、水４０−を加えそして混合物を塩化メチレンで抽
出する。抽出ＰＫｔ水で洗滌し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し
そして濃縮乾個する。This is dissolved in 20 m of 2N KOH in MeOH, 10 m of water and 10 m of tetrahydrofuran, flushed with argon and heated to reflux overnight. The organic material is stripped off, 40% of water is added and the mixture is extracted with methylene chloride. The extracted PKt is washed with water, dried over MgSO4 and concentrated to dryness.

赤色の固体全シリカゲル１８０１および５０１ｇの力２
ムを使用してフラッシュクロマトグラフィー処理するこ
とによって精製する。ｃｎｃｚ２：ＭｅＯＨ：　Ｅｔｓ
Ｎ　（４９：　４９　：　２　）で浴離しそして蒸発し
て生成物１４ｆ’ｅ得、これｋ　ＥｔＯＨ４０−に浴解
しそしてガス状ＨＣｔで飽和した大なる容量の２−グロ
パノールに加える。混合物全蒸気浴上でおだやかに加温
し、冷却しそして濾過して黄色の固体として生成物１．
６ｆｔ−得る。融点２６０℃（分解）。Red solid all silica gel 1801 and 501g force 2
Purify by flash chromatography using chromatography. cncz2:MeOH:Ets
Stripping and evaporation with N (49:49:2) gave the product 14f'e, which was dissolved in KEtOH40- and added to a large volume of 2-gropanol saturated with gaseous HCt. The mixture was warmed gently on a steam bath, cooled and filtered to give the product 1. as a yellow solid.
Get 6ft. Melting point: 260°C (decomposed).

同様にして次の化合物を製造し得る。The following compounds can be prepared in a similar manner.

１−（［−（ツメチルアミン）プロピル〕アミン〕−４
−アミノチオキサンテノンから１−ＣＣ３−Ｃジメチル
アミノ）グロビル〕アミノ〕−４−（［２−（２−（２
−ヒドロキシエチル）アミノ〕エチル〕アミノ］−９Ｈ
−チオキサンチン−９−オン、 １−［［３−（ノメチルアＺ〕）プロピル〕アミノ〕−
７−メドキシー４−アきノチオキサンテノンから１−（
（３−（ゾメチルア建］）プロピルコアミノ）−４−［
（２−［２−（２−ヒドロキシエチル）アミン〕エチル
〕アミノ〕−７−メドキシー９Ｈ−チオキサンチン−９
−オン、１〜［［２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミ
ン〕−６−メドキシー４−アミノチオキサンテノンから
１−０２−（ジエチルアミノ）エチルコアミノ］−４−
［［２−（（２−ヒドロキシエチル）アミン〕エチル〕
アミノ〕−６−メドキシー９Ｈ−チオキサンチン−９−
オン。1-([-(trimethylamine)propyl]amine]-4
-Aminothioxanthenone to 1-CC3-Cdimethylamino)globyl]amino]-4-([2-(2-(2
-hydroxyethyl)amino]ethyl]amino]-9H
-thioxanthine-9-one, 1-[[3-(nomethylaz])propyl]amino]-
7-Medoxy 4-acynothioxanthenon to 1-(
(3-(zomethyla-den)propylcoamino)-4-[
(2-[2-(2-hydroxyethyl)amine]ethyl]amino]-7-medoxy9H-thioxanthine-9
-one, 1-[[2-(diethylamino)ethyl]amine]-6-medoxy 4-aminothioxanthenone to 1-02-(diethylamino)ethylcoamino]-4-
[[2-((2-hydroxyethyl)amine]ethyl]
amino]-6-medoxy 9H-thioxanthine-9-
on.

例　２ ４−（（２−アミノエチ／Ｉ／）アミン）　−１−［［
２−（ジメチルアミノ）エチル］アミン）−９Ｈ−チオ
キサンチン−９−オン場酸塩 エタノール９〇−中の１−〔（２−＜ツメチルアミノ）
エチル〕−アミノ〕−４−アミノチオキサンテノン４．
０ｆ（０，０１３モル）および２−プロモエチルア之ン
臭化水素酸塩ａｏ　ｔ　（（Ｌｏ　３９モル）の混合物
を５日間加熱還流する。更に２−プロモエチルアンン臭
化水素酸塩８ｔおよび水１〇−會加えそして加熱を４日
間つづける。Example 2 4-((2-aminoethyl/I/)amine) -1-[[
2-(dimethylamino)ethyl]amine)-9H-thioxanthine-9-onbate 1-[(2-<trimethylamino) in ethanol 90-
Ethyl]-amino]-4-aminothioxanthenone 4.
A mixture of 0f (0,013 mol) and 2-promoethylane hydrobromide aot ((Lo 39 mol)) is heated under reflux for 5 days. In addition, 8 t of 2-promoethylane hydrobromide and water are heated under reflux for 5 days. 10-Add and continue heating for 4 days.

反応混合物を真空濃縮しそしてエタノール５０５ｇ會加
える。固体を集め、エタノールで洗滌しそして６０℃で
真空乾燥して赤色の固体７ｔ″ｆｃ得る。この物質を水
２００−に溶解し、炉遇しそして２Ｎ　ＮＨ，ＯＨ２６
ｍｊ’を加える。混合物を塩化メチレンで抽出し、Ｍｇ
ＳＯ４上で乾燥しそして真空濃縮して赤色の油七得る。The reaction mixture is concentrated in vacuo and 505 g of ethanol are added. The solid was collected, washed with ethanol and dried in vacuo at 60° C. to give a red solid 7t″fc. This material was dissolved in 200°C of water, heated and diluted with 2N NH,OH26
Add mj'. The mixture was extracted with methylene chloride and Mg
Dry over SO4 and concentrate in vacuo to give a red oil.

この油は固化する（４９）。１００謁のカラム中のシリ
カゲル２４０を上でフラッシュクロマトグラフィー処理
することによって精製しそしてＣＨ２Ｃｌ２：　ＭｅＯ
Ｈ（１：　１　）で溶離して出発物質を除去しそして次
にＣＨ２Ｃｔ２／’ＭｅＯ’ｋ１７’Ｆ−ｔｓＮ　（４
９：　４９　：　２　）で溶離して生成物２．３ｔｋ得
る。この固体全エタノール９０−に溶解しそしてガス状
塩化水素で飽和した２−グロノ９ノールで処理して生成
物２．５　ｆ　ｔ−得る。融点２６４℃（分解）。This oil solidifies (49). Purified by flash chromatography on silica gel 240 in a 100 column and CH2Cl2:MeO
Starting material was removed by elution with H (1:1) and then CH2Ct2/'MeO'k17'F-tsN (4
9:49:2) to give 2.3tk of product. This solid was dissolved in 90% of total ethanol and treated with 2-gulononol saturated with gaseous hydrogen chloride to give 2.5 ft of product. Melting point: 264°C (decomposed).

同様にして次の化合物を製造することができる。The following compounds can be produced in a similar manner.

１−［：Ｉｊ　−（ジメチルアミノ）プロピル〕アミン
〕−４−アミノ−チオキサンテノンから４−〔（２−ア
ミノエチル）アミノ］−１−（：（５−（ジメチルアミ
ン）プロピル〕アミン）　−９）１−チオキサンチン−
９−オン、 １−［：（：３−　（ジメチルアミノ）プロピル］アミ
ノ〕−７−メドキシー４−アミノ−チオキサンチンから
４−（（２−アミノエチル）アミン〕−１−（［−（ジ
メチルアミノ）グロビル〕アミン〕−７−メドキクー９
Ｈ−チオキサンテン−９−オン、 １−１：［２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミン〕−
６−メドキシー４−７ミノーチオキサンテノンから４−
（（２−アミノエチル）アミノ〕−１−Ｃ［２−（？）
エチルアミノ）エチル〕アミノ］−６−メト中シー９Ｈ
−チオキサンチン−９〜オン。1-[:Ij -(dimethylamino)propyl]amine]-4-amino-thioxanthenone to 4-[(2-aminoethyl)amino]-1-(:(5-(dimethylamine)propyl)amine) -9 ) 1-thioxanthine-
9-one, 1-[:(:3-(dimethylamino)propyl]amino]-7-medoxy 4-amino-thioxanthine to 4-((2-aminoethyl)amine]-1-([-(dimethyl Amino) Globil [Amine]-7-Medokichu 9
H-thioxanthene-9-one, 1-1:[2-(diethylamino)ethyl]amine]-
6-Medoxy 4-7 minothioxanthenone to 4-
((2-aminoethyl)amino]-1-C[2-(?)
ethylamino)ethyl]amino]-6-methethyl 9H
-thioxanthin-9-one.

例　３ ４−１：（′５−アミノゾロビル）アミノ］−１（（２
−（ツメチルアミノ）エチルコアミノ）−９Ｅ−チオキ
サンチン−９−オン三塩酸塩 エタノール９０−および水１０ｄ中の１−（（：２−（
ジメチルアミノ）エチル〕アミノ〕−４−アミノチオキ
サンテノン４．０ｆ（Ｑ、０１３モル）お工び３−ブロ
モプロピルアミン臭化水素酸塩ａ５ｆ（α０３９モル）
の混合物を５日間加熱還流する。Example 3 4-1:('5-aminozolobyl)amino]-1((2
-(tumethylamino)ethylcoamino)-9E-thioxanthine-9-one trihydrochloride 1-((:2-(
Dimethylamino)ethyl]amino]-4-aminothioxanthenone 4.0f (Q, 013 mol) and 3-bromopropylamine hydrobromide a5f (α039 mol)
The mixture is heated to reflux for 5 days.

混合物上真空濃縮しそしてエタノール５０ｍ１−残留物
に加える。固体を集め、冷エタノールで洗滌しそして１
０℃で真空乾燥して明るいオレンジ色の固体６．５ｆｔ
−得る。この物質上水１０〇−に溶解し、２Ｎ　ＮＨ４
ＯＨ２６−で処理し、そして塩化メチレンで抽出する。The mixture is concentrated in vacuo and 50 ml of ethanol is added to the residue. The solid was collected, washed with cold ethanol and
6.5ft of bright orange solid when dried under vacuum at 0°C
- get. Dissolve this substance in 100ml of tap water and add 2N NH4
Treat with OH26- and extract with methylene chloride.

抽出１［’ｔ−Ｍｇ８０４上で乾燥しそして真空濃縮し
て暗赤色の固体五５５ｆｔ−得る。フラッシュクロマト
グラフィー（シリカゲル２０　Ｏｆ、カラム直径６０Ｉ
ＩＩ＋）（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯ）１　：　ＥｔｓＮ　
＝４９　：　４９　：　２　）　ｋ使用して暗赤色の固
体を得る。この物質ｔエタノール９０−に溶解しそして
ＨＣｔで飽和した２−プロパツールで処理する。濾過お
よび乾燥によって黄色の固体２、８９　′に得る。Ｅｔ
ＯＨ−Ｈ２Ｏ（９：　１　）　２００　ｍから再結晶せ
しめて黄色の固体１．４　ｆｔ−得る。融点２７６〜２
８５℃（分解）。Extract 1 ['t - Dry over Mg 804 and concentrate in vacuo to obtain 55 ft. of a dark red solid. Flash chromatography (silica gel 20 Of, column diameter 60I
II+)(CH2Cl2:MeO)1: EtsN
=49:49:2)k to obtain a dark red solid. This material is dissolved in 90% ethanol and treated with 2-propanol saturated with HCt. A yellow solid 2,89' is obtained by filtration and drying. Et
Recrystallization from 200 m of OH-H2O (9:1) gives 1.4 ft of a yellow solid. Melting point 276~2
85°C (decomposition).

式（１）の化合物の製造に対して利用される式（ＩＱ）
のニトロ化合物を以下に記載する。Formula (IQ) utilized for the production of compounds of formula (1)
The nitro compounds are described below.

例　４ １−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ〕−４
−二）ロー９Ｈ−チオキサンチン−９−オンキシレン３
５−中のＮ、Ｎ−ツメチルエチレンジアミン９３１（α
１０５モル）の溶液’に、１０分にわたってキシレン６
５〇−中の１−クロロ−４−二トロチオキサントン（２
４，５ｆ、１０８４モル）およびに２Ｃｏ、　（１２，
２ｔ　、　０．０８８モル）の攪拌混合物に滴加する。Example 4 1-[[2-(dimethylamino)ethyl]amino]-4
-2) Rho-9H-thioxanthine-9-one xylene 3
N,N-trimethylethylenediamine 931 (α
105 mol) of xylene 6 over 10 minutes.
1-chloro-4-nitrothioxanthone (2
4,5f, 1084 mol) and 2Co, (12,
2t, 0.088 mol) dropwise into the stirred mixture.

混合物’に７０℃で１時間加熱し、更にＮ、Ｎ−ジメチ
ル玉チレンジア電ン１．８ｒ（０，０８８モル）ｔ−加
えそして加熱を更に１時間つづける。混合物を冷却しそ
して固体を集め、冷キシレン、石油エーテルで洗滌し、
乾燥し、水とともにすりつぶしそして７０’Ｃで真空乾
燥して黄色の固体として生成物（２４，７１）ｔ″得る
。融点１７７〜１７９℃。The mixture' was heated at 70 DEG C. for 1 hour, an additional 1.8 r (0,088 mol) of N,N-dimethyldiethylenediane was added and heating was continued for a further 1 hour. Cool the mixture and collect the solids, wash with cold xylene, petroleum ether,
Drying, trituration with water and vacuum drying at 70'C gives the product (24,71)t'' as a yellow solid. Melting point 177-179°C.

過剰のメタンスルホンａＫよるメタノール中におけるこ
の物質の溶液の処理は、和尚する塩を与える。融点２４
２〜２４６℃。Treatment of a solution of this material in methanol with excess methanesulfone aK gives a softening salt. Melting point 24
2-246℃.

例　５ ｌ−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル〕アミノ〕−
４−ニトロ−９）ｉ−チオキサンチン−９−オンＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド５０５ｇ中ノＮ、Ｎ−ジメチル
グロピレンジアミンａ５　ｆ　（２当量）の溶液’Ｉ　
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１０〇−中の１−クロロ
−４−ニドロチオキサントン１０　ｆ　（０，０５７モ
ル）の懸濁液に一度に加える。Example 5 l-((3-(dimethylamino)propyl]amino]-
4-nitro-9) i-thioxanthine-9-one N,N
- A solution of N,N-dimethylglopylenediamine a5f (2 equivalents) in 505 g of dimethylformamide 'I
Add in one portion to a suspension of 10 f (0,057 mol) of 1-chloro-4-nidrothioxanthone in 100 N,N-dimethylformamide.

混合物を室温で５時間攪拌しそして次に蒸気浴上で０５
時間加熱する。混合物を室温に冷却しセして２−ゾロパ
ノール１００−ｔ−加える。０℃で２時間冷却して固体
ｔ−得、この固体を集め、順次に２−ゾｃ２／ｆノール
、水および２−プロパツールで洗滌し、そして６０℃で
１６時間真空乾燥して黄色の固体として生成物ＩＧ、２
ｆｔ”得る。The mixture was stirred at room temperature for 5 hours and then heated on a steam bath for 0.5 hours.
Heat for an hour. The mixture was cooled to room temperature, cooled and 100 m of 2-zolopanol was added. Cooling at 0°C for 2 hours gave a solid t-, which was collected, washed sequentially with 2-zoc2/f-nol, water and 2-propanol, and vacuum dried at 60°C for 16 hours to give a yellow color. Product IG, 2 as a solid
Get ft”.

融点１０５〜１０８℃。Melting point: 105-108°C.

同様にして、１−クロロ−７−メドキシー４−ニドロチ
オキサントンａＯｔおよびＮ、Ｎ−ジメチルエチレンジ
アミン５．６ｆから１−（（２−（ジメチルアミノ）エ
チル〕アミノ〕−７−メドキシー４−ニトロ−９Ｈ−チ
オキサンチン−９−オン７、２　ｆが製造される。融点
１９０〜１９２℃。Similarly, from 1-chloro-7-medoxy-4-nidrothioxanthone aOt and N,N-dimethylethylenediamine 5.6f, 1-((2-(dimethylamino)ethyl]amino]-7-medoxy4-nitro- 9H-thioxanthin-9-one 7,2f is prepared. Melting point 190-192°C.

同様圧して、１−クロロ−６−メドキシー４−二トロチ
オキサントン０．９９ｔおよびＮ、Ｎ−ジエチルエチレ
ンジアミン［Ｌ６７　ｆカラ１−（（２，−（ジメチル
アミノ）エチル〕アミノ〕−６−メドキシー４−二トロ
ー９Ｈ−チオキサンチン−９−オン０．９８ｔが製造さ
れる。融点１４４〜１４５℃。At the same pressure, 0.99 t of 1-chloro-6-medoxy-4-nitrothioxanthone and N,N-diethylethylenediamine [L67 f color 1-((2,-(dimethylamino)ethyl]amino]-6-medoxy 4 0.98 t of -nitro 9H-thioxanthin-9-one is produced, melting point 144-145°C.

同様にして、１−クロロ−７−ヒドロキシ−４−二トロ
チオキサントン１０？およびＮ、Ｎ　−ジメチルエチレ
ンジアミン５．７ｔかう１−［［２−（ジメチルアミノ
）エチル〕７２ノ〕−７−ヒドロキシ−４−ニトロ−９
Ｈ−チオ午サンテンー９−オン７．２ｆが製造される。Similarly, 1-chloro-7-hydroxy-4-nitrothioxanthone 10? and N,N-dimethylethylenediamine 5.7t 1-[[2-(dimethylamino)ethyl]72]-7-hydroxy-4-nitro-9
7.2f of H-thiosanten-9-one is produced.

融点＞３００’Ｃ０同様にして、１−クロロ−７−ヒド
ロキシ−４−二トロチオキサントン１０ｆおよびＮ、Ｎ
　−ジエチルエチレンジアミンｈｓｔから黄褐色ノ固体
として１−（Ｃ２−（ジメチルアミノ）エチル］アＺノ
〕−７−ヒドロキシ−４−二トロー９Ｈ−チオキサンチ
ン−９−オン７、５　ｆが得られる。これは、更に精製
することなしに使用した。Melting point >300'C0 Similarly, 1-chloro-7-hydroxy-4-nitrothioxanthone 10f and N,N
-Diethylethylenediamine hst gives 1-(C2-(dimethylamino)ethyl]aZno]-7-hydroxy-4-nitro 9H-thioxanthine-9-one 7,5f as a tan solid. This was used without further purification.

必要な１−クロロ−７−メドキンー４−二トロチオキサ
ントンは以下のようにして製造される。トルエン６０〇
−中の２−（５−クロロ−２−ニトロフェニルチオ）−
５−メトキシ安息香酸１１　ａ５　ｔ　（０，５５モル
）および塩化チオニル１３１−の混合物ｔ−、１．５時
間加熱還流する。The required 1-chloro-7-medquin-4-nitrothioxanthone is produced as follows. 2-(5-chloro-2-nitrophenylthio)- in toluene 600-
A mixture of 5-methoxybenzoic acid 11a5t (0.55 mol) and thionyl chloride 131- is heated under reflux for 1.5 hours.

混合物全真空濃縮しそして得られた固体を加熱Ｌｅがら
ニトロベンゼン９５０−に溶解しそして次に水浴中で０
℃に冷却する。塩化アル１＝クムＣ４４，２ｆ）’ｆｌ
：冷却しながらａ５時間にわたって少量ずつ加えそして
次に混合物を室温となしそして一夜攪拌する。混合−全
冷水５７に注加する。できる限り多くの水層を傾瀉分離
する。The mixture was concentrated in vacuo and the resulting solid was dissolved in nitrobenzene 950°C under heating and then dissolved in a water bath at 0.0
Cool to ℃. Al chloride 1=cum C44,2f)'fl
Add portionwise with cooling over a period of 5 hours and then bring the mixture to room temperature and stir overnight. Mix - Add to total cold water 57. Decant out as much of the aqueous layer as possible.

残留物上メタノール１！すって２回すりつぶしそして次
にメタノール２！ずつで２回すりつぶす。油をメタノー
ル４Ｊとともにすりつぶしそして固体を得る。これをメ
タノールで洗滌しそして７５℃で真空乾燥して褐色がか
った黄色の固体として生成物７２．７ｔｌ：得る。融点
２６５〜２４０℃。1 methanol on the residue! Grind twice and then methanol 2 times! Grind twice. Triturate the oil with 4 J of methanol and obtain a solid. This is washed with methanol and dried under vacuum at 75° C. to give 72.7 tl of product as a brownish-yellow solid. Melting point 265-240°C.

必！１２−（５−クロロ−２−二トロフェニルチオ）−
５−メトキシ安息香酸は、以下のようにして製造される
。５０％水性水酸化ナトリウム４４ｄ（１，０５モル）
金含有する水７０〇−中の２−アミノ−５−メトキシ安
息香酸９Ａ５ｆＣ０，５６モル）および亜硝酸ナトリウ
ム３ａ６ｆ（０，５６モル）の溶液を窒素で掃遇しそし
て窒素下において水塩浴中で一１０℃に冷却した濃塩酸
１７５−および氷２３０ｒの攪拌混合物に滴加する。混
合物上〇℃で１時間攪拌し、酢酸カリウムで中和してｐ
Ｈ５，１となしそして窒素圧を使用して添加漏斗に移す
。添加漏斗’に、８０℃に加熱した水９４〇−中のカリ
ウムエチルキサンテート（２５９９，１，６−Ｔ−ル）
　の溶ａｔ−含有する５にフラスコに結合させそしてノ
アゾニウム塩を温度’ｔ−７５〜８０℃に保持しながら
１時間にわたって細い流れで加える。熱反応混合物にナ
トリウムジチオナイ）９７．５ｒ（０，５６モル）を加
えそして混合物を次に２０℃に冷却しそして窒素で濃塩
酸（２００ｍ）で酸性にしてｐＨ２，４にする。Must! 12-(5-chloro-2-nitrophenylthio)-
5-methoxybenzoic acid is produced as follows. 50% aqueous sodium hydroxide 44d (1.05 mol)
A solution of 2-amino-5-methoxybenzoic acid 9A5fC (0,56 mol) and sodium nitrite 3a6f (0,56 mol) in gold-containing water was purged with nitrogen and under nitrogen in an aqueous salt bath. is added dropwise to a stirred mixture of 175 ml of concentrated hydrochloric acid and 230 ml of ice cooled to -10°C. The mixture was stirred at 0°C for 1 hour, neutralized with potassium acetate, and p
Add H5,1 and transfer to addition funnel using nitrogen pressure. In an addition funnel, add potassium ethyl xanthate (2599,1,6-T) in 94°C of water heated to 80°C.
The melt containing 5 is combined in the flask and the noazonium salt is added in a thin stream over a period of 1 hour while maintaining the temperature at -75-80°C. 97.5 r (0.56 mol) of sodium dithionate are added to the hot reaction mixture and the mixture is then cooled to 20° C. and acidified with nitrogen and concentrated hydrochloric acid (200 m) to pH 2.4.

塩化メチレン（１，２７）？加え、混合物をはけしく攪
拌しそして不溶性物質ｔ−濾過によって除去する。溶液
を可能な限り多量の窒素下に保持しながら、塩化メチレ
ン層を分離しそして水性層ｔ−再び塩化メチレン（１，
２７）で抽出する０合した抽出液ｔ−ＭｇＳＯ４上で乾
燥し、５０℃で真空濃縮しそして粗製のチオールをエタ
ノール４７〇−とともに加温しそして窒素下でナトリウ
ムエトキッド（ナトリウム２５．８？およびエタノール
１．１！から製造した）中の２．４−ジクロロニトロベ
ンゼン１０７．５１の溶液に加える。混合物全窒素下で
１時間加熱還流し、冷却しそして溶剤【真全除去する。Methylene chloride (1,27)? The mixture is stirred vigorously and the insoluble material is removed by t-filtration. Keeping the solution under as much nitrogen as possible, separate the methylene chloride layer and add the aqueous layer t- again to methylene chloride (1,
The combined extracts are extracted with t-MgSO4, dried over t-MgSO4, concentrated in vacuo at 50°C and the crude thiol is warmed with 470°C of ethanol and extracted with sodium ethoxylate (25.8% sodium chloride) under nitrogen. and ethanol (prepared from 1.1!) to a solution of 107.51 of 2,4-dichloronitrobenzene. The mixture was heated to reflux under total nitrogen for 1 hour, cooled and the solvent was completely removed.

残留物を水１７お工びエーテル１ｉにとる。エーテル層
を除去しそして水性層ｔエーテル１７ずつで２回以上洗
滌する。水性層ｔ−濃塩酵（５０ｍ）で酸性にしそして
固体を集め、水で洗滌しそして真空乾燥する。固体（９
９，２ｆ）をトルエン２．６Ｊから再結晶せしめて生成
物５３．８ｆを得る。融点１７８〜１８６℃。これは、
次の工程に使用するのに十分に純粋である。Take up the residue in 17 parts water and 1 part ether. The ether layer is removed and the aqueous layer is washed two more times with 17 parts of ether. The aqueous layer is acidified with concentrated salt fermentation (50 m) and the solid is collected, washed with water and dried in vacuo. Solid (9
9.2f) is recrystallized from 2.6 J of toluene to obtain product 53.8f. Melting point: 178-186°C. this is,
Pure enough to use in next step.

必要な１−クロロ−６−メドキシー４−ニドロチオキサ
ントンは以下のようにして製造される。０℃に冷却した
テトラヒドロアラン５０〇−中のＮａＨの予備洗滌（ペ
ンタン）懸濁液に、約２５分にわたってテトラヒト０７
ラン２００−中の２，６−ジクロロ−５−二トロ安息香
酸３５．４Ｆの溶液ｔ″滴加する。約５分後に、テトラ
上２９フ２フ５０ チオール２０ｔの溶液を加えそして混合物を周囲温度に
徐々になるようにして２０時間攪拌する。混合物ｔ−１
０％水性塩ｒＲ浴液で処理し、酢酸エチルに抽出し、乾
燥しそして溶剤？真空除去する。オレンジ色のゴム状物
全塩化メチレン：メタノール；酢酸の９０：５：α５混
合物を使用して５１０２上の７ラツシユクロマトグラフ
イー処理によって精製する。得られｔこ油は、次の工程
に使用するのに十分純粋である。トリフルオロ酢酸１２
〇−中のこの物質（２４．Ｅｌ）の溶液を、トリフルオ
ロ酢酸無水物６０−で処理しそして室温で６０分攪拌せ
しめる。溶液ｔアセトニトリルでうすめ、そして、沈澱
を集めそして沸騰アセトニトリルとともにすりつぶして
生成物１５、Ｅｌｋ得る。融点２５４〜２５８℃。The required 1-chloro-6-medoxy-4-nidrothioxanthone is produced as follows. Tetrahydroalane 07 was added to a prewashed (pentane) suspension of NaH in tetrahydroalane 500 cooled to 0°C for about 25 minutes.
A solution of 35.4 F of 2,6-dichloro-5-nitrobenzoic acid in run 200-t" drops is added. After about 5 minutes, a solution of 20 T of 29 F-50 thiol on tetra is added and the mixture is Stir for 20 hours while gradually increasing the temperature.Mixture t-1
Treat with 0% aqueous salt rR bath, extract into ethyl acetate, dry and remove solvent. Vacuum remove. The orange gum is purified by 7-wash chromatography on a 5102 using a 90:5:α5 mixture of total methylene chloride:methanol;acetic acid. The resulting oil is pure enough to be used in the next step. Trifluoroacetic acid 12
A solution of this material (24.El) in 0- is treated with trifluoroacetic anhydride 60- and allowed to stir at room temperature for 60 minutes. Solution t is diluted with acetonitrile and the precipitate is collected and triturated with boiling acetonitrile to yield product 15, Elk. Melting point 254-258°C.

必要な１−クロロ−７−ヒドロキシ−４−二トロチオキ
サントンは次のようにして製造される。塩化メチレン５
０ゴ中の１−クロロ−７−メドキシー４−ニトロ−チオ
キサントン５．Ｏｆの懸濁液に、塩化メチレン中の三臭
化硼素２０ｄ（ＩＭ）’を加える。混合物ｔ−２日間攪
拌しそして更に三臭化硼素２０−を加える。混合物を室
温で３時間攪拌しそして２時間加熱還流する。The required 1-chloro-7-hydroxy-4-nitrothioxanthone is produced as follows. methylene chloride 5
1-chloro-7-medoxy 4-nitro-thioxanthone in Ogo5. To the suspension of Of is added 20d(IM)' of boron tribromide in methylene chloride. The mixture was stirred for 2 days and an additional 20 hours of boron tribromide was added. The mixture is stirred at room temperature for 3 hours and heated to reflux for 2 hours.

更に三臭化硼素２０ｄｔ″加えそして混合物上２時間加
熱還流する。混合物を水浴中で冷却しそしてメタノール
５０ｄ’ｔ−注意深く加える。浴液ｔ１時間加熱還流し
そして溶剤を真空除去する。Another 20 dt" of boron tribromide is added and the mixture is heated to reflux for 2 hours. The mixture is cooled in a water bath and 50 d't of methanol is carefully added. The bath is heated to reflux for 1 hour and the solvent is removed in vacuo.

残留物をエタノール約５０−中で煮沸し、集めそして熱
エタノールで再処理してオレンジ色の粉末として生成物
？得る。融点２４０〜２５４℃（分解）。The residue was boiled in about 50 ml of ethanol, collected and reprocessed with hot ethanol to give the product as an orange powder. obtain. Melting point 240-254°C (decomposed).

Claims (1)

【特許請求の範囲】 の化合物およびその薬学的に許容し得る酸付加塩。 式中、Ｂ５−Ｒ８はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ
または１〜４個の炭素原子のアルコキシであり、Ａおよ
びＢはそれぞれ独立して置換されていないかまたはヒド
ロキシルによって置換されている２〜５個の炭素原子の
直鎖状または有枝鎖状のアルキレン鎖であり、八〜Ｂ４
はそれぞれ独立して水素または置換されていないかまた
はヒドロキシルによって置換されている１〜４個の炭素
原子の直鎖状または有枝鎖状のアルキルでありそしてへ
およびＰ２またはＢ３およびＢ４は一緒になっている場
合は 〔式中ｎおよびｍはそれぞれ２〜５の整数でありそして
Ｗは１個の直接的な結合または０、ＳまたはＮ得（式中
Ｂ９は水素または置換されていないかまたはヒドロキシ
ルによって置換されている１〜４個の炭素原子の直鎖状
または有枝鎖状のアルキルである〕である〕七示す。 ２）Ｒ５〜Ｆｌ、が水素である前記％軒請求の範囲第１
項記載の化合物。 ３）　ＡおよびＢがそれぞれ独立してエチレンまたはノ
ロピレンである前記特許請求の範囲第２項記載の化合物
。 ４）馬〜Ｂ４がそれぞれ独立して水素、メチル、エチル
またはヒドロキシエチルである前記特許請求の範囲第３
項記載の化合物。 ５）１−［：［２−（ジメチルアミノ）エチルコアミノ
）−４−（〔２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ〕
エチル〕−アミノ〕−９Ｈ−チオキサンチン−９−オン
である前記特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ６）４−［（２−アミノエチル）アミン〕−１−（［２
−（ジメチルアミノ）エチル〕アミン〕−９Ｈ−チオキ
サンチン−９−オンである前記特許請求の範囲第４項記
載の化合物。 ７）　４−［：（３−アミノエチル）アミノ］−（［：
２−（ジメチルアミノ）エチル〕アミン〕−９Ｈ−チオ
キサンチン−９−オンである前記特許請求の範囲第４項
記載の化合物。 ８）医薬的に許容し得る担体と一緒にした前記特許請求
の範囲第１項記載の化合物の有効量からなる薬学的組成
物。 ９）前記特許請求の範囲第８項記載の薬学的組成物を必
要とする哺乳動物に投与することからなる哺乳動物の微
生物感染を治療する方法。 １０）前記特許請求の範囲第８項記載の薬学的組成物を
必要とする哺乳動物に投与することからなる哺乳動物の
白血病を治療する方法。 １１）酸受容体の存在下において式 の化合物を式 Ｘ−Ｂ−旧３Ｒ４ （式中Ｘは−・ロゲンである）の化合物と反応せしめる
ことからなる前記特許請求の範囲第１項記載の化合物の
製法。 の化合物およびその薬学的に許容し得る酸付加塩。 式中、ｌ１１５〜Ｐ８はそれぞれ独立して水素、ヒドロ
キシまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシであり、Ａ
およびＢはそれぞれ独立して置換されていないかまたは
ヒドロキシルによって置換されている２〜５個の炭素原
子の直鎖状または有枝鎖状のアルキレン鎖であり、ｎ１
〜Ｂ４はそれぞれ独立して水素または置換されていない
かまたはヒドロキシによって置換されている１〜４個の
炭素原子の直鎖状または有枝鎖状のアルキルでありそし
てＲ１およびＲ２は一緒になっている場合は 〔式中ｎおよびｍはそれぞれ２〜３の整数でありそして
Ｗは１個の直接的結合またはｏｌｓｔたはＮＲ，（式中
Ｒ９は水素または置換されていないかまたはヒドロキシ
ルによって置換されている１〜４個の炭素原子の直鎖状
または有枝鎖状のアルキルである）である〕を示す。Claims: A compound of: and a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. where B5-R8 are each independently hydrogen, hydroxy or alkoxy of 1 to 4 carbon atoms, and A and B are each independently unsubstituted or substituted with hydroxyl 2 to 5 straight or branched alkylene chain of 8 to B4 carbon atoms;
are each independently hydrogen or straight or branched alkyl of 1 to 4 carbon atoms unsubstituted or substituted by hydroxyl and P2 or B3 and B4 together [wherein n and m are each an integer of 2 to 5 and W is one direct bond or 0, S or N (wherein B9 is hydrogen or unsubstituted or straight-chain or branched-chain alkyl of 1 to 4 carbon atoms substituted by hydroxyl]. 2) R5 to Fl are hydrogen. 1
Compounds described in Section. 3) A compound according to claim 2, wherein A and B are each independently ethylene or nolopyrene. 4) Claim 3, wherein B4 is each independently hydrogen, methyl, ethyl or hydroxyethyl.
Compounds described in Section. 5) 1-[:[2-(dimethylamino)ethylcoamino)-4-([2-((2-hydroxyethyl)amino]
5. The compound according to claim 4, which is ethyl]-amino]-9H-thioxanthine-9-one. 6) 4-[(2-aminoethyl)amine]-1-([2
-(dimethylamino)ethyl]amine]-9H-thioxanthin-9-one. 7) 4-[:(3-aminoethyl)amino]-([:
The compound according to claim 4, which is 2-(dimethylamino)ethyl]amine]-9H-thioxanthin-9-one. 8) A pharmaceutical composition comprising an effective amount of a compound according to claim 1 in association with a pharmaceutically acceptable carrier. 9) A method for treating microbial infection in a mammal, which comprises administering the pharmaceutical composition according to claim 8 to a mammal in need thereof. 10) A method for treating leukemia in a mammal, which comprises administering the pharmaceutical composition according to claim 8 to a mammal in need thereof. 11) A compound according to claim 1, which comprises reacting a compound of the formula with a compound of the formula manufacturing method. and its pharmaceutically acceptable acid addition salts. In the formula, l115 to P8 are each independently hydrogen, hydroxy or alkoxy of 1 to 4 carbon atoms, and A
and B are each independently a straight or branched alkylene chain of 2 to 5 carbon atoms, unsubstituted or substituted by hydroxyl, and n1
~B4 are each independently hydrogen or a straight or branched alkyl of 1 to 4 carbon atoms unsubstituted or substituted by hydroxy and R1 and R2 taken together [wherein n and m are each an integer from 2 to 3 and W is one direct bond or olst or NR, (wherein R9 is hydrogen or unsubstituted or substituted by hydroxyl; is a straight-chain or branched alkyl of 1 to 4 carbon atoms.