JPS60174778A - Ｎ−ヘテロシクリル−４−ピペリジンアミン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

米国特許第４，２１９，５５９号において、式を有する
多くのＮ−−＼テロシクリルー４−ピペリジンアミン類
が記載されており、該化合物は抗ヒスタミン剤として有
用である。 本発明の化合物は１−ピペリジ；ルｙｔ換基の性質によ
って、本質的に当該分野の従来の化合物とは異なる。 本発明は構造式的に式 式中　Ａ　１　＝　Ａ　２　Ａ　！　＝　Ａ　４は式−
Ｃｆｌ＝ｃＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ−１）、−Ｎ−ＣＨ−
Ｃ）１＝Ｃ）］−（ａ−２）、−（”？Ｈ＝Ｎ−Ｃ１１
＝ＣｋＩ−（ａ−３）、−Ｃ’、Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−
（ａ−４）または−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃｌ１＝Ｎ−（ａ−５
）を有する２　ｆｉｌｌｉの共であり、該ノー・（ａ−
１）〜（ａ−５）における１個寸た）：１：２個の水素
原子は各々相互に独立し７て、・・

【１、低級アルキル
、低級アルキルオキシ、トリフルオロメチルまたけヒト
１１キシで１ｙＩ□換されていてもよ〈；【ｔは水界及
び低級アルキルＺ島ら々るノ１ｆより選ばれる一〇であ
り； Ｒ１は水素、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ’及び１
個または２個のＡｒ’基でｉｔ′１１　僕された低級ア
ルキルからなる群よ、り選ばれるー負であり。 Ｒ２は水素、低級アルキル、シクロアルキル、（低級ア
ルキル）　−（１ｏ−１（低級アルキルオキシ）−ＣＯ
−及びＡｒ”−低級アルキルからなる群よシ】テサばれ
るーＣ鷹であり；Ｌは式 ％式％）： Ｈｅｔ−Ａｌｋ−（ｂ−５）； （低級アルケニル）−Ｙ”−Ａ　ｌ　ｌｃ　−（ｂ−６
）の基であるか；寸たけ ｉ　）　ＡＩ：Ａ２−ＡＭ、＝Ａ４が式（ａ−３）、（
ａ−４）または（ａ−５）の−ノルであるか；ｉｉ　）
　Ａ’＝Ａ２−Ａ３＝Ａ’が式（ａ−１）’Ｊたけ（ａ
−２）のＪｉｌ、であり、そしてＲ’がＡｒ”寸たは１
洞もしく超、２１固のＡ１・３ノ１１Ｘでｉｉ’、＋’
　４処される但落トｒルキルであり、ここにＡｒ”はｌ
ｉ、ｉ　ｌ’ｉ９　（氏紀アルキルでｆｆ′ｆ喚さ）し
ていてもよいピラジニル、チアゾリルまたはイミ力−ゾ
リルである場合、 Ｌけまた式 ％式％） 該Ｗけ水素、イ氏級アルキル、Ａｒ’、Ａｒ’−イ氏ａ
υアルキル リシニル、４−モルホリニル、式 の基、式 の基または式 ％式％） の基からなる群より選はり．るーｉであり、ここで Ｒ３及びＲ４は各々独立して水素または低級アルキルで
あり； Ｗｌはヒドロキシ、低級アルキルオキシ、　１−ピペリ
ジニル、１−ピロリシール、４−モルホリニル及びＡｒ
’からなる群より選ばれる２個までの置換基で随時１直
喚されていてもよいンクロアルキルまたは低級アルキル
であり；そしてｚｌがＮＲ’である、用台、νＶ１　は
また水素、アミノ、低級アル゛キルアミノ、ＡｒＩ−ア
ミノまたはニトロであることができ； 該Ｗ２は水素、低級アルキル、ＡｒＩ及び式％式％） の基からなる群より選ばれる一員であり、ただし、Ｒ５
は水素、低級アルキル寸たけＡｒ’であり； ｄ亥Ｔは式 ％式％） ） Ｒ６は水素、低級アルキルまたけＡｒ’であり；Ｒ７は
低級アルキルまたはＡｒ’であシ；そしてＲ＆は水素ま
たは低級アルキルであシ；核Ｈｅｔは式（ｃ−１．−ａ
）、（ｃ−１−ｂ）の基または式 ％式％） ） の基、ただし、Ｒｏ、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は各々
独立して、水素または低級アルキルである、或いは式 の基であシ、ただしＲｏ３は水素、低級アルキルまたは
アミンである、或いは 該１（ｅ　ｔ　は低級アルキルで置換される７ランでア
シ、該低級アルキルは随時ヒドロキシ、メルカプト、低
級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、（アミノ低級ア
ルキル）チオ、Ａｒ’−Ｑ−または式 の基で力換されていてもよく；Ｓは１〜６までの整数で
あるか、捷たは２もしくはＹが直接結合である場合、Ｓ
は丑た０であることができ；Ｒ１４は水ｉｔたは（ＩＸ
糾アルキルであり；ｎは０寸たは整数１もしくは２であ
り；Ｘけ０、Ｓ、ＮＨ＋４またはｃ　ｔ−ｒＲ０，であ
り；Ｙは０．５１ＮＲ′６または直接結合であり；Ｙｌ
はＯ，ＳまたはＮＲｌ　６であり；Ｙ２はＳｔたはＮＲ
Ｉ　６であり； ２は０％　５ＸＮＲ”または直接結合であり；Ｚｌはｏ
ＸｓまたはＮＲ’であシ； Ｘａ及びｙａは独立して、それぞれＸ及びＹと同一の意
味を有し； 該Ｒ”は水素、低級アルキル、シアノ、ニトロ、Ａｒ”
−スルホニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキル
カルボニルまた１ｄＡｒ”　−カルボニルであり； 該Ｒ”は水素、低級アルキル、（Ａ　ｒ　”　’）低級
アルキル、２−低級アルキルオキシ−１，２−ジオキソ
エチル、または式−Ｃ（＝Ｘ）−Ｒ”の基であり；ＲＩ
７は水素、低級アルキル、Ａｒ２、Ａｒ”−低級アルキ
ル、低級アルキルオキシ、Ａｒ’−−一低賛アルキルオ
キシ、モノ−もしくはジ（低級アルキルアミノ）、Ａｒ
”−低級アルキルアミノまたはＡｒ”−低級アルキル（
低級アルキル）アミノであシ；ただし、条件として、 ｉ　）　Ａ’＝Ａ２−Ａ’＝Ａ’が式（ａ−１）または
（ａ−２）であシ、そしてＬが、Ｗが水素または式（ｃ
−１−ａ）もしくは（ｃ−１−ｂ）の基以外のものであ
る式（＋）−１）である場合、Ｘけ０以外のものであり
； １１）　Ｌが式（ｂ−１）、ただしＷが、ｚがＮＨであ
る式（ｃ−１−ｃ）の基である、の基である場合、Ｗｌ
は水素または低級アルキル以外のものであり； ＋ｉ　）　ＡＩ＝Ａ２−Ａ！＝Ａ４が式（ａ−１）また
け（ａ−２）であり、そしてＬが、Ｘが０であり、Ｙが
ＮＲ”、Ｏオたは直接結合であり、ＸａがＯである式（
ｂ−３）の基である場合、 ａ）　ＹａはＯではなく、そして ｂ）ｗ２が低級アルキルである場合　ｙａは直接結合で
ないものとし； Ａｒ”　ハへ日、ヒドロキシ、ニトロ、シアン、トリフ
ルオロメチル、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低
級アルキルチオ、−メルカプト、アミノ、モノ−及びジ
（低級アルキル）アミノ、カルボキシル、低級アルキル
オキシカルボニル及び低級アルキル−Ｃ〇−からなる群
より各々独立に選ばれる３個までの置換基で随時置換さ
れていてもよいフェニル；チェニル；ハロチェニル：フ
ラニル；［１フルキル置換されたフラニル；ピリジニル
；ピラジニル；随時低級アルキルで置換されていてもよ
いチアゾリル及びイミダゾリルからなる群よシ選ばれる
一員であり：そしてＡｒ２は）・口、ヒドロキシ、ニト
ロ、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級
アルキルオキシ、低級アルキルチオ、メルカプト、アミ
ノ、モノ−及びジ（低級アルキル）アミン、カルボキシ
ル、低級アルキルオキシカルボニル及び（低級アルキル
）−〇〇からなる群より各々独立に選ばれる３個までの
置換基で随時ｆｆ’ｉ換されていてもよいフェニルから
なる群より選ばれる一員である、 によって表わすことができる新規なＮ−へテロシクリル
−４−ピペリジンアミン、その製薬学的に許容し得る酸
付加塩またはその立体化学的異性体型に関する。 上記の定義において用いた如き「ノ・口」々る用語ｉｔ
、　フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードに対スる一般
的名称である；「低級アルキル」なる用語は炭素原子１
〜６個を有する直鎖状及び分枝鎖状の飽和炭化水素基、
例えばメチル、エチル、ｌ−メチルエチル、１，１−ジ
メチルエチル、プロピル、２−メチルプロピル、ブチル
、ペンチル、ヘキシル等が含まれることを意味する；「
アルキル」は上に定義した如き低級アルキル及び炭素原
子７〜１０個を有するその高級同族体が含まれることを
意味する；「シクロアルキル」なる用語はシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル及ヒシクロヘキシル
に対する一般的な名称である；「低級アルケニル」は１
個の二重結合を含み且つ炭素原子２〜６個を有する直鎖
状または分枝鎖状の炭化水素基、例えばエチニル、２−
プロペニル、２−フチニル、３−ペンテニル及び３−へ
キセニル、等が含まれることを意味し；そして「低級ア
ルカンジイル」は炭素原子１〜６個を有する２価の直鎖
状または分枝鎖状のアルカンジイル基が含まれることを
意味する。 式（１）の化合物のあるものはその構浩式中にケト−エ
ノール互変異性系またはそのビニログ（ｖｉ”ｎｙｌｏ
ｇ）系を含むことができ、従ってこれらの化金物はその
ケト型並ひにそのエノール型で存在することができる。 本発明の範囲内で好ましい化合物は、 ＋）　Ｌが式（ｂ−１）、ただし、ＹはＮＨであり、Ｘ
はＯであり、そしてＷ　＆：Ｉ、水素である、の基であ
るか；Ｌが式（ｂ−ｉ）、ただし、ＸはＳ。 ＮＨまたはＮＣＮであり、ＹけＮｆｌであり、そしてＷ
は１−ピペリジニル、ｌ−ピロリジニル、４−モルホニ
ルまたは式（ｃ−１−ｃ）、ただしｚｌはＮＲ’であり
、そしてｗｌはアミノ、ニトロまたは随時１個のヒドロ
キシ、低級アルキルオキシ、１−ピペリジニル、１−ピ
ロリジニル、４−モルホリニルもしくはフェニル基で、
また１１２個の低級アルキルオキシ基で置換されていて
もよい低級アルキルである、の基である、のＪＩＩζで
あるか；Ｌが式（ｂ−１）、ただし、ＸはＳ、Ｎｉｌま
たはＮＣＮであり、ＹはＮＨであシ、そしてＷは低級ア
ルキルオキシまたは低級アルキルチオである、の基であ
るか；Ｌが式（ｂｉ）、ただし、Ｗは式（Ｃ−１−ａ　
）または（ｃ−１−ｂ）の基である、の基であるか； １１）　Ｌが式（ｂ−２）、ただし、ｎは１であり、Ｘ
はＯ″またはＳであシ、そしてＷけ式（ｃ−１−ｃ）、
ただし、ｚＩはＮ１ｔ８テあり、ソシテＷ′は低級アル
キルである、の基である、の基であるか； １ｉｉ）Ｌが式（ｂ−３）、ただし、ＸＦｉＯであり、
ＹｉｔＮＨであ、ｉｌ）、ＸａはＯであり、Ｙａｆ；ｔ
ＮＲ”であり、そしてＷ２は低級アルキルである、の基
であるか； ｉｌＬが式（ｂ−４）、ただし、Ｔは式（Ｃ−３−ａ）
、ただし、Ｘは０筐たはＳであり、ＺはＮＲ’であシ、
そしてＲ６は水素または低級アルキルである、の基であ
るか、またはＴは式（ｃ−：３−ｂ）、ただし　Ｒ８は
水素であシ、そしてＲ７は低級アルキルである、の基で
ある、の基であるか； ■）　Ｌが式（ｂ−５）、Ａ−だし、ＩＪｅｔ　は式（
ｃ−４−ｎ）、＆　タＬ、、Ｒ９，１ｃ１１及ヒＲＩ２
／／ｉ水素である、の基であるか、Ｈｅｔは式ＣＣ−４
−Ｃ）の基であるか、またはＦｌｅｔけヒドロキシもし
くは式（ｃ−４−ｄ−１）、ただし、Ｙは０またはＳで
あり、２はＮＨまたは直接結合であり、そしてＲＩ４は
水素である、の基で１ｂ′１′換される低級アルキルで
ｆＰ？ＩＮ−Ｆれた７ランである、の基であるか；ＩＬ
が式（ｂ−１、ただし、Ｙはｏである、の井であるか；
或いは １／１ｉ）Ｌが式（ｂ−７）、タタし、Ａｒ’ｌｄヒ）
”ロキシまたは低級アルキルで着換されたフェニルであ
る、の基である 化合物である。 式（夏）の化合物並びにそのある前駆物質及び中間体の
構造的表示を簡単にするために、以下にを記号りによっ
て表わす。 一般に式（１）の化合物は、当該分野において公知のア
ルキル化法に従って、式（ＩＩ）の中間体を式（１）の
ピペリジンと反応させて製造することができる。 Ｑｌ　＋　Ｑ２　ｐ−一→Ｌ−Ｄ（１）（Ｉ）　（Ｉ） 式Ｑ１及びＱ２はアルキル化反応中に式りの基を生ずる
ように選ばれる。例えば式（１）の化合物は一般に式（
１）、ただし、Ｑ”は水素である、のピペリジン、該ピ
ペリジンを式（１−ａ）によって表わす、を式（ＩＩ）
、ただし、Ｑ’は一般式ＬＧ（１−ａ）である、の試薬
でＮ−アルキル化して辺端することができる。 （ＩＩ−ａ）　（１−ａ） 式（ｆｆ−ａ）において、Ｇは適当な反応性の離脱性差
（ｌｅａｖｉｎｇ　ｇｒｏｕｐ）、例えば７１０、例え
ば−クロロ、ブロモもしくはヨード、またはスルホニル
オキシ基、向見ばメチルスルホニルオキシもしくＩｒ１
４−メチルフェニルスルホニルオキシラ表ワす。 加えて、式（Ｉ）、ただし、ＬはＹがＹｌである式（ｂ
−１）もしくは（ｂ−３）の基であるか、またはＬは式
（ｂ−６）もしくけ（ｂ−２）のス（二である、の化合
物、該化合物をそわそれ式（１−ａ−１）、（Ｔ−ａ−
２）、（１−ｎ−３）及び（１−ａ−４）によって表わ
す、け式（１−ｂ−１）及び（Ｗ−ｂ−２）のピペリジ
ンをそれぞれ式（Ｉｌ−ｂ−１）、（Ｉｔ−ｂ−２）、
（ＩＩ−ｈ　−３）及び（ＩＩ　−ｂ’−４）の試薬で
アルキル化して製造することができる。 （ＩＩ−ｂ−１）　（１−ｂ−１）　（１−ａ−１）（
１−ａ−２） （低級アルケニル）−Ｇ　＋　（１−ｂ−１）　−−→
（ｌｌ−ｂ−３） （低級アルケニル’）−Ｙｌ−Ａｌｋ−Ｄ（１−ａ−３
） （田−ｂ−４）　（１−ｂ−２）　（１−ａ−４）式中
、Ｇ′はすでに定義したＧの意味を有し、そしてＧ１が
、Ｃ＝Ｘに結合している場合、またこのものは低級アル
キルオキシ、低級アルキルチオ、Ａｒ”−オキシ、Ａｒ
”−チオ、低級アルキルカルボニルオキシまたは低級ア
ルキルオキシカルボニルオキシ基を表わし１．そしてＧ
１が＞Ｎ−Ｒ１’　に結合している場合、またこのもの
は−Ｎ（低級アルキル）ＮＯであることもできる。 式（１−ａ−１’）、（Ｉ　Ｇ２）、（１，ａ−３）の
化合物及び式（１）、ただし、ＬはＨｅｔが式（（！−
４−ａ）、（Ｇ４−１））または（ｃ−４−Ｃ）の基で
ある式（ｂ−５）の基である化合物、該化合物を式（１
−ａ−５）によって表わす、はまたＧ２が式−Ａｌｋ−
Ｇの基である式（１）のピペリジン、該ピペリジンを式
（１−ｅ’）によって表わす、をそれぞれ式（ＩＩ−（
！−１）、（１−ｅ　−２）、（Ｕ−ｃ−３）及び（ｎ
−ｃ　−４）ｃＤ試薬でアルキル化して製造することが
できる。 １ Ｗ−Ｃ−Ｙ’Ｈ＋　Ｇ−Ａｌｋ　−Ｄ　（１−ａ−１）
（Ｕ　−ｃ−１）　（１−ｃ） （ＩＩ−〇−２） （低級アルケニル）　−Ｙ”−Ｈ＋　（ＩＮ−ｃ　）−
＋　（１−ａ−３）（ＩＩ−ｃ−３） Ｈｅｔ’Ｈ＋　（１−ｃ）　−−−→Ｈｅｔ’−Ａｌｋ
−Ｄ（ＩＴ　−ｃ　−４）　（１−ａ−５）またＷがｗ
ｌ　ｚｌ−である式（Ｉ−ａ−１）または（ｒ−ａ−４
）の化合物、該化合物をそれぞれ式％式％） って表わす、は適当な、；ｃ　＝　Ｘ生成剤、例えばウ
レア、チオウレア、１．１’−カルボニルビス〔１Ｈ−
イミダゾール〕、低級アルキルカル、ポノノ１リゾート
、カルボニルクロライド、チオカルボニルクロライド等
の存在下において、式（ＩＩ−ｄ）の試薬をそれぞれ式
（１−ｂ−１）及び（１−ｂ−２）の中間体と反応させ
て製造することもできる。 １ Ｗ”−Ｚ’−Ｃ−Ｙ’−Ａｌｋ　−Ｄ （トｂ−１）　（１−ａ−１−ａ　） Ｗ”−Ｚ’Ｈ＋ｔたは＋、’ｃ＝ｘ−ｔたはこのアルキ
ル化反応は不活性有機溶媒、例えば芳香族炭化水素、例
えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼン等；
低級アルカノール、例えばメタノール、エタノール、１
−ブタノール等；ケトン、例えば２−プロパノン、４−
メチル−２一ベンタノン等；エーテル、例えば１，４−
ジオキサン、１．１’−オキシビスエタン、テトラヒド
ロフラン等；Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
；　Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）；ニトロ
ベンゼン；１−メチル−２−ピロリジノン；等巾で有利
に行われる。反応過程中に遊離する酸を採り上げるため
に適当な塩某、例えばアルカリ金属炭酸塩もしくは炭酸
水素塩、水素化ナトリウムまたは有機塩基、例えばＮ、
Ｎ−ジエチルエタンアミンｌｉＪ、Ｎ−（１−メチルエ
チル）２−プロパンアミンを添加することができる。あ
る場合には、ヨウ化物塩、好ましくはアルカリ金属ヨウ
化物の添加が適当である。やや昇温して反応速度を速め
ることができる。 また式（Ｉ）の化合物は式 の適当なチオウレア誘導体の１ｖ１形成脱硫化（ｃｙｃ
ｌｏ−ｄｅｓｕｌｆｕｒｉｚａｔｉｏｎ）反応によって
製造することもできる。かかる環式脱硫化反応は適当な
反応に不活性な有機溶媒、例えば低級アルカノール例え
ばメタノール、エタノール、ソープロバノール等中にて
式（ＩＶ）と適当なアルキルハライド、好ましくはヨー
ドメタンとの反応によって行うことができる。別法とし
ては、この）Ｘ３式脱（６ｆ化反応は当該分野において
公知の方法に祈って、適当な溶礎中で式（１ｖ）と適当
な金属酸化物捷たは塩との反応によって行うことができ
る。脅１１えば式（１）の化合物ｉｊ：式（ＩＶ）と適
当な［（ｇ　（１１）−，４たはＰ　Ｌ＋　（Ｉｆ）酸
化物または塩、例えばＨｇ　ＯＸＨｇ　Ｃｌ　ｔ、）Ｉ
ｇ　（ＯＡ　ｃ　）　ｔ、Ｐｌ）０またはＰ　ｂ　（Ｏ
Ａ　ｃ　Ｊ　ｔとの反応によって容易に製造することが
できる。成る場合には、反応混合物を硫黄で補足するこ
とが適当である。環式脱硫化剤としてメタンジイミン類
、特にＮ　＋−Ｎ−メタンテトライルビス［シクロヘキ
サンアミン］を用いることができる。 式（Ｉ）、ただし、Ｌは式（ｂ−１’）の基であり、こ
こでＹはＮＨであり、そしてＸはＯま／ζはＳであり、
該Ｘをｘｌ　によって表わし、そしてＷが式（ｃ−１−
ｃ）の基である、の化合物、該化合物を式（１−ｂ−１
’）によって表わす、は一般に式（ｖｌ）のインシアネ
ートまたはインチオシアネートを弐Ｍの試桑と反応させ
て製造することができる：Ｗ’−Ｚ’−Ｈ＋　Ｘ’＝Ｃ
＝Ｎ−ＡＨｃ　−Ｄ　−一一一一（Ｖ’）　１．　（Ｖ
ｌ） Ｉ Ｗ’−Ｚ’−Ｃ−ＮＨ−Ａ　ｌ　ｋ　−Ｄ（＋−ｂ−１
） 式（１）、ただし、Ｌは式（ｂ−１）の基であシ、ここ
でＹは直接粘合以外のものであり、ｆｔ＆Ｙはｙｌであ
り、ＸはＸＩであ夛、そしてＷはｚＩがＮＦＩである式
（ｃ−１−ｃ）の基である、の化合物、該化合物を式（
１−ｂ−ｃ）によって表わす、成いは式（■）、ただし
、Ｌは式（ｂ−２）の基であり、ここでＸはｘｌであり
、そしてＷは２′がＮＨである式（ｃ−１−ｃ）の基で
ある、の化合物、該化合物を式（１−ｂ−３）によって
表わす、は式（Ｖｌｌ　）のインシアネートまたはイン
チオシアネートをそれぞれ式（川−ｂ−１）及び（Ｉｌ
ｌ−ｂ−１の中間体と反応させて製造することができる
。 Ｗ’　−Ｎ＝Ｃ＝Ｘ’　十ＨＹ’　−Ａ　１　ｋ　−Ｄ
（Ｖｌｌ）　（１−ｂ−１） ＸＩ １ ’ｖＶ’−ＮＨ−ＣＹ’−Ａ　ｌ　ｌｃ　−Ｄ（１−１
）−２） （Ｍ　−１）　−２）　（１−ｂ’−３）一般に式（Ｖ
）と（ｖｌ）、式（Ｖｌｌ）　ト（ＩＩＩ−ｂ−１）　
ｉたは（ｌ−ｂ−２）との反応は適当な反応に不活性な
ＷＡＩＬ　例ｊハニーチルｆ列えばテトラヒドロフラン
中で行うことができる。反応速廉を箇めるために、昇温
をｉ６当に用いることができる。）７Ｖ１が水素である
場合、この反応は滌当な酸、例えばｉ′Ｉｉ′Ｉ：酸を
含む水性媒質中で行われる。 式（１）、ただし、Ｌは式（ｂ−１）の基であり、ここ
でＹけＹｌであり、ＸはＸＩであり、そしてＷけ式（ｃ
　−１−ｃ　）の基以外のものであシ、該ＷをＷ３によ
って表わす、の化＋１物、該化合物を式（Ｔ−ｃ−１）
ｖｃＪニッチ表わす、及び式（１）、ただし、Ｌは式（
ｂ−２）の基であり、ここでＸはＸｌ　であり、そして
ＷはＷ３であシ、該化合物を式（１−ｃ−２）によって
表わす、はそれぞれ式（Ｉｆ！−ｂ−１）及び（１−ｂ
−２）の中間体を式（ｔｉｌｌ）の試べ５と反応させて
夛す造することができる。 （■’）（１−ｃ−１） １ （１−ｃ−２） 曳（Ｎ−ｈ−１）−またｉ：（Ｉｌｌ　−ｂ−１と式（
Ｉ謂）との反Ｌｒ；け一般に当該分１ＩＩＦｅこ赴いて
公知のエステル化反応寸たけアミド化反応ｆＪコに従っ
て行うことができろ。ｆ・１１えは該カルボン酸を反応
性誘導体、ｒｐＨオ、げ無水物またはカルボン酸ハライ
ドに転化し、次にこのものを式（Ｗ−１）−１）−１：
たけ（Ｉｌｌ−ｂ−２）と反応させるか；或い１．１式
（−−ｂ−１）　！ｌ；ｊ（１−ｂ−２）及び（１’ｌ
！ｌ）をアミドまたはエステルを生成し得る適当な試薬
、例えばジシクロへキシルカルボジイミド、２−りｏｏ
−１−メチルピリジニウムアイオダイド等と反応させる
ことによる。該反応は適当な溶ｕ２、例えばエーテル、
例えばテトラヒドロフラン、ハロゲン化された炭化水素
、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、または有
極性の非プロトン性溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド中にて最も有利に行われる。塩基例えばＮ、Ｎ
−ジエチルエタンアミンの添加が適当なことがある。 またＬが式（ｂ−１）、（ｂ−３’）、（ｂ−４）、（
ｂ−５）、（ｂ−６）または（ｂ−７）の基である式（
１）の化合物、該化合物を式（ｆ−ｄ　）によって表わ
す、は式（ｆｆ）の適当なアルケニレンと式（１−ａ）
のピペリジンとを撹拌し且つ必璧に応じて反応体を共に
加熱しながら反応させて製造することができる。 Ｌｌ−低級アルケンジイル−Ｈ＋　（１−ａ）−一→（
１Ｋ） Ｌ’　−Ａ　ｌ　ｋ　−Ｄ　（１−ｄ　）式中、Ｌ”は
このものが−Ａｌｋ−と結合しＣ式（ｂ−１）、（ｂ−
３）、（１）−４）、（ｂ−ｓ）、（ｂ−６）または（
ｂ−７）の基を生成するように選ばれる。 Ｌが＜（ｂ−５）、ただし、Ａｌｋは−Ｃａｌ、−テあ
り、そしてＢｅｔが眉’　ｌ＋４されを２−フラニル基
である、の其である式（１）の化ｒ１物、該化合物を式
（１−ｅ）によって表わす、け式Ｏｎの置換されたフラ
ンを、ホルムアルデヒドまたはその小合体型の存在下に
おいて適当な溶Ｕ、中で、式（ＩＩ−ａ）の中間体と反
応させてｆ！Ｌ′Ｊ合することがでへる。 （Ｘ）　（１−ｅ） 式中、ＲＩａはすでに述べた該フラン環のｉｉ’ｊ、換
基である。 ＲＩＳが式（（！　−４−ｄ−１）、ただし、ＹはＹｌ
である、の基である式（１−ｅ）の化合物、該化合物を
式（１−ｅ〜１）によって表わす、或いはＲ１８が式（
ｃ−４−ｒ＋　−１）、ただし、Ｚはｚｌである、の基
である式（１−ｅ）の化合物、該化合物を式（１−ｅ−
２）によって表わす、は式（Ｘ−ａ）、（Ｘ−ｂ）、（
＞（−ｃ　ｌｔたｕ（Ｘ−ｄ）の中間体を式（ＸＩ−ａ
）、（η−１））、（ｘｌ−ｃ）またけ（ＸＩ−ｄ）の
試♂−と反応させて製造することができる；式（１−ｅ
−１）及び（１−ｅ−２）の化合物並びに式（Ｘｌ−ａ
）、（Ｘ−ｂ）、（に−Ｃ）及び（Ｘ−ｒｌの中間体の
構造式的表示を部体にするために、 を史に記号Ｄ１によって表わすことにする。 （１−ｅ−１） （η−ｂ） （’ｋｌ−ｃ） （ＸＩ−（１） Ｌが式（ｂ−３）、ただし、Ｙａは直接結合以外のもの
であシ、該ｙａ、２ｙａ　１によって表わす、の基であ
る式（１）の化合物、該化合物を式（１−ｆ−１）によ
って表わす、或いはＬが式（ｂ−４”）、ただし、Ｔは
式（ｃ−３−ａ）または（ｃ−３−ｂ）の基である、の
基である式（１）の化合物、該化合物をそれぞれ式（１
−ｆ−２）及び（１−ｆ−３）によって表わす、はそれ
ぞれ式（ＩＴＩ−ａ）、１ｌ−ｂ）及び（シ１−Ｃ）の
中間体をそれぞれ式％式％） 薬と反応させて製造することができる：（Ｊ−ｆ−１） （ｘトｂ）（Ｘｌｌ−ゎ） （１−ｆ−２） 式（Ｘｌ）の化合物と式（Ｘ）の化合物との反応及び式
（ＸＷ　’）の化合物と式（Ｘｌｌ　）の化合物との反
応は、式（ｎ）及び（１）から出発して式（１）を介１
父する際に上に述べた如六同一方法に従って有利に行わ
れる。 Ｌが式（１１−３）、タタシ、Ｘａｉｊ　Ｏ”Ｐ　ｆｃ
ｌｄ−Ｓ−ｃ”６す、該Ｘ”ｆ：Ｘａ　’と−ｊ−る、
ＹａがＹａ−１であり、そしてＷ２が式（、ｃ　２　ａ
）、ただし、ｚｌはＮＨである、の基である、の基であ
る式（１）の化合物、該化合物を式（１−ｇ−１）によ
って表わす、及びＬが式（＋）−４）、ただし、Ｔは式
（Ｃ−３−ａ　）、ただし、ＸはＸＩであり、そして、
２はＮＨである、の基である、の基である式（１）の化
合物、核化合物を式（１−ｆ−２）によって表わす、は
それぞれ式（ＸＩＶ−ａ）及゛び（ＸＩＶ−ｂ）の試薬
をそれぞれ式（Ｘｌｌ−ａ）及び（■−ａ）の中間体と
反応させて製造することがで微る。 （１−ｇ−１） （ＸＩＶ　−ｂ　）　（Ｘ１ｌ−１）　）ＸＩ 式（ＸＩＶ　）の化合物と式（Ｘ１１　）の什ｆ（物と
の反応は、式（Ｖ）と（Ｖｌ）、ｋＵ式（Ｖｌｌ）ト（
ｌ１ｌ−ｂ−１）　１　ｆｃハ（Ｗ−ｂ−２’）との反
応に対して上に述べた如き同一方法に従−って有利に行
うζ古かで八る。 −また式（Ｔ）の化合物を官能ノ：（：　’ｊＦ　１４
’ｔの当該分野において公知の方法に従って、相倭に転
化することがで六る。いくつかの例を以１’　＆Ｃ示す
。 ；１・口ｔり換基を有する式（１）の化合物ｉ１：　、
出発−トロ化ｆヤ物を含水素片・７り中’１１’　ａ、
’４ｊ　！ｚ、な１ｉｉ！　ＩｔＶ、（＜・ｌ（えば木
炭に相持させた白金、木炭に相持さ亡たパラジウム、ラ
ネーニッケル等のＰｐＨｊｊＶの商量゛のイｆ在ドにお
いて攪拌且つ必要に応じて加熱して、その対応するアミ
ンに転化することができる。適当な石礫Ｈ例えばアルコ
ール、例えばメタノール、エタノール等である。 了り−ル基上の置換された〕・ロゲン原子は、当該分野
において公知の水添分解法に従って、即ち出発化合物を
適当な溶媒中で、適当なｆ５・（（が１１例えば木炭に
担持させたパラジウム等の触媒の存在下において水素雰
囲気下にて檀拌目、つ必要に応じて加熱して、水素と１
６換することができる。また該・・口原子は、適当な溶
媒中で、出発・・ロー化合物を適当なアルコールもしく
けチオアルコール、または好ましくは適当なアルコール
もしくはチオアルコールのアルカリ金属もしくはアルカ
リ土類金属塩と反応させて低級アルキルオキシまたは低
級アルキルチ第１１゛１換基で僅°換することができる
。該低級アルキルオキシまたはアルキルチ第１ｄ換基は
、出発低級アルキルオキシま、たけアルキルチオ化合物
を酸水性媒質、例えば水性ハロゲン化水素溶液中で加水
分解してアルコールまたはチオール基に転化することが
できる。・ 弐ＮＨ−Ｙ、Ｙ”またはＹ２基を含む式（１）の化合物
は、出発アミンを適当なＮ−アルキル化剤またはＮ−ア
シル化剤、例えば低級アルキルもしくはＡｒ２−低級ア
ルキル・・ロゲン化物、例えばブロモメタン、ヨードエ
タン、（クロロメチル）ベンゼン等；またはカルボン酸
もしくはその誘導体、例えば酸ハロゲン化物、酸無水物
等と反応させて、ＹＸＹ’またはＹ２がＮ　ＲＩ　６、
ただし７、Ｒ”は水素以外のものである、である式（１
）の化合物に転化することができる。 弐ＮＲＩ　６、ただし、Ｒ１６はすでに述べた式％式％ Ｓであり、そしてＲ”は低級アルキルアミノまたはＡｒ
２−低級アルキルアミノである、のＹＸＹ’またはＹ２
−Ｊｌｌ；を含む式（１）の化合物ば出発アミンを適当
なインシアネートまたはインチオシアネートと反応させ
て製造することができる。 Ｌが式（但粋アルキル−０）、−（川−ＣＨ２−ＮＨ−
−ＣＮ 化合物を適当な溶媒、例えば水の存在下においての基で
ある式（１）の化合物に転化することができる。 上記の全て及び以下の夛、す造において、反応生成物を
反応混合物からｔ′￥Ｌ陣することができ、必要−に応
じて、当該分！Ｉ！ｉ；において一般に公知の方法に従
って町に精製することができる。 式（１）の化合物１は塩Ｊ＋１；　ｌｉ５件を有し、従
って核化合物は適当な酸、例えば無機酸、ｐｉｌｌえは
ノ・ロゲン化水素酸例えば塩化水素酸、臭化水素酸等、
及び硫酸、硝酸、リン酸等；或いは有機１宜、例えば酢
酸、フロハン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシ安息
香酸、２−オキシプロパン酸、シュウ酸、フロパンジオ
ンｒ＋２　、＋ブタンジオン酸、■）−２−ブテンジオ
ン酸、（＋８−２−ブテンジオン酸、２〜ヒドロキシブ
タンジオンｒＬ　２　、３−ジヒドロキシブタンジオン
酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボ
ン酸、メタンスルホンｒ獣　エタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホンｆｆ４’、４−メチルベンゼンスルホン酸、
シクロへギサンスルフアミン７＋ｉ＠、２−ヒドロキシ
安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸等で処
理【２て、その治療的に活性な無ｉＩｔ性の酸付加塩型
に転化することができる。逆に、塩型をアルカリで７７
Ｉ＋、理して遊離塩基型に転化することができる。 上記の１２’７４における多くの中間体及び出発物質は
公知の化合物であり、これらの化合物は該化合物または
同様な化合物を製造する当該分野において公、知の方法
に従って製造することができる。かかる多くの２！Ｉ遣
方法を以下に詳７（聞に述べる。 式（Ｍ−ａ）の中間体は式 式中、Ｐは適当な保勤基、例えば細組アルキルオキシカ
ルボニル、Ａ　ｒ　２−ＣＨ２−０−Ｃ０−１Ａｒ２−
ＣＨ２−等である、 のチオウレア誘導体から出発して、式（１ｖ）から出発
して式（１）を製造するために上に述べた如き同一方法
に従って、環形成脱硫化反応によシ、次にかくして得ら
れる式 の中間体における保護基Ｐの除去によって有利に廻造す
ることができる。式（ＸＶＩ）における保護基Ｐの除去
は一般に当該分野において公知の方法に従って、例えば
アルカリまたは酸性水性媒質中で加水分解によって行う
ことができる。 式（Ｉｌｌ−ｂ−１及び（１−ｃ）の中間体は対応する
式（Ｉｆ−ａ）の中間体から、後者を当該分野において
公知のＮ−アルキル化法に従って適当な試りこと反応さ
せて誘導すること−ができる。例えばＨＹ’−Ａｌｋ−
が式Ｈ２Ｎ　ＣＨｔ　Ａｌｋ’−を表わす式（Ｉ−ｂ−
１）の中Ｉｎ２体、（ｌ１ｌ−ｈ−１−ａ　）は寸だ弐
Ｎｕ−ａ）の中間体を当該分野において公知のＮ−アル
キル化法に従って式（Ｘ　Ｖｌｌ　”）のニトリルと反
応させ、次にかくして得られるニトリル（ＸＶｌｌＩ）
を当該分野において公知のニトリルのアミンへの還元法
に従って、例えば触媒的水素添加法によって、対応する
アミン（１ｌｌ−ｂ　−１−ａ　）に転化して製造する
ことができる。 式（Ｘｌ’ｌ＋　）、（ｘ′ｖＩ）及び（１−ｂ−１−
ａ　）ｌｃオイて、Ａｌｋ’はＡｌｋと同一の意味を有
するが、条件として、１個のメチレン官能基は除外する
ものとする。 ＨＹ’　−Ａ　ｌ　ｋ−が式）Ｊ　Ｙ　”　ＣＨｔ　Ｃ
Ｈ２−の井を表わす式（１−ｂ−１）の中間体、（ＩＩ
Ｉ−ｂ−１−ｂ）はまた式（１−ａ）を式（ＸＮ）の試
桑と共にＪυ拌し且つ必些に応じて反応体を共に加熱し
て反応させることによって製造することもできる。 （ＸＩ）ｎ 式（１−ｂ−１’ｌの中間体は、官能基ＩＩ　Ｙ　’を
適当な離脱性基に転化して、例＊　Ｌｌ’　ｙ　ＩがＯ
である」扇合、該中間体を式（１−ｂ−１−ｃ）によっ
て表わす、ヒドロキシ官能基をチオニルクロライド、ホ
スホリルクロライド等によってクロロ原子に転化するこ
とによって、式（ｍ−ｃ　’）の中間体に転化すること
ができる。 また式（１−ｂ−１−ａ）は適当な対応するカルボニル
−酸化された型から、該カルボニル−酸化された型をヒ
ドロキシルアミンと反応させ、かくして得られるオキシ
ムを当該分野において公知の方法、例えば触媒的水素添
加等の還元法に従って還元することによって゛誘導する
ことができる。 また式（ＩＩ−ｂ−１）または（Ｉｆ−ｂ−２）の゛中
間体は、保膜されたＹｌまたはＮＨ官能基及びカルボニ
ル官能基の双方を含む試薬を反応させ、該試聴を式（１
−ａ）と反応させ、そしてかくして得られる中間体を当
該分野において公知の方法に従って、例えば触媒的水素
添加等によって還元し、続いてｙｌ保蹄基の除去反応に
よって９９造することができる。例えばＤが４−ビヘ０
リジニル基で置換される式（Ｉ−ｂ−２’）の中間体、
該化合物を式（１−ｂ−２−ａ）によって表わす、は式
（ｘＸ）の試薬を適当な還元法に従って式（１−ａ　”
）と反応させ、次に前記の如く保護基を除去して製造す
ることができる： （ＸＸＩ） 式（Ｖｌ）の中間体は式（宵−ｂ　−１−ａ　）の化合
物におけるアミノ基を当該分野において公知の方法に従
って、例えばエチルカルボックロリデート等の存在下に
おいて、核アミノノー：をＣＳ　、と反応させて、イン
シアナトまたはインチオシアナト基に転化して辺端する
ことができる。 式（Ｘ−ａ　’）の中間体はＹ”Ｈ井の離脱性基への適
当々転化によって式（Ｘ−ｂ）の中間体に転化すること
ができる；またＹが直接結合以外のものである、該Ｙは
ｙｌである、１３ｃｃＸ−ｃ）の中間体（寸式（Ｘ−ａ
）を適当な：ｆｔ　残”でアルキル化してｊｌｌ＋、１
　（Ｍすることができる；式（Ｘ−ｅ”）の中間体はＺ
’Ｈ基の離脱性卿：への適当な転化によって、式（Ｘ−
ｄ＞の中間体に転化することができる。 Ｙが直接結合以外のものである式（Ｘｌｌ−ａ）の中間
体は式（１−ｂ−１）の中間体を適当な芳香族試斧でア
ルキル化して製造することができる；式（Ｘｌｌ−ｂ）
及び（Ｘｌｌ　−ｃ　）　（７）ｌ’ＨＬｔ１体ｔｉ例
ｔハ米国特許第４，２１９，５５９号に記載された如き
当該分野において公知の方法に従って製造することがで
きる。 式（Ｘｖ）の中間体及びＲ″が水素である式（ＸＶ）の
中間体、（ＸＶ−ａ）は式（Ｘ■−ａ）または（ＸＸＩ
Ｉ−ｂ’）のピペリジンを式（ＸＸＩ−ａ）ｔたは（Ｘ
ＸＩＩ−ｂ）の芳香族試薬と反応させて製造することが
できる。 （ＸＸＩ−ｈ） 一一−−−→（ＸＶ−ａ） 当該分野において公知のＮ−アルキル化、Ｎ　−アシル
化または還元的Ｎ−アルギル化法に従って、１つの反応
中にＲ１及び／または１ｖ及び／またはＲ８及び／また
はＢ　Ｉ　５及び／またはＲ１６が水素である中間体を
Ｒ１及び／またはＩ１２及び／またはＲ８及び／または
ＲＩ５及び／またｕ　ｎ　Ｉ　６が水素以外のものであ
る対応する中間体に転化することができる。 式（１）により、本発明の化合物はその（１り造式中に
数個の不斉炭素原子を有し得ることが明白である。 各々これらのキラル（ｃｈｉｒａｌ）中心はＲ−及びＳ
−立体配置において存在することができ、このＲ−及び
Ｓ−表示法はＪ、　Ｏｒｇ、、Ｃｈｅｍ、　３５　（９
）、２８４９−２８６７（１９７０）に記載された規則
と一致している。 式（１）の化合物の純粋な立体化学的異性体型を当該分
野において公知の方法を適用して得ることができる。ジ
アステレオ異性体は物理的分離法、例えば分別結晶及び
クロマトグラフ的方法、例えば向流分配によって分離す
ることができ、エナンチオマーはそのジアステレオマー
塩を光学的活性酸によって分別結晶させて分離すること
ができる。 寸た純粋な立体化学的異性体型は、反応が立体特異的に
起こるならば、適当な出発物質の対応する純粋な立体化
学的異性体型から誘導することができる。 シス及びトランスジアステレオマーラセミ体は、当該分
野に精通せる者にとっては公知の方法を適用して、史に
その光学的異性体、シス（＋）、シス（−）、トランス
（＋）及びトランス（−）に分割することができる。 式（１）の化合物の立体化学的異性体型は当然本発明の
ｔ！囲内に含まれるものとする。 式（１）の化合物はヒスタミン拮抗特性（ｈｉｓｔａ−
ｍｉ　ｎｅ　ａｎ　ｔ　ａｇｏｎ　ｉ　ｓ目ｃ　ｐｒｏ
ｐｅｒｔｉｅｓ）を有し、また式（夏）の化合物のある
ものはセロトニン−拮抗物件を有している。 式（１）の化合物の有用な抗ヒスタミン特性を次の試験
方法において立証する。 トの保護 化合物４８／８０．４−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼン
エタンアミン及びホルムアルデヒドの縮合によって得ら
れるオリゴマーの混合物は効力のあるヒスタミン遊離剤
として記載されている［ｉｎｔ。 Ａｒｃｈ、　Ａｌｌｅｒｇｙ、　１３．３３６　（１９
５８）　〕ｏ化金物４８１５０−誘発された致死循環性
ショックが試験化合物の抗ヒスタミン活性を定％・的に
評価する簡単な方法である。体重２４０〜２６０？の同
系交配のウィスター（Ｗｉｓｅｅｒ）種の雄ラットを実
験に用いた。−夜断食させた後、ラットを調節された実
験室ＣＢ度＝２１士１℃、相対湿度＝６５±５係）に移
した。ラットを試験化合物または溶媒（ＮａＣ１溶液、
０．９　’Ｉ＝　）で皮下または経口的に処置した。処
置して１時間後、水に新たに溶解した化合物４８／８０
を０．５　ｑ／ｋｇ（０，２ｍｌ／１００ｆ体重）の投
薬量で静脈内に注射した。対照実験として、２５０匹の
溶媒＃Ｌ置した動物に化合物４８／８０の標準投薬ぢ・
を注射した場合、動物の２．８％以下が４時間後に生存
した。従って、４時間後の生存を薬剤投与の保護効果の
安全な判定基準とみなす。式（１）の化合物のＥＤ、。 値を第１表に示した。該ＥＤ　ｓｏ値は化合物４８／８
０−誘発された致死率に対して試験動物の５０係を保護
する試験化合物のｑ／眩体車における値である。 第１表に示した化合物はこれに本発明を限定する目的で
示したものではなく、式（Ｄの範囲内の全ての化合物の
有用な薬理学的活性を例示するためのもつである。 その抗ヒスタミン特性にかんがみて、式（１）の化合物
及びその酸付加塩はアレルギー件病気、例えばアレルギ
ー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性じん麻疹、アレル
ギー性喘息の処１７＋’に極めて有用であるｂ その有用な抗ヒスタミン特性を考慮して、本化合物は投
与目的に対して種々なｊＦ、９薬学的形′ｐ、！！に調
製物化することができる。本発明の製薬学的組成物を製
造するために、活性成分として塩基または酸付加塩型に
おける特定の化合物の有効ポーを泉１剤上許容し得る担
体との十分な混合物として配合し、この相体は投与に望
ましい調１ｌＩｌ物の形態に応じて、広く種々な形態を
とるこをができる。製薬学的組成物岐好まＬ＜は経口、
肛門部投与または非、さイ叫注射に適する一体となった
投与形態が望ましい。 例えば経口投与形態における組成物を製造する際に、普
通の製？ｌＩ￥傘的媒質、例えば経口用液体ｌ！製物、
例えば懸濁液、シロップ、ニジキシル及び溶液の場合に
は、水、グリコール、油、アルコール等；或いは粉剤、
丸剤、カプセル剤及び錠剤の場合には、固体の担体、例
えば殿粉１．糖、カオリン、潤滑剤、バインダー、崩壊
剤等を用いることができる。投与の容易さのために、錠
剤及びカプセル剤が最も有利な経口投与単位形態であり
、この場合に固体の製薬学的担体を用いることは明白で
ある。非経腸用組成物に対しては、担体は通常少なくと
も大部分が無菌の水からなるが、例えば溶解を助けるた
めに他の成分を含ませることができる。 例えば注射溶液は塩水溶液、グルコース溶液または塩水
及びグルコース溶液の混合物からなる担体によって製造
することができる。また注射可能な懸濁液を製造するこ
とができ、この場合、適当な液体担体、懸濁剤等を用い
ることができる。式（１）の酸付加塩は、対応する塩基
型よシもその水に対する浴解瓜が増加するために、水性
組成物の製造ニオイて明らかにより適している。 投与の容易さ及び投桑の均一性のために、投与部位形態
において上記の製薬学的組成物を調製物化することが釉
にＭ利である。本明細書に用いた叩き投与中位形朝とは
一体となった投薬量として遣する物理的に分ｔμシた単
位を示し、各単位は必辞な製薬学的相体との配合物とし
て所望の治療効央を生ずるために計算された活性成分の
あらかじａ、’）ｚ）、々めら７′また）逼１を含有す
る。かかる投与［）を位形態の例は価′剤（刻み目付ま
たけ破１′ｆ４された錠剤を含ノー・）、カプセル剤、
丸剤、粉削小包、ウニ・・−ス、注射溶液ネたけ冑洋１
液、茶へし−セド分、大さじ一洋分等、及びその分けた
倍１１である。 呼た本発明は式（１）の化合物またはその製薬学的に許
容し得る酸付加塩の抗アレルギー的に有効昭を投与する
ことによるアレルギー性病気にかかつた定温動物におけ
る該アレルギー性病気を処置する方法に関する。 患者に１日当シ投与する適当な投薬量は０．１〜１１０
０ｒｎ、更に好ましくは１〜５０■の範囲である。 以下の実施例は本発明を説明するものであり、本発明の
範囲を限定するものではない。実施１ｆｌｌ中、特記せ
ぬ限り、部は全て重量部である。 実施例 実施例１ ４−クロロ−３−二トロビリジン９０部、４−フルオロ
ベンゼンエタンアミン７１部、炭酸ナトリウム６３部及
びＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド９００部の混合物を５
０℃で１時間（ｑ拌した。水を加え、生成物を４−メチ
ル−２−ペンタノンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過
し、そして蒸発さぜた。残渣葡アセトニトリルから結晶
させた。 生成物をｐ別し、乾燥し、Ｎｒ（４、フルオロフェニル
）メチル］−３−二トロー４−　ヒＩＪ　シンアミン１
０６部（７５チ）を？０た；　）Ｉ！１１点１３６．８
℃（中間体１）。 同様の方法において、また次のものを製造した：Ｎ５−
（（４−フルオロフェニル）メチル〕−２゜３−ピリジ
ンジアミン、残渣として（２）；Ｎ−［（４−フルオロ
フェニル）メチル〕−４−二トロー３−ピリジン−ジア
ミン、１−オキシド（３）； ２−ニトロ−Ｎ−（２−４エニルメチル）−ベンゼンア
ミン（４）； Ｎ−（３−一トロ）−２−ピリジニル）−２−ピリジン
メタンアミン；ＦＶ１１点、ｌ　Ｉ　３．　（ｉ℃（５
）；及び：（−−−ドローＮ−（２−チェニルメチル）
−２−ピリジンジアミン；融点、１００℃（６）。 実施例２ Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル〕−４−二トロ
ー３−ピリジンアミン、１−オキシド８．７部及ヒ）リ
クロロメタン１５０部の攪拌され且つ冷却された（０℃
）溶液に、トリクロロメタン７５部中の三塩化リン１０
．２部の溶液を滴下した。添加終了後、混合物を室温に
し、攪拌を還流温度で１時間続けた。反応混合物を冷却
し、溶媒を蒸発させた。残渣をトリクロロメタン中で攪
拌した。生成物を炉別し、乾燥し、Ｎ−［（４−フルオ
ロフェニル）メチル］−４−二トロー３−ピリジンアミ
ン−塩酸塩９部を得た（７）。 実施例３ Ｎ　−［（４−フルオロフェニル）メチル〕−４−−ト
ロー３−ピリジンアミン−塩酸塩１１部、エタノール中
の４係チオフェン溶Ｐ、２部及びアンモニアで飽和した
メタノール２４０部の混合物を常圧及び室温で、木炭に
担持させた５チ白金触媒３部を用いて水素添加した。計
算Ｈ１の水素を吸収した後、全体を加温し、触媒を戸別
した。触媒を２−メトキ７エタノールで洗浄した。Ｐ液
を蒸発させ、残渣をアセトニトリル中で加熱した。攪拌
し、そして冷却した後、生成物を戸別し、乾燥し、Ｎ３
−ＣＣ４−フルオロフェニル）メチル〕−３゜４−ピリ
ジンジアミン−塩酸［６，ｓ音Ｒ（ｓ　ｓ　％　）を得
た；亭巾屯２０８．９℃（８）。 同様の方法において、また次のものをホ“ノ造した二Ｎ
２　（ｃ）−フラニルメチル）−２，３−ピリジンジア
ミン、残渣として（９）； Ｎ’−ｒ（４−フルオロフェニル）メチル〕−３゜４−
ピリジンジアミン、融点、１６３．７℃（１０）；Ｎ’
−（２−チェニルメチル’）−１，２−ベンゼンジアミ
ン（１１）： Ｎ２−（２−ピリジニルメチル）−２，３−ピリジンジ
アミン、融点、１３４．９℃（１２）：Ｎ”−（２−チ
ェニルメチル）−２，３−ピリジンジアミン；融点９２
．１℃（１３）。 実施例４ 水６０部中の水酸化ナトリウム４部の攪拌され且つ冷却
された混合物に、１０℃以下の温度で順次、二硫化炭素
７．９部及び４−アミノ−１−ピペリジンカルボン１淑
エチル１７．２部を加えブζ。この温度で４”％拌を３
０分間続けた。次にエチルカルボックロリゾ−）１０．
９部を滴下した（反熱反応：温度が約３５℃に上昇した
）。添加終′ｒ後、攪拌を６０℃で２時間続けた。反応
混合物を冷却し、生成物をメチルベンゼンで抽出した。 抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させ、残渣として
４−インチオシアナト−１−ピペリジンカルボン酸エチ
ル２２部（ｌＯＯ係）を得た（１４）。 実施例５ ４−インチオシアナト−ｉ−ピペリジンカルボン酸エチ
ル８４．７部、Ｎ’−［（４−フルオロフェニル）メチ
ル］−３，４−ピリジンジアミン８６．８部及びテトラ
ヒドロフラン４５０部の混合物を３時間樗拌し巨つ還流
濾せｌこ。反応混合物を蒸発させ、残１（ｔＥをアセト
ニトリルから結晶させ、４−［Ｃ〔［４−［：　［（４
−フルオロフェニル）メチル〕アミン〕−３−ピリジニ
ル〕アミン〕チオキソメチル〕アミン〕−１−ピペリジ
ンカルボン酸エチル９０部（５２幅）をイ！Ｊ　ｌｃ　
：　Ｍ’１点１６６℃（１５）。 同様の方法に従い、適肖Ｉ２．出発Ｉ吻ノ１りの当ｊ汁
を用いて、また次のものを製造した： ４−ＣＣＣ［２−Ｃ（２−フラニルメチル）アミノ〕フ
ェニル〕アミノ〕チオキシメーｆ゛ル〕アミノ〕−１−
ピペリジンカルボンｒｉｌ’！エチル、残渣として（１
６）； ４−［［［３−ＣＣ（４−フルオロフェニル）メチル〕
アミノ〕−２−ピリジニル〕アミノ〕チオキ／メチルア
ミノ〕−１−ピペリジンカルボン酸エチル、残渣として
（１７）； ４−［［Ｃ２−［（２−フラニルメチル）アミノコ−３
−ピリジニル〕アミノチオキシメチル〕アミノ〕−１−
ピペリジンカルボン６汐エチル；融点１３２７℃（１８
）； ４−Ｃ［［ａ−Ｃ［（４−フルオロフェニル）メチル〕
アミン〕−４−ピリジニル〕アミノチオキソメチル〕ア
ミノ〕−１−ピペリジンカルボン酸エチル、残ｌ今とし
て（１９）； ４−〔［［２−［（２−チェニルメチル）アミノ〕フェ
ニル〕アミノチオキソメチル〕アミノ〕−１−ピペリジ
ンカルボン酸エチル、残渣として（２０’）：４−［［
［２−［（２−ピリジニルメチル）アミノ〕−３−ピリ
ジニル〕アミノチオキソメチル〕アミノコ−１−ピペリ
ジンカルボン酸エチル、残渣として（２１）； ４　［［［：２−（（２−チェニルメチル）アミノコ−
３−ピリジニル〕アミノチオキシメチル〕−アミ・ノコ
−１−ピペリジンカルボンｒｐエチル、残渣として（２
２）。 痩飾例６ ４−［［［ソー〔（２−フラニルメチル）アミン〕−３
−ピリジニル〕アミノチオキソメチル〕アミノ〕−１−
ピペリジンカルボン酸エチル７４部、酸化水銀（Ｉｔ）
９６部、硫黄０．１部及びエタノール８００部の混合物
を３時間１Ｙ″ｊ拌し１つ環流させた。反応混合弊１を
ヒフ口上で謔過し、？Ｆｉ液を蒸発させた。７ｉ９　ｆ
＝をアセトニトリルから結晶ζせ、４−［［３−（２−
フラニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ〕ピリ
ジン−２−イル〕アミン〕−１−ピペリジンカルボン酸
エチル５２．５部（７９４−［［１−（２−フラニルメ
チル）　−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−イル〕アミノ
〕−１−ピペリジンカルボン酸エチル：融点１３５．８
℃（２４）；４−ＣＣ１−［（４−フルオロフェニル）
メチル〕−ＩＨ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２
−イル〕−１−ピペリジンカルボン酸エチル；２１２．
５℃（２５）； ４−［［１−［（４−フルオロフェニル）メチル〕−Ｉ
Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン−２−イル〕アミ
ン〕−１−ピペリジンカルボン酸エチルニ塩酸塩−水和
物（２６’）： ４−ｒ［３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３
８−イミダゾＣ４，５−ｅ：］］ピリジンー２−イル〕
アミノ〕−１ピペリジンカルボン酸エチルニ塩酸塩−水
和物；融点１６８．６℃（２７）：４−［［１−（２−
チェニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−イル
〕アミン］−１−ピペリジンカルボン酸エチル；　副！
　点１４２．７℃（２８）；４−ＣＣ３−（２−ピリジ
ニルメチル’）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ン〜２−イルコアミノ）−１−ピペリジンカルボン酸エ
チル；融点１４１．３℃（２９）；及び ４−Ｃ［３−（２−チェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ
Ｃ４，５−ｂ〕ピリジン−２−イル〕アミン〕−１−ピ
ペリジンカルボン酸エチル、残渣として（３０）。 実施例７ ４−（ＩＨ−ベンズイミダゾルー２−イルアミノ）−１
−ピペリジンカルボン酸エチル１４．５　ＷＢ、２−（
クロロメチル）ヒラジン”　３　Ｆ’＋ｌＬ、炭酸ナト
リウム１０．５部及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１
３５部の混合物を・１な拌し、そして５０℃に３時間加
熱した。全体を史に７０℃で一夜Ｉｋ拝した。 反応混合物を冷却し、水に注いだ。生成物Ｉを４−メチ
ル−２−ペンタノンで抽出した。抽出液を乾燥し、沢過
し、そして蒸″発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離
剤としてトリクロロメタン及びメタノールの混合物（９
５：５容訃比）を用いて、カラムクロマトグラフィーに
よって精製した。純粋なフラクションを捕集し、溶離剤
を蒸発させた。 残渣を２−プロパノン中で臭化水素酸塩に転化した。こ
の塩を戸別し、Ｍ：保し、Ａ−［［１−＜２−ピラジニ
ルメチル）−１Ｂ−ベンズイミダゾルー２−イル〕アミ
ノ〕−１−ピペリジンカルボン酸エチル二臭化水素酸塩
−水和％　８．７部（３２チ）を得た；融県１７８１−
１７９．３℃（３１）。 同様の方法において、また仄のものを製造した：４−Ｃ
ＣＩ−（４−チアゾリルメチル）−１Ｂ−ベンズイミダ
ゾルー２−イル〕アミノ〕−１−ピベリジンカルボン酸
王チル：　ｔａ点１５６．２℃（３２）： ４−［［１−（３−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ベンズ
イミダゾルー２−イル］アミン〕−１−ピペリジンカル
ボンＲエチル；６９１１点１９１．４℃（３３）：及び −４−ｒ［ｌ−［（２−ピリジニル）メチル〕−１トＩ
−ベンズイミダゾルー２−イル〕アミノ〕−１−ヒベリ
ジンカルボンｔ／９エチル：　ＦＡ　点１　（ｉ　１．
５℃（３４）。 ′キＭａ１”＋ｌｌ　Ｂ ４−ｒｌ−１−（２−フラニルメチル）−３８−イミ・
々゛ゾ［４，５−ｂ〕ピリジソー２−イル〕アミノ〕−
１−ピペリジ、２力ルボン汐エチル５０部、水？イ？化
カリウノ・５（）部、２−ブ「ｌパノール４Ｃ）０部及
び水２０１）ゞ１の混合物を約！−，ｌｌ：ｌ・ｆｌｉ
ｔ　４°、”４’１４　Ｌ　１つ遼渡させた。反応油−
合物を茫発さ５ｐ　、＋Ｊａ　ＩＷ　Ｖ”水を加えた０
生成物を４−メチル−２−ペンタノンで２回抽出した。 合液した抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。 四体残７．１−Ｆを１，１′−オキシビスエタン中で４
ｔｔ拌した。生成物をｒ別し、乾燥し、３−（２−フラ
ニルメチル）−Ｎ、−（４−ピペリジニル）−３Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン３４部（８
５’％Ｓ　’）を得た；融点１５９．０℃（３５）。 同様の方法において、また次のものを製造した＝１−（
２−フラニルメチル）−Ｎ−（４−ピペリジニル’）−
１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−アミン：融点２１１．０
℃（３６）； Ｎ−（４−ピペリジニル’）−１−（２−チェニルメチ
ル）−１Ｈ−ベンズイミ・′（゛ゾルー２−アミン（：
（７）；及び Ｎ−（４−ピペリジニル）−３−（２−チェニルメチル
）　−３１１−イミダゾ［４，５−ｂ〕ピリジン−２−
アミン；融点１８９．６−１９３．５℃（：喀８）。 欠施例９ ４−［［３−［（４−フルオロフェニル）メチル〕−３
）１−イミダゾ［４’、５−ｃ］ピリジン−２−・イル
〕アミノ〕−１−ピペリジンカルボン酸エチル２３．８
部及び水中の４８チ交化水素酸溶液２７５部の混合を吻
を８０℃で一佼−ｔ！月゛ｉした。反応混合物を茶盆さ
せ、残渣をエタノールから結晶さ？、３−ｒ（４−フル
オロフェニル）メチル〕−Ｎ−（４−ピペリジニル’）
−３）Ｔ−−ｆミダゾ〔４゜５−Ｃ〕ピリジン−２−ア
ミン＝ｑ化水素６゛９塩−水和物１４．７部（４８係）
を１：）な；Ｉ７シ；１点２９１．５１：（：１９）。 回部の方法（ＩＣおいて、また仄のものを製造した：１
−［（４−フルオロフェニル）メチル）−Ｎ−（４−ピ
ペリジニル）−’１１３−イミグゾ〔４，５−ｂ）ピリ
ジン−２−アミンニ臭化水素酸塩；融点、菫３０　（ｉ
、　６℃（４０）； １−（（４−フルオロフェニル）メチル）−Ｎ−（４−
ピペリジニル）　−′Ｉ　Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕
ピリジン−２−アミン二兄化水紫酔均；融点、２７９．
４℃（４１）　； Ｎ−（４−ピペリジニル）−１−（、ｊ−チアゾリルメ
チル）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−アミン二央化水
素酸塩−水和物；融点、２２３．５℃（４２）： Ｎ−（４−ピペリジニル）−１−（２−ピラジニルメチ
ル）　−１１（−ベンズイミダゾルー２−アミン三臭化
水素「俊塩（４３’）　； Ｎ　−（４−１＝ベリシール）−１−（３−ピリジニル
メチル）−ＩＩ（−ベンズイミ、ａ°７”ルー２−’ｙ
ミン三処化水素酸塩；融点、＞２６Ｑ℃（４４）；Ｎ−
（４−ピペリジニル）−３−（２−ビリジニルメチル）
　−３Ｈ−イミダゾ［４，２−ｂ］−２−アミン三Ａ化
水素ｒツ塩；融点、２６５．５℃（４５）；及び Ｎ−（４−ピペリジニル）−１−（２−ピリジニル）メ
チル］−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−アミン三県化水
素酸塩；融点、２４１５．９℃（４６）。 実施例１０ ２−クロロアｔトニトリル８．６２７ｒ！ｔ、（シス＋
トランス）−１−４（４−フルオロフェニル）メチル］
−Ｎ−（３−メチル−４−ピペリジニル）−ＩＥＩ−ペ
ンズイミクゾル−２一つ′ミツ３フ部、炭酸ナトリウム
１５．９部人びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２７０部
の混合部を４０℃で２時１１＋Ｊ：ｌｌ）（’ｌ！した
。反応’Ｊ１合物を水に序いだ。／１す！す勿を４−メ
チル−２−ペンタノンで２回抽出しブｒ。合液した有枦
Ｆ層を乾燥し、戸Ｊｔ：Ｓ　Ｌ　イーして居発させた。 残渣を１，１′−オキシビスエタンから結晶さげた４生
成物を戸別し、乾燥し、（シス＋トランス）−４−ＣＣ
Ｉ−Ｃ（４−フルオロフェニル）メチル〕−ＩＨ−Ｃン
ズイミタゾル−２−イル〕アミノ〕−３−メチルー１−
ピペリジンアセトニトリル２５．１部（５７％）をイ’
Ｊ　ｆｔ　；　（ｐ、点１５０．１℃（４７）。 同様の方法において、また次のものを４１ｊ’ｌ造した
＝４−［［１−ｒ、ｌ−フラニル）メチル〕−ＩＨ−ベ
ンズイミダゾルー２−イル〕アミノ］−１−ピペリジン
アセトニトリル；１９４．４℃（４Ｂ）：及び ４−〔［：　３−ｒ　（４−フルオロフェニル）メチル
ツー３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ〕ピリジン−２−イル
〕アミン〕−１−ピペリジンアセトニトリル：融点１８
３．７℃（４９）。 実株例１１ ４　［［３−［（４−フルオロフェニル）メチル〕−３
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−ソーイル〕アミ
ノ〕−１−ピペリジンアセトニトリル１５６Ｂ及びアン
モニアで飽、ＩＩＪ　Ｌ、たメタノール４Ｃ）（月≦１
；の浪合實１を常ＪＦ及び宇１砧で、ラネーニッケル餅
〃１．＋　３部を用いて水沫添加り、ｆｃｒ、計ｎ、し
の水素を吸収した後、触媒をＹ戸別し、瀘？ｆｋを１８
発させた。残？杏をアセトニトリル及びｉ）　、　２　
／−オキシビスプロパンの混合物から結晶さ−リ−１Ｎ
＝［１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジニル〕−
３−［（４−フルオロフェニル）メチルツー３Ｈ−イミ
ダゾ［４，５−１〕ピリジン−２−アミン１０部（６８
係）を得た；紳１１点１７４．５℃（５０）。 同様の方法において、また次のものを製造した二Ｎ−ｒ
’１−（２−アミノエチル）−４−ピペリシールｌ−１
−（２−フラニルメチル）−１，１１−ベンズイミダゾ
ルー２−アミン；５ｌｌ１点１６３．ｎ℃（５１）； （シス＋トランス）−Ｎ−〔］−（］２−アミノエチル
−３−メチル−４−ピペリジニル〕−１−〔（４−フル
オロフェニル）メチル］−１ｆ−１−ベンズイミダゾル
ー２−アミン；融点１３２．２℃（５２）。 実施例１２ オキシラン９部、１−（４−フルオロフェニルメチル）
−Ｎ−（４−ピペリジニル）　−１Ｆ（−ベンズイミダ
ゾルー２−アミン３．２４部及びメタノール４００部の
混合物をＪ賢初に室温で一夜、次に更に５０℃で４時間
］膏拌した。反応混合物を蒸発させた。残渣をシリカゲ
ル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びアンモニア
で飽和したメタノールの混合物（９５：５４年・比）を
用いてカラムクロマトグラフィーによって鞘ｆＪ、＋ｊ
　した。純伜なフラクションを捕集し、溶ｔｉｔｌｅ剤
を蒸発させた。残渣を４−メチル−２−ペンタノン及び
２，２′−オキシビスプロパンの混合物から結晶させ、
４−［１−（４−フルオロフェニルメチル）−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾルー２−イルアミノコ−１−ピペリジンエ
タノール１５部を得た；融点１３８．７℃（５３）。 実施例１３ エタノール４０部中のチオフェン２部の溶液２部に、４
−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸エチル１５ｍ、１
−（４−フルオロフェニルメチル）−Ｎ−（４−ピペリ
ジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−アミン２５部
及びメタノール２００部を加えた。全体を常圧及び室温
で、木炭に担持させた５係白金触媒５部を月１いて水素
添加した。 計待、惜の水素を吸収したイ軽、触り！古を戸別し、Ｐ
液を蒸発させた。残渣をシリカゲルトで、溶離剤とシテ
トリクロロメタン及びメタノールの混合物（９（１：１
０容肯・比）を用いてカラムクロマトグラフィーによっ
て梢号（すした。細枠！、こフラクションを捕集し、溶
離剤を糸発させた。残渣を２−プロパツール及び２−プ
ロパツールで塩酸塩に転化した。この塩を戸別し、乾燥
し、４−［１−（４−フルオロフェニルメチル）−１Ｈ
−ペンズイミタゾルー２−イルアミノ］［：１．４−ビ
ビベリジン〕−１′−カルボン酸エチルニ塩曜塩−水和
物１３６部を得た；融点２６０℃（５４）。 同様の方法に従い、適当な出発物質の自賛を用いて、ま
た次のものを製造した： １−（（４−フルオロフェニル）メチル〕−Ｎ−ｒ　１
’−（フェニルメチル）−［：１，３’−ピピベリジン
］−４−１ル’］−１Ｈ−ペン、ｉ：イミｘツルー２−
アミン；融１点１７４．６℃（５５）。 実施例１４ ４−（１−（４−フルオロフェニルメチル）−１■−ベ
ンズイミダゾルー２−イルアミノ］［１゜４−ビピペリ
シン］　１／−カルボン酸エチル２１部及び４８ｑ６臭
化水素６ノ溶液４５０部の混合物を１６時間む：＋拌し
且つ魚流させた。反応混合物を蒸発させた。残渣から、
水中の水酸化チトリウムによる経通の方法で塩基を遊＃
させ、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、瀘
過し、そして蒸発させ、残渣としてＮ−［、］−（］４
−フルオロフェニルメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾルー
２−イル］−［１，４’−ビピベリジン〕−４−アミン
８部（５０％）を得た（５６）。 鳩ｑ布ず列１５ １−［（４−フルオロフェニル）メチル）　−Ｎ−［１
’−（フェニルメチル）−［１，３’−ビビベリジン〕
−４−イル〕−ｉ　Ｉ（−ベンズイミダゾルー２−アミ
ン１１．３部及びメタノール２００部の混合物を常圧及
び室温で、木ｌ夛Ｊに相持させた１０チパラジウム触媒
２部を用いて水素添加した。 計４４Ｉ４・の水素を吸収した後、触が−をｈ’別し、
Ｐ液を蒸発させた。残渣を２．２′−オキシビスプロパ
ンにｆ（４濁させた。生成物を戸別し、乾燥し、Ｎ−（
［１，３’−ビピベリジン〕−４−イル）−１−［（４
−フルオロフェニルメチル］　−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ルー２−アミン８．５部（９１，５チ）を得た（５７）
。 実施例１６ ２Ｈ−３，１−ペンズメキサジン−２，４（ＩＢ）−ジ
オン４．１部及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３１．
５部の攪拌された熱（５０℃）溶液にＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド３１．５　ｆｆ１（中のＮ　−〔１−（２
−アミノエチル）−４−ピペリジニル〕−１−（（４−
フルオロフェニル）メチル〕−ＩＨ−ベンズイミダゾル
ー２−アミン９．４部の溶液を５０℃で滴下した。添加
した際、攪拌を５０℃で３時間続けた。水を加え、生成
物を４−メチル−２−ペンタノンで抽出した。抽出液を
乾燥し、濾過し、そして蒸発さぜた。残渣をアセトニト
リルから結晶させ、２−アミノ−Ｎ−［２−［４−［［
１−［（４−フルオロフェニル）メチル〕−ＩＨ−ベン
ズイミダゾルー２−イル〕アミノ］−１−ピペリジニル
］エチル］ベンズアミド９．８　ｍ（８０チ）を得た；
融点１７１．７℃（５８）。 Ｎ１ξの方法において、また次のものを製造した２−（
エチルアミノ）　−Ｎ−Ｃ２−ｒ　４−［ＣＩ−Ｃ４−
（フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ルー２−イル〕アミノ〕−１−ピペリジニル〕エチル〕
ベンゼンアミド−水利物；に中点　１３９．８　℃　（
５９）。 実施例１７ ３−（２−ヒドロキシエチル）−２，４（ＩＨ。 ３Ｈ）−ピリミジンジオン３部及びトリクロロメタン４
５部の也拌された溶液にチオ−ニルクロライド８部を滴
下した。添加終了後、持拌を還流温度で１時間続けた。 反応混合物を冷却した。沈殿した生成物を戸別し、２−
プロパツールから結晶させ、３−（２−クロロエチル）
−２，４（Ｉｔ−１゜３Ｔ（）−ピリミジンジオン３．
１部を得た；融点１７０℃（６０）。 Ｂ、目的化合物の製造 実施例１８ １−クロロ−２−（エチニルオキシ）エタン１．６部、
１−（４−フルオロフェニルメチル）−Ｎ−（４−ピペ
リジニル）−１Ｈ−ペンスイミタゾルー２−アミンニ臭
化水素酸塩７．３部、炭酸ナトリウム３．１部、ヨウ化
カリウム０．１部及びＮ。 Ｎ−ジメチルホルムアミド１３５部の混合物を攪拌し、
そして−夜７０℃に加熱した。反応混合物を水に注ぎ、
生成物を４−メチル−２−ペンタノンで抽出した。抽出
液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣を゛シリ
カゲル上で、溶Ｎ＃剤としてトリクロロメタン及びアン
モニアで飽和したメタノールの混合物（９６：４”６吊
比）を用いて、カラム、クロマトグラフィーによって精
製した。純粋なフラクションを浦淋し、溶離剤を蒸発さ
せた。 残渣をアーヒトニトリルから結晶させ、Ｎ　［１−［２
−（エチニルオキシ）エチル〕−４−ピペリジ＝ル：）
　−１−（４−フルオロフェニルメチル）−ＩＨ−ベン
ズイミダゾルー２−アミン１．９部（３２係）を得た；
融点１３８．５℃（化合物１）。 同様の方法において、また次のものを製造した。 １−［（４−フルオロフェニル）メチル〕−Ｎ−〔１−
［２−（４−メトキシフェニル）エチルツー４−ピペリ
ジニル）　−１）１−イミダゾ〔４，５−１）〕〕ピリ
ジンー２−アミン；融点ｘｓ６０℃で化合物２）； １−［（４−フルオロフェニル）メチル〕−Ｎ−［１−
Ｃ２−（４−メトキシフェニル）エチル〕−４−ピペリ
ジニル］−１１１−イミダゾ〔４，５−ｃ）ピリジン−
２−アミン：融点１８４．５℃（化合物３）； ３−［（４−フルオロフェニル）メチル〕−Ｎ−ＣＩ−
［２−（４−メトキシフェニル）エチル〕−４−ピペリ
ジニル〕−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−Ｃ］ピリミジン２
−アミン■−２−ブテンジオニー）（１：２）；融点２
０２．８℃（化合物４）；３−Ｃ２−Ｃ４−［〔１−［
（４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾルー２−イル〕アミノ］−１−ピペリジニル〕エチ
ル〕−２，４−（１）１．３１（）−ピリジンジオン；
融点２４５．８℃（化合物５）； ３−［２−［４−［ｒ　１−（４−チアゾリルメチル）
−１Ｂ−ベンズイミダゾルー２−イル〕アミノ〕−１−
ピペリジニル〕エチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２
−オンニ塩酸塩セスキ水和物；融点１８７．２℃（化合
物６）： ３−〔２−［４−［Ｃ３−（２−ピリジニルメチル）−
３日−イミダゾ［４，５−ｂ〕ピリジン−２−イルコア
ミノ）−１−ピリジニルメチル〕−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−２−オン三塩酸填二水オロ物：融点１９０．６℃
（化合物７）：３−（’）−Ｃ４−［［１−［（２−チ
ェニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−イル］
アミノ］−１−ピペリジニル〕エチル）−２）１−１−
ベンゾピラン−２−オン；融点、ｌ　ｆｉ　７．６℃（
化合物８）； ３−〔２−ｒ　４−［：　ｒ　１−Ｃ（２−ピリジニル
メチル）　−１１３−ペンズイミｉ°ツルー２−イル〕
アミノ］−１−ピリジニルメチル］　−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−２−オンニ塩酸塩＝水和物；融点、１８５．
１℃（化合物９）： て喀−［２−［４−ＣＣ１−（３−ピリジニルメチに’
）　−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−’ｆル］７ミノ〕
−１−ピペリジニル〕エチル］−２Ｂ−１−ベンゾピラ
ン−２−オンー水オｎ物；融点、１４７．３℃（化合物
１０）； ３−［２−［４−［［１−（２−チェニルメチル）−ｉ
　Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］アミノ〕−１−
ピペリジニル〕エチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２
−オン；融点、１６４．６℃（化合物１１）。 実施例１９ ３−（２−ブロモエチル）−１（−１−ベンゾピラン−
２−オン３，８部、１−（（４−フルオロフェニル）メ
チル］−Ｎ−（４−ピペリジニル）−ＩＨ−ベンズイミ
ダゾルー２−アミンニ臭化水素酸塩７．３部、炭酸す）
　ＩＪウム４．８部及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
１３５部の混合物をｆｆ、拌し且つ７０℃に一夜加熱し
た。反応混合物を水に注いだ。生成物をトリクロロメタ
ンで抽出した。 抽出油を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシ
リカゲル上で、溶離剤とじてトリクロロメタン及びアン
モニアで飽和したメタノールの混合物（９６：４容惜比
）を用いて、カラムクロマトグラフィーによしてＦＮ製
した。純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させ
た。残渣をアセトニトリルから結晶させ、３−Ｃ２−［
４−［［１−〔（４−フルオロフェニル）メチル］−１
Ｈ−ベンズイミダゾルー２−イル〕アミノ〕−１−ピペ
リジニル〕エチル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オ
ン１６部（２１，５チ）を得た；内点１６８．４℃（化
合物１２）。 同１ｙの方法において、また次のものを製造した：Ｎ−
ｒｌ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル〕−４−
ピペリジニル］−１−［（２−ピラジニル）メチル］−
］）（−ベンズイミダゾルー２−アミン；融点１２７．
４℃（化合物１３）；３−［：　２−Ｃ４−（：、　［
１−（２−フラニルメチル）−ＩＢ−ベンズイミダゾル
ー２−イル〕アミノ〕−１−ピペリジニル〕エチル］−
２８−１−ベンゾピラン−２−オンモノ゛ヒトレート；
融点１３３．２ｒ：、（化合物１４）： ３−［２−［４−Ｃ［３−（２−７ラニルメチル）−３
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル〕−ア
ミノ］−１−ピペリジニル〕エチル〕−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−２−オン：融点１７１．５℃（化合物１５）
；及び ３−［２−（４−ｒ　［３−［（４−フルオロフェニル
）メチル〕−３Ｈ−イミダゾＣ４，５−ｂ：］］ピリジ
ンー２−イル〕−アミノ〕１−ピペリジニル〕エチル］
−２Ｈ−ベンゾピラン−２−オン−水和物；融点１６７
．１℃（化合物１６）。 実施例２０ １−（２−クロロエチル）−４−メトキシベンゼン４．
７部、Ｎ−（４−ピペリジニル）−１−（４−チアゾリ
ルメチル’）　−１８−ベンズイミダゾルー２−アミン
ニ臭化水素酸塩−水和物１４部、炭酸ナトリウム１５部
、ヨウ化ナトリウＡ　Ｏ，３ｓ及びＮ、Ｎ−ジメチルア
セトアミド９０部の混合物を８０℃で一夜１ｉｔ拌した
。水を加え、生成物を４−メチル−２−ペンタノンで抽
出した。抽出液を乾燥し、沖禍し、そして蒸発させた。 油状残渣をエタノール中で突化水素酸塩に転化した。こ
の塩を戸別し、乾燥し、Ｎ＝（１−［２−（４−メトキ
シフェニル）エチル］−４−ヒベリジニル〕−１−（４
−チアゾリル）メチル〕−ＩＨ−ペンズイミｉ゛ゾル−
２−アミンニ史化水素酸塩＝水和物９部を得た；融点２
３９．２℃（化合物１７）。 実施例２１ Ｎ−（１−（４−フルオロフェニルメチル）−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾルー２−イル］−［１，４’−ビピペリジ
ン〕−４−アミン４部、Ｎ、Ｎ−ジエチルエタンアミン
１部及びジクロロメタン９１部の（Ｗ拌された混合物に
、ジクロロメタン３９部中の４−フルオロベンゾイルク
ロライド１．６部の溶液を滴下した：やヤ発熱反応、温
度が２５℃〜３０℃に上昇した。添加終了後、（・Ｗ拌
を室温で１時間続けた。反応混合物を溶離剤としてトリ
クロロメタン、ヘキサン及びメタノールの混合物（４５
：４５：１０容葉比）を用いて、高速液体クロマトグラ
フィーによって精製した。純粋なフラクションを捕集し
、溶離剤を蒸発させ、１′−（４−フルオロベンゾイル
−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニルメチル）−１Ｈ−
ベンズイミｉ゛ツルー２−イル］−［１，４’−ビピベ
リジン〕−４−アミン１．８部（３８係）を得た；融点
１９４．３℃（化合物１８）。 同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、ま
た次のものを製造した： （く、Ｎ−ジエチル−４−［１−（４−フルオロフェニ
ルメチル）−ｉｈ−ベンズイミダゾルー２−イルアミン
］−［１，４’−ビビベリジン］−１′−カルボキシア
ミド；融点１７　（ｉ、　６　℃（化合物１９）。 ′実施例２２ ２−メチル−ＩＨ−イミｉ゛ゾル１．６４部、Ｎ−〔１
−（２−クロロエチル）　−４−＋−’　ヘＩＪ　シ＝
　ル）−１−（４−フルオロフェニルメチル）−１）］
　−］ベンズイミダゾルー２−アミンニ塩１’ｌＮ９．
２部、炭酸ナトリウム６．４部及びＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド１３５部の混合物を６０℃で一夜攪拌した。 反応混合物を水に注いた。生「ｒυ、物をトリクロロメ
タンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒼発
さぜた。残１ｉｉＦをシリカゲル上で、溶離剤としてト
リクロロメタン及びアンモニアで飽和したメタノールの
混合物（９６：４容預比）を用いて、カラムクロマトグ
ラフィーによって精製した。純粋なフラクションを捕集
し、溶離剤を蒸発きせた。残渣をアセトニ、トリルから
結晶させた。 生成物を炉別し、乾燥し、１［（４−フルオロフェニル
）メチル］　−Ｎ−［１−［２−（２−メチル−２Ｈ−
イミダゾルー１−イル）エチル〕−４−ピペリジニル］
−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−アミン２．６部（３０
９１８）を得た；融点１７０．５℃（化合物２０）。 実施例２３ シアノカルボンイミドジチオン酸ジメチル１．９部、Ｎ
’−Ｃ１，−（２−アミノエチル）−４−ピペリジニル
］−３−［（４−フルオロフェニル）メチル）　−３１
１−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン４．
８部及びメタノール８０部の混合物を室温で２時間攪拌
した。反応混合物を蒸発させ、残♂ｔをアセトニトリル
から結晶略せ、Ｎ′−シアノ−Ｎ−１：２−ｃ　４−［
Ｃａ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３Ｈ−イ
ミダ７”［４゜５−ｂ〕ピリジン−２−イル〕アミン〕
−１−ピペリジニル〕エチル〕カルバムイミドチオン酸
Ｓ−メチル４．５部（７４チ）を得た；融点１７２．２
℃（化合物２０）。 同様の方法において、また次のものを製造した：Ｎ′−
シアノーＮ−Ｃ２−［４−［［１−［Ｃ（４−フルオロ
フェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−イ
ル］アミノ〕−１−ピペリジニル〕エチル〕カルバムイ
ミドチオン酸Ｓ−メチル（化合物２２）。 実施例２４ Ｎ−メチル−Ｎ′−二トローＮ−二トロングアニジン１
．５部、Ｎ−ＣＩ−（２−アミノエチル）−４−ピペリ
ジニル］−１−（４−フルオロフェニルメチル）−１Ｈ
−ベンズイミダゾルー２−アミン３．７部及び５０チ工
タノール８０部の混合物を一夜室温で攪拌した。反応混
合物を蒸発させた。 残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン
及びアンモニアで飽和したメタノールの混合物（９６：
４容量比）を用いて、カラムクロマトグラフィーによっ
て精製した。純粋な７ラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸
発させた。残渣を２−プロパツールから結晶させた。生
成物を炉別し、−夜１１０℃で乾燥し、Ｎ−Ｃ２−Ｃ４
−〔Ｃ１−〔（４−フルオロフェニル）メチル］−１）
］−］ベンズイミダゾルー２−イル〕アミノ〕１−ピペ
リジニル〕エチル）　Ｎ／−ニトログアニジン１．５部
（３３チ）を得た；融点１４６．７℃（化合物２３）。 実施例２５ ２．２−ジェトキシエタンアミン１．６部、Ｎ′−シア
ノ−Ｎ−［２−［４−Ｃ［１−（（４−フルオロフェニ
ル）メチル］−１ＬＪ−ペンスイミタゾル−２−イル〕
アミン〕−１−ピペリジニル〕エチル〕カルバムイミド
チオン酸Ｓ−メチル４．６部及び１−ブタノール４０部
の混合物を一夜債拌し目、つ還流させた。反応混合物を
蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリ
クロロメタン及びメタノールの混合物（９３ニア容（１
゛比）を用いて、カラムクロマトグラフィーによって精
１トリした。純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸
発させた。残渣をエタノール中で（ｌｉ３−２−ブテン
ジオエト塩に転化した。この塩を戸別し、乾燥し、Ｎ“
−シアノ−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ’−
［２−［４−［［ｉ−［（４−フルオロフェニル）メチ
ル］　−１１−１−ペンズイミダソｆｉｖ−２−イル〕
アミノ］　−１−ヒベリシニル〕エチル〕グアニジン（
２）−２−ブテンジオエート（１：２）２部を得た（化
合物２４）。 同様の方法に従い、適当な出発物・員の当）９・を用い
て、また次のものを製造した： Ｎ“−シアノ−Ｎ　−Ｃ２−Ｃ４−ｒ　［１−［（４−
フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾル
ー２−イル〕アミノ〕−１−ピペリジニル〕エチル−Ｎ
　’　ｒ　Ｎ　′−ジメチルグアニジン；融点１１０．
５℃（化合物２５）； Ｎ“−シアノ−Ｎ−［２−Ｃ４−Ｃ［１−［（４−フル
オロフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２
−イル〕アミノ〕−１−ピペリジニル〕エチル］−Ｎ’
−［２−（４−モルホリニル）エチル〕グアニジンー水
利物；融点１２５．６℃（化合物２６）。 実施例２６ テトラヒドロフラン８００部中の（シス＋トランス）−
Ｎ−［１−（２−アミノエチル）−３−メチル−４−ピ
ペリジニル：］−１−［（４−フルオロフェニル）メチ
ル］　−１ＩＴ−ペンズイミタソルー２−アミン５．７
１部及び１，１′−チオカルボニルビス〔ＩＩ（−イミ
ダゾール１２．８４部の溶液を室温で２時間攪拌した。 ガス状Ｎ−メチルメタンアミン０．９をこの混合物中Ｃ
で３０分間吹き込んだ。４丁と拌を室温で一夜続けた。 全体を蒸発させた。 残渣をシリカゲル上で、溶ｈｔａ剤と１−、てトリクロ
ロメタン及びメタノールの混ｆ１物（１００：Ｏから９
０　：　１０容量比まで）を用いて、カラムクロマトグ
ラフィーによって精１すした。純粋なフラクションを捕
集し、溶離剤を范発させた。残渣を２．２′−オキシビ
スプロパン中で攪拌した。生成物を戸別し、乾燥し、シ
ス−Ｎ−［２−［４−［［１−［（４−フルオロフェニ
ル）メチル］−１Ｂ−ベンズイミダゾルー２−イル〕ア
ミン］−３−メチルー１−ピペリジニル〕エチル）−Ｎ
’、Ｎ’−ジメチルチオウレア４３部（３２，７％）を
得た；融点１２６．７℃（化合物２７）。 同様の方法において、また次のものを製造した：Ｎ−［
２−［４−Ｃ［に〔（４−フルオロフェニル）メチル］
−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−イル〕アミノ〕−１−
ピペリジニル〕エチル〕−４−モルホリンカルボチオア
ミド：融点１９１．６℃（化合物２８）。 実施例２７ ビベリシン０．９部、１−（４−フルオロフェニルメチ
ル）−Ｎ−［１−（２−イソチオシアナトエチル）−４
−ピペリジニル］−１Ｂ−ベンズイミダゾルー２−アミ
ン４．１部及びテトラヒドロフラン１３５部の混合物を
室温で２時間攪拌した。 反応混合物を蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離
剤としてトリクロロメタン及びアンモニアで飽和したメ
タノールの混合物（９６：４容慧比）を用いて、カラム
クロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラクシ
ョンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣をアセトニト
リルから結晶させ、Ｎ−Ｃ２−［ａ−［Ｃに〔（４−フ
ルオロフェニル）メチル）−ｉＨ−ベンズイミダゾルー
２−イル〕アミン］−１−ピペリジニル〕エチル〕−１
−ピペリジンカルボチオアミド１部（２０，２Ｆ）を得
た；融点１７５．６℃（化合物２９）。 実施例２８ ３−アミノ−１−プロパツール３．７５部、１−（４−
フルオロフェニルメチル）−Ｎ−［１−（２−インチオ
シアナトエチル）−４−ピペリジニル’］−１）１−ペ
ンダイミダゾルー２−フミン２０．５部及びテトラヒド
ロフラン４５０部の混合物を室温で３時間攪拌した。反
応混合物を苦発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤
としてトリクロロメタン及びメタノールの混合物（９６
：４？：ｉ−量比）を用いて、カラムクロマトグラフィ
ーによって桔爬した。純粋なフラクションを捕集し、溶
＾１１剤を蒸発させた。残渣をアセトニトリルから結晶
させ、Ｎ−［２−Ｃ４−Ｃ［１−［（４−フルオロフェ
ニル）メチル）−ＬＩ　Ｆ（−ベンズイミダゾルー２−
イル〕アミン〕−１−ピペリジニル〕エチル）−Ｎ’−
（３−ヒドロキシプロピル）チオウレア−水和物１６部
（６４％）を得た；融点１２４．６℃（化合物３０）。 　・ 同様の方法に従い、適当な出発物質の自賛を用いて、ま
た次のものを製造した： Ｎ−［２−［４−［［１−（４−フルオロフェニル）メ
チル〕−ＩＨ−ベンズイミ々′ゾル−２−イル］アミノ
〕−１−ピペリジニル〕１チル〕−Ｎ　／　、　Ｎ　／
−ジメチルチオウレア：融点１５９．７℃（化合物３１
）。 Ｎ、Ｎ−ジエチル−Ｎ’−［２−［４−［［１−〔（４
−フルオロフェニル）メチル〕−ＩＨ−ベンズイミダゾ
ルー２−イル〕アミノ〕−１−ピペリジニル〕エチル〕
チオウレア；融点１７５．５℃（化合物３２）。 Ｎ−Ｃ２−［４−［［１−［（４−フルオロフェニル）
メチル］−１ＦＩ−ベンズイミダゾルー２−イル］アミ
ノ〕−１−ピペリジニル〕エチル〕−Ｎ’−（２−フェ
ニルエチル）チオウレア（１！１−２−ブテンジオニー
）（１：２）：融点１９６．８℃（化合物３３）。 Ｎ−［２−［４−［Ｃ１−Ｃ（４−フルオロフェニル）
メチル］−１Ｈ−ペンスイミ４’７”ルー２−イル〕ア
ミノ〕−１−ピペリジニル〕エチル〕ヒドラジンカルボ
チオアミド−水利物；融点１８３．８℃（化合物３４）
。 実姉で列２９ ２−クロロ−３−ピリジンアミン１．３部、１−（４−
フルオロフェニルメチル）−Ｎ−ＣＩ−（２−インチオ
シアナトエチル）−４−ピペリジニル）−ＬＨ−ベンズ
イミダゾルー２−アミン４、１部及びエタノール８０部
の混合物を一夜攪拌し且つ還流させた。反応混合物を蒸
発させた。残渣に水及びアンモニアを加え、生成物をト
リクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、
そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤とし
てトリクロロメタン及びメタノールの混合物（９５：５
容量比）を用いて、カラムクロマトグラフィーによって
精製した。純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発
させた。残渣をアセトニトリルから結晶させた。生ｈす
物を炉別し、乾燥し、［２−［４−［［１−［（４−フ
ルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾルー
２−イル〕アミノ〕−１−ピペリジニル〕エチル〕カル
バモチオン酸１．４部を得た；融点１４８．６℃（化合
物３５）。 実施例３０ インシアナトメタン０．５５部、Ｎ−［１−（４−フル
オロフェニルメチル）−１１１−ベンズイミダゾルー２
−イル）−［１，４’−ビピペリジン］−４−アミン４
部、エタノール８０部及びジクロロメタン６５部の混合
物を室温で３時間攪拌した。 反応混合物を蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離
剤としてトリクロロメタン、ヘキサン及びアンモニアで
飽和したメタノールの混合Ｑｆ／）　（４５：４５：１
０容ｈ１比）を用いて、■ＩＰＬＣによって精製した。 純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残
渣をアセト−トリルから結晶させ、４　［：［１（４−
フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾル
ー２−イルアミノコ−Ｎ−メチル−（１，４’−ピペリ
ジンツー１′−カルボキシアミド−水和物１部（２５％
）を得た；融点１５２．４℃（化合物３６）。 実施例３１ インチオシアナトメタン０．８部、Ｎ−（［１，３’−
ピペリジン］−４−イル）−１−［（４−フルオロフェ
ニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−アミン
４部及びテトラヒドロフラン９０部の混合物を室温で一
夜攪拌した。反応混合物を蒸発させた。残渣をシリカゲ
ル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びアンモニア
で飽和したメタノールの混合物（９６：４容量比）を用
いて、カラムクロマトグラフィーによって精製した。純
粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させた。 残渣をアセトニトリルから結晶させ、４−［［１−〔（
４−フルオロフェニル）メチル）−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾルー２−イル〕アミノ］−Ｎ−メチル−［１，３’−
ピペリジン］−１′−カルボチオアミド３．７部（７７
チ）を得た：融点２１８．８℃（化合物３７）。 同様の方法において、また次のものを製造した：４−［
［１−［（４−フルオロフェニル）メチル〕−ＩＨ−ベ
ンズイミダゾルー２−イル〕アミン〕−Ｎ−メチル−［
１，４’−ビピペリジン］−１′−カルボキシアミド；
融点、２２２．７℃（化合物３８）。 Ｎ−シクロへキシル−Ｎ’−［２−［４−［（１−〔（
４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾルー２−イル〕アミノ］−１−ピペリジニル〕エチル
〕チオウレア；融点、１７７℃（化合物３９）。 Ｎ　−Ｃ２−［４−Ｃ［：　１−（４−フルオロフェニ
ル）メーｙ−ル）−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イル
〕アミノ〕−１−ピペリジニル〕エチル］　−Ｎ’−ノ
エニルチオウレア；融点、１６２．７℃（化合物４０）
。 Ｎ−’［２−Ｃ４−［１−（４−フルオロフェニルメチ
ル）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−イルアミノコ−１
−ピペリジニル］エチル］−Ｎ’−（４−メトキシフェ
ニル）チオウレア；融点、１６５．９℃（化合物４１）
。 実施例３２ ２−オキソ−２Ｈ−ベンゾビラン−３−カルボンｌｔＧ
　１．９　部及びＮ、Ｎ−ジエチルエタンアミン４．０
４部の攪拌された混合物に２−、クロロ−１−メチルピ
リジニウムアイオダイド２．５５部を加え、攪拌を室温
で３０分間１続けた。次にジクロロメタン１３０部中の
４−［１−（４−フルオロフェニルメチル）−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾルー２−イルアミノコ−１−ピペリジンエ
タノール３．６８部の溶液を加え、全体を室温で１時間
撰拝した。反応混合物を水で洗浄した。有機相を乾燥し
、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、
溶離剤としてトリクロロメタン及びアンモニアで飽和し
たメタノールの混合物（９（ｉ　：　４　Ｗ用北）を用
、いて、カラムクロマトグラフィーによって１青製した
。純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させた。 残渣をメタノール中で■−２−ブテンジオエート塩に転
化した。この塩を炉別ｌ〜、乾燥し、［２−［４−ｒ　
［１−Ｃ（４−フルオロフェニル）メチル］　−１１１
−イミダゾルー２−イル〕アミノ〕−１−ピペリジニル
〕エチル］−２−オキソ−２Ｈ−ベンゾビラン−３−カ
ルボキシｌ／　−ト（１９−２−ブテンジオニー）　（
１：　２　’ｌ　１１．３部（４幅）を得た；Ｐｌ）点
２Ｑ５．Ｏ℃（化合物４２）。 同様の方法に従い、適当な出発ｒ吻Ｊｆｊｊの当（ｉ・
を用いて、また次のものを製造した： Ｎ−［２−ｒ　４−［［１−Ｃ（４−フルオロフェニル
）メチル］−１Ｈ−ペンズイミグゾル−２−イル］７ミ
／］−１−１−’ペリジニル〕エチル〕−４−オキシー
４　ＩＩ−ベンゾビラン−２−カルボキシアミド■−２
−ブテンジオエート（１：　２　）；　ｔ、０点２４８
．７℃（化合物４３）。 実施例３３ ２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾビラン−３−カルボン酸
３．８部、Ｎ　ｓ　Ｎ−ジエチルエタンアミン２．２部
及びトリクロロメタン２２５部の攪拌され且つ冷却した
（１０℃以下）混合物にトリ、クロロメタン７５部中の
メチルカルボックロリデート１．９部の溶液を滴下した
。添加終了後、この溶液をトリクロロメタン７５ｍ１中
のＮ−［１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジニル
］−１−［（４−フルオロフェニル）メチル）−１Ｂ−
ベンズイミダゾルー２−アミン６．６部の攪拌され１１
つ冷却した溶液に５℃で滴下した。混合物を室温にしな
がら、全体を１時間攪拌した。反応混合物を順次水、１
０チ水酸化六トリウム溶液及び再び水で抗争した。有ぜ
１１」を乾燥［７、濾過し、そして蒸発させた。残渣ｒ
シリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメ
タノールの混合物（９５：５容１１１・叱）を用いて、
カラムクロマトグラフィーによって精製Ｌ７た。純粋な
フラクションを捕集し１、溶〃を剤を蒸発させた。残渣
をメタノール中で■−２−ブテンジオエート塩に転化し
７た。この塩を炉別１．７、乾燥し、Ｎ−［２−Ｃ４−
ｒ　［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］　−１
７−１−ベンズイミダゾルー２−イル〕アミン〕−１−
ピペリジニル］エチル〕−２−オキソ−２Ｔｌ−１−ベ
ンゾピラン−３−カルボキシアミド（ＦＤ−２−ブテン
ジオエート（１：２）６．６部（４７，５係）を得た：
融点２１６．８℃（化合物４４）。 実りイミダゾ１１３４ Ｎ−（５−プロモー１．３．４−チアジアゾル−２−イ
ル）アセトアミド４．４部、Ｎ−［’１−（２−アミノ
エチル）　−４−ピペリジニル）−１−〔（４−フルオ
ロフェニル）メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−
アミン７．３部、炭酸ナトリウム３．１８部及びＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド１３５部の混合物を８０〜９０
℃で一夜攪拌した。反応混合物を蒸発させた。残渣をシ
リカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメタ
ノールの混合物（９０：　１０容量比）を用いて、カラ
ムクロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラク
ションを捕集し、溶離剤を蒸発させた。 残渣をアセトニトリル及び２，２′−オキシビスプロパ
ンの混合物から結晶させ、Ｎ−［２−［４−［［１−［
（４−フルオロフェニル）メチル〕−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾルー２−イル〕アミン〕−１−ピペリジニル〕エチ
ル〕ホルムアミド１．７部を得た；融点１５３．２℃（
化合物４５）。 実施例３５ Ｎ−［１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジニル］
−１−（２−フラニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ルー２−アミン５．０９部及びＮ。 Ｎ−ジメチルホルムアミド５４部の混合物を槓拌し、そ
して５０℃に加熱し、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１
８部中のジヒドロ−３−フェニル−２Ｔ（−ピラン−２
、６（３１１）ジオン２．８部の溶液を滴下した。添加
終ｒ後、１Ω拌を５０℃で一夜喘けた。残渣をシリカゲ
ル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びアンモニア
を飽和したメタノールの混合物（９５：５容縫比）を用
いて、カラムクロマトグラフィーによって精１１１！／
した。純粋なフラクションを力１）集し、溶１！Ｉｆｆ
剤をプに発させた。残渣をアセトニトリル及び２，２′
−オキシビスプロパンから結晶させ、Ｎ−ｒ　２−ｒ　
４−（［１−（２−フラニルメチル）−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾルー２−イル〕アミノ］−１−ピペリジニル〕エ
チル〕ホルムアミド半水和物１．８部を得た；融点１２
５、２℃（化合物４６）。 実施例３６ フランメタノール３０部、水中の４チホルムアルデヒド
溶液３００部及び１−［（４−フルオロフェニル）メチ
ル］−Ｎ−（４−ピペリジニル）−ＩＨ−ベンズイミダ
ゾルーアミン＝臭化水素酸塩１４５部の混合物を３℃で
攪拌した。群合物を徐々に室温にした。接伴を室温で３
日間続けた。 反応混合物をアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出し
た。抽出液を乾燥し、濾過し、そして光発させた。残渣
をシリカゲル上で、溶離剤としてまストリクロロメタン
で、次にトリクロロメタン及びメタノールの混合物（９
０：１０容量比）を用いて、カラムクロマトグラフィー
によって精製した。純粋なフラクションを捕集し、溶離
剤を蒸発させた。残渣を■−２−ブテンジオエート塩に
転イヒし、遊離塩基を普通の方法ｃ１与び遊離させた。 コＣＤ遊Ｐ１１塩ノ、（を２−プロパノン及び２，２′
−オキシビスプロパンの混合物から結晶させ、５−［［
４−Ｃ［１−Ｃ（４−フルオロフェニル）メチル〕−１
）１−ベンズイミダゾルー２−イル〕アミノ〕−１−ピ
ペリジニル〕メチル〕−２−フランメタノール５７部（
４４チ）を得た；融点１４８．８℃（化合物４７）。 実施例３７ Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１８０部中の５−［〔４
−［Ｃ１−ｒ　（４−フルオロフェニル）メチル〕−Ｉ
Ｈ−ベンズイミ、ｑ’ツルー２−イル’）アミノコ−１
−ピペリジニル〕メチル］−２−７う、ンメタノール６
．５部の１″ｆｆ拌された溶液に、５０俤水素化ナトリ
ウム分散体１部を室温で一部づつ加えた。１時間初拌し
た後、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２−クロロピ
リミジン１．６部の溶液を添加した。添加終ｒ後、攪拌
を室温で一夜続けた。反応混合物を水に注ぎ、生成物を
ジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、
そして蒸発させた。残渣金シリカゲル上で、溶離剤とし
てトリクロロメタン及びメタノールの混合物（９５：５
容量部）を用いて、カラムクロマトグラフィーによって
精製した。最初のフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発
させた。残渣を４−メチル−２−ペンタノン及ヒ２，２
′−オキシビスプロパンの混合物から結晶させ、１−（
（４−フルオロフェニル）メチル］　−Ｎ−［１−［［
５−ＣＣ２−ピリミジニルオキシ）メチル〕−２−フラ
ニル〕メチル］−４−ピペリジニル］−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾルー２−アミン２．１部を得た；融点１６７．８
℃（化合物４８）。 実施例３８ 製塩Ｗ！４８部中の２−アミノエタンチオール塩敲塩１
１．４　）＋ｌｌの位拌された溶液（０℃）に５−ＣＣ
４−［［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１
Ｈ−ベンズイミダゾルー２−イルコアミノ−１−ピペリ
ジニル〕メチル〕−２−フランメタノール２５部を一部
づつ加えた。添加終了後、攪拌をまず０℃で一夜、次に
室温で４日間続けた。 反応混合物Ｉｔ′４ｒｉ釈水酸化カリウム溶液でアルカ
リ性にし、生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出液
を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲ
ル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びアンモニア
で飽和したメタノールの混合物（９（’１　：　Ｉｎ容
骨比）を用いて　ｆｐｆ過によって精２シシた。純粋ｈ
フラクションを１１１１集し、溶離剤を蒸発させ、油状
残渣としてＮ−［１−［！’＋−［（２−アミノエチル
）−チオメチル］−２−フラ＝ル〕メチル〕−４−ピペ
リジニル）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］
−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−アミン２４部（８５，
５部）を得た（化合物４９）。 ２−クロロピリミジン１．１４部、Ｎ−［１−［［５−
［（２−アミノエチル）チオメチル〕−２−フラニル］
メチル］−４−ピペリジニル〕−１−〔（４−フルオロ
フェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−ア
ミン５部、炭酸水素ナトリウム８部及びエタノール８０
部の混合物を一夜攪拌し且つ還流させた。反応混合物を
濾過し、ろ液を蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶
離剤としてトリクロロメタン及びメタノールの混合物（
、ｑ　７　：　３容−ｆＡ比）を用いて、カラムクロマ
トグラフィーによってＦ＃年Ｊした。主たる７ラクシヨ
ンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を１．１’−オ
キシビスエタンから結晶させ、１−［（４−フルオロフ
ェニル）メチル］　−Ｎ−［１−［［５−（［２−（２
−ピリミジニルアミノ）エチル］チオメチル〕−２−フ
ラニル〕メチル］−４−ピペリジニル］　−１）１−ベ
ンズイミダゾルー２−アミン１，２部（２１φ）を得た
；融点１２８．９℃（化合物５０）。 実施例３９ ２−アミノ−Ｎ−［２−［−’ｌ−〔Ｃ１−［（４−フ
ルオロフェニル）メチル］−１）Ｔ−ペンダイミダゾル
ー２−イル〕アミン〕−１−ピペリジニル〕エチル〕ベ
ンズアミド７．７部、無水酢酸２０部及び水８０部の混
合物を１００℃で４時間攪拌した。水を加え、全体を水
酸化アンモニウムによってアルカリ性にした。生成物を
トリクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、Ｆ５過
【７、そして蒸発させた。残渣を４−メチル−２−ペン
タノンから結晶させた。生成物を炉別し、アセトニトリ
ルから再結晶させ、２−（アセチルアミノ）−Ｎ−［２
−［４−［（１−［（４−フルオロフェニル）メチル−
）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−イル〕アミノ］−１
−？：’ペリジニル〕エチル〕ベンズアミド７．７部を
得た；融点１７０．９℃（化合物５１）。 同様の方法において、また次のものを製造した：２−（
アセチルエチルアミノ）−Ｎ−［２−Ｃ４−［Ｃ１−［
（４−フルオロフェニル）メチル〕−ＩＨ−ベンズイミ
ダゾルー２−イル〕アミノ〕−１−ピペリジニル〕エチ
ル〕ベンズアミド（υ−２−ブテンジオエート（１：２
）；融点１７５．２℃（化合物５２）。 実施例４Ｏ Ｎ−ＣＩ−［”　２−（４−アミノフェニル）エチル〕
−４−ピペリジニル：］−１−（４−フルオロフェニル
メチル’）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−アミン４．
４部、Ｎ、Ｎ−ジエチルエタンアミン１、ｒｓｓ部及び
ジクロロメタン１９５部の攪拌された混合物にメタンス
ルホニルクロジ（ド１．１４部を滴下した。添加柊ｒ後
、Ｉｒｔ４”ｒ−を室温で３時間続けた。水を加え、全
体を水酸化すトリウム溶液でアルカリ性にした。有機相
を分＃Ｌ７、乾燥し、沖過し、そして蒸発させた。残渣
をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン、ヘ
キサン及びメタノールの混合物（４５：４５：１０容Ｂ
１比）を用いて、ｒ（ＰＬＯによって精ネリした。最初
のフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を
アセトニ！・リルから結晶さぜ、Ｎ−［４−［２−〔４
−［［１−［（４−−フルオロフェニル）メチル］−１
）１−ベンズイミダゾルー２−イル〕アミノ〕−１−ピ
ペリジニル〕エチル〕メタンスルホンアミド−水和物１
．８部を得た：融点１９１．０℃（化合物５３）。 同様の方法において、また次のものを製造した：Ｎ−（
４−（２−［４−［［１−［（４−フルオロフェニル）
メチル］　−１）］−］ペンスイミタソルー２−イル〕
アミノ〕１−ピペリジニル〕エチル〕フェニル〕ベンゼ
ンアミド−塩ａｌ塩；　融点２１７．３℃（化合物５４
’）。 Ｎ工［４−［２−［４−［Ｃ１−［（４−フルオロフェ
ニル）メチル］−１Ｈ−ペンスイミタソル−２−イル〕
アミノ〕−１−ピペリジニル〕１チル〕フェニル〕アセ
トアミド：融点２２７．２℃（化合物５５）。 実施例４１ Ｎ−ＣＩ−Ｃ２−（４−アミノフェニル）エチル〕−４
−ピペリジニル］−１−（４−フルオロフェニルメチル
）−１Ｈ−ペンダイミダゾルー２−アミフ４．４部、酢
酸１６部及び水３２部の攪拌された混合物に水３３部中
のインシアン酸カリウム１．２部の溶液を滴下した。添
加終ｒ後、攪拌を室温で一夜続けた。反応混合物を蒸発
させ、残渣を水及びジクロロメタンに採シ入れた。全体
を水酸化ナトリウムでアルカリ性にした。沈殿した生成
物を戸別し、シリカゲル上で、溶角１１削としてトリク
ロロメタン及びメタノールの混合物（９０：１０答報比
）を用いて、ＨＰＬＣによって精Ｈした。純粋なフラク
ションを捕集し、溶離剤を蒸発京せた。残液をアセトニ
トリルから結晶させ、Ｎ−Ｃ４−Ｃ２−［４−［［１−
（４−フルオロフェニル）メチル］−ＩＴ（−ペンスイ
ミタソルー２−イル〕アミノ〕−１−ピペリジニル〕エ
チル〕フェニル〕ウレア１．３部を和た；融点１８６．
９℃（化合４ｔり５６）。 実相へ１１４２ イソシアナトメタン０．６部、Ｎ−ｒｌ−［２−（４−
アミノフェニル）エチル〕−４−ピペリジ＝ル）−１−
（４−フルオロフェニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾルー２−アミン４．４３部及びテトラヒドロフラン１
３５部の混合物を室温で３時間攪拌した。沈殿した生成
物を戸別し、アセトニトリルから結晶させ、Ｎ−［４−
Ｃ２−Ｃ４−［［１−［（４−フルオロフェニル）メチ
ル］−Ｉ　Ｈ−ベンズイミダゾルー２−イル〕アミノ〕
−１−ピペリジニル〕エチル〕フェニル〕−Ｎ′−メチ
ルウレア２部（３９，９％）を得た；融点＋３００℃（
化合物５７）。 同極の方法に従い、適当な出発物質の当用を用いて、ま
た次のものを製造した： Ｎ−［４−［２（４−［［１−［（４−フルオロフェニ
ル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−イル〕ア
ミノ〕−１−ピペリジニル〕エチル〕フェニル］−Ｎ’
−メチルチオウレア−水利物；融点１２０．２℃（化合
物５８）。 実施例４３ Ｎ−［１−Ｃ２−（４−メトキシフェニル）エチル〕−
４−ピペリジ＝ル］−１−（４−チアゾリルメチル）　
−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−アミン５部及び水中の
４８％臭化水素酸溶液１５０部の混合物を一夜攪拌し且
つ鞘流させた。反応混合物を蒸発させ、固体残渣を８０
係エタノールから結晶させ、４−［２−［４−［［１−
（４−チアゾリルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー
２−イル〕アミノ］−１−ピペリジニル〕エチル〕フェ
ノール＝臭化水素酸塩４部を得た；融点２９１．０℃（
化合物５９）。 実施何１４４ Ｎ“−シアノ−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ
’−［：　２−［４−ｒ　［１−［：　（４−フルオロ
フェニル）メチル］−１Ｈ−ペンスイミタソ゛ル−２−
イル］アミノ］−１−ピペリジニル〕エチル〕グアニジ
ン５部及び儂塩酸６（）部の混合物を１時間（４拝し且
つ還流させた。水を加え、全体をアンモニアでアルカリ
性にした。生成物を４−メチル−２−ペンタノンで抽出
した。抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残
渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及
びアンモニアで飽和したメタノールの混合物（９５：５
容量部）を用いて、カラムクロマトグラフィーによって
精製した。純粋なフラクションヲｔｒｆｉ集し、溶ｎＷ
剤を蒸発させた。Ｐ２渣をアセトニトリル及び２．２′
−オキシビスプロパンの混合物から結晶させ、Ｎ−ｒ　
１−［２−（２−アミノ−ＩＨ−イミタソルー１−イル
〕エチル〕−４−ピペリジニル〕−１−Ｃ（４−フルオ
ロフェニル）メチル〕−ＩＨ−ベンズイミダゾルー２−
アミン−水和物１部を得た；融点１７１．４℃（化合物
６０）。 Ｃ１調製物 次の調製物は本発明に従って動物及び人間の患者に全身
的に投与するために適する投与単位ｔｍ態における代表
的な製桑学的ｎｔＩＪｋ物を例示するものである。これ
らの実施例は説明するために示したものであり、本発明
の範囲を限定するものではない。 これらの実施例に用いた如き「活性５ｙ分」（Ａ。 ■、）は式（１）の化合物、その可能な立体化学的異性
体型または？！Ｉ翠学的に許容し摺る酸伺加塩に関する
。 実施例４５：腎口用ドロップ Ａ、　１．５　（１ｏ　ｔヲ２−ヒドロキシプロパン酸
０．５を及ｔ）ポリエチレングリフール１．５ｔに６０
〜８０℃で溶解した。３０〜４０℃に冷却後、ポリエチ
レングリフール３５１．を加に１この混合物を十分に１
；す拌した。次にｆｉｔ　’ＩＩ！’水２．５ノ中のナ
トリウムサッカリン３７５１１Ｆの溶液を加え、攪拌し
ながら、ココア風味剤２．５ノ及び容１７１’　５０１
にするために十分な賛のポリエチレングリフールを加え
、１ｍｇ当ｆｉＡ、１．１０■からなる経ロ用ドロップ
済液を製造した。得られた溶液を適当な容器に充填した
。 実施例４６：経口用溶液・ ４−ヒドロキシ安息香１ｉ（９メチル９グ及び４−ヒド
ロキシ安息香酸プロピル１ｔを沸騰している精製水４ｔ
に溶解した。この溶液３を中にまず２゜３−ジヒドロキ
シブタンジオイック酸１（Ｉｆ、その後、Ａ、１．２ｏ
ｙを溶解した。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分と
合液し、これに１，２゜３−プロパントリオール１２　
／−及び７０チソルビトール溶液３ｔを加えた。ナトリ
ウムサッカリン４ｎｔを水０５Ａに溶ＩＩイし、きいも
ご−ツセンス２ｄ及びグーズベリーエッセンス’ｌ＊ｌ
を加エタ。 後者の溶液を前者と合液し、十分７）滑の水を加えて容
＃２０ｔにし、茶さじ一杯（５＋ｌＩ／）当り活性成分
２０岬からなる経口用溶液を初造した。μφ液を適当な
容器に充明しプこ。 友！４１８１′Ｉす４７：カプセル剤 Ａ、　１．２’Ｏｆ！、ラウリルイｌ’ｆ　１ｉ’；ツ
ートリウム６２、毀粉５６２、ラクトース５６２、コ〔
フィト状二酸化ケイ３７　ｇ、　８ｇ及びステアリンｒ
１クマグネゾウム１．２２を共にはげしく４！ＩＬ拌１
２ｋ。次に牛じた混合物を活性成分４２０〜から；りる
１（目＞　Ｏｆ＋、−１の適当な硬イゼラチンカプセル
に充”ｉｔ　ｌ／た。 実施Ｉｔ；Ｉ＋　４８　：フィルムー４°ル色した錠剤
錠剤芯の製造 Ａ、１．１ｆｌｎｐ、ラクト、Ｘ　Ｉ′１７　（１９及
びＩ＋（Ｑ粉２００ｔの混合物を十分に混合し１、その
徒、水約”２　ｎ　ｎ　ｍｌ中のドデシル４俺庁２→−
トリウム５ｆ＆びポリビニルビａリドン］Ｑｒのｒ谷ン
夜で／（ｆこらせた。湿った粉末混合ｆ吻をふるいｌ／
ｒかｔ）“、すθ’、＋＋７．Ｉ　Ｌ、、再びふるいに
かけた。次に微結晶性）ζルロースｌｏｏ？及び水素添
加した＋ｒｉ物油１５？を加えた。全体を十分に混合し
、錠犀１に圧縮し、谷々活性成分１０〜を含有する１　
０．０００個の（ゲ剤’ｘ　（３た〇！脛 変性エタノール７５ｍ１中のメチルセルロース１０２の
溶液に、ジクロロメタン１５０　ｍ／中のエチルセｈ　
ｏ　−ｘ　５　ｒの溶沿全加えた。？′Ｋにジクロロメ
タン７５ｍ及び１　ｒ　２１３−プロパントリオ−ｈ　
２．５　ｍｌ　ｔＪＩｌ’ｌｔた。ポリエチレングリコ
ール１０ｆを溶融し、そして外クロロメタン７５　ｍｌ
に溶解した。後者の溶液を前者に加え、次にオクタデカ
ン酸マグネシウム２．５９、ポリビニルピロリド７５９
及び濃色素ｐｒａ液（Ｏｐａｓ’ｐｒａｙ　Ｋ−１−２
１’０９）３Ｑ肩／を加え、仝休を均質化した。 被祷装置中にてかくして得られた混合物で錠剤芯を被合
した。 実施ｆ１１４９：注射溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル１．８２及び４−ヒドロ
キシ安、す旨酸プロピル（１，２ｙを注射用の沸祷水約
０．５ｔＫ溶Ｊ・）ｔした。約５０℃に冷却後、持ｆゝ
１６シながら乳曜４２、プロピレングリコールｏ、ｏｓ
９及びＡ、１．４ｆを加えた。この溶液を室温に冷力１
し、十分な（’ｌ’ｆの注射用水を補足して谷惰Ｉｔに
し、ＩＩＩ＋！当りＡ、１．４ワの耐液をイ尋た。この
溶液を濾過によッテ滅閑しく　ＬＪ、　Ｓ、　Ｐ、　Ｘ
　■ｌｐ、　５ｘＦ）、咲１１山の容器に充填した。 実Ｍ１　ｔ７ｉ１１５　Ｑ　：生薬 Ａ、　Ｉ、　３　ｔ　ヲホリエチレングリコール４００
’ｌ　５　ｍｌ中の２，３−ジヒドロキシブタンジオイ
ックＰＪ３ｔの溶液に溶・り・ｒした。表面活性匍１２
１及び３００？にするために十分な−＋１のトリグリセ
リドを共に溶解へした。祷イ゛の混合物を６１１斤の溶
液と十分に混合した。かくして得られた混合物を３７〜
；）８℃の温変でルリシＣ注Δ′、各々活ｉｑ’　ｌ＋
！（分３０■を含イエする１００個の生仏を製造し／ζ
。 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号■Ｉｎｔ
、Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号３３３：ＤＯ） ■Ｉｎｔ、Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号優先権主
張　０１９８作１０月１５日［相］米国（Ｕ　Ｓ）［相
］６６０６７０＠発明者　ヨゼフ・フランシス・　ベル
ギー国ビーヘンス　１、　−ト　ヌ ０発　明　者　チオフィルス・テレジ　ベルギー国ビー
ーア・ヨアネス・マリ　カルディーンラ ア・ファン・オツフエ ンウエルト −２２６０−二−レン・レクトルデラムストラ−２３５
０−フオセラール・カルデイナールーン　団

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 式中、Ａ　Ｉ：　Ａ　ＩＩ−Ａ３＝Ａ　４は式−ＣＩ（
   ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ−１）、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝
   ＣＨ−（ａ−２）、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ−３
   ）、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−（ａ−４）ｔたは＝ＣＨ
   （＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−（ａ　−５）を有する２価の票で
   あり、該７．Ｌ’（ａ−１）〜（ａ−５）における１個
   または２個の水素原子は各々相互に独立して、ハロ、低
   級アルキル、低級アルキルオキシ、トリフルオロメチル
   またはヒドロキシで置換されていてもよく；Ｒは水素及
   び低級アルキルからなる群よシ選ばれる一員であシ； Ｒ１は水素、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ’及び１
   個または２個のＡｒ’　基で置換された低級アルキルか
   らなる群よシ選ばれる一員でありン Ｒ”　は水素、低級アルキル、シクロアルキル、（低級
   アルキル）−ＣＯ＋、　Ｃ低級アルキルオキシ）−ＣＯ
   −及びＡｒ２−低級アルキルからなる群より選ばれる一
   員であり： Ｌは式 ％式％） ｎｅ　ｔ　−Ａ　ｌ　ｋ　−（ｂ　−５）　：（低級ア
   ルケニル）　Ｙ’　Ａｌｋ　（ｂ−６）の基であるか；
   または ｉ　）　Ａ’＝Ａ２−Ａａ＝Ａ４が代（ａ−３）、（ａ
   −４）または（ａ−５）の基であるか；ｉｉ　）　Ａ　
   １　＝＝　Ａ　２　Ａ　３　＝　Ａ　４が式（ａ−１）
   または（ａ−２）の基であり、そしてＲ１がＡｒ’　ま
   たは１個もしくは２個のＡ　ｒ　３　基でＩＥＴ換され
   る低級アルキルであり、ここにＡｒ”は随時低級アルキ
   ルで置換されていてもよいピラジニル、チアゾリルまた
   はイミダゾリルである場合、 Ｌはまた式 ％式％（７） 該Ｗは水素、低級アルキル、Ａｒ１ＸＡｒ１−低級アル
   キル、１−ピペリジニル、１−ピロ１ノジニル、４−モ
   ルホリニル、式 の基、式 の基捷たは式 ％式％） の基からなる群より選ばれる一員であり、Ｒ３及びＲ４
   は各々独立して水素または低級アルキルであシ； ｗｌはヒドロキシ、低級アルキルオキシ、１−ピペリジ
   ニル、１−ピロリジニル、４−モルホリニル及びＡｒ’
   　からなる群より選ばれる２個寸での俗換基で随時置換
   されていてもよいシクロアルキルまたは低級アルキルで
   あシ；そしてｚｌがＮＲ’である］場合、Ｗｌはまた水
   素、アミノ、低級アルキルアミノ、ＡｒＩ−アミノ寸た
   はニトロであることができ；肘Ｗ２は水素、低級アルキ
   ル　Ａ、Ｉ及び式％式％） の基からなる群より選ばれる−はであり、ただし、■ｖ
   は水素、低級アルキル捷たはＡｒ’であり； 該Ｔは式 ％式％ ） の基であシ； Ｒ６は水素、低級アルキルまたはＡｒ’であり；■１７
   は低級アルキルまたはＡｒ”であり；そして Ｒ８は水素または低級アルキルであり；該１−Ｊｅｔは
   式（ｃ−１−ａ）、（ｃ−１−ｂ）の基または式 ％式％） の基、ただし、Ｒ’　、Ｒ”、Ｒ”及びＲ”は各々独立
   して、水素または低級アルキルである、或いは式 の基であり、ただしＲＩｊは水素、低級アルキルまたは
   アミノである、或いは 該Ｔ■ｅｔは低級アルキルでＩＰ＋′喚される７ランで
   あシ、該低級アルキルはＩ！ｎｉ　ＩＩ、”ｒ’ヒドロ
   キシ、メルカプト、低級アルギル寸キシ、低級アルキル
   チオ、（アミン低級アルギル）チオ、Ａｒ１−〇−また
   は式 の基で買換されていてもよぐ：Ｓは１〜６までの整数で
   あるか、またはＺもしくはＹが直接結合である場合、Ｓ
   はまた０であることができ；Ｒ１４は水素または低級ア
   ルギルであり；ｎは０または整数１もしくは２であり；
   Ｘは０、Ｓ、ＮＲ”またはＣＨＮＯ２であ）；ＹはＯＸ
   Ｓ、ＮＲ”または直接結合であり；ＹｌはＯＸＳまたは
   ＮＲ１６であシ； Ｙ２はＳまたはＮＲＩ　８であシ； ２は０、Ｓ、ＮＲ”または直接結合であり；ｚｌはＯｚ
   Ｓ”１ｆｔ−はＮＲ’ｆあり；Ｘａ及びＹ　は独立して
   、それぞれＸ及びＹと同一の意味を有し： 該Ｒ″！は水素、低級アルキル、シアノ、ニドｏ、Ａｒ
   ２−スルホニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキ
   ルカルボニルまたはＡｒ２−カルボニルであり； 該Ｒ”は水素、低級アルキル、（Ａｒ２）低級アルキル
   、２−低級アルキルオキシ−１，２−ジオキソエチル、
   礫たは式−Ｃ（＝Ｘ　’）−Ｒ１７の基であり；Ｒ”は
   水素、低級アルキル、Ａｒ２、Ａ　ｒ２−低級アルキル
   、低級アルキルオキシ、Ａｒ”−低級アルキルオキシ、
   モノ−もシくハシ（低級アルキルアミノ）、Ａｒ”−低
   級アルキルアミノまたけＡｒ”−低級アルキル（低級ア
   ルキル）アミノであり；ただし、条件として、 １）　Ａ′＝Ａ２−Ａ３；Ａ４が式（ａ−１）または（
   ａ　−２）であり、そしてＬが、Ｗが水素または式（ｃ
   −１−ａ）もしくは（ｃ−１−１））の基以外のもので
   ある式（ｂ−１）である場ｔ、Ｘは０以外のものであり
   ； １１）　Ｌが式（ｂ−１’）、ただしＷが、ｚが即であ
   る式（ｃ−１−ｃ）の基である、の茫である。ＩＪ、３
   合、ＷＩは水素まｆｃは低級アルキル以外のものであり
   ： ＋ｉｉ　）　Ａ＋＝Ａ２−Ａ３＝Ａ４が式（ａ−１）ま
   た１ｄ（ａ−２）であり、そしてＬが、ＸがＯであシ、
   ＹがＮＲ”、０または直接結合であり、Ｘ　がＯである
   式（ｂ−３）の基である場合、 ａ）　Ｙ　はＯではなく、そして ｂ）Ｗ’が低級アルキルである場合　ｙａは直接結合で
   ないものとし； Ａｒ’ｌｄハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフ
   ルオロメチル、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低
   級アルキルチオ、メルカプト、アミノ、モノ−及びジ（
   低級アルキル）アミン、カルボキシル、低級アルキルオ
   キシカルボニル及び低級アルキル−Ｃ〇−からなる群よ
   り各々独立に選ばれる３岡までの置換基で随時置換され
   ていてもよいフェニル；チェニル；ハロチェニル；フラ
   ニル：低級アルキル置換されたフラニル：ピリジニル；
   ピラジニル；随時低級アルキルでｌｉｄ換されていても
   よいチアゾリル及びイミダゾリルからなる群よ多選ばれ
   る一員であ）；そしてＡｒ”はハロ、ヒドロキシ、ニト
   ロ、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級
   アルキルオキシ、低級アルキルチオ、メルカプト、アミ
   ノ、モノ−及びジ（低級アルキル）アミン、カルボキシ
   ル、低級アルキルオキシカルボニル及び（低級アルキル
   ）−ＣＯからなる群より各々独立に選ばれる３個寸での
   置換基で随時置換されていてもよいフェニルからなる群
   より選ばれる一員である、 を有する化合物、その製塾学的にボ［容し得る酸伺加塩
   寸たけその可能な立体化学的ｖ４性体型。 ２、Ｌが式（ｂ−１）、ただし、Ｙｉｌ：ＮＩＩであり
   、Ｘは０であり、そしてＷは水素である、の井であるか
   ；Ｌが式（ｂ−１）、ただし、ＸはＳ。 ＮＨまたはＮＣＮであり、ＹはＮｌｌであり、そしてＷ
   ｉｌ−ピペリジニル、１−ピロリジニル、４−モルホニ
   ルまたは式（ｃ−１−ｃ）、ただし　ｚｌはＮＲ”であ
   り、そしてｗｌはアミン、ニトロまたは随時１個のヒド
   ロキシ、低級アルキルオキシ、１−ピペリジニル、１−
   ピロリジニル、４−モルホリニルもしくはフェニル基で
   、オたは２個の低級アルキルオキシ基で置換されていて
   もよい低級アルキルである、の基である、の−１−二で
   あるか；Ｌが式（ｈ−１）、ただし、ＸはＳ、ＮＨまた
   はＮＣＮであり、ＹはＮＨであり、そしてＷは低級アル
   キルオキシまたは低級アルキルチオである、の基である
   か；Ｌが式（ｂ−１）、ただし、Ｗは式（ｃ−１−ａ）
   または（ｃ−１−ｂ）の基である、の基であるか； Ｌが式（ｂ−２）、ただし、ｎは１であり、Ｘは０また
   はＳであり、そしてＷは式（ｃ−１−ｃ）、ただし、ｚ
   ｌはＮＲ’であり、そしてＷ’は低級アルキルである、
   の基である、の基であるか；Ｌが式（ｂ−３）、ただし
   、Ｘｔま０であり、ＹはＮｎでｓす、ｘａｕｏ−ｃｔ、
   す、ＹａｉｉＮＲ”でＱＪ、そしてＷ２は低級アルキル
   である、のり、（であるか；Ｌが式（ｂ−４）、ただし
   、Ｔは式（ｃ−３−ａ）、ただし、ＸはＯまたはＳであ
   り、２はＮＲ”であシ、そしてＲ６は水素または低級ア
   ルキルである、の基であるか、寸たはＴは式（ｃ−：（
   −ｂ）、ただし、Ｒａは氷像であυ、そし−ｒｔｔ’　
   は低級アルギルである、の共である、の基であるか； Ｌが式（ｈ−ｓ）、ただし、夏ｌｅｔは式（ｃ−４−ａ
   ）、ただし、Ｒ１１，Ｒ１＋及びＲ”は水素である、の
   基であるか、Ｈｅｔｉｌ、式（ｃ−４−ｃ）の基である
   か、捷たはＦｌｅｔはヒドロキシもしくは式（ｃ−４−
   ｄ−１）、ただし、Ｙ針１０またはＳであり、２はＮＨ
   または直接結合であり、そして１７１４は水素である、
   の基でｆ？１換される低級アルキルで置換されたフラン
   である、の基であるか； Ｌが式（ｂ−６）、ただし、Ｙは０である、の基である
   か；或いは Ｌが式（ｂ−７）、ただし、Ａｒ’　はヒドロキシまた
   は低級アルキルで置換されたフェニルである、の基であ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、不活性担体及び式 式中、ＡＩ＝Ａ”−Ａ”＝Ａ４ｉｊ式 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ−１）、−Ｎ＝ＣＨ−
   ＣＨ＝Ｃ，Ｈ−（ａ　−２）、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ
   −（ａ−３）、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−（ａ−４）ｔ
   たは−（Ｊ］＝ＣＨ−ＣＩ（＝Ｎ−（ａ−５’）を有す
   る２価の基であシ、該第（ａ−１）〜（ａ−５）Ｋおけ
   る１個または２個の水素原子は各々相互に独立して、八
   日、低級アルキル、低級アルキルオキシ、トリフルオロ
   メチルまたはヒドロキシで置換されていてもよく；Ｒは
   水素及び低級アルキルからなる群より選ばれる一員であ
   り； １（’は水素、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ’及び
   １個または２１１ｊのＡｒ’基でＭ喚された低級アルキ
   ルからなるｎより選ばれる一Ｑであり； Ｒ”　ｉｔ水素、低級アルキル、シクロアルキル、（イ
   斤奈ジアルキル）−Ｃｏ−１（（Ｊｔ糸やアルキルオキ
   シ）−ＣＯ−及びＡｒ２−低級アルキルからなる群より
   選ばれるーｊ−１であり；Ｌは式 ％式％） ） （低級アルケニル）　−Ｙ’−Ａｌｋ　−（ｂ−６’）
   の基であるか；または ｌ　）　ＡＩ＝Ａ２　Ａ３＝Ａ’が式（ａ−３）、（ａ
   −４）または（ａ−５）の基であるか；ｉｉ　）　Ａ　
   Ｉ　＝　Ａ　２　Ａ　Ｒ＝Ａ　４が式（ａ−１）または
   （ａ−２）の基であり、そしてＲ１がＡｒ３または１個
   もしくは２個のＡ「３＄、で置換される低級アルキルで
   あり、ここにＡｒ”は随時低級アルキルで置換されてい
   てもよいピラジニル、チアゾリルまたはイミダゾリルで
   ある場せ、 Ｌはまた式 ％式％（７） 該Ｗは水素、低級アルギル、Ａｒ’　、　Ａｒ’　−イ
   ｈｕアルキル、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、
   ４−モルホリニル、式 のり、１：、式 のノ、１：誉たは式 ％式％） の基からなる群よシ選ばｔする−１４であり、ここでＲ
   ３及びＩｔ’は各々独立して水素または低級アルキルで
   あシ； Ｗｌ　／ｆｉヒドロキシ、低級アルキルオキシ、１−ピ
   ペリジニル、ｌ−ピロリジニル、４−モルホリニル及び
   Ａ　ｒ　”からなる群よシ選ばれる２個ｒでの置換基で
   随時置換されていてもよいシクロアルキルまたは低級ア
   ルキルであシ；そしてｚｌがＮＲ”である場合　ｙＩＢ
   また水素、アミノ、低級アルキルアミノ、ＡｒＩ−アミ
   ンまたはニトロであることができ； Ｒ＊　ｗ　’は水素、低級アルキル、ＡｒＩ及び式％式
   ％） の基からなる群より選ばれる一輯であり、ただし　Ｒ１
   は水素、低級アルキルまたはＡｒ’であり； 該Ｔは大 １ Ｒ’−Ｚ　−Ｃ−Ｙ　”　−（ｃ−３−ａ　）またはＲ
   ７−ＳＯ，−ＮＲ”−（ｃ　−３−ｂ　）の基であル； Ｉｔ６は水素、低級アルキルまたはＡ　ｒ　＋であシＲ
   ７は低級アルキルまたｉＪ、’　Ａ　ｒｌ　Ｔあシ；そ
   して Ｆ＜８Ｉ：Ｊ、水素または低級アルキルであり；該ｆｉ
   ｅｆけ式（ｃ−１−ａ）、（ｃ−１−１））　の基ま７
   ℃は式 ％式％） ） の基、ただし、Ｒ１１、Ｒｌｏ、Ｒ１１及びＲ１２は谷
   々独立して、水素または低級アルキルである、或いは式 の基であシ、ただしＲＩ３は水素、低級アルキルまたは
   アミノである、或いは Ｎ’ｌ　Ｉ（ｅ　ｔ　は低級アルキルでｆｆ換されるフ
   ランでアリ、該低級アルキルは随時ヒドロキシ、メルカ
   プト、低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、（アミ
   ノ低級アルキル）チオ、Ａ　ｒ　’　−Ｑ　−ｉたは式 の基で置換されていてもよく；ｓけ１〜６までの整数で
   あるか、または２もしくはＹが直接結合である場合、Ｓ
   はまた０であることができ；Ｒ１４は水素または低級ア
   ルキルであシｎは０または整数１もしくは２であ）；Ｘ
   は０．Ｓ、ＮＲ１１′またはＣＦＩＮＯ２であり；Ｙは
   ＯＸＳ、Ｎ、Ｒ”または直接結合であり；Ｙｌは０，８
   またはＮＲ”であり； Ｙ２はＳ凍たはＮ　Ｒ，Ｉ　６であり；２は０．５ＸＮ
   Ｒ’または直接結合であす；Ｚ　’　ｆａ　ＯｌＳ　マ
   にはＮＲ，’　テあり：Ｘａ及びｙａ　は独立して、そ
   れぞれＸ及びＹと同一の意味を１し； 咳Ｒ”は水素、低級アルキル、シアノ、ニトロ、Ａｒ２
   −スルホニル、（Ｉｋｌ１６アルキルスルホニル、低級
   アルキルカル１？ニル棟たけＡｒ２−カルボ−ニル 該■ζ１６は水素、低９アルギル、（Ａｒ’）低級アル
   キル、２−（ｆｆ糾アルキルオギン−１，２−ジオキソ
   エチル、または式−〇（＝Ｘ）−Ｒ１７の基であり；Ｒ
   １７は水素、低級アルキル、Ａｒ”　、Ａｒ２−低級ア
   ルキル、低級アルキルオキ’／、Ａｒ２−低級アルキル
   オキシ、モノ−もしくはジ（低級アルキルアミノ）、Ａ
   ｒ２−低級アルキルアミノまたはＡｒ”−低級アルキル
   （低級アルキル）アミンであり；ただし、条件として、 １）　ＡＩ＝Ａ２−Ａ３＝Ａ４が式（ａ−１）または（
   ａ−２）であシ、そしてＬが、Ｗが水素または式（ｃ−
   １−ａ）もしくは（Ｃ−１−　ｂ）の基以外のものであ
   る式（ｂ−１）である場合、Ｘは０以外のものであり： ｉ＋）ｒ，が式（ｂ−１）、ただしｗ　が、、ｚがＮ）
   （である式（ｃ−１−ｃ）の基である、の基である場合
   、Ｗｌは水素または低級アルキル以外のものであり； ＋ｉｉ　）　Ａ　Ｉ　＝Ａ　２　Ａ　Ｂ＝Ａ　４が式（
   ａ−１）または（ａ−２）であり、そしてＬが、Ｘが〇
   であシ、ＹがＮＲ”、０寸たは直接結合であり、Ｘａが
   Ｏである式（１）−３）の基である場合、ａ）Ｙａは０
   ではなく、イして １））　Ｗ２が但糾アルキルである」場合、Ｙａは直接
   結合でないものとし７； Ａ　ｒ　ｌ　Ｂ　ハＯＮ　ヒｌ”ロキシ、ニトロ、シア
   ノ、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルキル
   チオシ、低級アルキルチオ１．メルカプト、アミノ、モ
   ノ−及びジ（低級アルキル）アミノ、カルボキシル、低
   級アルギルＡキシカルボニル及び低級アルキル−ＣＯ−
   からなる群より各々独立に；巽ばれる：）ｆｌ・°１′
   ！でのｉ？’＋’　４負某で随時ＩＩイ換されていても
   よいフェニル；チェニル；ハロチェニル；７うニル；（
   ＡＮＮアルキル１ビ１°（「４　享れたフラニル；ヒリ
   ジニル；ピラジニル；　ｌ＋＋ｆｆ時低級アルキルでＩ
   ｉ’？　１萼されてぃてもよいチアゾリル及びイミダゾ
   リルからなる群より選ばれる一員であり；そしてＡｒ２
   はハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアン、トリフルオロメ
   チル、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級アルキ
   ルチオ、メルカプト、アミノ、モノ−及びジ（低級アル
   キル）アミノ、カルボキシル、低級アルキルオキシカル
   ボニｒ換されていてもよいフェニルからなる君子より選
   ばれる一員である、 を有する化合物、その？Ｈ苓学的に許容し得る酸付加塩
   またはその可能な立体化学的異性体型の杭アレルギー的
   に有効量を含有する抗アレルギー組代物。 ４、Ｌが式（ｂ−１）、ただし、ＹはＮＨであシ、Ｘは
   ０であシ、そしてＷは水素である、の基であるか；Ｌが
   式（ｂ−１）、ただし、Ｘは８１ＮＨまたはＮＣＮであ
   り、ＹはＮＨであり、そしてＷｎｌ−ピペリジニル、１
   −ピロリジニル、４−モルホニルまたは式（ｃ−１−ｃ
   　）、ｆｒ−だし　７１はＮＲ”であシ、そしてＷ′仁
   １二アミノ、ニトロ　またけ〔・α時ｌ飼のヒドロキシ
   、ｆＪ（糾アルキルオキシ、ｌ−ピペリジニル、１−ピ
   ロリジニル、４−モルホリニルもしくはフェニル井で、
   寸たは２個の低級アルキルオキシ基でｉＶｒ　４Ｊ％さ
   れていてもよい低級アルキルである、の其である、のＩ
   ＩＩであるか；Ｌが式（ｂ−１）、ただし、Ｘシ丁Ｉｓ
   、ＮＨまたけＮＣＮであり、ＹはＮＨであり、ぞしてＷ
   は低級アルキルオキシまたは低級アルキルチオである、
   の基であるか；Ｌが式（ｂ−１）、たたし、Ｗけ式（ｃ
   −１−ａ）または（ｃ　−１−））　）の基である、の
   ノー石であるか； Ｌが式（ｂ−２）、ただし、ｎけｌであり、ＸはＯまた
   はＳであシ、そしてＷは式（ｃ−１−ｃ）、ただし　ｚ
   ｌはＮＲ”であシ、そしてＸＶｌは低級アルキルである
   、の基である、の基であるが；ｔ、）！）が式（ｂ−３
   ）、ただし、Ｘはｏであり、ＹＵＮＨであり、ｘＪ−ｔ
   ｏであ、ａ、ＹａはＮＲ”であシ、そしてＷ２は低級ア
   ルキルである、の茫であるか： Ｌが式（ｂ−４）、ただし、Ｔは式（ｃ−３−ａ）、た
   だし、ＸＵ　Ｏ″！！ｒｃハＳ　テあシ、ＺｕＮＲ８Ｃ
   あり、そしてＲ６は水素または低級アルギルである、の
   基であるか、またけＴけ式（ｃ−３−ｂ）、ただし、Ｒ
   ８は水素であり、そしてＲ７は低級アルキルである、の
   り、（呂である、の基であるか；Ｌが式（ｂ−５）、た
   だし、Ｎｅｔは式（ｃ−４−ａ）、ただし、ＲＱ　、Ｒ
   １１及びＲ”は水素である、の基であるか、ｌ１ｅｔは
   式（ｃ−４−ｃ）の基であるか、またはＨｅｔ　はヒド
   ロキシもしくは式（Ｃ−４−ｄ−１）、ただし、Ｙ）ま
   ０またはＳであシ、２はＮ１１寸たは直接結合であり、
   そしてＲ１４は水素である、の基で置換される低級アル
   キルで置換されたフランである、の基であるか； Ｌが式（ｂ−６）、ただし、ＹはＯである、の基である
   か；或いは Ｌが式（ｂ−７）、ただし、Ａｒ’　はヒドロキシま走
   は低級アルキルでｔ７ｆ換さｈたフェニルである、の基
   であるｑ！ｉ許請求の範囲第３珀記載の組成物。 ５、式 、（中　Ａ’＝Ａ”−ＡＢ＝Ａ４は式 −ＣＨ＝（ＪＪ−Ｃ）Ｉ＝ＣＨ−（ａ−１’）、−Ｎ＝
   ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ−２’）、−Ｃ）１＝Ｎ−ＣＨ
   ＝ＣＨ−（ａ　−３’）、−０口＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−（
   ａ−４）　または−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ１１＝Ｎ−（ａ−５
   ）を有する２価の基であり、該第（ａ−ｉ）〜（ａ−５
   ）における１個またけ２個の水素原子は各々相互に独立
   して、ノ・口、低級アルキル、低級アルキルオキシ、ト
   リフルオロメチルまたはヒドロキシでＷ４＠されていて
   もよく；Ｒは水素及び低級アルキルからなる群より選ば
   れるーれであυ； Ｒ１は水素、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ１及び１
   個または２個のＡ　、　１　基で俗°換された低級アル
   キルからなる群より選ばれる一員であシ； Ｒ１ｒｒｉ水素、低級アルキル、シクロアルキル、（低
   級アルキル）−Ｃｏ−１（低級アルキルオキシ＞−ＣＯ
   −及びＡｒ”−低級アルキルからなる群よシ選ばれる一
   員であシ： Ｌは式 ％式％） ） （低級アルケニル）−Ｙ’　−Ａ　ｌ　ｋ　−（＋）−
   ６）の饗゛であるか；または ）　）　Ａ　Ｉ＝Ａ　２　Ａ　！　＝Ａ　４が式（ａ−
   ３）、（ａ−４’）または（ａ−５）の１−２であるか
   ；＋ｉ　）　Ａ’＝Ａ”−Ａ８＝Ａ’が式（ａ−１）ま
   たけ（ａ・−２）の基であり、そしてＲ１がＡｒ３　ま
   たは１個もしくは２個のＡ　ｒ　’基で行防される低級
   アルキルであり、ここにＡｒ”は随時低級アルキルで枦
   °−換されていてもよいピラジニル、チアゾリルまたは
   ・イミダゾリルである場合、 Ｌはまた式 ％式％） 該Ｗは水素、低級アルキル、Ａｒ’　、Ａｒ”　−低級
   アルキル、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、４−
   モルホリニル、式 の基、式 の基または式 ％式％） の基からなる群より選ばれる−れであり、ここでＲ３及
   びＲ’は各々独立して水素または低級アルキルであり； ｗｌはヒドロキシ、低級アルキルオキシ、　１−ヒヘリ
   シニル、１−ピロリジニル、４−モルホリニル及びＡｒ
   ”からなる群よシ選ばれる２個までの置換基で随時（可
   換されていてもよいシクロアルキルまたは低級アルキル
   でありそしてｚｌがＮＲ’である場合、Ｗｌはまた水素
   、アミン、低級アルキルアミノ、Ａｒ１−アミノまたは
   ニトロであることができ； 該Ｗ２は水素、低級アルキル、ＡｒＩ及び式％式％） の基からなる群よシ選げれる一員であり、ただし、Ｒ５
   は水素、低級アルキルまたはＡｒ’であシ； 該Ｔけ式 ％式％） ） Ｒ’ハ水素、低級アルキル捷たけＡｒ’であり；Ｒ″は
   低級アルキルまたはＡ　ｒ　”であり；そして Ｒ８は水素または低級アルキルであシ；該Ｈｅ１は式（
   ｃ　−１−ａ　）、（ｃ−１−ｂ）の某または式 ％式％） の基、ただし、ｌζＱ、ＩＺｌｏ、１ζ１１１及びＲ”
   は各々独立して、水素または低級アルキルである、或い
   は式 の基であシ、ただしＩ（′３は水素、低級アルキルまた
   はアミノである、或いは ｔｉｌｌ　Ｈｅ　ｔは低級アルキルで置換されるフラン
   であり、該低級アルキルは随１１．１ｒヒドロキシ、メ
   ルカプト、低級アルキルオキシ、低級アルキルブ゛オ、
   （アミノイ氏級アルキル）チオ、Ａｒ１−〇−凍たは式 の某で置換されていてもよく：Ｓは１〜６までの整数で
   あるか、または２もしくはＹが直接結合である場合、ｓ
   ｔ：Ｌまた０であることができ；Ｒ１４は水素または低
   級プルキルであり一〇は０または整４！ｉｉもしくは２
   であり；ＸはＯＸＳ、ＮＲ”またはＣＩ（ＮＯｘであり
   ；Ｙは０、Ｓ′、ＮＲ’または直接結合であシ：Ｙ１は
   ０、ＳまたはＮａ　１１１であり；Ｙ！はＳまたはＮＲ
   １６であシ； ２はＯｌＳ、ＮＲ”または直接結合であシ；ｚ１は０、
   ＳｔたはＮＲ”であり； Ｘａ及びｙａは独立して、それぞれＸ及びＹと同一の意
   味を有し； 該Ｒ１′は水素、低級アルキル、シアノ、ニトロ　Ａｒ
   ２−スルホニル、低Ｎアルキルスルホニル、イ氏級アル
   キルカルボニルまたはＡｒ”−カルボニルであシ； 該Ｒ１６は水素、低級アルキル、（Ａｒ２）低級アルキ
   ル、２−低級アルキルオキシ−１，２−ジオキシエチル
   、または式−〇　（＝Ｘ　）　−Ｒ”のノ、トであり；
   　Ｒ”は水素、低級アルキル、Ａｒ”、Ａｒ”−低級ア
   ルキル、低級アルキルオキシ、Ａｒ２−低級アルキルオ
   キシ、モノ−もしくはジ（低級アルキルアミノ）、Ａｒ
   ”−低級アルキルアミノまたはＡｒ’−低級アルギル（
   低級アルキル）アミノであり；ただし、榮件として、 ｉ　）　ＡＩ＝Ａ２　Ａ！＝Ａ４が式（ａ−１）または
   （ａ−２）であり、そしてＬが、Ｗが水素または式（ｃ
   −１−ａ）もしくは（ｃ−１−ｂ）の基以外のものであ
   る式（ｂ−１）である場合、ＸはＯ以外のものであり； １１）　Ｌが式（ｂ−１）、ただしＷが、ｚがＮＨであ
   る式（ｃ　−１−ｃ　）の基である、の基である場合、
   Ｗｌは水素゛または低級アルキル以外のものであり； ｎｉ　）　ＡＩ＝Ａ！−ｈｓ＝Ａ４が式（ａ−１）また
   は（ａ−２）であシ、そしてＬが、ＸがＯであシ、Ｙが
   ＮＲ”、０または直接結合であり、Ｘａが０である式（
   ｂ−３）の基である場合、 ａ）　ＹａはＯではなく、そして ｂ）ｗ”が低級アルキルである場合　ｙａは直接結合で
   ないものとし； Ａｒ”　ハハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアン、トリフ
   ルオロメチル、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低
   級アルキルチオ、メルカプト、アミノ、モノ−及びジ（
   低級アルキル）アミノ、カルボキシル、低級アルキルオ
   キシカルボニル及びイ氏級アルキル−ＣＯ−からなる群
   より各々独立に選ばれる３個までの置換基で随時置換さ
   れていてもよいフェニル；チェニル；ハロチェニル；フ
   ラニル；低級アルキル１茂換されたフラニル：ピリジニ
   ル；ピラジニル；随時低級アルキルで＃Ｙ　関されてい
   てもよいチアゾリル及びイミダゾリルからなる群よシ選
   ばれる一員であり；そしてＡｒ”　はハロ、ヒドロキシ
   、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルキル
   、低級アルキルオキシ、低級アルキルチ１、メルカプト
   、アミノ、モノ−及びジ（低級アルキル）アミン、カル
   ボキシル、低級アルキルオキシカルボニル及び（低級ア
   ルキル）−ＣＯからなる群より各々独立に選ばれる３個
   までの置換基で随時置換されていてもよいツー〔ニルか
   らなる群よ＃）選ばれる一員である、 を有する化合物、その！！ＩＩ　革学的にｔｆｌ−容し
   得る酸付加塩またはその可能な立体化学的異性体型の抗
   アレルＹ−的有効ξ４°を定温動物に全身的に投与する
   ことを特徴とするアレルギー疾患にかかった定温動物に
   おけるアレルギー疾患の処置方法。 ６、Ｌが式（ｂ−１）、ただし、ＹはＮＨであり、Ｘは
   Ｏであシ、そしてＷは水素である、の基であるか；Ｌが
   式（ｂ−１）、ただし、Ｘは５１ＮＨまたはＮＣＮであ
   り、′ＹはＮＨ工あり、そしてＷｉｊ　１−　ヒヘ！Ｊ
   　シニル、ｌ−ピロリジニル、４−モルホニルまたは式
   （ｃ−１−ｃ）、ただしｚｌはＮＲ”であシ、そしてＷ
   ｌはアミノ、ニトロまたは随時１個のヒドロキシ、低級
   アルキルオキシ、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル
   、４−モルホリニルもしくはフェニル基で、または２個
   の低級アルキルオキシ基でｖ：’　Ｑされていてもよい
   低級アルキルである、の某である、の基であるか；Ｌが
   式（ｂ−１）、ただし、Ｘは５ＸＮＨまたはＮＣＮであ
   シ、ＹはＮＨであり、そしてＷは低級アルキルオキシま
   たは低級アルキルチオである、の基であるか；Ｌが式（
   ｂ−１）、ただし、Ｗは式（ｃ　−１−ａ　）または（
   ｃ−１−））　）の基である、の基であるか； Ｌが式（ｂ−２）、ただし、ｎは１であシ、Ｘは０また
   はＳであシ、そしてＷは式（ｃ−１−ｃ）、ただし、ｚ
   ｌはＮＲ”であシ、そしてＷｌ　は低級アルキルである
   、の基である、の基であるか；Ｌが式（ｂ−３）、ただ
   し、Ｘは０であり、ＹはＮＨテア！ＩＩ、Ｘａは０であ
   り、ＹａはＮＲ”−ｔ’あり、そしてＷ２は低級アルキ
   ルである、の基であるか；Ｌが式（ｂ−４）、ただし、
   Ｔは式（ｃ−３−ａ）、ただし、ＸはＯまたはＳであり
   、Ｚ　ｆ′ｉＮＲ’　であり、そしてＲ６は水素または
   低級アルキルである、の丼であるか、寸たはＴけ式（ｃ
   　：（ｂ）、ただし、Ｒａは水素であり、そしてＲ’は
   低級アルキルである、の基である、の基であるか：Ｌが
   式（ｂ−５）、ただし、ＦＴｅｔは式（ｃ−４−ａ）、
   ただし、Ｒ″、Ｒ”及びｎ１２は水素である、の基であ
   るか、Ｈｅｔは式（ｃ−４−ｃ）　の基であるか、また
   は）ｌｅｔはヒドロキシもしくは式（（！−４ｄｌ）、
   ただし、ＹはＯまたはＳであシ、ｚはＮＨまたは直接結
   合であシ、そしてＲ′４は水素である、の某で置換され
   る低級アルキルで置換されたフランである、の基である
   か；Ｌが式（ｂ−６）、ただし、ＹはＯである、の基で
   あるか；或いは Ｌが式（ｂ−７）、ただし、Ａｒ１はヒドロキシまたは
   低級アルキルで置換されたフェニルである、の基である
   特許請求の範囲第３項記載の方法。 ７、式 式中、ＡＩ＝Ａ２−Ａ３＝Ａ４は式 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ−１”）、−Ｎ＝ＣＨ
   −ＣＨ＝ＣＨ−（ａ−２）、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−
   、（ａ−３）、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−（Ｒ−４）、
   またけ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ　−（ａ−５）を有する
   ２価の基であり、該ｊ、ｔ：（ａ　−１）〜（ａ〜５）
   における１細首たは２個の水素原子は各々相互に独立し
   て、ノ１０、低級アルキル、低級アルキルオキシ、トリ
   フルオロメチルまたはヒドロキシで置換されていてもよ
   く；Ｒは水素及び低級アルキルからなる群より選ばれる
   一員であり； Ｒ１は水車、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ’及び１
   個または２個のＡｒ’　専で置換された低級アルキルか
   らなる群より選ばれる一員であゆ； Ｒ２は水素、イ氏級アルキル、シクロアルキル、（低級
   アルキル）−ＣＯ−１（低級アルキルオキシ）−Ｃｏ−
   及びＡｒ”−低級アルキルからなる群より選ばれる一員
   であり； Ｌは式 ％式％）： ） （低級アルケニル）−Ｙｌ−Ａｌｋ　−（ｂ−６）の基
   であるか；甘たは １　）　Ａ’＝Ａ’−Ａ”＝Ａ４が式（ａ−３）、（ａ
   −４）または（ａ−５）の基であるか；ｉｉ　）　Ａ　
   ｔ　＝Ａ　２　Ａ　８　＝　Ａ　４が式（ａ−１）　ま
   たは（ａ−２）の基であシ、そしてＲ１がＡｒ”Ｊたは
   １　（１ａもしくは２ＩＩＡＩのＡ　ｒ　”　基で置換
   される低級アルキルであシ、ここにＡｒ”は随時低級ア
   ルキルで置換されていてもよいピラジニル、チアゾリル
   凍たはイミダゾリルである場合、 Ｌはまた式 ％式％） ： 該Ｗは水素、低級アルキル、Ａｒ’、Ａｒ’−低級アル
   キル、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、４−モル
   ホリニル、式 の基または式 Ｗ”　−Ｚ　”　−（ｃ−１−ｃ　） の基からなる群よシ選ばれる一員であ）、ここでＲａ及
   びＲ４は各々独立して水素または低級アルキルであり； Ｗｌはヒドロキシ、低級アルキルオキシ、１−ピペリジ
   ニル、１−ピロリジニル、４−モルホリニル及びＡｒ’
   からなる群より選ばれる２個までの置換基で随時置換さ
   れていてもよいシクロアルキル塘たは低級アルキルであ
   り；そしてｚｌがＮＲ”である場合、Ｗｌ　はまた水素
   、アミノ、低級アルキルアミノ、Ａｒ’−アミノまたは
   ニトロであることができ； 該Ｗ２は水素、低級アルキル、ＡｒＩ及び式％式％） の基からなる群より選ばれる一員であり、ただし、Ｒ’
   は水素、低級アルキルまたはＡｒ’であシ； 該Ｔは式 ％式％） ） Ｒ６は水素、低級アルキルまたｔｊ：　Ａ　ｒ　’　テ
   あり；Ｒ７は低級アルキルまたはＡｒ”であり；そして Ｒ８は水素または低級アルキルであり；該ｆｅｅｔは式
   （ｃ−１−ａ’）、（ｃ−１−ｂ）の基または式 ％式％） ） の基、ただし、Ｒ９、Ｒ”、Ｒ１１及びＲ”　は各々独
   立して、水素または低級アルキルである、或いは式 の基であり、ただしＲ”は水素、低級アルキルまたはア
   ミンである、或いは 該）（ｅｔは低級アルキルで１４換される７ランであり
   、該低級アルキルは随時ヒドロキシ、メルカプト、低級
   アルキルオキシ、低級アルキルチオ、（アミノ低級アル
   キル）チオ、Ａ　ｒ　’　−０−または式 の基で置換されていてもよく；Ｓは１〜６までの整数で
   あるか、または２もしくはＹが直接結合である場合、Ｓ
   は凍た０であることができ；Ｒ１４は水素または低級ア
   ルキルであシ；ｎは０または整数１もしくは２であり；
   Ｘは０ＸＳ１ＮＲＩ′′またはＣＨＮＯｔであシ；Ｙは
   Ｏ，５ＸＮＲＩ６または直接結合であシ；Ｙ′は０、Ｓ
   １走はＮＲＩ　６であり；ｙｔはＳまたはＮ　ＲＩ　６
   であり； ２は０、Ｓ、ＮＲ”またはｉｎ、後結合であシ：ｚｌは
   ０、Ｓ’ＪたはＮＲ”　で、％Ｆ）；Ｘａ及びｙａは独
   立して、それぞれＸ及びＹと同一の意味を有し； 該ｎ”は水素、低級アルキル、シアノ、ニトロ、Ａｒ”
   −スルホニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキル
   カルボニルまたはＡｒ”−カルボニルであシ： 該Ｒ”は水素、低級アルキル、（Ａｒ”）低級アルキル
   、２−低級アルキルオキシ−１，２−ジオキシエチル、
   または式−Ｃ（＝Ｘ）−Ｒ′７の基であシ；ＲＩ？は水
   素、低級アルキル、Ａｒ”、Ａ　ｒ”−低級アルキル、
   低級アルキルオキシ、Ａ　ｒ　”　−低級アルキルオキ
   シ、モノ−モジくハシ（低級アルキルアミノ）、Ａｒ”
   −低級アルキルアミノまたはＡｒ２−低級アルキル（低
   級アルキル）アミノであり二ただし、条件として、 １）　Ａ１＝Ａ２−Ａ３＝Ａ４が式（ａ−１）　または
   （ａ−２）であり、そしてＬが、Ｗが水素または式（ｃ
   −１−ａ　）もしくは（ｃ−１−ｂ）の基以外のもので
   ある式（ｂ−１）である場合、ＸはＯ以外のものであｐ
   ； ｉｉ）　Ｌが式（ｂ−１）、ただしｗが、２がＮＨであ
   る式（ｃ−１−ｃ）の基である、の基である場合、Ｗｌ
   は水素寸たけ低級アルキル以外のものであり： １１１）　Ａ１＝Ａ２−Ａ３＝Ａ４が式（ａ−１）また
   は（ａ−２）であり、そしてＬが、ＸがＯであり、Ｙが
   ＮＲＩ６．０またはｍＴ接結合であり、Ｘａが０である
   式（ｈ−３）の基である場合、 ａ）Ｙａけ０ではなく、そして ｂ）Ｗ”が低級アルキルである場合　ｙａは直接結合で
   ないもの七し： Ａｒ’ｌｉハロ、ヒドロキシ、二ｌ・口、シアノ、トリ
   フルオロメチル、低１７ｋ　’Ｊ”ルギル、低級アルキ
   ルオキシ、低級アルキルチオ、メルカプト、アミノ、モ
   ノ−及びジ（低級アルキル）アミノ、カルボキシル、低
   級アルキルオキシカルボニル及び低級アルキル−ＣＯ−
   からなる群よシ各々独立に選ばれた３個までの置換基で
   随時置換されていてもよいフェニル；チェニル；ハロチ
   ェニル；フラニル；　低／１）フルキル置喚されたフラ
   ニル；ピリジニル；ピラジニル：随時低級アルキルで置
   換されていてもよいチアゾリル及びイミダゾリルからな
   る群よシ選ばれる一員であり；そしてＡｒ”はハロ、ヒ
   ドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、低級
   アルキル、低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、メ
   ルカプト、アミノ、モノ−及びジ（低級アルキル）アミ
   ン、カルボキシル、低級アルキルオキシカルボニル及び
   （低級アルキル）−ＣＯからなる群より各々独立に選ば
   れる３個貫での買換基で随時置換されていてもよいフェ
   ニルからなる群よシ選ばれる一員である、 を有する化合物、その製薬学的にｉ′１・容し得る酸付
   加塩寸たはその可能な立体化学的異性体型を製造するに
   あたり、 ａ）　式Ｑ、　”　−Ｄ　（１）のピペリジンを、反応
   に不活性力溶媒中にて、式Ｑ’（Ｉｔ）の中間体でアル
   キル化し、ここで １）　Ｑ２は水素であり、そ１−２でへりは式り−Ｇ（
   ＩＩ−ａ）の中間体であり、該Ｇは適当な反応性の離脱
   性基を表わす；または ２）　Ｑｌは式−ｖ−Ｃ（＝Ｘ）−Ｇ’　（ＩＩ−ｂ−
   １）の中間体であり、該ｃｌは適当な反応性の離脱性基
   であ１１、そしてＱ２は式％式％ かくして、式 １ Ｗ−Ｃ−Ｙ’−Ａｌｋ　−Ｄ　Ｃ１−ａ−１）の化合物
   を製造するか； ３）　Ｑｌは式 ％式％） の中間体であり、そしてＱ２は弐ＨＹ”−Ａｌｋ−の基
   である、 かくして、式 ％式％） の化合物を製造するか； ４）　Ｑｌは式（低級アルケニル’）−Ｇ（Ｉｌ−ｂ−
   ３）の中間体であり、そしてＱ２は基）ＩＹ’−Ａｌｋ
   −である、 かくして式（低級アルケニル）　−ｙ’−Ａｒｋ−Ｄ（
   １−ａ−３”）の化合物を製造するか；５）Ｑ’蚊式Ｗ
   −Ｃ−Ｇ”　（ＩＩ−ｂ−４）の中間の基である、 かくして、式 の化合物を製造するか； ６）Ｑｌは式Ｗ−Ｃ（＝Ｘ）−Ｙ’Ｈ（１−ｃ−１）の
   中間体であり、そしてＱ２は式Ｇ−Ａｌｋの基である、 かくして式（１−ａ−１）の化合物を製造するかニア）
   　Ｑｌは式 の中間体であり、そしてＱ２は弐Ｇ−Ａ　１　ｋの基で
   ある、 かくして、式（１−ａ−２）の化合物を製造するか； ８）　Ｑｌは式（低級アルケニル）−Ｙ”−Ｈ（ＩＩ−
   ｃ−３）であり、そしてＱ２は式Ｇ−Ａｌｋ−の基であ
   る、 かくして、式（１−ａ−３）の化合物を製造するか； ９）　Ｑｌは式［（ｅｔ’　−Ｈ（Ｉｔ　−ｃ−４）　
   （Ｄ中間体であり、該Ｈｅｔ’は式（ｃ−４−ａ）、（
   ｃ−４−ｂ）または（ｃ−４−ｃ）の基であり、そして
   Ｑ２は式Ｇ−Ａｌｋの基である、 かくシテ、式Ｈｅ　ｔ’−Ａｌｋ　−Ｄ　（１−ａ　−
   ５）の化合物を製造するか； ｂ）　式Ｗ’−Ｚ’Ｉ］（ｎ　−ｄ　）の試塾を、反応
   に不活性な溶媒中で、適当な、Ｃ＝Ｘ生成削の存在ドに
   おいて式ＢＹ’−Ａｌｋ　−Ｄ　（１−ｂ　−１）の中
   間体と反応させ、かくして、式Ｗ’−Ｚ”−Ｃ（＝Ｘ　
   ）−Ｙ”−Ａｌｋ　−１）　（１−ａ−１−ａ　）の化
   合物を製造するか； Ｃ）　式（ＩＩ−ｄ）の試薬を反応に不活性な溶妙中で
   適当な／Ｃ＝Ｘ生成削の（ｊイド下において式の中間体
   と反応させ、かくして、式 （Ｔ　−ａ　−４−ａ　）　； の化合物を獅造するか； ｄ）式 の中間体を、反応に不活性な溶媒中にて、適当なアルキ
   ルハライド、金属酸化物または金属塩で環形成脱硫化す
   るか； ｅ）　式Ｗ”−Ｚ’−ｔ（ｆＶ）の中間体を、反応に不
   活性な溶媒中にて、弐Ｘ’＝Ｃ＝Ｎ−Ａｌｋ　−Ｄ（Ｖ
   ｌ　’）、ただし、ＸｌけＯまたはＳである、のピペリ
   ジンと反応させ、かくして、式 ％式％） の化合物を製造するか： ｆ）　式Ｗ’−Ｎ＝Ｃ＝Ｘ’　（Ｖｌｌ）の中間体を、
   反応に不活性な溶媒中にて、式）ＴＹ’−Ａｌｋ　−Ｄ
   　（Ｉ−ｂ−１）のピペリジンと反応させ、かくして、
   式 ％式％） の化合物を４１１Ｊ造するか； ？）　式（ｖＩＩ）の中間体を、反応に不活性な溶媒中
   にて、式 のピペリジンと反応させ、かくして、式の化合物を製造
   するか： １１）　式〜Ｖ”　−Ｃ（＝Ｘ”　）−ＯＨ（Ｖｌｌｌ
   ）　、該ｗ’は前記のＷの意１未を有するが、ただし、
   Ｗ３は式（Ｃ−１−ｃ）の基以外のものとする、の中間
   体を、反応に不活性な溶媒中にて、必要に応じて、式（
   ■）におけるＯＨ−官能基を適当：＆ＦＩＩ脱性基に転
   化した後、弐［−１Ｙ’−Ａｌｋ−Ｄ　（１−ｂ−１）
   のピペリジンと反応濾せるか、または必要に応じて、式
   （ｉ−ｂ−１）と（Ｖ■）とを共にアミドまたはエステ
   ルを生成し得る適当な試薬と反応させ、かくして、式 ％式％） の化合物を製造するか； ｉ）　式ｗ”−ｃ（＝Ｘ’）　−０Ｉ（（■）、ただし
   、Ｗ３はすでに定義した意味を有する、の中間体を、反
   応に不活性な溶媒中にて、必要に応じて、式（■）にお
   けるＯＨ−官能基を適当な離脱性基に転化した後、式 のピペリジンと反応させるか、または必裾に応じて、式
   （１−ｂ−２）と（■）とを共にアミドまたはエステル
   を生成し得る適当な試薬と反応させ、かくして、式 の化合物を１Ｑ冶するか； ｊ）　式ＨＤ（１−８）のピペリジンを、適当な反応に
   不活性な溶媒中にて、式Ｌｌ−低級アルケンジイルーＴ
   （（ｆｋ’）、ただし７、Ｌｌはこのものが−Ａｌｋ−
   と結合して式（ｂ−１）、（ｂ−３）、（ｂ−４）、（
   ＋）−５）、（ｈ−６）または（１）−７）の基を生成
   するように選ばれる、の試薬と反応させ、かくして、式 ％式％） の化合物をｖ！！造するか； な溶媒中で、ホルムアルデヒドまたはその重合体型の存
   在下において、式（１−ａ）のピペリジンと反応させ、
   かくして、式 の化合物を製造するか： ｌ）　弐　Ｈ−Ｙ’−Ｄ’　（Ｘ−ａ’）、ただし、Ｄ
   Ｉは式−（低級アルキル）−Ｇ／Ａ　ｌ　！ｃ−Ｄの基
   を表わす、のフラン誘４体を、反応に不活性な溶媒中に
   て、式Ｅ−Ｚ−ＣＳＨ２，−Ｇ　（ｘＩ−ａ）、ただし
   、アルキル化し、かくして、式 ％式％） の化合物を製造するか； ｍ）　式Ｅ−Ｚ−ＣＳＦＴ２ｓ−Ｙ’　Ｈ（ＸＩ　−ｂ
   　）の中間体を、反応に不活性々溶媒中にて、弐〇−Ｄ
   ’（Ｘ−ｂ）のフラン誘導体でアルキル化し、かくして
   、式（１−ｅ−１）の化合物を製造するか：ｎ）弐Ｈ−
   Ｚ’−ＣｓＨ２、−Ｙ−Ｄ　’　（Ｘ−ｃ　）の７ラン
   銹導体を、反応に不活性な溶媒中にて、式Ｅ−Ｇ（ＸＩ
   −ｅ）の中間体でアルキル化し、かくして、式 ％式％） の化合物を製造するか； Ｏ）　式　ｌ１Ｄ−Ｚ’Ｈ（ＸＩ　−（＋　）ノ中間体
   を、反応に不活性な溶媒中にて、式Ｇ−ＣｓＨ２，−Ｙ
   −Ｄ　’（Ｘ−ｄ）のフラン誘導体でアルキル化し、か
   く（Ｘｌｌ−ａ）、ｆｔ　タＬ、、Ｙａ’　ｎ　上記ｆ
   ）　Ｙ　Ｆ′ノ意味ｆ有するが、ただし、直接結合では
   ないものとする、の中間体を、反応に不活性な溶媒中に
   て、式Ｗ２−ＣＣ＝Ｘａ）−Ｇ”　（ＸＩ−ａ　）＋７
   ）試整と反応させ、かくして、式 の化合物を創造するか； 量体を、反応に不活性な溶媒中にて、式Ｒ’−Ｚ−Ｃ（
   ＝Ｘ）−Ｇ’　（ＤＸ薬ト反応サす、かくして、式 の化合物を製造するか； 中間体を、反応に不活性な溶媒中にて、式Ｒ’　ＳＯｔ
   　Ｇ’の試薬と反応させ、かくして、式の化合物を製造
   するか； １−１ Ｓ）　弐　Ｒ’−Ｎ＝Ｃ＝Ｘ　（ＸＩＶ−ａ　）、ただ
   し　ｘａ　１けＯｔ−たはＳである、の試ゼπを、反応
   に不活性な溶媒中にて、式（Ｍｌ−ａ）の中間体と反応
   させ、かくして、式 ｔ）　式　（Ｘｌｌ−ｂ’）の中間体金弐［ｔ’　−Ｎ
   ＝Ｃ＝Ｘ’（ＸＩＶ−ｂ）の試薬と反応させ、かくして
   、式の基を表わす、の化合物を製造するか；或いは随時
   式中の化合物を当該分野において公知の官能基変換法に
   従って相互に転化し；そして必す２に応じて、式（１）
   の化合物を適当な酸で処理して治療的に活性な無毒性の
   酸付加塩型に転化するか、または逆に、酸付加塩をアル
   カリによって遊離塩基型に転化し；そして／またはその
   立体化学的異性体型を製造することを特徴とする上記式
   （Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩ま
   たはその可能な立体化学的異性体の製造方法。