JPS60166652A - Preparation of dicyclohexylcarbodiimide - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To obtain economically the titled compound of high quality useful as a dehydration condensing agent in synthesizing peptides and nucleic acid, etc., an oxidation reaction assistant, etc., by treating dicyclohexylurea with phosphorus oxychloride, and treating the resultant product without contact with water. CONSTITUTION:Dicyclohexylurea is reacted with an almost equimolar amount of phosphorus oxychloride in the presence of a pyridine base in large excess at 70-110 deg.C, and the reaction product solution is cooled to <=60 deg.C under forced stirring to deposit a fine particulate solid material, which is then removed by solid-liquid separation. The liquid phase is then distilled to give the aimed substance. The pyridine base is preferably used in an amount of 1-5 times that of the dicyclohexylurea. The phosphorus oxychloride becomes phosphoric acid or a derivative of condensed phosphoric acid in this reaction, and the pyridine base partially forms a salt with the hydrogen chloride formed as a by-product to give a hydrochloride.

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はジシクロヘキシル尿素を脱水して、ジシクロへ
キシルカルボジイミドを製造する方法に関するものであ
る。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a method for producing dicyclohexylcarbodiimide by dehydrating dicyclohexylurea.

ジシクロへキシルカルボジイミドは、ペプチド、核酸な
どの合成における脱水縮合剤、酸化反応の助剤、樹脂の
改質剤などとして有用な化合物であり、今後とも需要の
増大が見込まれている工業的に重要なケミカルである。Dicyclohexylcarbodiimide is a compound useful as a dehydration condensation agent in the synthesis of peptides and nucleic acids, an oxidation reaction aid, a resin modifier, etc., and is an industrially important compound whose demand is expected to continue to increase. It is a chemical.

従来、ジシクロへキシルカルボジイミドの製造法として
は、次のような方法が知られている。Conventionally, the following methods are known as methods for producing dicyclohexylcarbodiimide.

（１）　ジシクロへキシルチオ尿素を塩化シアヌルとア
ルカリなどで処理する（特公昭５゜−１３２４８号公報
など）。(1) Dicyclohexylthiourea is treated with cyanuric chloride and an alkali (Japanese Patent Publication No. 5-13248, etc.).

（２）　シクロヘキシルイソシアネ−１・をタングステ
ン酸などの触媒存在下で加熱する（特開昭５４−６６６
５６など）。(2) Heating cyclohexyl isocyanate-1 in the presence of a catalyst such as tungstic acid (JP-A-54-666
56 etc.).

（３）　ジシクロヘキシル尿素を五酸化リンとピリジン
で処理する（　Ｊ、　Ｏｒｇ−ＣＣ１１ｅ、　３２　＋
２８９５（１９６７））。(3) Treatment of dicyclohexylurea with phosphorus pentoxide and pyridine (J, Org-CC11e, 32 +
2895 (1967)).

（４）　；シクロヘキシル尿素をｐ−１−ルエンスルホ
ニルクロライドとピリジンで処理する（米国特許第２．
７９７．２４０号）。(4); Treatment of cyclohexyl urea with p-1-luenesulfonyl chloride and pyridine (U.S. Pat. No. 2.
No. 797.240).

（５）　ジシクロヘキシル尿素をオキシ塩化リンおよび
ピリジンと反応させてから、氷で処理する（中独特許第
２２，４３７号）。(5) Dicyclohexyl urea is reacted with phosphorus oxychloride and pyridine before treatment with ice (Sino-German Patent No. 22,437).

これらの方法のうち、（１）、（２）法は主原料のジシ
クロへキシルチオ尿素あるいはシクロヘキシルイソシア
ネ−１・の入手が容易でなく、工業的に実施するには問
題が多い。これに対して（３）、（４）、（５）法で主
原料に用いるジシクロヘキシル尿素は、シクロヘキシル
アミンと尿素から容易に合成できる一部に、ジシクロへ
キシルカルボジイミドを脱水縮合剤などトシテ使用した
場合には、これがジシクロヘキシル尿素として回収され
るので、用済み後の回収品を原ネ４として循環使用する
ことが可能である。すなわち主原料の人手面では、（３
）、（４）、（５）法が格段に有利であるといえる。Among these methods, methods (1) and (2) have many problems in industrial implementation because the main raw materials, dicyclohexylthiourea or cyclohexylisocyanate-1, are not easily available. On the other hand, dicyclohexylurea used as the main raw material in methods (3), (4), and (5) can be easily synthesized from cyclohexylamine and urea, and dicyclohexylcarbodiimide is used as a dehydration condensation agent. In this case, since this is recovered as dicyclohexyl urea, it is possible to recycle the recovered product after use as raw energy 4. In other words, in terms of labor for the main raw materials, (3
), (4), and (5) methods are significantly more advantageous.

この場合に、（３）法は五酸化リンを大過剰に使用して
攪拌が困難になる系で反応させなければならないので、
工業的に実施するのはむすかしい。また（４）法も高価
なｐ−＋−ルエンスルホニルクロライドを副原料に用い
なければならない不利を有する。In this case, method (3) requires the use of a large excess of phosphorus pentoxide and the reaction in a system that makes stirring difficult.
It is difficult to implement it industrially. The method (4) also has the disadvantage that expensive p-+-luenesulfonyl chloride must be used as an auxiliary raw material.

したがって安価なオキシ塩化リンを副線＊９１に用いる
（５）法が工業的にもつとも有利なジシクロヘキシルカ
ルボジイミドの製造法であると判断されるが、（５）法
は反応生成物からジシクロへキシルカルボレイミドをｑ
ｉ　ｍする際に氷で処理する工程を必要とし、このｔコ
めに後処理工程でジシクロへキシルカルボジイミドの一
部がジシクロヘキシル尿素に加水分解されるなどの問題
点を有していた。Therefore, it is judged that method (5), which uses inexpensive phosphorus oxychloride as the subline *91, is an industrially advantageous method for producing dicyclohexylcarbodiimide; Reimido q
It requires a step of treating with ice during immobilization, and this has the problem that a part of dicyclohexylcarbodiimide is hydrolyzed to dicyclohexylurea in the post-treatment step.

そこで本発明者らは、ジシクロヘキシル尿素をオキシ塩
化リンで処理してジシクロへキシルカルボジイミドに変
換し、この反応生成物を水と接触させることな（処理し
て、ここカラジシクロヘキシルカルボジイミドを単離す
る方法について鋭意検討し、本発明に到達しｔこ。Therefore, the present inventors developed a method for converting dicyclohexyl urea into dicyclohexylcarbodiimide by treating it with phosphorus oxychloride, and isolating dicyclohexylcarbodiimide by treating this reaction product without contacting it with water. After intensive study, we arrived at the present invention.

すなわち本発明は、ジシクロヘキシル尿素をオキシ塩化
リンとげリジン塩基で処理し、てジシクロへキシルカル
ボジイミドを製造する方法において、反応生成液を強制
攪拌しつつ　３− 冷却することにより微粒の固状物を析出させ固液分離し
て除去した後、液相部を蒸留することにより、ジシクロ
へキシルカルボジイミドを中間ｔすることを特徴とする
ジシクロへキシルカルボジイミドの製造法である。That is, the present invention provides a method for producing dicyclohexylcarbodiimide by treating dicyclohexylurea with a phosphorus oxychloride base, in which a fine solid substance is precipitated by cooling the reaction product liquid while forcibly stirring it. This is a method for producing dicyclohexylcarbodiimide, which is characterized in that dicyclohexylcarbodiimide is produced as an intermediate by distilling the liquid phase after solid-liquid separation and removal.

以上、本発明方法を具体的に説明する。The method of the present invention will be specifically explained above.

本発明では、ジシクロヘキシル尿素をほぼ等モル倍のす
キシ塩化リンと大過剰のピリジン塩基の存在下で加熱・
攪拌することにより、ジシクロヘキシルカルボジイミド
に脱水する。In the present invention, dicyclohexyl urea is heated and heated in the presence of approximately equimolar amounts of phosphorous soxychloride and a large excess of pyridine base.
Dehydrate to dicyclohexylcarbodiimide by stirring.

本発明で使用するピリジン塩基とは、ピリジンおよびメ
チルピリジン類、ジメチルピリジン類、エチルピリジン
類、ジエチルピリジン類、メチルエチルピリジン類など
の低級アルキル基で核置換された置換ピリジン類さらに
はこれらの混合物をいう。これらのピリジン塩基はジシ
クロヘキシル尿素に対して１〜５重量倍程度使用するの
が好ましい。The pyridine base used in the present invention refers to pyridine and substituted pyridines substituted with a lower alkyl group such as methylpyridines, dimethylpyridines, ethylpyridines, diethylpyridines, and methylethylpyridines, as well as mixtures thereof. means. These pyridine bases are preferably used in an amount of about 1 to 5 times the weight of dicyclohexyl urea.

なお前記したピリジン塩基の代りに、トリエチルアミン
などの脂肪族第３級アミンを使　４− 用した場合や量論星程度の比較的生垣のピリジン塩基と
トルエンなどの炭化水素溶媒とを混合使用した場合は、
反応速度が成子したり反応生成数の着色が増したりする
ので、好ましくない。In addition, in place of the above-mentioned pyridine base, an aliphatic tertiary amine such as triethylamine is used, or a pyridine base with a relative stoichiometric star level is mixed with a hydrocarbon solvent such as toluene. teeth,
This is not preferable because the reaction rate increases and the number of reaction products increases.

反応温度は７０〜１１０℃程度が適当であり、１〜５時
間時開反応させることにより、収率７０〜９０％程度で
ジシクロヘキシル尿素からジシクロヘキシルカルボジイ
ミドが生成する。The appropriate reaction temperature is about 70 to 110°C, and dicyclohexylcarbodiimide is produced from dicyclohexyl urea in a yield of about 70 to 90% by allowing the reaction to take place for 1 to 5 hours.

本反応では、オキシ塩化リンはリン酸もしくは縮合リン
酸の誘導体となり、一方ビリジン塩基の一部は副生じた
塩化水素と造塩して塩酸塩となる。In this reaction, phosphorus oxychloride becomes a derivative of phosphoric acid or condensed phosphoric acid, while a portion of the pyridine base forms a salt with the by-produced hydrogen chloride to form a hydrochloride.

ところで従来公知の（５）法では、反応生成液カラジシ
クロへキシルカルボジイミドを単離するために、まず反
応生成液を氷に投じ、ついでジシクロへキシルカルボジ
イミドを石油エーテルで抽出し、硫酸すトリウムで脱水
後蒸留精製する方法を採っている。すなイ）ち従来訪は
水と接触さす後処理工程を含むために、水との混合液か
ら目的物を非水系溶媒で抽出した抽出液を脱水剤で処理
してから蒸留するなどのｄ　Ｗｅな操作が不可欠である
上に、このような脱水処理を施したとしても目的物であ
るジシクロへキシルカルボジイミドを水と接触させる工
程を含むことによってこの一部がジシクロ・＼キシル尿
素に加水分解されることカ避けられず、難溶性固体であ
るジシクロヘキシル尿素の析出による反応装置の閉塞や
収率の低トが不可避であった。By the way, in the conventionally known method (5), in order to isolate the reaction product liquid caradicyclohexylcarbodiimide, the reaction product liquid is first poured into ice, then the dicyclohexylcarbodiimide is extracted with petroleum ether, and then dehydrated with sodium sulfate. A method of post-distillation purification is used. In other words, conventional methods include a post-processing process that involves contact with water, so the target substance is extracted from a mixture with water using a non-aqueous solvent, the extract is treated with a dehydrating agent, and then distilled. In addition, even if such a dehydration treatment is performed, a portion of the target dicyclohexylcarbodiimide may be hydrolyzed into dicyclo/xylurea due to the step of contacting it with water. However, it was unavoidable that dicyclohexyl urea, which is a poorly soluble solid, would precipitate, leading to clogging of the reactor and a low yield.

本発明者らは、本反応の反応生成液を水と接触させるこ
となく処理してジシクロへキシルカルボシイεＦを単離
すべく検討を進め、次のような事実を見い出した。The present inventors conducted studies to isolate dicyclohexylcarboxy εF by treating the reaction product solution of this reaction without contacting it with water, and discovered the following facts.

（１）　反応生成液を強制攪拌しつつ６０℃程度以トー
に冷却すると、微粒の固状物が析出する。(1) When the reaction product liquid is cooled to about 60° C. or higher while being forcibly stirred, fine solid particles are precipitated.

（２）　オキシ塩化リンから生成するリン酸もしくは縮
合リン酸の誘導体、ならびに副生塩化水素とピリジン塩
基から生成するピリジン塩基の塩酸塩は、いずれもほぼ
全量が前記固状物として存在する。(2) Almost all of the phosphoric acid or condensed phosphoric acid derivatives produced from phosphorus oxychloride and the hydrochloride of pyridine base produced from by-product hydrogen chloride and pyridine base are present as the solid substance.

（３）　目的物のジシクロへキシルカルポジ・イミドは
ほぼ全量が液相部に存在する。(3) Almost all of the target dicyclohexylcarposi imide is present in the liquid phase.

かくして反応生成液を強制攪拌しつつ６０℃程度以下に
冷却して析出させた固状物を除去し、液相部を蒸留する
ことにより、ピリジン塩基に続く留分として高純度のジ
シクロへキシルカルボジイミドを分解損失なしに単Ｍで
きることがわかった。The reaction product solution is cooled to below 60°C while being forcibly stirred, the precipitated solid matter is removed, and the liquid phase is distilled to produce high-purity dicyclohexylcarbodiimide as a fraction following the pyridine base. It was found that single M can be produced without decomposition loss.

なお分離した固状物に付着しているジシクロへキシルカ
ルボジイミドを回収するために、反応工程で使用したピ
リジン塩基もしくは芳香族炭化水素類や脂肪族炭化水素
類などの溶媒で、前記固状物を洗浄し、この洗浄液を前
記液相部とともに蒸留することによってジシクロへキシ
ルカルボジイミドの取得量を増加させることも、本発明
の好ましい実施態様である。In addition, in order to recover dicyclohexylcarbodiimide attached to the separated solid substance, the solid substance is treated with a solvent such as pyridine base or aromatic hydrocarbons or aliphatic hydrocarbons used in the reaction step. It is also a preferred embodiment of the present invention to increase the amount of dicyclohexylcarbodiimide obtained by washing and distilling this washing liquid together with the liquid phase.

＝　７− −・Ｉｊ、リン酸もしくは縮合リン酸の誘導体、ピリジ
ノ塩基塩酸塩、遊１１１１ｔのピリジン塩基などからな
る固状物はアルカリ水溶液に投じてリン酸類やピリジン
塩基塩酸塩を中和し、遊離したピリジン塩基を炭化水素
溶媒などで抽出して回収するようにするのが望ましい。= 7- -・Ij, a solid substance consisting of phosphoric acid or a derivative of condensed phosphoric acid, pyridino base hydrochloride, free 1111t pyridine base, etc. is poured into an alkaline aqueous solution to neutralize the phosphoric acids and pyridine base hydrochloride, It is desirable to recover the liberated pyridine base by extracting it with a hydrocarbon solvent or the like.

以上詳述した本発明方法により、シクロヘキシル尿素を
脱水して高品質のジシクロへキシルカルボジイミドを経
済的に製造することが可能になった。By the method of the present invention detailed above, it has become possible to economically produce high quality dicyclohexylcarbodiimide by dehydrating cyclohexylurea.

以１、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。Hereinafter, the present invention will be specifically explained with reference to Examples.

実施例 ジムロー１〜冷却管、温度語１滴Ｆロート、攪拌器を備
えた２　００　ｍｌの四ソロフラスコにジシクロヘキシ
ル尿素２２．４９　（０，１０ｍｏｌ）、ピリジン４８
．９１　（０，６２ｍｏｌ　）を仕込み、７０℃に加温
した後、オキシ塩化リン１６．９　Ｆ　（０，１１ｍｏ
ｌ　）をゆっくり満干した。Example Zimrow 1 - In a 200 ml tetrasol flask equipped with a cooling tube, 1 drop of temperature, and a stirrer, 22.49 (0.10 mol) of dicyclohexyl urea and 48 mol of pyridine were added.
．． 91 (0.62 mol) and heated to 70°C, phosphorus oxychloride 16.9 F (0.11 mol
l) was slowly drained.

満干終了後、反応温度を９５℃に昇温し、２８一 時間攪拌を続けた。反応終了後、反応液を強制攪拌しつ
つ室温まで冷却することにより微粒の固状物を析出させ
、固液分離して除去した。分Ｍした固状物に付着してい
るジシクロへキシルカルボジイミドを回収するために、
石油エーテル８０　ｍｌにて固状物を洗浄し、この洗浄
液を剖記液相部とともに蒸留し、石油エーテル、ピリジ
ンに続く留分としてジシクロへキシルカルボシイＥ　Ｆ
　１６．２１を得た（収率７９％）。After the ebb and flow, the reaction temperature was raised to 95° C. and stirring was continued for 28 hours. After the reaction was completed, the reaction solution was cooled to room temperature while being forcibly stirred to precipitate fine solid particles, which were removed by solid-liquid separation. In order to recover dicyclohexylcarbodiimide attached to the separated solid matter,
The solid substance was washed with 80 ml of petroleum ether, and this washing liquid was distilled together with the autopsy liquid phase to obtain dicyclohexyl carboxy E F as a fraction following petroleum ether and pyridine.
16.21 was obtained (yield 79%).

比較例１ 実施例において反応終了後、室温に冷却した反応液を氷
水２００　ｇｔに注ぎ、石油エーテル２００Ｍ１にて抽
出し、抽出液を水洗した。Comparative Example 1 After the reaction in the example was completed, the reaction solution cooled to room temperature was poured into 200 gt of ice water, extracted with petroleum ether 200M1, and the extract was washed with water.

無水硫酸ナトリウムで乾燥後、蒸留し、石油エーテル、
ピリジンに続く留分としてジシクロヘキシルカルボジイ
ミド］、　３．８　ｙを得り（収率６７％）。なお抽出
液を水洗する際および蒸留する際に、ガロ水分解で副生
じたジシクロヘキシル尿素の結晶が析出し、器壁に付着
しｔこ。After drying with anhydrous sodium sulfate, distillation produces petroleum ether,
Dicyclohexylcarbodiimide], 3.8 y, was obtained as a fraction following pyridine (yield 67%). Note that when washing the extract with water and distilling it, crystals of dicyclohexyl urea, a by-product of gallohydrolysis, precipitate and adhere to the vessel wall.

比較例２ 実施例にわいて、反応終了後、室温に冷却した反応液を
氷水２００　ｍｌに注ぎ、石油エーテル２００　ｚｌに
て抽出し、抽出液を水洗後、無水硫酸ナトリウムによる
脱水処理をせずに蒸留しようとしたところ、加水分解に
よってジシクロヘキシル尿素が副生じて器壁に大量に析
出し、ジシクロへキシルカルボジイミドを留出物として
取得することは困難であった。Comparative Example 2 In Example 2, after the reaction was completed, the reaction solution cooled to room temperature was poured into 200 ml of ice water, extracted with 200 zl of petroleum ether, and the extract was washed with water without dehydration using anhydrous sodium sulfate. When attempting to distill it, dicyclohexylurea was produced as a by-product due to hydrolysis and deposited in large quantities on the vessel wall, making it difficult to obtain dicyclohexylcarbodiimide as a distillate.

特許出願人　東し株式会社 　１１− ５１４−Patent applicant: Toshi Co., Ltd. 11- 514-

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] ジシクロヘモシル尿素をオキシ塩化リンとピリジン塩基
で処理してジシクロへキシルカルボジイミドを製造する
方法において、反応生成液を強制攪拌しつつ冷却するこ
とにより微粒の固状物を析出させ固液分離して除去した
後、液相部を蒸留することによりジシクロへキシルカル
ボジイミドを単離することを特徴とするジシクロへキシ
ルカルボジイミドの製造法。In a method for producing dicyclohexylcarbodiimide by treating dicyclohemosyl urea with phosphorus oxychloride and pyridine base, the reaction product solution was cooled while being forcibly stirred to precipitate fine solid particles, which were removed by solid-liquid separation. 1. A method for producing dicyclohexylcarbodiimide, which comprises subsequently isolating dicyclohexylcarbodiimide by distilling the liquid phase.