JPS6016930A - 生物学的蛋白質含有組成物の汚染除去法 - Google Patents
生物学的蛋白質含有組成物の汚染除去法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
(発明の分野)
血液又は血液成分の受領者は、採取の際に血液中に存在
した又は取扱中に血液製品に移行した外来性生物から感
染を獲得する危険性を有する。収集されたヒト−血液又
は臨床試料と接触する医療従事者もまた、潜在的に危険
性を有する血液−担持生物又は試料−担持生物に暴篇さ
れる相当な機会を有する。今日、血液成分は供血者から
得られ、そしてしばしば−緒にされたロットを含み、こ
の場合、1人又は複数の供血者がウィルス性感染、細菌
性感染又は他の感染を有する場合がある。血液又は血液
成分は、哺乳動物宿主1通常はヒト宿主、中で生理的機
能を供することを要求されるから、これらの機能は生物
学的組成物の汚染除去処理によって損傷されてはならな
い。さらに、血液又は血液成分は、これを不都合な免疫
反応を生じさせる免疫原物質に変化せしめるように変性
せしめてはならない。最後に、処理によシ宿主の健康に
有害な残留物又は生成物がそのままにされるべきではな
く、あるいはこれらの残留物又は生成物は容易に除去さ
れるべきである。
した又は取扱中に血液製品に移行した外来性生物から感
染を獲得する危険性を有する。収集されたヒト−血液又
は臨床試料と接触する医療従事者もまた、潜在的に危険
性を有する血液−担持生物又は試料−担持生物に暴篇さ
れる相当な機会を有する。今日、血液成分は供血者から
得られ、そしてしばしば−緒にされたロットを含み、こ
の場合、1人又は複数の供血者がウィルス性感染、細菌
性感染又は他の感染を有する場合がある。血液又は血液
成分は、哺乳動物宿主1通常はヒト宿主、中で生理的機
能を供することを要求されるから、これらの機能は生物
学的組成物の汚染除去処理によって損傷されてはならな
い。さらに、血液又は血液成分は、これを不都合な免疫
反応を生じさせる免疫原物質に変化せしめるように変性
せしめてはならない。最後に、処理によシ宿主の健康に
有害な残留物又は生成物がそのままにされるべきではな
く、あるいはこれらの残留物又は生成物は容易に除去さ
れるべきである。
(従来技術の記載)
米国特許第4.327,086号は、ヒト血液凝固因子
Xiを含有する水溶液の熱処理方法を記載している。米
国特許明細書第4,321,919号は8−メトキシプ
ソラレン(8−MOP)によるヒト−血液の身体性処理
を取扱っている。Hyde及びHearst 、Bio
chemystry (] 978 )] 7 :12
51−1257は、2種類のブソラレン(psoral
en )誘導体のDNA及びクロマチンへの結合につい
て記載している。Husajo等、 Expri−en
tia(1965)XXI 、22−24は1光増感フ
ロクマリン (furocoumarin )によるD
NA含有ウィルスの元年活性化について記載している。
Xiを含有する水溶液の熱処理方法を記載している。米
国特許明細書第4,321,919号は8−メトキシプ
ソラレン(8−MOP)によるヒト−血液の身体性処理
を取扱っている。Hyde及びHearst 、Bio
chemystry (] 978 )] 7 :12
51−1257は、2種類のブソラレン(psoral
en )誘導体のDNA及びクロマチンへの結合につい
て記載している。Husajo等、 Expri−en
tia(1965)XXI 、22−24は1光増感フ
ロクマリン (furocoumarin )によるD
NA含有ウィルスの元年活性化について記載している。
米国特許第4,350,594号、第4,348,23
8号及び第4.350,156号は、分子址に基く血液
成分の選択的除去方法を記載している。米国特許第4,
329,986号は、後で透析により除去される化学療
法剤による血液の身体性処理を記載している。Gene
tic Engineering Newsの1982
年7月/り月号は、「臨床的又は商業的試薬又は装置」
の殺菌のためのプソラレンの使用を提案している。
8号及び第4.350,156号は、分子址に基く血液
成分の選択的除去方法を記載している。米国特許第4,
329,986号は、後で透析により除去される化学療
法剤による血液の身体性処理を記載している。Gene
tic Engineering Newsの1982
年7月/り月号は、「臨床的又は商業的試薬又は装置」
の殺菌のためのプソラレンの使用を提案している。
フロクマリンを用いるある種の酵素蛋白質の生物学的機
能の実質的な損傷を示す幾つかのデータが科学文献に公
表されている〔例えば、Veronese 。
能の実質的な損傷を示す幾つかのデータが科学文献に公
表されている〔例えば、Veronese 。
F、M等、 pihotochem、 photobi
ol 、 34 : 35 ](1981) : Ve
rnes+e 、 F、M、等、photochem
。
ol 、 34 : 35 ](1981) : Ve
rnes+e 、 F、M、等、photochem
。
photobiol、 36 : 25 (1982)
を参照のこと〕。
を参照のこと〕。
(発明の要約)
生物学的組成物の汚染除去のための、哺乳動物宿主中で
病原効果を有することができるポリヌクレオチドを永久
的に不活性化する方法及び組成物が提供される。特に、
哺乳動物宿主中で感染性複製を行うことができるポリヌ
クレオチP1例えばウィルスゲノムを不活性化するため
に、フロクマリン組成物を使用する。哺乳動物宿主にお
いて使用するだめの組成物を、フロクマリン及び長波長
紫外線(UVA)で処理することによシ汚染除去するこ
とができる。
病原効果を有することができるポリヌクレオチドを永久
的に不活性化する方法及び組成物が提供される。特に、
哺乳動物宿主中で感染性複製を行うことができるポリヌ
クレオチP1例えばウィルスゲノムを不活性化するため
に、フロクマリン組成物を使用する。哺乳動物宿主にお
いて使用するだめの組成物を、フロクマリン及び長波長
紫外線(UVA)で処理することによシ汚染除去するこ
とができる。
(具体的な態様の記載)
この発明に従えば、哺乳動物宿主に使用するための5宿
主中で有害な生理的作用を発揮することができるポリヌ
クレオチド担持組成物をフロクマリン組成物と一緒にし
、そして非核酸性成分の生理的活性が保持されるように
あらかじめ定められた条件下で、UVAにより処理する
。〔この明細書においては、「ポリヌクレオチド」なる
語は、(1)核酸(DNA又はRNA)を含有する微生
物、(2)微生物、原核生物(下等生物形)又は真核生
物(高等生物形)に由来する核酸rツムもしくは亜ダノ
ム断片、又は任意の他の核酸断片、を意味する。〕 生物学的組成物の汚染除去においては、生物学的標品を
含有する水性媒体を、適当な量のフロクマリン組成物と
混合し、そしてすべてのヌクレオチドが不活性化され、
核酸以外の成分はその正常な生理的活性を保持する条件
下で紫外線を照射する。
主中で有害な生理的作用を発揮することができるポリヌ
クレオチド担持組成物をフロクマリン組成物と一緒にし
、そして非核酸性成分の生理的活性が保持されるように
あらかじめ定められた条件下で、UVAにより処理する
。〔この明細書においては、「ポリヌクレオチド」なる
語は、(1)核酸(DNA又はRNA)を含有する微生
物、(2)微生物、原核生物(下等生物形)又は真核生
物(高等生物形)に由来する核酸rツムもしくは亜ダノ
ム断片、又は任意の他の核酸断片、を意味する。〕 生物学的組成物の汚染除去においては、生物学的標品を
含有する水性媒体を、適当な量のフロクマリン組成物と
混合し、そしてすべてのヌクレオチドが不活性化され、
核酸以外の成分はその正常な生理的活性を保持する条件
下で紫外線を照射する。
種々の生物学的組成物、特に1.血液又は血液成分を含
む蛋白質組成物を用いることができる。全血、ツヤツク
された赤血球、血小板、及び血漿(新鮮血漿又は新鮮凍
結血漿)が有利である。他の有利な血液成分には、血漿
蛋白質部分、抗血友病因子(AHF、ファクターvnt
) ;ファクターIX及びファクターIX〜合体(ア
アクター■、V■、IX及びX);フィブリノ−ダン、
ファクター店、プロスワンビン及びスロンビン(ファク
ター■及びI[a) :免疫グロブリン(例えば、Ig
A、IgD。
む蛋白質組成物を用いることができる。全血、ツヤツク
された赤血球、血小板、及び血漿(新鮮血漿又は新鮮凍
結血漿)が有利である。他の有利な血液成分には、血漿
蛋白質部分、抗血友病因子(AHF、ファクターvnt
) ;ファクターIX及びファクターIX〜合体(ア
アクター■、V■、IX及びX);フィブリノ−ダン、
ファクター店、プロスワンビン及びスロンビン(ファク
ター■及びI[a) :免疫グロブリン(例えば、Ig
A、IgD。
IgE、及びIgM並びにこれらの断片、例えばFal
) ’+F(ab’ 入I Fc) ;破傷風及び肝炎
Bに対して使用されるような超免疫グロブリン;寒冷沈
澱物(クリオプレシピテート);アルブミン;インター
フェロン;リンホカイン:伝達因子等が含まれる。他の
生物学的組成物にはワクチン、組換DNAによシ産生さ
れた蛋白質、オリゴペプチドリガンド等が含まれる。水
性媒体中の蛋白質濃度は一般に約1μg/耐〜500
i’v/ !l、さらに通常は約I Ml/d〜100
■/dの範囲である。−は通常は生理的pH(約7.4
)附近であり、一般には約6〜9の範囲であシ、さらに
通常は約7である。媒体中には、他の成分、例えば塩、
添加物、緩衝剤、安定剤、又はこれらに類するものが存
在していてもよい。これらの成分は、特定の機能のため
に添加される常用の成分である。フロクマリンにはプソ
ラレン及びその誘導体が含まれ、ここで置換基はアルキ
ル、特に炭素原子数1〜3個のアルキル、例えばメチル
;アルコキシ、特に炭素原子数1〜3個のアルコキシ、
例えばメトキシ;及び炭素原子数1〜6個の置換された
アルキル。
) ’+F(ab’ 入I Fc) ;破傷風及び肝炎
Bに対して使用されるような超免疫グロブリン;寒冷沈
澱物(クリオプレシピテート);アルブミン;インター
フェロン;リンホカイン:伝達因子等が含まれる。他の
生物学的組成物にはワクチン、組換DNAによシ産生さ
れた蛋白質、オリゴペプチドリガンド等が含まれる。水
性媒体中の蛋白質濃度は一般に約1μg/耐〜500
i’v/ !l、さらに通常は約I Ml/d〜100
■/dの範囲である。−は通常は生理的pH(約7.4
)附近であり、一般には約6〜9の範囲であシ、さらに
通常は約7である。媒体中には、他の成分、例えば塩、
添加物、緩衝剤、安定剤、又はこれらに類するものが存
在していてもよい。これらの成分は、特定の機能のため
に添加される常用の成分である。フロクマリンにはプソ
ラレン及びその誘導体が含まれ、ここで置換基はアルキ
ル、特に炭素原子数1〜3個のアルキル、例えばメチル
;アルコキシ、特に炭素原子数1〜3個のアルコキシ、
例えばメトキシ;及び炭素原子数1〜6個の置換された
アルキル。
さらに通常は1〜2個のへゾロ原子を有し炭素原子数1
〜3個の置換されたアルキル(置換基がオキシ、特にヒ
ドロキシ又は炭素原子数1〜3個のアルコキシであって
、例えばヒドロキシメチル及びメトキシメチル、あるい
は置換基がアミノ、例えば合計炭素原子数1〜6個のモ
ノ−及びジ−アルキルアミノであって、例えばアミノメ
チルである)である。1〜5個、通常は2〜4個の置換
基が存在し、これらは通常4,5,8.4′及び5′位
、特に4′位に存在する。代表的な化合物には5−メト
キシゾンラレン、8−メトキシゾソラレン(8−MoP
)、4.5’、8− )リメチルグソラレン(TMP)
、4′−ヒドロキシメチル−4,5’、8−トリメチル
プソラレン(I(MT)、4’ −アミノメチル−4,
5’、8− )リメチルゾソラレン(AMT)、4−メ
チルグンラレン、4,4′−ジメチルプソラレン、4.
キージメチルグソラレン、4’、8−ジメチルゾソラレ
ン、及び4′−メトキシメチル−4,5’、8−トリメ
チルグソラレンが含まれる。
〜3個の置換されたアルキル(置換基がオキシ、特にヒ
ドロキシ又は炭素原子数1〜3個のアルコキシであって
、例えばヒドロキシメチル及びメトキシメチル、あるい
は置換基がアミノ、例えば合計炭素原子数1〜6個のモ
ノ−及びジ−アルキルアミノであって、例えばアミノメ
チルである)である。1〜5個、通常は2〜4個の置換
基が存在し、これらは通常4,5,8.4′及び5′位
、特に4′位に存在する。代表的な化合物には5−メト
キシゾンラレン、8−メトキシゾソラレン(8−MoP
)、4.5’、8− )リメチルグソラレン(TMP)
、4′−ヒドロキシメチル−4,5’、8−トリメチル
プソラレン(I(MT)、4’ −アミノメチル−4,
5’、8− )リメチルゾソラレン(AMT)、4−メ
チルグンラレン、4,4′−ジメチルプソラレン、4.
キージメチルグソラレン、4’、8−ジメチルゾソラレ
ン、及び4′−メトキシメチル−4,5’、8−トリメ
チルグソラレンが含まれる。
この発明のフロクマリンは、広範囲の種類のウィルス及
びポリヌクレオチド、すなわち単鎖又は二重鎖のDN、
A又はRNAに対して活性である。
びポリヌクレオチド、すなわち単鎖又は二重鎖のDN、
A又はRNAに対して活性である。
代表的なウィルスには、アデノウィルス、アレナウイル
ス、バクテリアファージ、プニアウイルス、ヘルペスウ
ィルス、オルソミクソウィルス、ハホパウイルス、ノ9
ラミキソウイルス、ピコルナウィルス、4ツクスウイル
ス、レオウィルス、レトロウィルス、ラブドウィルス、
及びトガウィルスが含まれる。これら以外の病原性微生
物には、細菌、クラミゾイア、マイコグラズマ、ゾロト
ゾア、リケッチャ、及び他の単細胞微生物が含まれる。
ス、バクテリアファージ、プニアウイルス、ヘルペスウ
ィルス、オルソミクソウィルス、ハホパウイルス、ノ9
ラミキソウイルス、ピコルナウィルス、4ツクスウイル
ス、レオウィルス、レトロウィルス、ラブドウィルス、
及びトガウィルスが含まれる。これら以外の病原性微生
物には、細菌、クラミゾイア、マイコグラズマ、ゾロト
ゾア、リケッチャ、及び他の単細胞微生物が含まれる。
フロクマリンはさらに、肝炎Bウィルス、及び肝炎非A
非Bウィルスを不活性化する場合にも効果的である。こ
の不活性化方法はまた、核酸を含有するであろう特徴付
けられていない感染性因子(例えば後天性免疫不全症候
群を生じさせる因子)に対しても使用することができる
。
非Bウィルスを不活性化する場合にも効果的である。こ
の不活性化方法はまた、核酸を含有するであろう特徴付
けられていない感染性因子(例えば後天性免疫不全症候
群を生じさせる因子)に対しても使用することができる
。
フロクマリンのほかに、シングレット酸素又は他の高反
応性酸素含有物を除去する添加剤を含金せしめることが
できる。これらの添加剤には、アスコルビン酸塩、グル
タチオン、ナトリウムチオニド等が含まれる。ある場合
には、これらの添加物は不都合な作用を有するので、そ
れぞれの場合にこれらの使用は実験的に決定する。これ
らの添加物を存在せしめる場合、その存在蓋は約20μ
g/ml〜20■/ meとする。
応性酸素含有物を除去する添加剤を含金せしめることが
できる。これらの添加剤には、アスコルビン酸塩、グル
タチオン、ナトリウムチオニド等が含まれる。ある場合
には、これらの添加物は不都合な作用を有するので、そ
れぞれの場合にこれらの使用は実験的に決定する。これ
らの添加物を存在せしめる場合、その存在蓋は約20μ
g/ml〜20■/ meとする。
フロクマリンは単独で又は組合わせて使用することがで
き、組合わせて使用するのが好ましい。
き、組合わせて使用するのが好ましい。
フロクマリンの各々は0.01μg/xi〜1〜/ m
e好ましくは0.5μg/d〜100μg/Klの範囲
とし、約1μg/d未満及び約1f1g/dよシ多くは
使用しない。RNAについては好ましいフロクマリンは
AMT及びHMTである。DNAについては好ましいフ
ロクマリンはTMPである。DNA含有ポリヌクレオチ
ド及びRNA含有ポリヌクレオチドの混合物のため、又
は未知のもしくは未確認の核酸性の感染性因子又は感染
する可能性がある因子の不活性化のだめ、あるいは未知
の病原の感染に対する保腰のためには、TMP及びAM
Tを組合わせて使用するのが好ましい。
e好ましくは0.5μg/d〜100μg/Klの範囲
とし、約1μg/d未満及び約1f1g/dよシ多くは
使用しない。RNAについては好ましいフロクマリンは
AMT及びHMTである。DNAについては好ましいフ
ロクマリンはTMPである。DNA含有ポリヌクレオチ
ド及びRNA含有ポリヌクレオチドの混合物のため、又
は未知のもしくは未確認の核酸性の感染性因子又は感染
する可能性がある因子の不活性化のだめ、あるいは未知
の病原の感染に対する保腰のためには、TMP及びAM
Tを組合わせて使用するのが好ましい。
この発明の実施においては、組成物へのフロクマリンの
均一な分散を実質上保証する任意の常法によシ、フロク
マリンを生物学的組成物に加える。
均一な分散を実質上保証する任意の常法によシ、フロク
マリンを生物学的組成物に加える。
次にこの組成物を、組成物全体が十分な照射に暴露され
フロクマリンが存在するすべてのポリペプチドと反応し
ポリペプチドが不活性化されることを保証する榮件下で
照射する。媒体の性質、特に、血液の場合のようにその
不透明さに依存して、溶液の深さは広範囲に異る。通常
、深さは約0.025既以上であシ、1ctn以上であ
る。全血の場合、深さは一般に約0.251JL〜2.
5 WLILである。使用する光は一般に約300nm
〜400nmの範囲の波長を有する。強度は一般に0.
1 mW/cr/I〜約5W/dの範囲である。変性を
防止するために、温度は60℃未満、好咬しくけ約40
°C未満、通常は約−10℃〜30°0に保持すべきで
ある。照射される媒体を静置し、攪拌し、又は循環しな
がら照射を行い、そして連続的に照射し、又は照射期間
と非照射期間を反復する。循環は閉ループ系で行い、又
はすべての試料が照射に暴露されることを保証する単一
通過系で行う。照射の合計時間は、試料の種類、使用す
るフロクマリン誘導体、光源のスペクトル出力の強度、
及び存在するであろう?リヌクレオチドの種類に依存し
て異る。通常、この時間は1分間以上であシそして6時
間以下でsb、さらに通常は約15分〜約2時間である
。溶液を循環する場合、その流速は一般に0.1t#/
分〜50e/分の範囲である。消費されないゾソラレン
及び/又はその光分解生成物を照射混合物から除去する
のが好ましい。これは、照射が完了した後に適当なサイ
ズの膜を通して透析することによシ、又は適当なサイズ
の有孔繊維によシ容易に達成することができる。ある用
途においては、溶液状の又は支持体に固定された抗体、
例えばモノクロナル抗体を用いて、結合した又は非結合
のフロクマリンを除去するのが好ましい。
フロクマリンが存在するすべてのポリペプチドと反応し
ポリペプチドが不活性化されることを保証する榮件下で
照射する。媒体の性質、特に、血液の場合のようにその
不透明さに依存して、溶液の深さは広範囲に異る。通常
、深さは約0.025既以上であシ、1ctn以上であ
る。全血の場合、深さは一般に約0.251JL〜2.
5 WLILである。使用する光は一般に約300nm
〜400nmの範囲の波長を有する。強度は一般に0.
1 mW/cr/I〜約5W/dの範囲である。変性を
防止するために、温度は60℃未満、好咬しくけ約40
°C未満、通常は約−10℃〜30°0に保持すべきで
ある。照射される媒体を静置し、攪拌し、又は循環しな
がら照射を行い、そして連続的に照射し、又は照射期間
と非照射期間を反復する。循環は閉ループ系で行い、又
はすべての試料が照射に暴露されることを保証する単一
通過系で行う。照射の合計時間は、試料の種類、使用す
るフロクマリン誘導体、光源のスペクトル出力の強度、
及び存在するであろう?リヌクレオチドの種類に依存し
て異る。通常、この時間は1分間以上であシそして6時
間以下でsb、さらに通常は約15分〜約2時間である
。溶液を循環する場合、その流速は一般に0.1t#/
分〜50e/分の範囲である。消費されないゾソラレン
及び/又はその光分解生成物を照射混合物から除去する
のが好ましい。これは、照射が完了した後に適当なサイ
ズの膜を通して透析することによシ、又は適当なサイズ
の有孔繊維によシ容易に達成することができる。ある用
途においては、溶液状の又は支持体に固定された抗体、
例えばモノクロナル抗体を用いて、結合した又は非結合
のフロクマリンを除去するのが好ましい。
次に例によシ説明する。但しこれによシこめ発明の範囲
を限定するものではない。
を限定するものではない。
(実験)
この実験は、全血及び血液製品に含まれる微生物汚染物
を破壊するためのプソラレン光反応の能力を証明するた
めに実施した。
を破壊するためのプソラレン光反応の能力を証明するた
めに実施した。
(1)ヘルペスウィルスの一員であるネコーリノトラ力
イティス(rhinotracheitis )ウィル
スをラビットのヘパリン処理した全血に、最終濃度が約
2 X 10’ PFU/l/となる量において加えた
。
イティス(rhinotracheitis )ウィル
スをラビットのヘパリン処理した全血に、最終濃度が約
2 X 10’ PFU/l/となる量において加えた
。
ラビットの血液の一部分に4′ −ヒドロキシメチル−
4,5rs −)リメチルプソラレン(HMT)を加え
、そしてアリコートを種々の時間対照した。
4,5rs −)リメチルプソラレン(HMT)を加え
、そしてアリコートを種々の時間対照した。
残留する生存ウィルスについて試験するため、メチルセ
ルロース重層を用いて、培養したネコの細胞(Fc3T
g ) (ATCCCCL 176 )を使用して二重
グラークアッセイを行った。ウィルス力価を。
ルロース重層を用いて、培養したネコの細胞(Fc3T
g ) (ATCCCCL 176 )を使用して二重
グラークアッセイを行った。ウィルス力価を。
試験試料に暴露した後72時間の二重アッセイ培養にお
いて観察されたウイルスゾラークの算術平均としてめた
。結果を次に示す。
いて観察されたウイルスゾラークの算術平均としてめた
。結果を次に示す。
HMTのみを受理し、照射を受けなかった血液アリコー
トは5.3X 10’ PFU/−の力価を与えた。
トは5.3X 10’ PFU/−の力価を与えた。
HMT及び5分間の照射を受けたアリコートは4.5X
10’ PFU/*/の力価を示した。″プンラレン及
び1時間の照射を受けたアリコートにおいては検出し得
る生存ウィルスは残留していなかった。この測定の感度
は、≧1.OX10’ PFU/1の力価において残留
ウィルスの検出が可能であった。HMT及び1時間の照
射を受けた血液試料は、異相差顕微鏡による観察及び可
視的な溶血の不存在による判定において赤血球の明白な
損傷を示さなかった。従ってこれらのデータは、全血中
に存在した高つイルスカ価は、グソラレン士血液の赤血
球成分を損傷しない光処理により不活性化することがで
きることを証明している。
10’ PFU/*/の力価を示した。″プンラレン及
び1時間の照射を受けたアリコートにおいては検出し得
る生存ウィルスは残留していなかった。この測定の感度
は、≧1.OX10’ PFU/1の力価において残留
ウィルスの検出が可能であった。HMT及び1時間の照
射を受けた血液試料は、異相差顕微鏡による観察及び可
視的な溶血の不存在による判定において赤血球の明白な
損傷を示さなかった。従ってこれらのデータは、全血中
に存在した高つイルスカ価は、グソラレン士血液の赤血
球成分を損傷しない光処理により不活性化することがで
きることを証明している。
(2)第2の実験において、レオウィルスの一員で、b
る前古病ウィルス(セロタイプ11)、$コ・−リノト
ラ力イティスウイルス、及びシミアンウィルス40を、
プロフィレート(Profilate)(アルファ・セ
ラビラティクスにょシ製造されたヒトー凝固因子■璽の
商業標品)の溶液に加えた。
る前古病ウィルス(セロタイプ11)、$コ・−リノト
ラ力イティスウイルス、及びシミアンウィルス40を、
プロフィレート(Profilate)(アルファ・セ
ラビラティクスにょシ製造されたヒトー凝固因子■璽の
商業標品)の溶液に加えた。
プロフィレート(180ユニツト)の凍結乾燥標品を1
0slの無菌水に溶解した。この溶液をさらに、バルビ
タール緩衝液(2gの脱イオン水に11.75rのナト
リウムパルビタール及ヒ14671のNa(J!を溶解
して0.22ミクロンのフィルターを通して濾過したも
の)にょシ、5ユニツト/dの最終濃度に稀釈した。一
部(2d)を、暗中室温に置いた。これをサンプル#1
とする。第2の2一部分を、下記の装置を通して1時間
照射しながらポンプ輸送した。これをザンノルナ2とす
る。適当量の試薬を添加することにょQ第3の2d部分
にi 074g /mlのAMT及び1o μg /d
のHMTを含有せしめ、そして1時間照射した。
0slの無菌水に溶解した。この溶液をさらに、バルビ
タール緩衝液(2gの脱イオン水に11.75rのナト
リウムパルビタール及ヒ14671のNa(J!を溶解
して0.22ミクロンのフィルターを通して濾過したも
の)にょシ、5ユニツト/dの最終濃度に稀釈した。一
部(2d)を、暗中室温に置いた。これをサンプル#1
とする。第2の2一部分を、下記の装置を通して1時間
照射しながらポンプ輸送した。これをザンノルナ2とす
る。適当量の試薬を添加することにょQ第3の2d部分
にi 074g /mlのAMT及び1o μg /d
のHMTを含有せしめ、そして1時間照射した。
これをサンプル#3とする。第4の2d部分を1゜fi
g /MlノAMT、10 ttg /weのHMT、
及び10rnMのアスコルビン酸ナトリウムに調整し、
そして1時間照射した。これをサンプル4I−4とする
。すべてのサンプルを操作中2o0cに保持した。
g /MlノAMT、10 ttg /weのHMT、
及び10rnMのアスコルビン酸ナトリウムに調整し、
そして1時間照射した。これをサンプル4I−4とする
。すべてのサンプルを操作中2o0cに保持した。
凍結乾燥した標品の溶解から凝固因子Vl測定の完了ま
での全経過時間は6.5時間であった。
での全経過時間は6.5時間であった。
凝固因子vI の測定は、各サンプルにつき種々の稀釈
(1:5〜1 : 100)において行い、そして正常
なヒト血清及びプールされた正常なヒト血清における活
性と比較した。結果を第1表に要約する。
(1:5〜1 : 100)において行い、そして正常
なヒト血清及びプールされた正常なヒト血清における活
性と比較した。結果を第1表に要約する。
以下余白
プソラレン不活性化操作を受けたサンプル(サンノルナ
3)は、対照サンプル(サングルナ1)中に存在するフ
ァクター■活性の84チを保持した。これは照射のみを
受けたサンプルによυ保持された活性(%)よシ大であ
シ(サンプルf2によシロ8%が保持された)、そして
このことはグソラレン光化学反応がファクター■の活性
にtlとんど、又は全く影響を与えないことを示してい
る。
3)は、対照サンプル(サングルナ1)中に存在するフ
ァクター■活性の84チを保持した。これは照射のみを
受けたサンプルによυ保持された活性(%)よシ大であ
シ(サンプルf2によシロ8%が保持された)、そして
このことはグソラレン光化学反応がファクター■の活性
にtlとんど、又は全く影響を与えないことを示してい
る。
驚くべきことに、照射中のアスコルビン酸ナトリウム(
fソラレン及び光の存在下での不活性化から酸素を保護
することがすでに示されているシングレット酸素除去剤
でおる)により、ファクター■の活性が対照サンプルに
おけるレベルの11チに低下した。
fソラレン及び光の存在下での不活性化から酸素を保護
することがすでに示されているシングレット酸素除去剤
でおる)により、ファクター■の活性が対照サンプルに
おけるレベルの11チに低下した。
上記のサンプル112、及び3と同じサンプルに2 X
10’ PF U/weのネコーリノトラ力イティス
ウイルス(FeRT)、I X 10’ PFU/II
/の前古病ウィルス(BTV)、及び4X10@P F
U/w11の1シミアンウイルス40(SU−40)
を接種した。第2表に、これらのサンプルについてのグ
ラークアッセイの結果を示す。
10’ PF U/weのネコーリノトラ力イティス
ウイルス(FeRT)、I X 10’ PFU/II
/の前古病ウィルス(BTV)、及び4X10@P F
U/w11の1シミアンウイルス40(SU−40)
を接種した。第2表に、これらのサンプルについてのグ
ラークアッセイの結果を示す。
第 2 表
ファクター■標品中つ1イルス感染L+)に対する光化
学不活性化方法及びその成分(イ)の影響サンプル1
サンプル2 サンダル3 F−−UVA−F−、UVA” F”、UVA”FeR
T力価 8.6×10’ 3.5×10’ 0.0BT
V力価 3.8X10’ 1.4X10’ 1.lX1
0”5U−40℃両 2.5810” 1.6X 10
@1.2×10”注(ホ)F:フロクマリン UVA :長波長紫外線 (+)組織培養におけるグラークアッセイにより測定し
た感染性。
学不活性化方法及びその成分(イ)の影響サンプル1
サンプル2 サンダル3 F−−UVA−F−、UVA” F”、UVA”FeR
T力価 8.6×10’ 3.5×10’ 0.0BT
V力価 3.8X10’ 1.4X10’ 1.lX1
0”5U−40℃両 2.5810” 1.6X 10
@1.2×10”注(ホ)F:フロクマリン UVA :長波長紫外線 (+)組織培養におけるグラークアッセイにより測定し
た感染性。
FeRTの場合、検出し得るウィルス粒1子−の数は5
オーダー以上低下しゾラークアッセイにおける検出限界
以下となった。BTV感染は、約5オーダー低下してl
l0PFU/dとなった。5v40感染は1.2×10
gの力価まで低下した。すなわち、上記の簡単で便利で
短い方法を用いて、ファクター■の存在下で、ファクタ
ーvi活性の少なくとも84チを保持しながら、多数の
広範囲のタイプのウィルスが少なくとも5オ一ダー同時
に不活性化され得ることが示された。上記の観察に基き
、処理を延長し、反復し、又は改良することによって、
感染性ウィルス粒子の残留する可能性を非常に低い値に
下げることが可能であると予想される。このようにして
、引用される用途のいずれについても適当な安全限界が
達成される。
オーダー以上低下しゾラークアッセイにおける検出限界
以下となった。BTV感染は、約5オーダー低下してl
l0PFU/dとなった。5v40感染は1.2×10
gの力価まで低下した。すなわち、上記の簡単で便利で
短い方法を用いて、ファクター■の存在下で、ファクタ
ーvi活性の少なくとも84チを保持しながら、多数の
広範囲のタイプのウィルスが少なくとも5オ一ダー同時
に不活性化され得ることが示された。上記の観察に基き
、処理を延長し、反復し、又は改良することによって、
感染性ウィルス粒子の残留する可能性を非常に低い値に
下げることが可能であると予想される。このようにして
、引用される用途のいずれについても適当な安全限界が
達成される。
(装置及び系)
全血は長波長IU、V元線について非常に高い光学濃度
を示す(吸収は400nm〜50.0+nmの範囲の可
視光線のために高い)ので、血液は適切に短い光学的通
過距離を通して照射した。この実験においては、血液を
、゛内径0.875utの?リエチレン毛細管を通して
ポンプ輸送した。この毛細管を直径1.27cmの管に
巻き付け、そして18℃・に保持された水に浸漬した。
を示す(吸収は400nm〜50.0+nmの範囲の可
視光線のために高い)ので、血液は適切に短い光学的通
過距離を通して照射した。この実験においては、血液を
、゛内径0.875utの?リエチレン毛細管を通して
ポンプ輸送した。この毛細管を直径1.27cmの管に
巻き付け、そして18℃・に保持された水に浸漬した。
血液を、ペリスタルポンプを通して連続的に毛細管に循
環せしめた。血液は毛細管を通って一循するのに約2.
5分間を必要とし、前記の照射時間の細20優にわたっ
て光ビーム中にあった。光源は、低圧水銀ラングとし、
コバルトガラスフィルターを通した。このフィルターは
約320nm〜380nmの光を通過せしめ、透光ビー
クは360nmである。サンプルにおける入射強度は約
40 mW/cIIであった。
環せしめた。血液は毛細管を通って一循するのに約2.
5分間を必要とし、前記の照射時間の細20優にわたっ
て光ビーム中にあった。光源は、低圧水銀ラングとし、
コバルトガラスフィルターを通した。このフィルターは
約320nm〜380nmの光を通過せしめ、透光ビー
クは360nmである。サンプルにおける入射強度は約
40 mW/cIIであった。
以上の結果からそしてこの発明の目的に従って、生物学
的組成物中のポリヌクレオチドを不活性化することによ
り哺乳動物宿主に適用するための安全な組成物が得られ
ることが明らかである。組成物中に存在する蛋白質はそ
の生理的活性を保持し、哺乳動物中でのその生理的機能
を満たすことができる。この方法は簡単で迅速であり、
そして多くの試料を処理するための拡張することができ
る。
的組成物中のポリヌクレオチドを不活性化することによ
り哺乳動物宿主に適用するための安全な組成物が得られ
ることが明らかである。組成物中に存在する蛋白質はそ
の生理的活性を保持し、哺乳動物中でのその生理的機能
を満たすことができる。この方法は簡単で迅速であり、
そして多くの試料を処理するための拡張することができ
る。
必要とされる少量の試薬は一般に宿主に対して有害では
ない。
ない。
以上、この発明をやや詳細に記載したが、これによpこ
の発明の範囲を限定するものではない。
の発明の範囲を限定するものではない。
以下余白
手続補正書(方バ)
昭和59年8月2日
特許庁長官 志 賀 学 殿
1、事件の表示
昭和59年 特許願 第086275号2、発明の名称
生物学的蛋白質含有組成物の汚染除去法3、補正をする
者 事件との関係 特許出願人 名 称 アドバンスト ジェネティノクス リサーチイ
ンスティテユート 4、代理人 6、補正の対象 (1)願書の「出願人の代表者、の欄 (2)委任状 (3)明細↑ 7、補正の内容 (1,)(2)別紙の通り (勿萌軸婁の婦1(内容にチ更なり 8、添附書類の目録 (1)訂正願書 13m (2)委任状及び訳文 各1通 (3)跨)J18徊1 1五 手続補正書(自発) 昭和59年8月2日 特許庁長官 志 賀 学 殿 1、事件の表示 昭和59年 特許願 第086273号2、発明の名称 生物学的蛋白質含有組成物の汚染除去法3、補正をする
者 事件との関係 特許出願人 名 称 アドバンスト ジヱネティツクス リサーチイ
ンスティテユート 4、代理人 住 所 東京都港区虎ノ門−丁目8番10号静光虎ノ門
ビル〒105電話(504)0721 −一5、 補正
の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 6、補正の内容 (1) 明細書第14頁第9〜11行目(タイプ浄書明
細書第11頁第6〜8行目) 「ある場合には、・・・・・・実験的に決定する。」を
削除する。
者 事件との関係 特許出願人 名 称 アドバンスト ジェネティノクス リサーチイ
ンスティテユート 4、代理人 6、補正の対象 (1)願書の「出願人の代表者、の欄 (2)委任状 (3)明細↑ 7、補正の内容 (1,)(2)別紙の通り (勿萌軸婁の婦1(内容にチ更なり 8、添附書類の目録 (1)訂正願書 13m (2)委任状及び訳文 各1通 (3)跨)J18徊1 1五 手続補正書(自発) 昭和59年8月2日 特許庁長官 志 賀 学 殿 1、事件の表示 昭和59年 特許願 第086273号2、発明の名称 生物学的蛋白質含有組成物の汚染除去法3、補正をする
者 事件との関係 特許出願人 名 称 アドバンスト ジヱネティツクス リサーチイ
ンスティテユート 4、代理人 住 所 東京都港区虎ノ門−丁目8番10号静光虎ノ門
ビル〒105電話(504)0721 −一5、 補正
の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 6、補正の内容 (1) 明細書第14頁第9〜11行目(タイプ浄書明
細書第11頁第6〜8行目) 「ある場合には、・・・・・・実験的に決定する。」を
削除する。
(2)同第21頁第9〜12行目(タイプ浄書明細書第
16頁第16〜20行目) 「第4の2一部分・・・・・・サンプル#4とする。」
を削除する。
16頁第16〜20行目) 「第4の2一部分・・・・・・サンプル#4とする。」
を削除する。
(3)同第22頁第1表(タイプ浄書明細書第18頁第
1表)を次の通9補正する。
1表)を次の通9補正する。
−一一一、−一−−−,,,−,,−−、−−j 、
−−−−−、、、−、−i −一−−−−−,−」 (4) 同第26頁第6〜11行目(タイプ浄書明細書
第19頁第9〜14行目・) 「驚くべきことに、・・・・・・縮に低下した。」を削
除する。
−−−−−、、、−、−i −一−−−−−,−」 (4) 同第26頁第6〜11行目(タイプ浄書明細書
第19頁第9〜14行目・) 「驚くべきことに、・・・・・・縮に低下した。」を削
除する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 哺乳動物宿主中において複製可能なポリヌクレオチ
ドを不活性化するだめの、生物学的蛋白質含有組成物の
汚染除去法であって、媒体中に存aする前記ポリヌクレ
オチドを不活性化するのに十分な量において少なくとも
1種のフロクマリンを添加しておいた生物学的蛋白質含
有水性組成物を、前記生物学的組成物の生理的活性を実
質上保持しながら前記媒体中に存在する前記ポリヌクレ
オチドを不活性化すのに十分な時間にわたシ、そして波
長において照射することを含んで成る方法。 2 少なくとも2種類の70クマリンを存在、せ、しめ
る特許請求の範囲第1項記載の方法。 3 前記水性媒体が血液又は血液成分含有水性媒体であ
る特許請求の範囲第1項記載の方法。 4 前記血液成分が凝固因子である特許請求の範囲第3
項記載の方法。 5 未反応フロクマリン又はその光分解生成物を限外濾
過又は透析によシ選択的に除去する特許請求の範囲第1
項又は第2項記載の方法。 6 フロクマリン又はフロクマリンと反応した生物学的
成分を、これらの変性された成分に対する抗体によシ選
択的に除去する特許請求の範囲第1項又は第2項記載の
方法。 7 哺乳動物宿主中で複製可能なポリヌクレオチドを不
活性化することによる血液又は血液成分含有水性媒体の
汚染除去法であって、1μr 7w1以上約300μf
7/x6以下の全フロクマリン濃度において少なくとも
1種の70クマリンを含有する前記媒体を、約300n
m〜400nmの範囲の波長の光ビーム巾約0.1mW
/cI!1〜5W/d及び少なくとも約0.025au
の深さにおいて約5分間〜12時間の全照射時間にわた
って循環せしめることを含んで成る方法。 82種類のフロクマリンを前記媒体中に存在せしめ、こ
の2種類のフロクマリンが4′−ヒドロキシメチル−4
,5’、 8− トリメチルグソラレン及び4′−アミ
ノメチル−4,5’、 8−1−リメチルプソラレンで
ある特許請求の範囲第7項記載の方法。 9 前記汚染除去が血液成分についてである特許請求の
範囲第8項記載の方法。 10 前記血液成分が凝固因子である特許請求の範囲第
9項記載の方法。 11 肝炎Aウィルス、肝炎Bウィルス、及非A非B肝
炎ウィルスを生物学的組成物中で不活性化する特許請求
の範囲第1項又は第2項記載の方法。 12 後天性免疫不全症候群(AIDS)を生じさせる
因子を生物学的組成物中で不活性化する特許請求の範囲
第1項又は第2項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US49068183A | 1983-05-02 | 1983-05-02 | |
US490681 | 1983-05-02 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6016930A true JPS6016930A (ja) | 1985-01-28 |
JPH0572366B2 JPH0572366B2 (ja) | 1993-10-12 |
Family
ID=23949050
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59086273A Granted JPS6016930A (ja) | 1983-05-02 | 1984-05-01 | 生物学的蛋白質含有組成物の汚染除去法 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0124363B1 (ja) |
JP (1) | JPS6016930A (ja) |
AT (1) | ATE59145T1 (ja) |
AU (1) | AU563557B2 (ja) |
CA (1) | CA1224622A (ja) |
DE (1) | DE3483751D1 (ja) |
ZA (1) | ZA843270B (ja) |
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