JPS60149562A - Novel piperidine derivative and preparation thereof - Google Patents

Abstract

NEW MATERIAL:A compound expressed by formula I [R is substituted benzoyl, substituted thiobenzoyl, (substituted) imidazolylmethyl, benzoylimidazole, N-methyl-N'-cyanoamidino or S-methyl-N-cyano-thiocarbamoyl; R<1>-R<3> are H, lower alkyl or lower alkoxyl; A is O or S] and a salt thereof. EXAMPLE:1-(3,40Methylenedioxythiobenzoyl)-3-(3,4,5-trimethoxybenzamido )piperidine. USE:An antiulcer agent capable of exhibiting effect on positive promotion of the repair of ulcerous tissues and prevention of the worsening by aggressive factors at the same time, and improvement in pain and other uncomfortable subjective symptoms. PREPARATION:A compound expressed by formula II is reacted with a compound expressed by formula III (X is halogen or methylmercapto) in an inert solvent at ordinary temperature - the boiling point of the solvent for several hours to afford the aimed compound expressed by formula I .

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なピペリジン誘導体、さらに訂しくは、″
１−置換−３−置換）ｌミノピペリジン誘導体およびそ
の薬理学的に許容される塩に関づる。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention provides novel piperidine derivatives, more specifically, “
1-substituted-3-substituted) l minopiperidine derivatives and pharmacologically acceptable salts thereof.

本発明の化合物はＦ記の一般式 り式中、Ｒは置換ベンゾイル、置換ヂＡベンゾイル、置
換又は未置換イミダゾリルメチル、ベンゾイミダゾール
、Ｎ−メチル−Ｎ′−シアノアミジノ又はＳ−メチル−
Ｎ−シアノ−チオカルバモイル基を示し、Ｒ’　、Ｒ２
、Ｒ３は同−又はそれぞれ異なって水素、低級アルキル
又は低級アル」キシ基を示し、Ａは酸素又は硫黄を示り
」で表わされる抗泊瘍作用を有しＣおり、抗潰瘍剤とし
Ｃ有用である。The compound of the present invention has the general formula F, in which R is substituted benzoyl, substituted dibenzoyl, substituted or unsubstituted imidazolylmethyl, benzimidazole, N-methyl-N'-cyanoamidino or S-methyl-
N-cyano-thiocarbamoyl group, R', R2
, R3 are the same or different and represent hydrogen, lower alkyl, or lower alkoxy group, and A represents oxygen or sulfur. It is.

消化性潰瘍の発生過程は複雑て゛あるが、要は胃粘膜に
対する防禦因子と攻撃因子のアンバランスにより発生す
るといわれている。The process of development of peptic ulcer is complex, but it is said that it occurs due to an imbalance between protective factors and aggressive factors against the gastric mucosa.

１１酸のない所に潰瘍なし″（同ａｃｉｄ　＋＋ｏ　ｕ
ｌｃｅｒ）は従来からよく知られていｌζことである。11 No ulcers where there is no acid” (same acid ++ u
lcer) is well known from the past.

しかし、無Ｍ（ｎｏ　ａｃｉｄ　）に近くできる抗コリ
ン薬でも潰瘍の悪化および再発の予防には無効である。However, even anticholinergic drugs that are nearly free of M (no acid) are ineffective in preventing ulcer aggravation and recurrence.

このように潰瘍が新たに発生するのを予防Ｖる薬物と、
一旦治癲縮少した潰瘍が再発するのを予防Ｊる薬物は別
種のもので、従来それぞれの症状に応じ１．：抗潰瘍桑
が選ばれ（さた。まｌこ、胃腸管の迷走神経と内臓神経
においＣは胃酸分泌の刺激と抑制が両神経を介して行な
われるため、迷走神経抑制では、酸分泌が抑制されるが
逆に内臓神経優位となり、血管収縮をともなう血流低下
をまねく、これはひい−Ｃは胃粘膜の防禦因子の劣化に
つながる。一方、逆に内職神経抑制（゛は胃粘膜血流増
加をともない、潰瘍洛復の促進につながる。Drugs that prevent new ulcers from forming in this way,
There are different types of drugs used to prevent the recurrence of ulcers that have been healed, and conventionally, there are 1. : Anti-ulcer mulberry was selected (Sata.Maruko, C in the vagus nerve and splanchnic nerve of the gastrointestinal tract. Stimulation and inhibition of gastric acid secretion are carried out via both nerves, so vagus nerve inhibition inhibits acid secretion. However, conversely, visceral nerves become dominant, leading to decreased blood flow accompanied by vasoconstriction, which leads to deterioration of protective factors in the gastric mucosa. This increases blood flow and promotes ulcer recovery.

このように攻撃因子の抑制と潰瘍組織修復の促進とは、
同時に起こることがないように考えられ、抗潰瘍薬が別
々に考えられ選択使用され（きた。In this way, suppression of aggressive factors and promotion of ulcer tissue repair are
Anti-ulcer drugs have been considered separately and used selectively because it is thought that they cannot occur simultaneously.

従来から両作用を有りるといわれた化合物も２〜３存在
したが、これらは実際には攻撃因子の１１０制がそれほ
ど強くなく、組＃！修復が主な作用であった。There have been two or three compounds that have been said to have both effects, but in reality, the attack factor 110 system of these compounds is not so strong, so group #! Restoration was the main effect.

本発明化合物は両作用が共に強力であることからも、従
来の化合物とは異なる作用点を示Ｊと考えられ、従来の
抗潰瘍薬のごとく、潰瘍組織修復を積極的に促進すると
同時に攻撃因子による悪化を防止し、痛み、その他の不
快な自覚症状の改善に効果を示り°ものである。Since both of these actions are strong, the compound of the present invention is thought to have a different point of action from conventional compounds, and like conventional anti-ulcer drugs, it actively promotes ulcer tissue repair while at the same time acting as an attack factor. It has been shown to be effective in preventing pain and other unpleasant subjective symptoms.

一般式［’Ｉ］中、Ｒが置換ベンゾイル、置換チオベン
ゾイルの場合の置換とは、例えばメトキシ、エトキシ、
プロポキシのような低級アルコキシ是、水酸基、メチル
、エチル、プロピルのような低級アルキル基、メチレン
ジオキシ、エチレンジオキシのような低級アルキレンジ
オキシ基の中から任意に選ばれた１〜３個の基により置
換されでいる事を意味する。又、Ｒが置換又は未置換イ
ミダゾリルメチルの場合の置換とは、メチル、エチル、
プロピルのような低級アルキル基により置換されている
事を意味する。In the general formula ['I], when R is substituted benzoyl or substituted thiobenzoyl, substitution means, for example, methoxy, ethoxy,
1 to 3 randomly selected from lower alkoxy groups such as propoxy, hydroxyl groups, lower alkyl groups such as methyl, ethyl, and propyl, and lower alkylene dioxy groups such as methylene dioxy and ethylene dioxy. It means that it is substituted with a group. In addition, when R is substituted or unsubstituted imidazolylmethyl, substitution means methyl, ethyl,
This means that it is substituted with a lower alkyl group such as propyl.

本発明の一般式［１，］の化合物は、−Ｆ記の如くして
製造される。The compound of the general formula [1,] of the present invention is produced as described in -F.

すなわち、不活性溶媒例えばベンゼン、トルエン、ピリ
ジン、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、クロロボ
ルム等又は場合によつ−Ｃはメタノール、エタノール等
の溶媒に、例えば１〜り置換−Ｎ−＜３・−ピペリジル
）ベンズアミドを懸濁又は溶解し、これに所望”づ゛る
置換フェニルカルボン酸や置換フェニルチオカルボン −／レメチル、Ｓ−メチル−Ｎ−シアノチＡカルバモイ
ル等の反応性誘導体、例えば酸りＵライト等あるいは置
換イミダゾリールメチルハライド等、又はジアルキルシ
アノジチオイミドカーボネート等を加え常温ないし用い
た溶媒の沸点におい一ｃ数時間反応させることによって
得ることがＣ′きる。That is, inert solvents such as benzene, toluene, pyridine, dimethylformamide, methylene chloride, chloroborm, etc. or as the case may be, -C is substituted in a solvent such as methanol, ethanol, etc. Benzamide is suspended or dissolved, and the desired "substituted phenylcarboxylic acid, substituted phenylthiocarboxylic acid/remethyl, S-methyl-N-cyanothiocarbamoyl, etc. reactive derivative, such as acid U-light, etc. or substituted C' can be obtained by adding imidazolyl methyl halide, etc., or dialkyl cyanodithioimide carbonate, etc., and reacting for several hours at room temperature to the boiling point of the solvent used.

これを式で示すと以下の如くである。This can be expressed by the following formula.

［　ｌｉｔ　コ　ｔＩｌ］　［ｉｌ ［式中、Ｘはハロゲン原子又はメヂルメルカブト基を表
わし、Ｒ，Ｒ’　）Ｒ２　、Ｒ３およびＡは前記に同じ
］ さらに一般式［Ｉ］でＲが置換チオベンゾイル基である
化合物 ［式中、ｚｌ．ｔｎ置換　エニ）’ｖ　Ｍ　ヲ示し、Ａ
，Ｒ１　。[lit ko tIl] [il [wherein, A certain compound [wherein zl. tn substitution Any)'v M Show, A
, R1.

Ｒ２　、Ｒ３は前記に同じ」は一般式 ［式中、Ａ）Ｒ１　、Ｒ２およびＲ３は前記に同じ］で
表わされる化合物と一般式 Ｚ　−ＣＨＯ［ＩＶ　］ ［式中、Ｚは前記に同じ］で表わされる化合物ならびに
硫黄とを無関係溶媒例えばベンゼン、１〜ルエン、キシ
レン等の溶媒中ぐ加熱する事によっＣも製造づる事がき
る。さらに又、一般式［Ｉ］１”　ＲがＮ−メチル−Ｎ
′−シアノアミジノ基である化合物は、一般式 ［式中、Ａ、Ｒ’　、Ｒ２およびＲ３は前記に同じ」で
表わされる化合物とメチルアミンとを適当な溶媒例えば
メタノール、エタノール等中で至ン晶から溶媒の沸点に
おいて反応させることによっτ製造する事できる。"R2 and R3 are the same as above" refers to a compound represented by the general formula [wherein A) R1, R2 and R3 are the same as above] and a compound represented by the general formula Z -CHO [IV] [wherein Z is the same as above] C can also be produced by heating the compound represented by and sulfur in an unrelated solvent such as benzene, 1-toluene, xylene, etc. Furthermore, general formula [I] 1''R is N-methyl-N
A compound having a '-cyanoamidino group can be obtained by crystallizing a compound represented by the general formula [wherein A, R', R2 and R3 are the same as above] and methylamine in a suitable solvent such as methanol or ethanol. τ can be produced by reacting at the boiling point of the solvent.

一般式［Ｉ］・の化合物のあるものは製薬上許容される
酸付加塩に変換できる。支のようＩま酸付加塩とし°Ｃ
は、ハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機
酸およびシュウ酸、酢酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸
、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、メタンスルホン酸な
どの有機酸の酸付加塩が例示される。Certain compounds of general formula [I] can be converted into pharmaceutically acceptable acid addition salts. As an acid addition salt °C
are acid addition salts of inorganic acids such as hydrohalic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and organic acids such as oxalic acid, acetic acid, citric acid, lactic acid, maleic acid, succinic acid, tartaric acid, mandelic acid, and methanesulfonic acid. is exemplified.

つぎに、本発明化合物の薬理効果につい（以下の試験を
行ない、各表に示す結果を得た。Next, regarding the pharmacological effects of the compounds of the present invention, the following tests were conducted and the results shown in each table were obtained.

胃酸分泌に対する作用 ２４時間絶食したＤＯｎｒｙＬＩ系雄性ラット（体重１
７０〜ｉ９ｏｇ）をエーテル麻酔下（”３１ＴａＶらの
方法により幽門結紮した後、直ちに被検化合物５ｏｍｇ
／Ｋｇを腹腔内投与した。４時間後の胃に貯留した胃液
を採取し、胃液員、遊離Ｍ度、総酸度、ペプシン活性を
測定した。その結果を第１表に示す。Effect on gastric acid secretion DOnryLI male rats fasted for 24 hours (body weight 1
Immediately after pylorus ligation was carried out under ether anesthesia (31 by the method of TaV et al.), 5 omg of the test compound was administered.
/Kg was administered intraperitoneally. Four hours later, the gastric juice accumulated in the stomach was collected, and the gastric juice volume, free M degree, total acidity, and pepsin activity were measured. The results are shown in Table 1.

第　１　表　胃酸分泌の対照からの抑制率（％）酢酸潰
瘍に対する作用 Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（体重２３０〜２５０ｙ）を
用い、国都らの方法に従い酢酸油部（塗（１ｉ法）を作
成した。手術翌日より、被検化合物１００．２００ｍｙ
　／　ｒ＜’ｉを１８日間（１日１回〉経口投与した。Table 1 Suppression rate (%) of gastric acid secretion from control Effect on acetic acid ulcer Using male Wistar rats (body weight 230-250 y), acetic acid oil areas (1i method) were prepared according to the method of Kokuto et al. Surgery. From the next day, test compound 100.200my
/r<'i was orally administered for 18 days (once a day).

投与終了後、胃を摘出し、０．５％ホルマリン溶液ｅ簡
易固定後、治癒係数と修復率とを測定した。その結果を
第２表に示す。After completion of the administration, the stomach was removed, and after simple fixation with 0.5% formalin solution, the healing coefficient and repair rate were measured. The results are shown in Table 2.

本発明化合物は、第１表および第２表に示した如く、強
力な胃酸分泌抑制作用を右づると同時にラットの慢性潰
瘍の治疲を強ツノに促進させる作用があるのぐ、抗潰瘍
剤としＣ極めて有用である。As shown in Tables 1 and 2, the compound of the present invention is an anti-ulcer agent, having a strong suppressive effect on gastric acid secretion and at the same time strongly promoting the healing of chronic ulcers in rats. This is extremely useful.

以下、実施例をもって本発明を更に詳細に説明るが、本
発明はこれらの実施例によって限定されるものではない
。EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be explained in more detail with reference to Examples, but the present invention is not limited by these Examples.

実施例１　１−（３，４−メチレンジオギシチオベンゾ
イル）−３−（３，４，５−トリメトギシベンズアミド
）ピペリジン［ＫＡＳ−４］の製造 トルエン３０ｄに（±）−３，４，５１−リメトキシー
Ｎ−（３−ピペリジル）ペンスアミド５，０７゜硫黄粉
０．５５９及びピペロナール２．６ｇを懸渇し、１０時
間遠流Ｊる。放冷後、析出品を錨取りる。Example 1 Preparation of 1-(3,4-methylenediogysithiobenzoyl)-3-(3,4,5-trimethoxybenzamido)piperidine [KAS-4] (±)-3,4, 0.559 g of 51-rimethoxy N-(3-piperidyl)pensamide 5.07° sulfur powder and 2.6 g of piperonal were suspended and subjected to centrifugal flow for 10 hours. After cooling, the precipitated product is anchored.

ベンゼン−メタノール（１：１）混液から再結晶して１
−（３，４−メチレンジオキシヂＡベンゾイル）−３−
（３，４，５−１−リメトキシベンズアミド）ピペリジ
ン２．３５ｇ（収率７８．３％）を得る。融点２１？−
２２０℃。Recrystallized from a benzene-methanol (1:1) mixture to give 1
-(3,4-methylenedioxydibenzoyl)-3-
2.35 g (yield 78.3%) of (3,4,5-1-rimethoxybenzamido)piperidine are obtained. Melting point 21? −
220℃.

元素分析１１ｉｉｒ（Ｃｚ、＋ＨｚｓＮｚＯｓＳとしＣ
）、ＣＨＮ 計綽値（％）　６０．２５　５，７２　６．１１実測値
（％）　６０，７６　５，７７　６．１８Ｂｒ ＩＲ（ν　）ｃｍ’ ｎａＸ ：３２８０（−Ｎ１１＞、１ｅ２ｇ（＞ｃｍｏ）ＮＭＲ
＜ｄ　ｓ　−ＤＭＳＯ）　δ−１，４０〜２，２０゜（
ｙａ、４　ＩＩ　）　、３．２２〜３．６５　（ｍ、２
　Ｈ）　、３．７３（Ｓ　、３ｔｌ）　、３．８５（ｓ
　、６Ｈ）　、４．００〜４．３３（ｍ、２　Ｈ）　、
４．８０〜５．３４　（Ｉｌｔ、１　目）　、６．０３
（Ｓ　１　２　ト１）　、　６．７５−７．００（ｍ、
　３Ｈ）　、７．１５（ｄ　１　２　ト１　）　。Elemental analysis 11iir (Cz, +HzsNzOsS and C
), CHN Total value (%) 60.25 5,72 6.11 Actual value (%) 60,76 5,77 6.18 Br IR (ν) cm' naX: 3280 (-N11>, 1e2g (>cmo )NMR
<ds-DMSO) δ-1,40~2,20°(
ya, 4 II), 3.22-3.65 (m, 2
H), 3.73 (S, 3tl), 3.85 (s
, 6H), 4.00-4.33 (m, 2H),
4.80-5.34 (Ilt, 1st), 6.03
(S 1 2 To 1), 6.75-7.00 (m,
3H), 7.15(d12t1).

Ｍ　Ｓ　７＋１／　ｅ　：　４５８　（Ｍ　”　）　、
　１９５、１６５実施例２１−（４−ヒドロキシ−３−
メトキシチオベンゾイル）−３−（３，４，５−トリメ
トキシベンズアミド）ピペリジン［ＫＡＳ−３］の製造 実施例１においてビベロナールに代えてバニリンを使用
し同様に反応を行なって１−（４−ヒドロキシ−３−メ
トキシチオベンゾイル）−３−（３，４，５−トリメト
キシベンズアミド）ピペリジン（収率１０％）を得る。MS7+1/e: 458 (M''),
195, 165 Example 21-(4-hydroxy-3-
Production of methoxythiobenzoyl)-3-(3,4,5-trimethoxybenzamido)piperidine [KAS-3] The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 using vanillin instead of biveronal. -3-methoxythiobenzoyl)-3-(3,4,5-trimethoxybenzamido)piperidine (yield 10%) is obtained.

融点１９７−２００℃（メタノール−ベンゼン＜１：１
））。Melting point 197-200℃ (methanol-benzene<1:1
)).

元素分析値（Ｃｚ　３Ｈｚ　ａ　Ｎ２０６　Ｓとして）
、ＣＨＮ 計綽値（％）　６０．００　６．１３　６．０６実測値
（％）　６０．３２　６．５９　６．５６Ｂｒ ＩＲ（ν　）、−１ ｍａ× ：３２７５（−Ｎ　トＩ）　、１６２５（、ｌ＝ｃ＝ｏ
）ＮＭＲ（ｄ　ｓ−ＤＭＳＯ）δ＝１．３〜２．２　（
ｍ。Elemental analysis value (as Cz 3Hz a N206 S)
, CHN Total value (%) 60.00 6.13 6.06 Actual value (%) 60.32 6.59 6.56Br IR (ν), -1 max: 3275 (-N to I), 1625 (, l=c=o
) NMR (d s-DMSO) δ = 1.3 ~ 2.2 (
m.

４１−１　）　、２．３〜２．６　（Ｉｎ、２　Ｈ）　
、２．７〜３，２１Ｌ　、１　ト１　）　、３．２５〜
３．６５　（ｒＩＬ　、　２　ト１　ン　、３．７３（
ｓ　、６Ｈ）　、３．８６（ｓ　、６Ｈ）　、４．０〜
５．０（ｍ　、　４Ｈ）　、　６．７７（ｓ　、１　ト
１）　、　６．９２（ｓ　、２Ｈ）　、７．１８（ｓ　
、２Ｎ）　、　８．００（ｂｒ、’ｄ、Ｉ　Ｈ）ＭＳｍ
／ｅ　：　４６０（Ｍ＋）、　２４９、１９５、１６７
゜実施例３　１−＜３．４−ジメトキシチオベンゾイル
）　−３−（３，４，５−トリメ１−キシベンズアミド
）ピペリジンＬ　Ｋ　Ａ　Ｓ　−１８］の製造 実施例１にお１プるピペロナールの代わりに、ベラトラ
ムアルデヒドを用いて同様に操作し、１−（３，４−ジ
メトキシチオベンゾイル）−３−（３，’４．５−トリ
メトキシベンズアミド）ピペリジン（収率７３，６％）
を得る。融点１７３．５−Ｌ７４．５℃（メタノール）
。41-1), 2.3-2.6 (In, 2H)
, 2.7~3,21L, 1), 3.25~
3.65 (rIL, 2 tons, 3.73 (
s, 6H), 3.86(s, 6H), 4.0~
5.0 (m, 4H), 6.77 (s, 1), 6.92 (s, 2H), 7.18 (s
, 2N), 8.00(br,'d,IH)MSm
/e: 460 (M+), 249, 195, 167
゜Example 3 Production of 1-<3,4-dimethoxythiobenzoyl)-3-(3,4,5-trimethoxybenzamido)piperidine LKAS-18] Piperonal added to Example 1 1-(3,4-dimethoxythiobenzoyl)-3-(3,'4.5-trimethoxybenzamido)piperidine (yield 73.6%)
get. Melting point 173.5-L74.5℃ (methanol)
.

元素分析値（Ｃｚ　４１」３０　Ｎｚ　Ｏｓ　Ｓとして
）、ＣＨＮ 計０１直　（％　）　６０．７４　Ｇ、３７　５．９０
実測値（％＞、６０．７４　６，３７　６．１５　Ｂ　
ｒ ｌＲ（ν　）　ｃｍ−“１ ａｘ ：３２８０（−ＮＨ）　、１６３１　（ンＣ−Ｃ−０）
Ｎ　（ＣＤＣＪ２３　）　δ＝　１．５８〜２．４５　
（１ｒＬ　、４１−１　）　、３．６４〜４．４５　（
１ｎ、５１１）　、３．８９（ｓ　、ｇｌ−１）　、　
３．９４（Ｓ　、６　ト１　）　、　６．８７〜６．９
１　（ｍ　、３Ｉｆ　）　、’７．２０　（ｓ　、２　
Ｈ）　、７．’９１〜７．９６　（ＴＩＬ　、ＩＨ）。Elemental analysis value (as Cz 41" 30 Nz Os S), CHN total 01 shifts (%) 60.74 G, 37 5.90
Actual value (%>, 60.74 6,37 6.15 B
r lR(ν) cm-“1 ax:3280(-NH), 1631 (N-C-C-0)
N (CDCJ23) δ= 1.58 to 2.45
(1rL, 41-1), 3.64-4.45 (
1n, 511), 3.89(s, gl-1),
3.94 (S, 6 to 1), 6.87 to 6.9
1 (m, 3If), '7.20 (s, 2
H), 7. '91-7.96 (TIL, IH).

ＭＳｍ／ｅ　；　４７４（Ｍ”）　、　１９５、１８１
゜友ＩＭ＋’１ｌＪ４　１−（３，４−メチレンジオキ
シベンゾイル）’−３−（３，４，５−１−リメトキシ
チオベンズアミド）ピペリジン［ＫＡＳ−２６Ｊの製造 （ｉ）　（±）−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ（３−
ピペリジル）ベンズアミド９．０９五硫化リン４．１ｇ
をピリジン３８＃ｌｌｉ中に懸濁し、３時間還流する。MSm/e; 474 (M”), 195, 181
゜Friend IM+'1lJ4 1-(3,4-methylenedioxybenzoyl)'-3-(3,4,5-1-rimethoxythiobenzamide)piperidine [Production of KAS-26J (i) (±)-3 ,4,5-trimethoxy-N(3-
Piperidyl) benzamide 9.09 Phosphorus pentasulfide 4.1 g
Suspend in 38 #lli of pyridine and reflux for 3 hours.

冷却してから、氷水中に投入し、クロロホルムで振賑洗
浄したのち、飽和重曹水でアルカリ性にしＣ１クロロホ
ルムで抽出づる。After cooling, the mixture was poured into ice water, washed with chloroform, made alkaline with saturated sodium bicarbonate solution, and extracted with C1 chloroform.

無水ＶＩＩｉＩ酸マグネシウムで乾燥したのち、りＵロ
ホルムを留去づると、（±）−３，４，５−ｉ〜リメト
キシーＮ−（３−ピペリジル）−チオベンズアミドを定
量的に得る。After drying over anhydrous magnesium VIIIil acid, the roform is distilled off to quantitatively obtain (±)-3,4,5-i-rimethoxy N-(3-piperidyl)-thiobenzamide.

（ｉｉ）　（±）−３，４，５−１−リメトキシーＮ（
３−ピペリジル）チオベンズアミド８．６Ｓｊを塩化メ
チレン８０ｍＲに溶解し、ピリジン２．Ｉ　Ｉｄ、を添
加りる。撹拌１・０〜５℃にて、塩化メチレン３０ｄに
溶解した。３．４−メチレンジＡキシベンゾイルクロラ
イド４，８　ＳＪをゆっくり滴下りる。(ii) (±)-3,4,5-1-rimethoxy N(
Dissolve 8.6Sj of 3-piperidyl)thiobenzamide in 80mR of methylene chloride, and dissolve 2.6Sj of pyridine. Add I Id. Stirring 1. Dissolved in 30 d of methylene chloride at 0-5°C. 3. Slowly drop 4-methylenediAxybenzoyl chloride 4,8 SJ.

摘手終了後、空温で５時間撹拌を続ける。After completing the picking, continue stirring at air temperature for 5 hours.

この塩化メチレン溶液を中性になるまＣ゛水洗た後、芒
硝乾燥Ｊる。溶媒を留去して、メタノールを加えＣ１結
晶化づる。濾取し、メタノールから再結晶し−Ｕｌ−（
３，４−メチレンジオキシベンゾイル）−３−（３，４
，５−１−ウメ１〜キーチオベンズアミド）−ピペリジ
ン５．１５ｇ（収率５１．１％）を得る。融点１６９〜
１７１℃。This methylene chloride solution was washed with water until it became neutral, and then dried with sodium sulfate. The solvent was distilled off and methanol was added to crystallize C1. It was collected by filtration and recrystallized from methanol to give -Ul-(
3,4-methylenedioxybenzoyl)-3-(3,4
, 5-1-ume 1-keythiobenzamide)-piperidine 5.15 g (yield 51.1%) is obtained. Melting point 169~
171℃.

元素分析値（Ｃｚ　３Ｈｚ　ｓ　Ｎ２０６　ＳとしＣ）
、ＣＩ−Ｉ　Ｎ 計算値（％）　Ｇｏ、２５　５．７２　６．１１実測値
（％）　５９，９５　５．６８　６．１４Ｂｒ ＩＲ（ν　＞ｃｍ’ ＋ｎａｘ ：　３１８０（−ＮＨ）　、１６３０（ンＣ＝Ｏ）１２
５８．１１３０（Ｃ−０−Ｃ）　。Elemental analysis value (Cz 3Hz s N206 S and C)
, CI-IN Calculated value (%) Go, 25 5.72 6.11 Actual value (%) 59,95 5.68 6.14Br IR(ν >cm' +nax: 3180(-NH), 1630(N) C=O)12
58.1130 (C-0-C).

ＮＭＲ（ＣＤＣ，ｅａ　）　δ−１，５６〜２．３２　
（４Ｈ）　、３．６６〜４．２７（４Ｈ）　、　３．８
８（ｓ　、　３　トｌ　）　、３．９４（Ｓ　、６Ｈ）
　、４．７５（ｂｒｓ　、１１−１＞　、６．０１（ｓ
　。NMR (CDC, ea) δ-1,56~2.32
(4H), 3.66-4.27 (4H), 3.8
8 (s, 3 tol), 3.94 (S, 6H)
, 4.75(brs, 11-1>, 6.01(s
.

２Ｈ）　、６．８０＜ｄ　、Ｉ　Ｈ）　、６．９５（ｄ
　、２Ｈ）、７．０６〜７．１４　（２Ｈ）　、８，６
０．　（ｂｒｓ　、１１−１　）。2H), 6.80<d, IH), 6.95(d
, 2H), 7.06-7.14 (2H), 8,6
0. (brs, 11-1).

ＭＳｙ＋ｔ／ｅ　：　４８５（Ｍ”）　、　１４９゜実
施例５　１−（３，４−メチレンジオキシベンゾイル）
−３−（３，４，５−１〜リメトキシベンズアミド）ピ
ペリジン［ＫＡＳ−２５６］の製造 （±）−３，４，５−ｉ−リメトキシーＮ（３−ピペリ
ジル）ベンズアミド５．０９をり口Ｕホルム２００ｄに
溶解し、ピリジン１．３５ｇを加える。撹拌下、室温に
て３．４−メチレンジオキシベンゾイルクロライド３．
１７のクロロホルム２０ｄ溶液を滴下し、更に５．５時
間攪拌りる。MSy+t/e: 485 (M”), 149° Example 5 1-(3,4-methylenedioxybenzoyl)
-Production of 3-(3,4,5-1~rimethoxybenzamide)piperidine [KAS-256] (±) -3,4,5-i-rimethoxy N(3-piperidyl)benzamide 5.09 min. Dissolve in 200d of Uform and add 1.35g of pyridine. 3.4-Methylenedioxybenzoyl chloride at room temperature under stirring.3.
A chloroform 20d solution of No. 17 was added dropwise, and the mixture was further stirred for 5.5 hours.

溶媒を減圧下で留去し、クロロホルム５０７を加えて溶
解し、水５０ｄで洗浄する。クロロホルム層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、りＩＪＬ３ホルムを減尺留去し
、残漬にエーテルを加え、結晶を得る。メタノールから
再結晶し１−（３，４，、メチレンジオキシベンゾイル
）−３（３，４，５−１〜リメ１〜キシベンズノアミド
）ピペリジン７．１Ｊ（収率９４．７％）を得る。融点
１３２〜１３４℃。The solvent is distilled off under reduced pressure, 507 ml of chloroform is added to dissolve, and the mixture is washed with 50 d of water. After drying the chloroform layer over anhydrous magnesium sulfate, the IJL3 form was distilled off under reduced pressure, and ether was added to the residue to obtain crystals. Recrystallization from methanol gave 7.1J of 1-(3,4,methylenedioxybenzoyl)-3(3,4,5-1-rime-1-xybenzunamide)piperidine (yield 94.7%). obtain. Melting point: 132-134°C.

元系分析ｆｉｉｊ（Ｃｚ　３　Ｈｚ　６　Ｎ２０７とし
て）、ＣＩ−Ｉ　Ｎ 計算値（％）　６２，４３　５．９２　ｆ３．３３実測
愉（％）　６２，１９　５，８７　６．１６Ｂｒ １［く〈ν　）　ｃｍ−五 ａｘ ：　３５００．３３００　（−Ｎ　ｌ〜ｌ　）　、３０
００〜２８００　（−Ｃｌ〜（）、ｌＧ３３（ンＣ＝　
Ｏ＞ ＮＭＲ（ＣＤＣ，ｅ　３　）　δ　＝　１．６５　（ｂ
ｒｓ　、　２　ト１　）　、１．９３（ｂｒｓ　、２Ｈ
）　、３．５４〜３．７４（７１１，４Ｈ）　、３．８
８　（ｓ　、９　Ｈ）　、４．００〜４．２５　（７１
１，１Ｈ）　、５．９９（ｓ　、　２　ト１　）　、　
６．８０　（ｄ　、　Ｉ　Ｈ）　１．　６．９０（ｄ　
、２Ｈ）　、７．０８（ｓ　、２１−１＞ＭＳｍ／ｅ　
；　４４２（Ｍ”ｉ　、　１４９゜実施例６１−（メチ
ルチＪ−Ｎ−シアノ−イミノカルボニル）−３−（３，
４，５−トリメ１へキシベンズアミド）ピペリジンＬＫ
ＡＳ−１０１」の製造 メタノール６０ｄに（±）−３，４，５−トリメトキシ
ーＮ−（３−ピペリジル）ベンズアミド６．０９を懸渇
ツる。ジメチルシアノジチＡイミドノＪ−ボネイト３．
０９をメタノール２０ｄに溶解し、先の懸濁液に空温に
て滴−トする。室温で１時間撹拌後、２時間加熱還流に
（、−夜故冷し−Ｃ析出品を濾取７る。Element system analysis fiij (as Cz 3 Hz 6 N207), CI-I N Calculated value (%) 62,43 5.92 f3.33 Actual measurement (%) 62,19 5,87 6.16Br 1[ku〈ν ) cm-5 ax: 3500.3300 (-Nl~l), 30
00~2800 (-Cl~(), lG33(nC=
O> NMR (CDC, e 3 ) δ = 1.65 (b
rs, 2 t1), 1.93(brs, 2H
), 3.54-3.74 (711,4H), 3.8
8 (s, 9 H), 4.00-4.25 (71
1,1H), 5.99(s, 2t1),
6.80 (d, IH) 1. 6.90 (d
, 2H), 7.08(s, 21-1>MSm/e
; 442 (M”i, 149° Example 61-(methylthi J-N-cyano-iminocarbonyl)-3-(3,
4,5-trimethylhexybenzamide)piperidine LK
Preparation of ``AS-101'' 6.09 g of (±)-3,4,5-trimethoxy N-(3-piperidyl)benzamide was suspended in 60 g of methanol. Dimethyl cyanodithi A imidono J-bonate 3.
09 was dissolved in methanol 20d and added dropwise to the above suspension at air temperature. After stirring at room temperature for 1 hour, the mixture was heated to reflux for 2 hours (cooled overnight) and the C precipitate was collected by filtration.

メタノールより再結晶して１−（メチルチＡ−Ｎ−シア
ノ−イミノカルボニル ５−トリメトキシベンズアミド）ピペリジン３．３９（
収率４１％）を得る。融点１７１〜１７２℃元素分析値
（Ｃ１８ト１ｚ　＋　ＮＨ０４８としく°）、ＣＩ４　
Ｎ 計算値（％）　５５．０９　６．１６　１４．２８実測
値（％）　５５．２４　６，２０　１４．１８Ｂｒ ＩＲ（ν　＞ｃｍ’ ａｘ ：３３６０（ＮＨ’）　、３３００（ＣＩ４　）　、２
１８０（ＣＮ　）　、１６４５（Ｃ＝０’）　。Recrystallization from methanol gave 1-(methylthiA-N-cyano-iminocarbonyl 5-trimethoxybenzamide)piperidine 3.39(
Yield: 41%). Melting point 171-172℃ Elemental analysis value (C18 + NH048), CI4
N Calculated value (%) 55.09 6.16 14.28 Actual value (%) 55.24 6,20 14.18Br IR (ν >cm' ax : 3360 (NH'), 3300 (CI4), 2
180 (CN), 1645 (C=0').

ＮＭＲ（ｄ　６　＝ＣＭＳＯ））　δ＝　１．３２〜２
．０８＜１ｎ、　４Ｈ）　、　２．７１（ｓ　、３　ト
ｌ　）　、３．２１〜３．４４（１ル　、４ｌ−１）　
、３．７２（ｓ　、　３Ｈ）　、３．８５（ｓ　、６　
１−１　）　、　４．１０〜４．３９　（ｍ　、２　ト
ｌ）　、７．１６（ｓ　、２Ｈ）　、ｇ、２ｇ（ｃｌ　
、Ｉ　Ｈ）　。NMR (d6=CMSO)) δ=1.32~2
．． 08<1n, 4H), 2.71(s, 3tl), 3.21~3.44(1l, 4l-1)
, 3.72(s, 3H), 3.85(s, 6
1-1), 4.10-4.39 (m, 2 tol), 7.16 (s, 2H), g, 2g (cl
, IH).

実施例７　１−（Ｎ−メチル−Ｎ′−シアノカルボキサ
ミジノ）−３−（３，４，５−トリメトキシベンズアミ
ド）ピペリジン［ＫＡＳ−４５５１の製造 メタノール２００ｍに１−（メチルチオ−Ｎ−シアノイ
ミノカルボニル）−３（３，４，５−トリメトキシベン
ズアミド）ごベリジン１８．３Ｓｊを懸濁層る。Example 7 Preparation of 1-(N-methyl-N'-cyanocarboxamidino)-3-(3,4,5-trimethoxybenzamido)piperidine [KAS-4551 1-(Methylthio-N-cyano) Suspend 18.3Sj of veridine (iminocarbonyl)-3(3,4,5-trimethoxybenzamide).

４０％メチルアミンメタノール溶液１９−を室温に１添
加し、４０〜５０℃に（４８時間反応する。析出晶を濾
果し、これをエタノールより再結晶して１−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ′−シアノカルボキサミジノ）−３−（３，４，
５−１−リメトキシベンズアミド）ピペリジン５．４９
　＜収率３１％）を得る。融点１９３．５〜１９４．５
℃。Add 40% methylamine methanol solution 19- to room temperature and react at 40-50°C for 48 hours. Filter the precipitated crystals and recrystallize from ethanol to obtain 1-(N-methyl-N' -cyanocarboxamidino)-3-(3,4,
5-1-rimethoxybenzamido)piperidine 5.49
<31% yield). Melting point 193.5-194.5
℃.

元素分析値（Ｃ＋　ａ　Ｈｚ　ｓ　Ｎ５０４としＣ）、
ＣＩＩ　Ｎ 計算値（％）　５７．５９　６．１７　１８．６５実測
値（％”）　５７．３７　６，７５　１８．３０Ｂｒ ＩＲ−（ν　＞ｃｍ’ ａｘ ：３２８Ｂ（−ＮＨ）、２１７０（−ＣＨ）、１６３１
〈〉Ｃ＝ｏ）。Elemental analysis value (C+ a Hz s N504 and C),
CII N Calculated value (%) 57.59 6.17 18.65 Actual value (%'') 57.37 6,75 18.30Br IR-(ν >cm' ax :328B(-NH), 2170(-CH ), 1631
〈〉C=o).

ＮＭＲ（ｄ　ｓ−ＣＭＳＯ））δ＝１．４０〜２．０８
＜Ｉｎ１４１１）　、２．８６（ｄ　、３Ｈ）　、２．
９５〜３．１５（ＩＩｔ、２　ト１）　、３．７１　（
ｓ　１　３Ｈ）　、３．８４（ｓ　、６　Ｎ　＞　、３
．９５〜４．１５　（７１１，１１−１＞　、７．１６
　（８゜２１１）　、　７．２０（ｄ　、　１　Ｆ＋）
　、　８．２５（ｄ　、　Ｉ　Ｈ）ＭＳ７ＪＬ１０　；
　３７５（ｔｖｌ−））　、　１９５゜火崖（ｔ！１８
　４−　［３−（３，４，５−ｔ−リメＩ−キシベンズ
アミド）ピペリジノメチル」−５−メチルイミダゾール
［ＫＡＳ−２４２］の製造（±）−３，４，５−ｔヘリ
メトキシ−Ｎ−（３−ピペリジル）ベンズアミド３，８
　Ｗ　／ａ−Ｄ　Ｍ　Ｆ　８０ｍに溶解し、１，８−ジ
アザビシクロ（５，４，０）−７−ウンデセン（Ｄ１３
Ｕ）３．８９を加える。撹拌−ト、室）品にで５−メチ
ル−４−りＬＩＯメチルイミダゾール塩ｖＸｔ塩２．２
９　（Ｄ　Ｄ　Ｍ　Ｖ　２ｂｍＱ溶液を滴下し、更に６
時間攪拌Ｊる。溶媒を減圧１；（・留去し、り［ｊ　Ｅ
ｌ小ルム４０ｍを加え溶解し、３０ｄの水で洗浄りる。NMR (ds-CMSO)) δ=1.40-2.08
<In1411), 2.86(d, 3H), 2.
95-3.15 (IIt, 2 to 1), 3.71 (
s 1 3H) , 3.84 (s , 6 N > , 3
．． 95~4.15 (711,11-1>, 7.16
(8°211), 7.20 (d, 1 F+)
, 8.25 (d, IH) MS7JL10;
375 (tvl-)), 195° Volcanic Cliff (t!18
Preparation of 4-[3-(3,4,5-t-helimethoxy-N-(3,4,5-t-helimethoxy-N-( 3-piperidyl)benzamide 3,8
Dissolved in W/a-DMF 80m, 1,8-diazabicyclo(5,4,0)-7-undecene (D13
U) Add 3.89. 5-Methyl-4-di-LIO methylimidazole salt vXt salt 2.2
9 (DD M V 2bmQ solution was added dropwise, and further 6
Stir for a while. The solvent is removed under reduced pressure 1; (・distilled off, [j E
Add 40ml of small lum to dissolve and wash with 30ml of water.

クロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、り［］
Ｏホルムを減圧留去し、残渣にベンゼンを加え結晶を得
る。アセトニトリルから再結晶しχ、４−　［３−（３
，４，５−１”ツメ１〜キシベンズｊ？ミド）ピペリジ
ノメチルＪ−５−メチルイミダゾール３．８９　（収率
７５．２％）を得る。After drying the chloroform layer with anhydrous magnesium sulfate,
The O-form is distilled off under reduced pressure, and benzene is added to the residue to obtain crystals. Recrystallized from acetonitrile to give χ,4-[3-(3
, 4,5-1'' piperidinomethyl J-5-methylimidazole 3.89 (yield 75.2%) is obtained.

融点２０１〜２０３℃。Melting point: 201-203°C.

元素分析値（Ｃｚｏｆ−１ｚ　ａ　ＮＨＯ＋として）、
Ｃ，、ＨＮ 計算値（％）　６１，８４　７．２７　１４．４２実測
ｆｉｆｉ　（％）　６１．９７　７．３７　１４．２９
Ｂｒ ＩＲ（ν　）、−！ ｌａＸ ：　３２７０　（Ｎ　Ｈ）　、３０００〜１８００　（
ＣＩ−１＞　、１６３１（Ｃ＝Ｏ）。Elemental analysis value (as Czof-1z a NHO+),
C,,HN Calculated value (%) 61.84 7.27 14.42 Actual fifi (%) 61.97 7.37 14.29
Br IR(ν), -! laX: 3270 (NH), 3000-1800 (
CI-1>, 1631 (C=O).

ＮＭＲ（ＣＤＣ，ｅ３）δ−１，４０〜１．８０　（ｍ
　、　４Ｈ）　、２．１９（ｓ　、　３Ｈ）　、２，６
ｏ　〜２．１２（ｍ、　４Ｈ）　、３．４３（ｓ　、　
２ｌ−１）、３．８６（Ｓ　、　９Ｈ）、４．１５（ｓ
　、Ｉ　Ｈ）　、７．０２（ｓ　、　２Ｈ）　、７．４
６（ｓ、ＩＨ）。NMR (CDC, e3) δ-1,40~1.80 (m
, 4H) , 2.19(s, 3H) , 2,6
o ~ 2.12 (m, 4H), 3.43 (s,
2l-1), 3.86(S, 9H), 4.15(s
, IH), 7.02(s, 2H), 7.4
6 (s, IH).

ＭＳｙｒｔ／ｅ　：　３８８（Ｍ＋）、１９５゜天ｈｉ
ｄ例９ｌ−（２−ベンズイミダゾリル）−３−＜３，４
．５−トリメトキシベンズ）ｌミド、ピペリジンｔＫＡ
Ｓ−２８０Ｊの製造 エタノール１００威に、２−クロロｌ＼ンスイミダゾー
ル２．５７．（±）−３，４，５−トリメ１〜キシ−Ｎ
（３−ピペリジル）ベンズアミド９．６９を懸ン喝し、
還流に（ｂ９詩間反応する。不溶物を濾過しＣ除８″、
薊ｄｋを減圧蘭云し、残留物に水１００ｄを１）日え、
相出晶を劇する。アセ１〜ニトリル７ノ１ら２回再結晶
づ−るど、２．７　ｇ　（収率４０．０％）の１−〈２
−ベンズイミダゾリル＞　−３−（３，４，５−１−リ
メ１へキシベンズ）ｌミド）ピペリジンを得る融点２２
１．５〜２２４℃ 元素５３１ｉ１＋ｉ　（Ｃｚ　ｚ　１−１ｚ　ｓ　Ｎ＋
　０４として）、Ｃ）１１勺 ｉ１紳１酊（％）　６４．３８　６，３８　１３．６５
実：ｌＩＵ値〈％ン　６４．３７　６．３３　１３．５
１Ｋ　Ｂ　ｌ゛ １１Ｒ（ν　＞ｃｍ’ １１ａＸ ：　３３（３５，３２００（Ｎ　Ｈ＞　、３０５０．３
０００．２９３０゜２８３０（Ｃ１−Ｉ）　、１６３（
１（’＞ｃ＝ｏ）、ｔｓｓｓ、＋５７０（Ｃ＝Ｃ，Ｇ＝
Ｎ　）　、１２３３、Ｎ２９　（Ｃ−０−Ｃ）、　７６
２、７４３、７３５　（ＣＨ）ＮＭＲ（ｄ　６　−ＤＩ
ＶＩＳＯ＞　）　（１３＝１１．３６　（ｂｒ、ｓ。MSyrt/e: 388 (M+), 195° heaven
d Example 9l-(2-benzimidazolyl)-3-<3,4
．． 5-trimethoxybenz)l mido, piperidine tKA
Production of S-280J To 100 parts of ethanol, add 2.57 parts of 2-chlorol\sumidazole. (±)-3,4,5-trime1~xy-N
(3-Piperidyl)benzamide 9.69 was suspended,
To reflux (react between b9 and 8"), filter insoluble matter and remove C.
Reduce the pressure of the radish and add 100 d of water to the residue 1)
Play Akira Aide. 2.7 g (yield 40.0%) of 1-<2
-benzimidazolyl> -3-(3,4,5-1-rimehexybenz)lmido)piperidine Melting point 22
1.5-224℃ Element 531i1+i (Cz z 1-1z s N+
04), C) 11 years old (%) 64.38 6,38 13.65
Actual: lIU value〈%n 64.37 6.33 13.5
1K B l゛11R(ν >cm' 11aX : 33(35,3200(N H> , 3050.3
000.2930°2830(C1-I), 163(
1('>c=o), tsss, +570(C=C,G=
N), 1233, N29 (C-0-C), 76
2,743,735 (CH)NMR (d6-DI
VISO> ) (13=11.36 (br, s.

１Ｈ）、８．３１（ｄ、ｌｌ−１）、ｔ、２３〜（ｉ、
８６（ｒｌｔ、６　Ｈ）　、　４．２４〜３．９９　（
ｍ　、３　ト１　＞’　、３．８３　（ｓ　、６Ｈ）　
、３．７２（ｓ　、３日）　、３．０Ｇ〜２．８３（ｍ
、２　ト１　）　、　１．９４〜１．６１　＜　７１１
　、４　ｌ−１）　。1H), 8.31 (d, ll-1), t, 23~(i,
86 (rlt, 6 H), 4.24-3.99 (
m, 3 t1>', 3.83 (s, 6H)
, 3.72 (s, 3 days), 3.0G ~ 2.83 (m
, 2 t1) , 1.94-1.61 < 711
, 4 l-1).

ＩｖｌＳ１ｒＬ／ｅ　；　４１０（Ｍ”）、　１９９．
１９５．１４６．１１８゜ 第１頁の続きIvlS1rL/e; 410 (M”), 199.
195.146.118゜Continuation of page 1

Claims (4)

【特許請求の範囲】[Claims] （１）一般式 り式中、Ｒは置換ベンゾイル、置換チＡベンゾイル、置
換又は未置換イミダゾリルメチル、ベンゾイミダゾール
、Ｎ−メチル−Ｎ′−シアノアミジノ又はＳ−メチル−
Ｎ−シアノーヂオカルバモイル基を示し、Ｒ１、Ｒ，２
、Ｒ３は同−又はそれぞれ異なって水素、低級アルキル
又は低級アルコキシ基を示し、Ａは酸素又は硫黄を示Ｊ
」で表わされるピペリジン誘導体およびその塩。(1) In the general formula, R is substituted benzoyl, substituted thiabenzoyl, substituted or unsubstituted imidazolylmethyl, benzimidazole, N-methyl-N'-cyanoamidino or S-methyl-
N-cyanodiocarbamoyl group, R1, R,2
, R3 are the same or different and represent hydrogen, lower alkyl or lower alkoxy group, A represents oxygen or sulfur, J
” Piperidine derivatives and salts thereof. （２）一般式 り式中、Ｒ’　、Ｒ２、Ｒ３は同−又はそれぞれ異なっ
て水素、低級アルキル又は低級アルコキシ基を示し、Ａ
は酸素又は硫黄を示すＪで表わされる化合物に一般式 ％式％［［［］ ［式中、Ｒは置換ベンゾイル、置換チオベンゾイル、置
換又は未置換イミク゛ゾリルメチル、ベンゾイミダゾー
ル、Ｎ−メチル−Ｎ′−シアノアミジノ又はＳ−メチル
−Ｎ−シアノ−チオカルバモイル基を示し、Ｘはハロゲ
ン原子又はメチルメルカプト基を示すＪで表わされる化
合物を反応させることを特徴とする特許 Ｌ式中、Ｒ，Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３およびＡは前記に同じ」
で表わされるピペリジン誘導１本およびその塩の製法。(2) In the general formula, R', R2, and R3 are the same or different and represent hydrogen, lower alkyl, or lower alkoxy group, and A
is a compound represented by J representing oxygen or sulfur with the general formula % [[[] [wherein R is substituted benzoyl, substituted thiobenzoyl, substituted or unsubstituted imiquizolylmethyl, benzimidazole, N-methyl] In the patent L formula, R, R', R2, R3 and A are the same as above.
A method for producing one piperidine derivative represented by and its salt. （３）一般式 し式中、Ｒ１，、Ｒ２、Ｒ３は同−又はそれぞれ異なつ
−（水素、低級アルキル又は低級アルコキシ基を示し、
Ａ（よ酸素又は硫黄を示す」で表わされる化合物に一般
式 ％式％ １式中、Ｚは置換フェニル基を示づ」で表わされる化合
物と硫黄を反応させることを特徴とする一般式 し式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＺは前記に同じ」
で表わされるピペリジン誘導体およびその塩の製法。(3) In the general formula, R1, R2, and R3 are the same or different (representing hydrogen, lower alkyl, or lower alkoxy group,
The general formula is characterized by reacting a compound represented by the formula A (indicating oxygen or sulfur) with a compound represented by the general formula % formula %, in which Z represents a substituted phenyl group and sulfur. In, A, R1, R2, R3 and Z are the same as above.
A method for producing a piperidine derivative represented by and a salt thereof. （４）一般式 ｒ式中、Ｒ’　、Ｒ’２　、Ｒ３は同−又はそれぞれ異
なっＣ水素、低級アルキル又は低級アルコキシ填を示し
、Ａは酸素又は硫黄を示りｊで表わされる化合物にメチ
ルアミンを反応させる事を特徴とりる一般式 ［式中、Ａ、Ｒ’　、Ｒ２およびＲ３は前記に同じ」で
示されるピペリジン誘導体およびその塩の製法。(4) In the general formula r, R', R'2, and R3 are the same or different, and represent hydrogen, lower alkyl, or lower alkoxy, A represents oxygen or sulfur, and methyl is added to the compound represented by j. A method for producing piperidine derivatives and salts thereof represented by the general formula [wherein A, R', R2 and R3 are the same as above], characterized by reacting with an amine.