JPS60169482A - アミノ化フタライド−イソキノリン類の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアミノ化フタライド−イソキノリン類の製法に
関するものである。

下記一般式Ｃ１） １ ） （式中、Ｒ１及びＲ２は水素原子又は低級アルコキシ基
を示し、Ｒ”１Ｒ’、Ｒ１１及びＲ６は少なくとも１つ
がアミノ基であり、残りが水素原子又は低級アルコキシ
基を示し、Ｒ？は低級アルキル基を示す）で表わされる
アミン化合物は医薬として有用なものであるが、この化
合物にけ、　／Ｒ８−ｊ’Ｒｓエビ体（以下、Ａ体と言
う）と／ＲＢ−ｊ’ＥｉＲエビ体（以下、８体と言う）
のコ種のエビ体があり、その目的に応じて、Ａ体単独、
３体単独又は両者の混合物として使用される。したがっ
て、例えば、Ａ体単独で用いる場合には、通常、反応混
合物よりＡ体を単離する必要がある。通常、この前記一
般式〔■〕で表わされるアミノ化合物は下記一般式［１
１１） （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ？は前Ｉ一般式〔Ｉ〕で定義
した通りである。）で表わされるテトラヒドロイソキノ
リン類と下記一般式〔■〕 Ｒ１′ （式中、Ｒａｌ、Ｒ４′、Ｆｌ′′及びＲ６１は少なく
とも７つがニトロ基であり、残りが水素原子又は低級ア
ルコキシ基を示す）で表わされるニトロフタライド類と
を縮合反応させることにより、下記一般式（ＩＩ〕 １ （式中、Ｒ１、ＲＭ、Ｒ７、Ｒ３′、Ｒ４１、ＲａＬ及
びＲ６１は前記一般式〔Ｉ〕及び〔■〕で定義した通り
である。）で表わされるニトロ化合物を得、次いで、こ
れを還元することにより製造される。しかしながら、上
述のテトラヒドロイソキノリン類とニトロフタライド類
との縮合反応では、前記一般式（Ｉｆ）で表わされるニ
トロ化合物がＡ体と８体のエビ体混合物として回収され
る。そのため、これをそのまま還元した場合には、当然
に、得ら汎る前記一般式〔ＩＤで表わされるアミノ化合
物もＡ体と３体の混合物になる。したがって、Ａ体のみ
を必要とする場合には、上述の製造工程での３体の生成
を抑制し、Ａ体の回収率を高めることが望ましい。

従来、前記一般式〔１〕で表わされるアミノ化合物のＡ
体を効率的に得るための方法としては、前記一般式［Ｉ
Ｄで懺わされるテトラヒドロイソキノリン類と前記一般
式［ＩＶ］で表わされるニトロフタライド類との縮合反
応により得た混合物を処理することにより３体をＡ体に
エビモル化する方法が考えられている。しかしながら、
この方法ではエピメル化自体は良好に行なわれるものの
、エピメル化工程において、前記一般式〔１１〕で表わ
されるニトロ化合物の一部が分解する欠点があり、しか
もエビヌル化後の混合物より分離した３体をエビメル化
工程にリサイクルしようとする場合に、対象化合物がニ
トロ基を有するため、安全面からの制約が大きいと言う
欠点があった。しかし、このようなエピモル化はフタラ
イド環にニトロ基のような電子性基を有する化合物の場
合にのみ進行し、例えば、アミノ基のような電子供与基
を有する化合物の場合には、進行しないと考えられてお
り、現に、フタライド環にアミン基を有する化合物のエ
ピモル化に関する公知文献は見当らない。したがって、
」＝述の方法においても、前記一般式〔ｌ〕で表わされ
るアミノ化合物をエピモル化するのではなく、前記の如
き欠点を有するものの、前段のニトロ化合物の段階でエ
ビモル化が行なわれていたのである。

本発明者等は上記実情に鑑み、前記一般式［１）で表わ
されるアミン化合物のＡ体を効率的に製造する方法につ
いて種々検討した結果、従来、エピモル化ができないだ
ろうと考えられていたアミノ化合物が特定の条件で処理
したときにはエピモル化し、３体がＡ体に良好に変換し
、しかも、アミノ化合物の分解も少ないことを見い出し
本発明を完成した。

すなわち、本発明の賛旨は、前記一般式〔］〕で表わさ
れるニトロ化合物のＡ体とＢ体温合物から前記一般式〔
■〕で表わされるアミン化合物のＡ体を製造するに際し
、前記ニトロ化合物を予め、前記アミン化合物に還元し
た後、アルカリの存在下、コθ〜１００’Ｑの温度で処
理することにより３体をＡ体にエピモル化することを特
徴とするアミン化フタライド−イソキノリン類の製法に
存する。

以下、本発明の詳細な説明する。

本発明では前記一般式（Ｉ［’ｌで表わされるニトロ化
合物を還元して前記一般式（１）で表わされるアミン化
合物を製造するものであるが、前記ニトロ化合物は通常
、前記一般式〔■〕で表わされるテトラヒドロイソキノ
リン類と前記一般式［ＩＶ）で表わされるニトロフタラ
イド類との縮合反応により製造することができる。この
縮合反応は通常、例えば、メタノール、エタノール、プ
ロパツール、ブタノールなどのアルコールを溶媒とし、
コＯ〜７００Ｃ，好ましく１ｌｔｌＩθ〜ざＯＣの温肢
でｌ〜３時間程度の条件で実施される。この場合、反応
温度があまり低いと反応速度が遅く、逆に、あまり高い
と原料テトラヒドロイソキノリン類の分解が起るので好
ましくない。この縮合反応では前記テトラヒドロイソキ
ノリン類と前記ニトロフタライド類の縮合する位置、す
なわち１位と３′位の炭素原子に結合する水素原子の立
体的配置の相違（ＲｅとＳＲ）によりＡ体と３体の前記
ニトロ化合物が生成するので、通常、Ａ体と３体の混合
物として得られ、反応時間を長くすればＡ体の割合は増
加するものの、ニトロ体の収量は低下する。しかし、本
発明の場合には、後の工程で３体を良好にＡ体に変換す
ることができるので、この生成割合は特に限定されるも
のではなく、通常、Ａ体の生成割合は、２０−ｇ０％程
度でよい。また、前記ニトロフタライド類に対する前記
テトラヒドロイソキノリン類の使用量は通常、０．ｇ　
−／０．２モル倍、好ましくは０．９〜／、０モル倍で
あり、この使用量があまり少ないと目的とする前記ニト
ロ化合物の収量が低く、逆に、あまり多いと原料テトラ
ヒドロイソキノリン類の分解が起るので好ましくない。

なお、縮合反応後の混合物からの前記ニトロ化合物の回
収は通常、反応混合物を冷却又は水希釈による晶析を行
なうことにより、前記ニトロ化合物の結晶を簡単に回収
することができる。

本発明では上述のようにして得たＡ体と３体とよりなる
前記ニトロ化合物〔■〕をエピモル化することなく、先
ず、還元処理し前記一般式（１〕で表わされるアミン化
合物とするものである。この還元反応は通常、アセトン
、酢酸などの前記ニトロ化合物を溶解し、しかも、水と
相溶性のある有機溶媒中にて、金属又はその低原子価塩
と酸の組合せよりなる還元剤を用いて実施される。還元
剤の具体例としては、例えば、ａｎ、　Ｆｅ、　Ｚｎの
金属又はその塩と塩酸との組合せが挙げられる。還元剤
の使用量は通常、前記ニトロ化合物に対して、各々、３
〜ａＯモル倍である。反応温度は還元剤の種類により異
なるが、通常、θ〜１００Ｃであり、還元剤の金属成分
としてＳｎを用いた場合は３〜．３０Ｃ，Ｆｅを用いた
場合はλＯ〜１００’Ｃが特に好ましい。

また、反応４間は通常、２〜．２４Ａ時間である。

この還元反応によりＡ体及び３体のニトロ化合物が各々
、還元され、対応するＡ体及び３体のアミン化合物が生
成するのである。また、還元反応後の混合物より前記ア
ミン化合物を回収する方法としては、例えば、混合物を
アルカリで中和した後、ノ・ロゲン化炭化水素、ケトン
、エーテル又はエステル類などの有機溶媒で抽出するこ
とにより回収することができる。

本発明においては還元反応後の前記一般式（１）で表わ
されるアミノ化合物をアルカリの存在下でエビモル化す
ることを必須の装作とするものである。この処理は通常
、メタノール、エタノール、プロパツール、ブタノール
などの脂肪族低級アルコール又はそれらの水溶液よりな
る溶媒中で、コＯ〜１ｏｏｃ、好ましくＦｉｓ　。

〜ざＯＣで実施される。この処理温度はあまり低くても
、一方、あまり高くてもＡ体含有ｌの高いものが得られ
ない。溶媒の使用量は通常、被処理物に対して、３〜−
〇重量倍である。ここで用いられるアルカリとしては、
通常、苛性ソーダ、苛性カリ、水酸化バリウムなどの水
酸化アルカリ類、又はナトリウムアルコラードなどのア
ルカリアルコキシド類が挙げられ、その濃度は例えば、
ｌ−夕重童チ、好ましくはａ〜５重伺チであるが、この
濃度は低くすぎるとエピモル化の速度が遅く、逆に、高
すぎると収率が低下する傾向がある。また、アルカリの
使用量としては通常、エピモル化しようとする３体に対
し、０．７〜３モル倍、好ましくは０．９〜コモル倍で
ある。なお、処理時間は処理温度及びアルカリ濃度など
により異なるが、通常、−〜−〇時間の範囲から選ばれ
る。

エビメル化処理を実施するには、通常、所定量のアルカ
リを含む溶媒中に、前記アミノ化合物を加え、攪拌下、
所定の条件下で処理するが、この処理条件においては、
３体は溶解するもののＡ体は殆んど溶解せずに結晶とし
て析出している。したがって、本発明ではこの混合物を
スラリー状態で処理しても、また、予め、析出している
Ａ体を一旦、分離した後に処理してもよい。また、エピ
モル化処理後の混合物はＡ体が結晶として析出しており
、３体は溶解しているので、これを固液分離することに
より目的とするＡ体の結晶を得ることができる。

このようなエピモル化処理により前記アミン化合物の３
体を良好にＡ体に変換することができるのである。この
ことは、従来、７タライド環にアミン基のような電子供
与基を有する化合物の場合にはエピモル化できないと思
われていたことから見ると驚くべきことである。そして
、このエピモル化では前記アミン化合物自体の分解も少
なく、更に、Ａ体を回収した後の３体をエピメル化工程
にリサイクルしても、ニトロ化合物でないため安全面で
の制約がなく、工業的に極めて好ましい方法である。

なお、本発明で対象となる前記一般式〔■〕で表わされ
るアミノ化合物としては、例えば、Ｒ１Ｒ′、′Ｒｓ及
ヒＲ６ノウチ、Ｒ”　又ｉｊ　Ｒ’　ｔＤ　イｆレカ一
方がアミノ基であり、その他が水素原子、メトキシ基又
はエトキシ基であり　ＲＶがメチル基である化合物が特
に好ましい。また、一般式（Ｄ〜〔■〕のＲ′〜Ｒ７及
びＲ１′〜Ｒ６′において低級アルキル基及び低級アル
コキシ基とは各々、通常訣素数／−，ｌｔＯものを示す
。

次に、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本
発明はその要旨を超えない限り実施例の記載に限定され
るものではない。

実施例／〜λ （縮合反応） 攪拌機及び温度調節器を有するＪ　００　Ｉｌｌ／！ガ
ラス製反応器に、前記一般式（ＩＩＩ）においてＲ１が
水素原子、Ｒ″がメトキシ基　ＲＶがメチル基である化
合物（コタルニン）　ｓ３．ｔ　ｆ　（１００ｍｍｏｔ
）、前記一般式（ＩＶＩにおいてＲ３′がニトロＭｔＲ
”が水素原子、Ｒｓｌがメトキシ基、Ｒ６′がエトキシ
基である化合物２　！、３　ｆ　（／　０θｍｍｏｔ）
及びメタノール／ｚｏｍｌを仕込み、攪拌下、ｔＪＣの
温度で一時間、反応を行なった。

反応終了後、混合物に水ｇｏｍｔを加え、コＯＣの温度
に冷却し、析出している下記構造式の目的生成物を回収
した。なお、目的生成物の原料コタルニンに対する収率
はｊ−Ａ、ｊ　％であり、そのうち、Ａ体含有率はｙコ
チ、Ｂ体含有率は！ｇチであった。

（還元反応）

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）　下記一般式〔■〕 １ （式中、Ｒ１及びＲ２は水素原子又は低級アルコキシ基
   ヲ示シ、Ｒｓ′、Ｒ４１、Ｒ”　及ヒＲ”　＃’ｊ　少
   なくとも１つがニトロ基であり、残りが水素原子又は低
   級アルコキシ基を示し、Ｒ丁は低級アルキル基を示す）
   で表わされるニトロ化合物の／Ｒ８〜３’ＲＢエピ体と
   ／Ｒ５−３’ＢＲ工ピ体混合物から下記一般式ｍ （式中、Ｒ１、Ｒ１及びＲ７は上記一般式（ＩＩ）　−
   ４［’−定義した通りであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１′及び
   Ｒ６は、上記一般式〔■〕においてニトロ基のものがア
   ミノ基であることを除いては上記一般式ＣＩ）で定義し
   た通りである。）で表わされるアミン化合物の／Ｒｅ−
   、？’ＲＢエピ体を製造するに際し、上記一般式（Ｉｔ
   ）で表わされるニトロ化合物を予め、上記一般式〔１〕
   で表わされるアミノ化合物に還元した後、アルカリの存
   在下、：１０Ｓ−７ＯｏＣの温度で処理することにより
   ／Ｒｅ−３’ＳＲ工ビ体を／Ｒｅ−Ｊ’Ｒ８エビ体にエ
   ピメル化することを特徴とするアミノ化フタライド−イ
   ンキノリン類の製法。
2. （２）一般式〔ｌｌ）で表わされるニトロ化合物が下記
   一般式〔■１〕 Ｉ Ｒ”　ＯＨ （式中、Ｒ１及びＲ２は水素原子又は低級アルコキシ基
   を示し、Ｒ７は低級アルキル基を示す。 で表わされるテトラヒドロイソキノリン類と下記一般式
   ［ＩＶ） ３１ （式中、２′、Ｒ４′、Ｒ６′及びＲａｔ　は少なくと
   も７つがニトロ基であり、残りが水素原子又は低級アル
   コキシ基を示す。）で表わされるニトロフタライド類と
   を縮合反応して得られたものであることを特徴とする特
   許請求の範囲第（１）項記載の方法。