JPS60149588A - インドール誘導体およびその医薬への応用 - Google Patents
インドール誘導体およびその医薬への応用Info
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- JPS60149588A JPS60149588A JP59262636A JP26263684A JPS60149588A JP S60149588 A JPS60149588 A JP S60149588A JP 59262636 A JP59262636 A JP 59262636A JP 26263684 A JP26263684 A JP 26263684A JP S60149588 A JPS60149588 A JP S60149588A
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- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/06—Peri-condensed systems
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
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- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はピロロインドール誘導体、その製迅方法、並ひ
にそれらを含有する医薬組成物に関する。
にそれらを含有する医薬組成物に関する。
構成および目的
本発明は式（１）
（式中、＋７は水素あるいは直鎖または分枝鎖状Ｃ１４
アルキル基、＋７．およびＲ２は同一ま）こは異なって
水素、ハロゲンまたはＣｌ−１アルキル括を表わす）で
示されるピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドール誘導体
であって、ラセミ体または光学活性な異性体を包含する
化合物、並びにその薬学的に許容し得る塩、特に酸何加
塩を提供するものである。
アルキル基、＋７．およびＲ２は同一ま）こは異なって
水素、ハロゲンまたはＣｌ−１アルキル括を表わす）で
示されるピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドール誘導体
であって、ラセミ体または光学活性な異性体を包含する
化合物、並びにその薬学的に許容し得る塩、特に酸何加
塩を提供するものである。
本発明の化合物１［工（１）ｔＪ以上の反応式に従−）
で製造することができる。
で製造することができる。
反応式
（）
（２
上記反応式に於いて、Ｒ′−アルキル（好ましく（」エ
ヂル）、Ｘ−ハロゲン（好ましくは沃素）である。
ヂル）、Ｘ−ハロゲン（好ましくは沃素）である。
１？′がアルギル基、特にエヂルである式（１１）で表
わされる出発物質のエステルはＮ−アミノインドール（
この化合物は八、Ｎ、Ｋｏｓｔら（Ｃ，Δ、５４．１９
６４）の方法で得られる）から、Ｉｌ、ＲａｐＯｐＯｒ
ｔら（ｉＡ、ｃ、、ｓ、 ｒ＋９５ｇ１ 。
わされる出発物質のエステルはＮ−アミノインドール（
この化合物は八、Ｎ、Ｋｏｓｔら（Ｃ，Δ、５４．１９
６４）の方法で得られる）から、Ｉｌ、ＲａｐＯｐＯｒ
ｔら（ｉＡ、ｃ、、ｓ、 ｒ＋９５ｇ１ 。
８０、５５７４−５）の方法に従って得ることができる
。。
。。
本発明方法によれは、出発物質のエステル（１］）を、
周囲温度において、錫の存在下、塩酸で水素添加づ゛る
と化合物（ＩＩＤがｊ’Ｊられる３゜次いで、この化合
物（ＩＩＩ）をトリメチルアルミ−ラムの存在下、エチ
レンジアミンと反応さＵ″で１？が水素である式（１）
の化合物を得るが、あるいは、例えばジイソプロピルア
ミンとブヂルリヂウムの存在下、溶媒中でハロゲン化ア
ルキル１１ｘ（式中、ｆｉｌｅ＋−４アルギルであり、
Ｘはハ〔１ゲン、好ましくは沃素である）と反応させて
アルギル化し、得られノこごのアルギル化化合物（１■
）を、トリメデルアルミニウムの存在下、エチレンジア
ミンと反応さ已てＲｈ＜ＣＩ ４アルギル基である式（
１）の化合物を得ろ１．この様にして得られた化合物（
Ｉ）は、周知の方法て酸イス１加塩に変換することかで
きる３、以下に実施例を挙げて本発明を更にε゛（シ＜
説明する。得られた化合物の構造は、元素分析、並びに
ＩＲおよびＮＭＲスペクトルに括づいて確認された。
周囲温度において、錫の存在下、塩酸で水素添加づ゛る
と化合物（ＩＩＤがｊ’Ｊられる３゜次いで、この化合
物（ＩＩＩ）をトリメチルアルミ−ラムの存在下、エチ
レンジアミンと反応さＵ″で１？が水素である式（１）
の化合物を得るが、あるいは、例えばジイソプロピルア
ミンとブヂルリヂウムの存在下、溶媒中でハロゲン化ア
ルキル１１ｘ（式中、ｆｉｌｅ＋−４アルギルであり、
Ｘはハ〔１ゲン、好ましくは沃素である）と反応させて
アルギル化し、得られノこごのアルギル化化合物（１■
）を、トリメデルアルミニウムの存在下、エチレンジア
ミンと反応さ已てＲｈ＜ＣＩ ４アルギル基である式（
１）の化合物を得ろ１．この様にして得られた化合物（
Ｉ）は、周知の方法て酸イス１加塩に変換することかで
きる３、以下に実施例を挙げて本発明を更にε゛（シ＜
説明する。得られた化合物の構造は、元素分析、並びに
ＩＲおよびＮＭＲスペクトルに括づいて確認された。
実施例１ ２−（４，５−ジヒドロ−１！！−イミダゾ
ール−２−イル）−１，２，３，４，５−テトラヒドロ
ピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドールおよびそのフマ
ル酸塩１）マグネデック・スターシー、塩化水素ガス導
入口、塩化カルシウム管をイ；［シた空冷式冷却管およ
び温度計を備え、ドライアイスとイソプロピルアルコー
ルの浴中に置いたｌ、ＱＱＯｍｆｌの三頚フラスコに、
エチル４．５−ジヒドロピロロ［３，２，１−ｈｉ］イ
ンドール−２−カルボキレートｒ５．８ｇ（０，０７３
モル）をエタノール１５０ｍ児と一緒に入れる。
ール−２−イル）−１，２，３，４，５−テトラヒドロ
ピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドールおよびそのフマ
ル酸塩１）マグネデック・スターシー、塩化水素ガス導
入口、塩化カルシウム管をイ；［シた空冷式冷却管およ
び温度計を備え、ドライアイスとイソプロピルアルコー
ルの浴中に置いたｌ、ＱＱＯｍｆｌの三頚フラスコに、
エチル４．５−ジヒドロピロロ［３，２，１−ｈｉ］イ
ンドール−２−カルボキレートｒ５．８ｇ（０，０７３
モル）をエタノール１５０ｍ児と一緒に入れる。
この混合物を一２０°Ｃに冷却し、この温度下において
、溶液が得られるまで塩化水素ガスを吹き込む。
、溶液が得られるまで塩化水素ガスを吹き込む。
次いで顆粒状の錫２６．１ｇ（０，２２ｇ原子量）を一
度に加え、冷浴を除き、室温で２０時間攪拌し続（づる
。黄色の懸濁液が得られるのでこれを水浴上で濃縮し、
無水エタノール１５０ｍｆｌ中にとる。この混合物を冷
却し、アンモニアをｐＨが９〜ＩＯになるまで吹き込ん
て錫塩を沈澱させ、シ濾過してこの錫塩を冷エタノール
で洗浄して洗液をよくきり、得られた炉液を蒸発乾固す
る。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにか
け、塩化メチレンで溶がする。最終的に黄色のｉ＋Ｉ＋
状生成物１１．６５ｇを得る。
度に加え、冷浴を除き、室温で２０時間攪拌し続（づる
。黄色の懸濁液が得られるのでこれを水浴上で濃縮し、
無水エタノール１５０ｍｆｌ中にとる。この混合物を冷
却し、アンモニアをｐＨが９〜ＩＯになるまで吹き込ん
て錫塩を沈澱させ、シ濾過してこの錫塩を冷エタノール
で洗浄して洗液をよくきり、得られた炉液を蒸発乾固す
る。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにか
け、塩化メチレンで溶がする。最終的に黄色のｉ＋Ｉ＋
状生成物１１．６５ｇを得る。
２）マグネチック・スターシー、塩化カルシウド′１′
１をイ」シた還流冷却管、温度計、アルゴン導入１」、
滴下ロートおよびディージ・スターク装置を６ｉｉＩえ
た１００ｍ１のＫｅｌ ｌｅｒフラスコに、アルゴン雰
囲気下、トルエン１６ｎ＋４および強度２５．２％のト
リメチルアルミニウムヘキサン溶液１０．３ｍＪｉ８０
．０２５モル）をこの順序で入れ、ざらに伶却下、］、
６ｎ４（１，４：（ｇまたは０．０２４モルと同等）の
エチレンジアミンをトルエン４．５Ｊに溶かした乙のを
加える。
１をイ」シた還流冷却管、温度計、アルゴン導入１」、
滴下ロートおよびディージ・スターク装置を６ｉｉＩえ
た１００ｍ１のＫｅｌ ｌｅｒフラスコに、アルゴン雰
囲気下、トルエン１６ｎ＋４および強度２５．２％のト
リメチルアルミニウムヘキサン溶液１０．３ｍＪｉ８０
．０２５モル）をこの順序で入れ、ざらに伶却下、］、
６ｎ４（１，４：（ｇまたは０．０２４モルと同等）の
エチレンジアミンをトルエン４．５Ｊに溶かした乙のを
加える。
この混合物を５分間攪拌した後、５０°Ｃに加熱し、こ
の温度で、」二で得た生成物３．３ｇ（０，０１５モル
）をトルエン１５ｍ、１２．に溶かしたものを加える。
の温度で、」二で得た生成物３．３ｇ（０，０１５モル
）をトルエン１５ｍ、１２．に溶かしたものを加える。
次いでこの混合物を６時間加熱還流した後、冷却する。
この混合物を一１０°〜−１５℃の間に冷却した後、攪
拌１・°、水１０．２Ｊで加水分解し、次いて酢酸エチ
ルで抽出する。有機性画分を合わせて塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させる。脂肪
様の固型物質的３ｇが残留し、このものから直接フマル
酸塩を調製する。そのためには、この固型物質をエタノ
ール５０ｍ！中にとり、この溶液を濾過して得たものに
、フマル酸１．５ｇ（０，０１３モル）をエタノール１
００Ｊに入れて濾過した炉液を加える。得られた溶液を
攪拌し、濃縮乾固して残留物をアセトン中にとり、濾過
し、真空乾燥してエタノールから再結晶する。得られた
フマル酸塩の収量はｌ’、 ６５ｇ、融点は１８４．５
−１８６℃である。
拌１・°、水１０．２Ｊで加水分解し、次いて酢酸エチ
ルで抽出する。有機性画分を合わせて塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させる。脂肪
様の固型物質的３ｇが残留し、このものから直接フマル
酸塩を調製する。そのためには、この固型物質をエタノ
ール５０ｍ！中にとり、この溶液を濾過して得たものに
、フマル酸１．５ｇ（０，０１３モル）をエタノール１
００Ｊに入れて濾過した炉液を加える。得られた溶液を
攪拌し、濃縮乾固して残留物をアセトン中にとり、濾過
し、真空乾燥してエタノールから再結晶する。得られた
フマル酸塩の収量はｌ’、 ６５ｇ、融点は１８４．５
−１８６℃である。
実施例２２−メチル−２−（４、５−ジヒドロ−］、
］１１−イミダゾールー２−イル−１，２，４，５−テ
トラヒドロピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドールおよ
びそのフマル酸塩２．１ エチル−２−メチル−１，２
，４，５−テトラヒドロビｒ１にノＩＪ、２．１−回Ｊ
インド−ル−２カルボキレートマグネチツク・スターシ
ー、温度計、アルゴン導入口および滴下ロートを備え、
冷浴中に置いた２５０ｍ児のＫｅｌ ｌｅｒフラスコ中
に、アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン５．６Ｊ
（０，０４モル）およびテトラヒドロフラン（ＴＩＩＰ
）３５ｍ ｌを入れる。この反応混合物を一７０°〜−
７５℃の間に冷却した後、２０分間でブチルリチウムの
１．６Ｍヘギザン溶液２５ｍ、９（０，０４モル）を加
える。
］１１−イミダゾールー２−イル−１，２，４，５−テ
トラヒドロピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドールおよ
びそのフマル酸塩２．１ エチル−２−メチル−１，２
，４，５−テトラヒドロビｒ１にノＩＪ、２．１−回Ｊ
インド−ル−２カルボキレートマグネチツク・スターシ
ー、温度計、アルゴン導入口および滴下ロートを備え、
冷浴中に置いた２５０ｍ児のＫｅｌ ｌｅｒフラスコ中
に、アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン５．６Ｊ
（０，０４モル）およびテトラヒドロフラン（ＴＩＩＰ
）３５ｍ ｌを入れる。この反応混合物を一７０°〜−
７５℃の間に冷却した後、２０分間でブチルリチウムの
１．６Ｍヘギザン溶液２５ｍ、９（０，０４モル）を加
える。
一７０°〜７５℃の温度範囲に１時間保し、１５分間で
エチル１，２，４．５−テトラヒドロピロロ［３，２，
１ｊ鼾ｌ−１インドール−２−カルボキレート７ｇ（０
，０３２２モル）のＴｉ１ｌ’２５ｍ克溶液を加えろ。
エチル１，２，４．５−テトラヒドロピロロ［３，２，
１ｊ鼾ｌ−１インドール−２−カルボキレート７ｇ（０
，０３２２モル）のＴｉ１ｌ’２５ｍ克溶液を加えろ。
温度を一７０’〜−７５℃の間に紐持しノこまよ、２０
分間で沃化メチル１２．４Ｊ（０，２モル）の１’ｌｌ
Ｐ２０ｍｊｉ！溶液を加える。
分間で沃化メチル１２．４Ｊ（０，２モル）の１’ｌｌ
Ｐ２０ｍｊｉ！溶液を加える。
この反応混合物を一７０°〜−７５℃の範囲内に１時間
保った後、室温に３時間３０分放置する。次に反応混合
物を氷水中に注ぎ込む。塩化ナトリウムの飽和溶液とし
、ジエチルエーテルて抽１１０′ろ。、抽出液を水洗し
、Ｎａ２５Ｏｈで乾燥４−る。ｔｉ機層を分肉１１４°
る１゜これを水浴上で減圧下に蒸発乾固する。残留した
油状物質をシリカ・カラムに通し、塩化メチレンを溶離
剤として精製する。
保った後、室温に３時間３０分放置する。次に反応混合
物を氷水中に注ぎ込む。塩化ナトリウムの飽和溶液とし
、ジエチルエーテルて抽１１０′ろ。、抽出液を水洗し
、Ｎａ２５Ｏｈで乾燥４−る。ｔｉ機層を分肉１１４°
る１゜これを水浴上で減圧下に蒸発乾固する。残留した
油状物質をシリカ・カラムに通し、塩化メチレンを溶離
剤として精製する。
２．２． ２−メチル−２〜（４，５−ジヒドロ １ｌ
ｌ−イミダソール−２−イル）−１，２，４，５−テト
ラヒトしＪビしｒ Ｉ：Ｊ１３，２゜１−ｈｉ］インド
ールおよびそのフマル酸塩マグネデック・スターシー、
還流冷却管、ｈｌｌ−瓜１，１、アルゴン取入［コ、滴
下ロートおよびディージ・スターク装置を備えた５０ｍ
１のＫｅｌ ｌｅｒフラスコに、アルゴン雰囲気下、ト
ルエン１０ｍ４および２５２％強度の１〜リメチルアル
ミニウムヘキサン溶〆夜５．４ｍＪ２゜（０，（１１３
モル）を加え、さらに０℃に冷却してトルエン軸克に溶
かしたユ、チレンノ）２ミン０．９ｍｆｌ（０，０１３
モルに相当）を加える。
ｌ−イミダソール−２−イル）−１，２，４，５−テト
ラヒトしＪビしｒ Ｉ：Ｊ１３，２゜１−ｈｉ］インド
ールおよびそのフマル酸塩マグネデック・スターシー、
還流冷却管、ｈｌｌ−瓜１，１、アルゴン取入［コ、滴
下ロートおよびディージ・スターク装置を備えた５０ｍ
１のＫｅｌ ｌｅｒフラスコに、アルゴン雰囲気下、ト
ルエン１０ｍ４および２５２％強度の１〜リメチルアル
ミニウムヘキサン溶〆夜５．４ｍＪ２゜（０，（１１３
モル）を加え、さらに０℃に冷却してトルエン軸克に溶
かしたユ、チレンノ）２ミン０．９ｍｆｌ（０，０１３
モルに相当）を加える。
ごの混合物を１０分間攪拌し、次いて５０℃に加熱し同
温度下で市に得た生成物１．．９ｇ（０，００８２モル
）のトルエンｌＯｍｆｌ溶液を加えろ。次いで、この混
合物を６＋１！Ｈ間加熱還流しノこ後、冷却させる。こ
の混合物を刊０°〜−１５°Ｃに冷却した後、１（を押
下に水５．４ｍｊｊて加水分解し、次いて酢酸エチルて
抽出ずろ。有機性画分を合わＨ゛て塩化すｊ・リウム溶
液て洗浄し、１１「２燥し、濾過した後、溶媒を蒸発さ
且る。残留した黄色固型物質から直接フマル酸塩を調製
する。
温度下で市に得た生成物１．．９ｇ（０，００８２モル
）のトルエンｌＯｍｆｌ溶液を加えろ。次いで、この混
合物を６＋１！Ｈ間加熱還流しノこ後、冷却させる。こ
の混合物を刊０°〜−１５°Ｃに冷却した後、１（を押
下に水５．４ｍｊｊて加水分解し、次いて酢酸エチルて
抽出ずろ。有機性画分を合わＨ゛て塩化すｊ・リウム溶
液て洗浄し、１１「２燥し、濾過した後、溶媒を蒸発さ
且る。残留した黄色固型物質から直接フマル酸塩を調製
する。
そのためには、この固型物をエタノール２５ｍ、１２．
中にとり、この溶液を濾過し、それにフマル酸０７ｇ（
０，００６モル）をエタノール５０ｍ ｌ−に入れてシ
濾過したシ炉液を加える。得られた溶液を攪拌し、濃縮
乾固して残留物をアセトン中にとり、シ濾過して真空乾
燥し、エタノールから再結晶オろ。得られたフマル酸塩
の融点は１９２−１９４℃である。
中にとり、この溶液を濾過し、それにフマル酸０７ｇ（
０，００６モル）をエタノール５０ｍ ｌ−に入れてシ
濾過したシ炉液を加える。得られた溶液を攪拌し、濃縮
乾固して残留物をアセトン中にとり、シ濾過して真空乾
燥し、エタノールから再結晶オろ。得られたフマル酸塩
の融点は１９２−１９４℃である。
実施例３ ２−ｎ−プロピル−２−（４，５ンヒｌ；’
ｖ＋ Ｉ１１イミダソール−２＝イル）７−メチル−１
，２，４，５−フ用・フヒＩ：” ［Ｊビし）〔）ｌ：
（，２，ｉ−舅１］インドールマル酸塩 ３１、５−メチル−１−二トロソ−２，３−ノヒト１
１．１１インドール 磁気攪拌装置を備えた５００ｍｆｌの三角フラスコに５
−メチル−２−インドリン［Ｇ事．Ｇｒｉｂｌ＋ｌｅ４
３よひｊｌｌｌｌｏｆｆｍａｎ（ＳｙｎＬｈｃｓ ｉｓ
、 １９７７ 、 ８５９−８６０）の方法に従−〕
でインドールから調製、ＪＩミＮｏｒｄｌａｎｄｅｒら
（Ｊ．ＯｒｇＣｈｅｍ．４６，７７８−７８２、１．９
８ １．）の記載による」を１８ｇ（０．＋ｉモル）
、２０％硫酸を３００ｍ児入れ４。
ｖ＋ Ｉ１１イミダソール−２＝イル）７−メチル−１
，２，４，５−フ用・フヒＩ：” ［Ｊビし）〔）ｌ：
（，２，ｉ−舅１］インドールマル酸塩 ３１、５−メチル−１−二トロソ−２，３−ノヒト１
１．１１インドール 磁気攪拌装置を備えた５００ｍｆｌの三角フラスコに５
−メチル−２−インドリン［Ｇ事．Ｇｒｉｂｌ＋ｌｅ４
３よひｊｌｌｌｌｏｆｆｍａｎ（ＳｙｎＬｈｃｓ ｉｓ
、 １９７７ 、 ８５９−８６０）の方法に従−〕
でインドールから調製、ＪＩミＮｏｒｄｌａｎｄｅｒら
（Ｊ．ＯｒｇＣｈｅｍ．４６，７７８−７８２、１．９
８ １．）の記載による」を１８ｇ（０．＋ｉモル）
、２０％硫酸を３００ｍ児入れ４。
この溶液を０℃に冷却し、亜硝酸サトリウム９７ｇ（０
１４モル）の水３０ｍ，ｌ中溶液を加えろ。この添）Ｊ
１］の間中、反応混合物を０℃に保つ。
１４モル）の水３０ｍ，ｌ中溶液を加えろ。この添）Ｊ
１］の間中、反応混合物を０℃に保つ。
０℃で３０分間攪拌した後、水層をエーテル５００ｎ＋
４で抽出する。エーテル層を水、次いで塩化すトリウム
飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を減圧蒸留する。得られた生成物をそのまま次の工程に
用いる。
４で抽出する。エーテル層を水、次いで塩化すトリウム
飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を減圧蒸留する。得られた生成物をそのまま次の工程に
用いる。
３２、５−メチル−２．３ージヒドロ−ＩＩＩ−インド
ール−１−アミン 機械的＋１を押装置、冷却管、滴下ロートおよび温度計
を備えた２兇の三角フラスコに）′ルコン雰囲気下、水
素化リヂウムアルミニウム６．０８ｇ（０．１．６モル
）およびテトラヒト〔ｌフラン（１’ｌｌＦ）：（００
ｎ劃を入れろ。
ール−１−アミン 機械的＋１を押装置、冷却管、滴下ロートおよび温度計
を備えた２兇の三角フラスコに）′ルコン雰囲気下、水
素化リヂウムアルミニウム６．０８ｇ（０．１．６モル
）およびテトラヒト〔ｌフラン（１’ｌｌＦ）：（００
ｎ劃を入れろ。
ごの懸／６３液に、」二で得た化合物２２ｇ（０． １
４モル）を１’ｌＩＰ：（ＱＯｍＪｌ！．に溶かし）こ
ものを加える。温度を３５℃に保つ。
４モル）を１’ｌＩＰ：（ＱＯｍＪｌ！．に溶かし）こ
ものを加える。温度を３５℃に保つ。
この反応混合物を２０°Ｃで４時間攪拌した後、加水分
解する（水、１０１ｎＪ２）。次いで１Ｎ ＮａＯｌｌ
１．Ｏｎ劃、更に水２０１ｎ克を加える。
解する（水、１０１ｎＪ２）。次いで１Ｎ ＮａＯｌｌ
１．Ｏｎ劃、更に水２０１ｎ克を加える。
この懸澗液を２０°Ｃで３０分間攪拌した後、シ濾過し
、残渣をエーテルで洗浄する。
、残渣をエーテルで洗浄する。
有機層を硫酸す）・リウムて乾燥する。溶媒を減圧蒸留
する。得られた化合物をそのまま次の工程に用いる。
する。得られた化合物をそのまま次の工程に用いる。
３、３． エチル２−（［５−メチル−２，３ージヒド
ロ １１１インドール〜１−イルコイミノ）プロパノエ
ート磁気攪拌装置および冷却管をｔ；１１えた５００ｍ
Ｊ２．のフラスコ（−口）に、アルゴン雰囲気士、上
記の化合物２０ｇ（０１３モル）、エチルビルへ− １
− １６．２１℃ｇ（０．Ｅモル）、エタノール２０．
０＋＋＋克および耐酸［１．５１ｎｆｌを入れろ．、こ
の反応混合物を８０℃で５時間橙拌ずろ。ｍ＆ 川’−
Ｆ’にエタノールを留去し、残留物をカラムクロマトク
ラフィー（ＳｌＯ，；溶離剤−ノク［ノヘギザン／エー
テル（２：１．））により精製する。得られた化合物を
、そのまま次工程に用いる。
ロ １１１インドール〜１−イルコイミノ）プロパノエ
ート磁気攪拌装置および冷却管をｔ；１１えた５００ｍ
Ｊ２．のフラスコ（−口）に、アルゴン雰囲気士、上
記の化合物２０ｇ（０１３モル）、エチルビルへ− １
− １６．２１℃ｇ（０．Ｅモル）、エタノール２０．
０＋＋＋克および耐酸［１．５１ｎｆｌを入れろ．、こ
の反応混合物を８０℃で５時間橙拌ずろ。ｍ＆ 川’−
Ｆ’にエタノールを留去し、残留物をカラムクロマトク
ラフィー（ＳｌＯ，；溶離剤−ノク［ノヘギザン／エー
テル（２：１．））により精製する。得られた化合物を
、そのまま次工程に用いる。
３４ エチル−７＝メヂル−４，５ンヒト（ｌピｖＪｃ
）［３。
）［３。
２、１−ｈｉ］インドール−２−カルボキレート磁気攪
拌装置および冷却管をｆ＋ｉ；ｉえた２５１１劃のａ
Ｓ（：フラスコ１に、アルゴン雰囲気−１”、、Ｉ：で
１１、Ｉた化合物７ｇ（０．０２８モル）および酢酸８
■兇を入れ、ＢＰ３エーフーラート３．４２ｍ１０．０
２８モル）を加えろ。この反応混合物を９０℃で５０分
間攪拌する。これを冷却し、加水分解する（水、４０ｍ
ｆｌ）。水層をエーテル抽出する（３Ｘｚｏｏｍ克）。
拌装置および冷却管をｆ＋ｉ；ｉえた２５１１劃のａ
Ｓ（：フラスコ１に、アルゴン雰囲気−１”、、Ｉ：で
１１、Ｉた化合物７ｇ（０．０２８モル）および酢酸８
■兇を入れ、ＢＰ３エーフーラート３．４２ｍ１０．０
２８モル）を加えろ。この反応混合物を９０℃で５０分
間攪拌する。これを冷却し、加水分解する（水、４０ｍ
ｆｌ）。水層をエーテル抽出する（３Ｘｚｏｏｍ克）。
有機層を重炭酸すトリウム溶液、次いて塩化ナトリウム
飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。
飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。
溶媒を減圧下に留去し、残留物をカラムクロマトグラフ
ィー（Ｓｉｎ２；溶離剤−シクロヘキサン／エーテル（
２・１））により精製する。得られたエステル（Ｈ）を
次工程に供する。
ィー（Ｓｉｎ２；溶離剤−シクロヘキサン／エーテル（
２・１））により精製する。得られたエステル（Ｈ）を
次工程に供する。
３．５ エチル〜７−メチル−１，２，４，５−テトラ
ヒドロピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カ
ルボキレート磁気攪拌装置および冷却管を備えた５０ｍ
児の三角フラスコにユ、タノール２１ｍ 克を入れる。
ヒドロピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カ
ルボキレート磁気攪拌装置および冷却管を備えた５０ｍ
児の三角フラスコにユ、タノール２１ｍ 克を入れる。
このエタノールを一１０℃において塩酸で飽和する。」
二で得たエステル２．４ｇ（０，０１１モル）、次いで
錫３．８ｇ（０，０３２ｇ原子量）を加える。この反応
混合物を＋２０℃で８時間攪拌する。溶媒を減圧下に留
去し、残留物をエタノール５ｏＪに溶かず。この混合物
を、ｐＨ９になるまでアンモニアで飽和する。この懸蜀
液を濾過し、減圧下にエタノールを留去する。残留物を
水に溶かし、水層をエーテル抽出する（３００ｍＪｌ）
；このエーテル層を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し
た後、硫酸ナトリウムで乾燥する。かくしてエステル（
■）を得る。
二で得たエステル２．４ｇ（０，０１１モル）、次いで
錫３．８ｇ（０，０３２ｇ原子量）を加える。この反応
混合物を＋２０℃で８時間攪拌する。溶媒を減圧下に留
去し、残留物をエタノール５ｏＪに溶かず。この混合物
を、ｐＨ９になるまでアンモニアで飽和する。この懸蜀
液を濾過し、減圧下にエタノールを留去する。残留物を
水に溶かし、水層をエーテル抽出する（３００ｍＪｌ）
；このエーテル層を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し
た後、硫酸ナトリウムで乾燥する。かくしてエステル（
■）を得る。
３．６．エチル−２，−ｎ−プロピル−７−メチル−１
，２，４，５−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｈｉ
］インドール−２＝カルボキレート 磁気攪拌装置を備えた５ｏｏｎ、Ｍの３頚フラスコにア
ルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン０．６００ｇ（
０，００６モル）およびＴＨＦ５＋ｎ４を入れる。この
溶液を７８℃に冷却し、１１−プチルリチ１クムのヘキ
サン溶液３．７５ｍ児（０，００６モル）を加える。こ
の溶液を一７８℃で３０分間攪拌し、上で得たエステル
ＩＩＩ １．１５ｇ（０，００５モル）をＴＩＩＦＩＯ
Ｊに入れて加える。この反応混合物を一７８℃で１時間
攪拌する（茶色に着色）。１−ヨードプロパン１．０２
ｇ（０，００６モル）をＴｌｌＰ５ｍＪｌに入れて加え
る。 この反応混合物を一７８℃で１ ＋＋ｊｉ間、次
いで２０ ”Ｃで１時間攪拌する。この混合物を加水分
解する（水、１０Ｊ）。水層をエーテルで抽出する。こ
のエーテル層を水、次いで塩化ナトリウムの飽和溶液で
洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥する。得られたエス
テル（ＩＶ）を次の工程に用いる。
，２，４，５−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｈｉ
］インドール−２＝カルボキレート 磁気攪拌装置を備えた５ｏｏｎ、Ｍの３頚フラスコにア
ルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン０．６００ｇ（
０，００６モル）およびＴＨＦ５＋ｎ４を入れる。この
溶液を７８℃に冷却し、１１−プチルリチ１クムのヘキ
サン溶液３．７５ｍ児（０，００６モル）を加える。こ
の溶液を一７８℃で３０分間攪拌し、上で得たエステル
ＩＩＩ １．１５ｇ（０，００５モル）をＴＩＩＦＩＯ
Ｊに入れて加える。この反応混合物を一７８℃で１時間
攪拌する（茶色に着色）。１−ヨードプロパン１．０２
ｇ（０，００６モル）をＴｌｌＰ５ｍＪｌに入れて加え
る。 この反応混合物を一７８℃で１ ＋＋ｊｉ間、次
いで２０ ”Ｃで１時間攪拌する。この混合物を加水分
解する（水、１０Ｊ）。水層をエーテルで抽出する。こ
のエーテル層を水、次いで塩化ナトリウムの飽和溶液で
洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥する。得られたエス
テル（ＩＶ）を次の工程に用いる。
３．７．２−ｎ−プロピル−２−（４、５−ジヒドＣＪ
−１１１−イミダゾール−２−イル）−７−メチル−１
，２，４，５−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｈｉ
］インドールおよびそのフマル酸塩 ａ、磁気攪拌装置および冷却管を備えた５０ｍ ｌの三
角フラスコにアルゴン雰囲気下、トルエン１０ｍ！およ
び強度２５％のトリメチルアルミニウムヘキサン溶液４
．５ｍ、Ｍ （０，０１１モル）を入れる。この溶液を
一１０°Ｃに冷却し、次いでエチレンジアミンｏ、６４
０ｇ（０，吋１モル）をトルエン５ｎ４に入れて加える
。この反応混合物を２０℃に戻しノこ後、３．６．で得
たエステル（ＩＶ）１．２２ｇ（０，００４４モル）を
トルエンｌＯｍＪｉ！に入れて加える。 この反応混合
物を１１０℃で４時間攪拌する。これを−１０℃に冷却
した後、加水分解（水、５ｍｊ２．）Ｌ、酢酸エチル５
０ｍｆｌを加える。この混合物を０℃で３０分間攪拌し
た後、濾過する。炉液をＮａ２５ｏ、で乾燥する。
−１１１−イミダゾール−２−イル）−７−メチル−１
，２，４，５−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｈｉ
］インドールおよびそのフマル酸塩 ａ、磁気攪拌装置および冷却管を備えた５０ｍ ｌの三
角フラスコにアルゴン雰囲気下、トルエン１０ｍ！およ
び強度２５％のトリメチルアルミニウムヘキサン溶液４
．５ｍ、Ｍ （０，０１１モル）を入れる。この溶液を
一１０°Ｃに冷却し、次いでエチレンジアミンｏ、６４
０ｇ（０，吋１モル）をトルエン５ｎ４に入れて加える
。この反応混合物を２０℃に戻しノこ後、３．６．で得
たエステル（ＩＶ）１．２２ｇ（０，００４４モル）を
トルエンｌＯｍＪｉ！に入れて加える。 この反応混合
物を１１０℃で４時間攪拌する。これを−１０℃に冷却
した後、加水分解（水、５ｍｊ２．）Ｌ、酢酸エチル５
０ｍｆｌを加える。この混合物を０℃で３０分間攪拌し
た後、濾過する。炉液をＮａ２５ｏ、で乾燥する。
溶媒を減圧下に留去する。生成物から直接フマル酸塩を
調製する。
調製する。
ｂ、ｍ気攪拌装置を備えた２５０ｍｆｌのフラスコ（−
口）にａ、で得た化合物をエタノール２０ｍＪｌ中に入
れたしのを導入し、フマル酸０．５００ｇ（０，００４
２モル）をエタノール３０ｍｆｌに入れた加える。この
溶液を：（０分間攪拌した後、エタノールを減圧下に留
去する３、残留物をエーテル中にとる。濾過し、真空乾
燥した後、エタノールから再結晶する。こうして融点１
７８．１８０℃のフマル酸塩を得る。
口）にａ、で得た化合物をエタノール２０ｍＪｌ中に入
れたしのを導入し、フマル酸０．５００ｇ（０，００４
２モル）をエタノール３０ｍｆｌに入れた加える。この
溶液を：（０分間攪拌した後、エタノールを減圧下に留
去する３、残留物をエーテル中にとる。濾過し、真空乾
燥した後、エタノールから再結晶する。こうして融点１
７８．１８０℃のフマル酸塩を得る。
以上の実施例と同様にして得られた本発明の化合物群を
次の表１に示す。
次の表１に示す。
紅
化合物Ｒ，Ｒ７Ｒ塩 八１．＋１．（’Ｃ）番号
Ｉ ＩＩ ＩＩ ＩＩ フマル酸塩＋８４１）！６安息
香酸塩１４６−１４８ ２ Ｈ＋１ ＣＨ３フマル酸塩１９２−１９４３ ＩＩ
Ｉｔ Ｃ７＋１５ フマル酸塩１６２−１．６４４
ＩＩ Ｉｔ ｎｃ３１１−、フマル酸塩２０２−２０４
５ ＩＩ Ｉｆ ｎＣ，、、ｌｌ＋フマル酸塩１７１−
１７３６ ８ＬＣ１ｌｌ ＩＩ フマル酸塩１９５−１
９６７ ８−ＣＩ ＩＩ Ｃ１（３フマル酸塩 ９４−
９９８ ８−ＣＩ ＩＩ ｎｃ３１１．＋フマル酸塩２
０２−２０４９ ７−Ｆ Ｉ １１ フマル酸塩１３７
−１４１１０ ７−Ｐ ＩＩ ＣＩ＋３ フマル酸塩１
．４７−１５０］ １ ７−Ｆ Ｉｔ ｎｃ３１１７フ
マル酸塩２００−２０３１２ ７−Ｃ１１３Ｈ１１フマ
ル酸塩１６ｇ−１７２１３’ ７ Ｃｌ１３ＩＩ ｎｃ
３ｔ１７フマル酸塩１７８−１８０１４ ６−ＣＩ＋３
８−Ｃｌ＋、 ＩＩ フマル酸塩２１７−２１９１５
６−ＣＩ＋３８−Ｃ１３Ｃ１ｌ、フマル酸塩２０７−２
１０１６ ６−ＣＩ＋３８−ＣＩＩ３ ｎｃ３１１７−
フマル酸塩＋ｇｏ−ｔｓ５本発明の化合物１！″ｌを薬
理実験にか（プたところ、Ｃ２−拮抗剤として有用であ
ることがわかった。
香酸塩１４６−１４８ ２ Ｈ＋１ ＣＨ３フマル酸塩１９２−１９４３ ＩＩ
Ｉｔ Ｃ７＋１５ フマル酸塩１６２−１．６４４
ＩＩ Ｉｔ ｎｃ３１１−、フマル酸塩２０２−２０４
５ ＩＩ Ｉｆ ｎＣ，、、ｌｌ＋フマル酸塩１７１−
１７３６ ８ＬＣ１ｌｌ ＩＩ フマル酸塩１９５−１
９６７ ８−ＣＩ ＩＩ Ｃ１（３フマル酸塩 ９４−
９９８ ８−ＣＩ ＩＩ ｎｃ３１１．＋フマル酸塩２
０２−２０４９ ７−Ｆ Ｉ １１ フマル酸塩１３７
−１４１１０ ７−Ｐ ＩＩ ＣＩ＋３ フマル酸塩１
．４７−１５０］ １ ７−Ｆ Ｉｔ ｎｃ３１１７フ
マル酸塩２００−２０３１２ ７−Ｃ１１３Ｈ１１フマ
ル酸塩１６ｇ−１７２１３’ ７ Ｃｌ１３ＩＩ ｎｃ
３ｔ１７フマル酸塩１７８−１８０１４ ６−ＣＩ＋３
８−Ｃｌ＋、 ＩＩ フマル酸塩２１７−２１９１５
６−ＣＩ＋３８−Ｃ１３Ｃ１ｌ、フマル酸塩２０７−２
１０１６ ６−ＣＩ＋３８−ＣＩＩ３ ｎｃ３１１７−
フマル酸塩＋ｇｏ−ｔｓ５本発明の化合物１！″ｌを薬
理実験にか（プたところ、Ｃ２−拮抗剤として有用であ
ることがわかった。
本発明化合物群のインビトロにおけるＣ２−受容体に対
する拮抗剤としての強さおよび選択性を調べた。
する拮抗剤としての強さおよび選択性を調べた。
化合物の１）Δ、値をＧ、Ｍ、Ｄｒｅｗ （Ｅｕｒｏｐ
ｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｙ、４２（１９７７）＋２３−１３０）の方法に従い、
３０ ｎ Ｍプラゾシンおｊ；びｌμλ１コカインの（
＋：存在下１辰動数０．１１１ｚて刺激されている精管
について、周知のα、−アゴニストであるクロニジンの
阻害作用としてめた。
ｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｙ、４２（１９７７）＋２３−１３０）の方法に従い、
３０ ｎ Ｍプラゾシンおｊ；びｌμλ１コカインの（
＋：存在下１辰動数０．１１１ｚて刺激されている精管
について、周知のα、−アゴニストであるクロニジンの
阻害作用としてめた。
本発明化合物のｐΔ、値は７から９５の範囲内てあっ）
こ１゜ 本発明化合物群は強いＣ２−拮抗性ｊ１ｊを有している
ので、抑うつ症（単独、または神経細胞のとりこみ機構
を阻害する様な他の製品と併用してもよい）、低血圧症
、術後の回腸麻痺、喘息および肥ｌ、ｊ、ｌｉ症の治療
に用いることができる。
こ１゜ 本発明化合物群は強いＣ２−拮抗性ｊ１ｊを有している
ので、抑うつ症（単独、または神経細胞のとりこみ機構
を阻害する様な他の製品と併用してもよい）、低血圧症
、術後の回腸麻痺、喘息および肥ｌ、ｊ、ｌｉ症の治療
に用いることができる。
その様な医薬組成物は、経１コ、経直腸または非９．イ
ロ投与に適した剤形（例えばカプセル、錠剤、ベレット
、ゼラヂンカプセルまたは溶液、あるいは峰ＩＩ投与に
適したシロップまたは懸濁液）に製剤化４〜ろことかで
きる。要すれば適当な賦形剤を含有さ且てもよい。。
ロ投与に適した剤形（例えばカプセル、錠剤、ベレット
、ゼラヂンカプセルまたは溶液、あるいは峰ＩＩ投与に
適したシロップまたは懸濁液）に製剤化４〜ろことかで
きる。要すれば適当な賦形剤を含有さ且てもよい。。
１日当たりの投与量は経口時、０．１−１０１＋ｇ／ｋ
ｇとり′ること力できる。
ｇとり′ること力できる。
特許出願人 シンセラポ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １１式（■）： １イ。 （式中、Ｉ＜は水素あるいは直鎖または分枝鎖状Ｃ４−
。 アルキル基、ＲＩおよびＲ２は同一または異なって水素
、ハロゲンまたはＣ０−４アルキル基を表わす）で示さ
れるラセミ体および光学活性な異性体を包含ずろピロロ
［３，２，１−ｈｉ］インドール誘導体およびその塩。 ２、第１項に記載の式（Ｉ）で示されるピロロ−インド
・−ル誘導体の製造方法であって、式（■）：（式中、
Ｒ１およびＩｔ、は第１項に記載の定義に従い、Ｉ＋’
はアルギル基を表わす） ・で示されるエステル体を、周囲温度において、錫の存
在下、塩酸により水素添加して式（１）（式中、ＲＩ、
ｌｂおよびＲ’は前述の定義に従う）で示される化合物
を得、次いで、 式（１）の化合物を、トリメデルアルミニウムの存在下
、エチレンジアミンと反応さ仕てＲか水素である式（Ｉ
）の化合物を得るか、ｌ＜は、式（Ｉｌｌ）の化合物を
、ハロゲン化アルキルｌ１Ｘ（式中、ＲはＣ１−４アル
キル、Ｘはハロゲンを表わす）と反応させてアルキル化
し、得られた式（ＩＶ ） ：に２ （式中、Ｒ，、＋７．およびＲ′は前述の定義に従う）
で示される化合物を、トリメチルアルミニウムの存在下
、エチレンジアミンと反応させて１１がアルキルであろ
式（Ｄの化合物を得、更に、 所望により得られた化合物（１）を薬学的に許容し得る
塩に変換することからなる方法。 ３、第１項に記載のピロロ−インドール誘導体を活性成
分とし、薬学的に許容し得る賦形剤を含有してなる医薬
組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8319850 | 1983-12-12 | ||
| FR8319850A FR2556345B3 (fr) | 1983-12-12 | 1983-12-12 | Derive de pyrrolo(3,2,1-hi) indole, sa preparatio n et son application en therapeutique |
| FR8414839 | 1984-09-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60149588A true JPS60149588A (ja) | 1985-08-07 |
| JPH0447673B2 JPH0447673B2 (ja) | 1992-08-04 |
Family
ID=9295079
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59262636A Granted JPS60149588A (ja) | 1983-12-12 | 1984-12-11 | インドール誘導体およびその医薬への応用 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60149588A (ja) |
| CA (1) | CA1238326A (ja) |
| FR (1) | FR2556345B3 (ja) |
| ZA (1) | ZA849645B (ja) |
-
1983
- 1983-12-12 FR FR8319850A patent/FR2556345B3/fr not_active Expired
-
1984
- 1984-12-11 ZA ZA849645A patent/ZA849645B/xx unknown
- 1984-12-11 JP JP59262636A patent/JPS60149588A/ja active Granted
- 1984-12-11 CA CA000469792A patent/CA1238326A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1238326A (en) | 1988-06-21 |
| ZA849645B (en) | 1985-07-31 |
| FR2556345B3 (fr) | 1986-07-11 |
| FR2556345A1 (fr) | 1985-06-14 |
| JPH0447673B2 (ja) | 1992-08-04 |
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