JPS60142975A - Tetrahydropyran derivative and its production - Google Patents

Abstract

NEW MATERIAL:The compound of formula I (R<1> is carboxyl or protected carboxyl; R<2> is OH-substituted alkyl, alkyl substituted with protected OH or halogen-substituted alkyl; A is alkylene) and its salt. EXAMPLE:(I)-(2S,3R)-2-[ (3S)-3-Hydroxy-(E)-1-octenyl ]-3-[6-carboxy-(Z)-2-hexenyl] tetrahydropyran. USE:Remedy for orthostatic hypotension or migraine. It has blood platelet coagulation inhibiting action, coronary vasoconstriction action, etc. PREPARATION:The compound of formula I can be produced e.g. by reacting the novel compound of formula II or its salt with the compound of formula III(R<7> is lower alkyl) or its salt, in a solvent in the presence of a base, or by reacting the compound of formula IV (R<8> is aryl) or its salt in a solvent under cooling or heating.

Description

【発明の詳細な説明】 この発Ｆ’Ａは新規なテトラヒドロピラン誘導体および
その塩類に閃するものであり、さらに詳しくは、この発
明は血小板凝集抑制作用、冠血管収縮作用等を有する新
規なテトラヒドロピラン誘導体およびその塩類、その製
造法ならひにそれらを有効成分とする抗起立性低血圧剤
及び抗偏頭痛剤に関するものである。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION This F'A is based on novel tetrahydropyran derivatives and salts thereof.More specifically, the present invention relates to novel tetrahydropyran derivatives and salts thereof. The present invention relates to pyran derivatives, salts thereof, and methods for producing the same, as well as anti-orthostatic hypotensive agents and anti-migraine agents containing these as active ingredients.

目的とするテトラヒドロピラン誘導体は新規化合物であ
り、次の一般式（■）で示すことができる。The target tetrahydropyran derivative is a new compound and can be represented by the following general formula (■).

［式中、Ｒ１はカルボキシ基または保護されたカルボキ
シ基、ｌＲ２はヒドロキシ基で置換されたアルキル基、
保護されたヒドロキシ基で置換されたアルキル基または
ハロゲンで置換されたアルキル基、およびＡはアルキレ
ン基をそれぞれ意味する１新規テトラヒドロピラン誘導
体（Ｉ）ｔたはその塩類は次の方法で製造することがで
きる。[In the formula, R1 is a carboxy group or a protected carboxy group, lR2 is an alkyl group substituted with a hydroxy group,
A novel tetrahydropyran derivative (I) or a salt thereof, in which an alkyl group substituted with a protected hydroxy group or an alkyl group substituted with a halogen, and A each represent an alkylene group, can be produced by the following method. I can do it.

製造法１ （Ｉｌｌ 捷たけその塩類 （Ｉ） まだはその塩類 製造法２ （Ｉａ） 捷だはその塩類 （ｉｂ） 捷たはその塩類 製造法３ （Ｉｃ） まだはその塩類 （Ｉｄ） またはその塩類 製造法４ （Ｉｅ） またはその塩類 （Ｉａ） まだはその塩類 製造法５ （Ｉｄ） またはその塩類 （Ｉｆ）　、。Manufacturing method 1 (Ill Takeso salts (I) Still the salts Manufacturing method 2 (Ia) Kade is the salt (ib) Salts of katsuta Manufacturing method 3 (Ic) Still the salts (Id) or its salts Manufacturing method 4 (Ie) or its salts (Ia) Still the salts Manufacturing method 5 (Id) or its salts (If),.

またはその塩類 ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡ　（ｄ、”ｃれぞれ前と同
じ意味、Ｒ１けエステル化されたカルボキシ基、Ｒ；は
保、ＩＣ−されだヒドロキシ基で置換されたアルキル基
、Ｒζはヒドロキシ基で置換されたアルキル基、尻は保
護されたカルボキシ基およびＨ，ｌは〕・ロゲンで置換
されたアルキル基をそれぞれ意味する］摩剥・化合物（
ＩＩ）ｔｒｉ、新規化合物であり、次の方法て′製造す
ることができる。or its salts [wherein, R1, R2 and A (d, "c" have the same meanings as above, R1 is an esterified carboxy group, R is an alkyl substituted with a hydroxyl group; group, Rζ is an alkyl group substituted with a hydroxy group, the tail is a protected carboxy group, and H and l each represent an alkyl group substituted with].
II) tri is a new compound and can be produced by the following method.

製造法Ａ ｎ 寸だけその塩類 製造法Ｂ （Ｖａ）　（Ｖｂ） またはその塩類 （Ｖｃ） 製造法Ｃ （ｖｄ）　’（ＶＩ） （竹Ｈ） またはその塩類 （ＩＩ） またはその塩類 ［式中、Ｒ２、Ｒ工およびＲ％はそれぞれ前と同じ意味
、Ｒ３はエステル化されたカルボキシ基　Ｒ４は低級ア
ルキル基、Ｒユはオキソ基で置換されたアルキル基、ヒ
ドロキシ基で置換されたアルギル基、保護されたヒドロ
キシ基て置換されたアルキル基型たはハロゲンで置換さ
れたアルキル基、Ｒ二はオキソ基で置換されたアルキル
基、Ｒ５はアリール基、およびＲ６は低級アルキル基を
それぞれ意味する］Ｉｋｉ的化途物ｆＩ）の塩類として
適当なものは慣用の無市、性塩であり、その例としては
、例えばナトリウム塩、カリクム塩弯のアルカリ金１ｔ
バ塩、例えばカルシウム塩、マグネシクム塩等のアルカ
リ土類金属塩、アンモニウム塩等の無機塩基との塩；例
えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エ
タノールアミン塩、トＩノエタノールアミン塩、ジシク
ロヘキシルアミンＭｇＫ、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレ
ンジアミン塩等の有機塩基との塩等が挙けられる。Production method A (Va) (Vb) or salts thereof (Vc) Production method C (vd) '(VI) (Bamboo H) or salts thereof (II) or salts thereof [in the formula, R2, R and R% each have the same meaning as before, R3 is an esterified carboxy group, R4 is a lower alkyl group, R is an alkyl group substituted with an oxo group, an argyl group substituted with a hydroxy group, protected R2 is an alkyl group substituted with an oxo group, R5 is an aryl group, and R6 is a lower alkyl group] Suitable salts for the target product fI) are the customary commercially available salts, such as the sodium salt, the alkali gold salt of 1 t.
Salts, such as calcium salts, alkaline earth metal salts such as magnesium salts, salts with inorganic bases such as ammonium salts; such as triethylamine salts, pyridine salts, picoline salts, ethanolamine salts, toinoethanolamine salts, dicyclohexylamine Examples include salts with organic bases such as MgK, N,N'-dibenzylethylenediamine salts, and the like.

この発明の前記記載および以下の記載において、その範
囲内に包含される種々の定義の適切な例と説明とを以下
詳細に述べる。In the foregoing and following description of the invention, pertinent examples and explanations of the various definitions encompassed within its scope are set forth in detail below.

この明細書における「低級Ｊとは特別の指示がなければ
炭素原子１〜６個を有する基を意味し、寸だ「高級」と
は炭素原子７〜１２個を有する基を意味する。In this specification, "lower J" means a group having 1 to 6 carbon atoms, unless otherwise specified, and "higher" means a group having 7 to 12 carbon atoms.

適当な「保護されたカルボキシ基」としてはエステル化
されたカルボキシ基が挙げられる。「エステル化された
がルボキシ基」の適当な「ニスデル部分」の例としては
、例えばメチルエステル、エチルエステル、プロビルエ
ステノペイソプロビルエステル、メチルエステル、イン
グチルエステノへ第三級ブチルエステル、ペンチルエス
テル、第三級ペンチルエステル、ヘキシルエステル等の
低級アルキルエステル、例えばビニルエステル、ア１ノ
ルエステル等の低級アルグニルエステル、例エバエチニ
ルエステル、プロピニルエステル等ノ低級アルキニルエ
ステノへ例えばメトキシメチルエステル、エトキシメチ
ルエステル、インプロボギシメチルエステル、ｌ−メト
キシエチルエステル、１−エトキシエチルエステル等の
低級アルコキシ（低級）アルキルエステル、例えばメチ
ルチオメチルエステル、エチルチオメチルエステル、エ
チルチオエチルエステル、イソプロピルチオメチルエス
テル等の低級アルキルチオ（低級）アルキルエステル、
例えば２−アミノ−２−カルボキシエチルエステル、３
−アミノ−３−カルボキシプロピルエステル等のアミノ
−およびカルボキシ置換低級アリールエステルベ例えば
２−第三級ブトキシ力ルポニルアミノ−２−ベンズヒド
リルオキシカルボニルエチルエステル　３−第三級フト
キシカルボニルアミノ−３−ベンス゛ヒドリルオキシカ
ルボニルプロピルエステル等の低級アルコキシカルボニ
ルアミノおよびモノ（またはジまたはトリ）−フェニル
Ｃ低級）アルコキシカルボニル置換低級アルキルエステ
ルのような保護されたアミンおよび保護されたカルボキ
シ置換低級アルキルエステル、伝えば２−ヨク化エチル
エステル、２、２．２−　）リクロロエチルエステル等
のモノ（マたはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルエ
ステル、例えばアセトキシメチルエステル、プロピオニ
ルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステ
ル、インブチリルオキシメチルエステル、バレリルオキ
シメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、
ヘキｆ／イルオキシメチルエステル、２−アセトキシエ
チルエステル、２−プロピオニルオキシエチルエステル
、ｌ−アセトキシプロピルエステル等の低級アルカノイ
ルオキシ（低級）アルキルエステル、例えばメシルエチ
ルエステルペ　２−メシルエチルエステル等の低級アル
カンスルホニル（低ｉ）アルキルエステル、例エバヘン
シルエステル、４−メトキシベンジルエステル、４−ニ
トロベンジルエステル、フェネチルエステル、ベンズヒ
ドリルエステル、トリチルエステノベビス（メトキシフ
ェニル）メチルエステル、３．４−ジメトキシベンジル
エステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジー第三級ブチル
ベンジルエステル等の１個以上の適当な置換基をイ」し
ていてもよいモノ（またはジ捷たはトリ）フェニル（低
級）アルキルエステルのような１個以上の置換基ヲ有し
ていてもよいアル（低級）アルキルエステル、例えばフ
ェニルエステル、トリルエステル、第三級ブチルフェニ
ルエステル、キシリルエステル、メチルエステルへクン
ニルエステル、サリチルエステル等の１個以上の置換基
を有していてもよいアリールエステル、例えばツクリジ
ルエステル等の複素環エステル等が挙げられる。Suitable "protected carboxy groups" include esterified carboxy groups. Examples of suitable "Nisder moieties" of "esterified ruboxy groups" include, for example, methyl ester, ethyl ester, probyl estenopeisopropyl ester, methyl ester, tertiary butyl ester to ingtyl ester, etc. , lower alkyl esters such as pentyl esters, tertiary pentyl esters, hexyl esters, lower alkyl esters such as vinyl esters, arynol esters, lower alkynyl esters such as evaethynyl esters, propynyl esters, etc., e.g. methoxymethyl esters. , ethoxymethyl ester, improbogisimethyl ester, l-methoxyethyl ester, 1-ethoxyethyl ester, lower alkoxy (lower) alkyl esters such as methylthiomethyl ester, ethylthiomethyl ester, ethylthioethyl ester, isopropylthiomethyl Lower alkylthio (lower) alkyl esters such as esters,
For example, 2-amino-2-carboxyethyl ester, 3
-Amino- and carboxy-substituted lower aryl esters such as amino-3-carboxypropyl ester, e.g. 2-tert-butoxylponylamino-2-benzhydryloxycarbonylethyl ester, 3-tertiary phthoxycarbonylamino-3- Protected amines and protected carboxy-substituted lower alkyl esters, such as lower alkoxycarbonylamino and mono(or di- or tri)-phenyl C-lower) alkoxycarbonyl-substituted lower alkyl esters, such as benzhydryloxycarbonylpropyl ester, etc. Mono(ma- or di- or tri)halo(lower) alkyl esters such as 2-iocylated ethyl ester, 2,2.2-)lichloroethyl ester, e.g. acetoxymethyl ester, propionyloxymethyl ester, butyryloxy Methyl ester, imbutyryloxymethyl ester, valeryloxymethyl ester, pivaloyloxymethyl ester,
Lower alkanoyloxy (lower) alkyl esters such as hex f/yloxymethyl ester, 2-acetoxyethyl ester, 2-propionyloxyethyl ester, l-acetoxypropyl ester, etc. Alkanesulfonyl (low i) alkyl esters, e.g. evahensyl ester, 4-methoxybenzyl ester, 4-nitrobenzyl ester, phenethyl ester, benzhydryl ester, trityl estenobebis (methoxyphenyl) methyl ester, 3,4-dimethoxy Mono(or di- or tri)phenyl (lower) alkyl which may be substituted with one or more suitable substituents such as benzyl ester, 4-hydroxy-3,5-di-tert-butyl benzyl ester, etc. Al (lower) alkyl esters which may have one or more substituents such as esters, such as phenyl esters, tolyl esters, tertiary butyl phenyl esters, xylyl esters, methyl esters, cunnyl esters, salicyl esters, etc. Examples include aryl esters which may have one or more substituents, such as heterocyclic esters such as tucridyl esters.

「ヒドロキシ基で置換されたアルキル基」、「保護され
たヒドロキシ基で置換されたアルキル基」、「ハロゲン
で置換されたアルキル基」および「オキソ基で置換され
たアルキル基Ｊにおける適当な「アルキル基」としては
低級アルキル基まだは高級アルギル基が挙げられる。"Alkyl group substituted with hydroxy group", "alkyl group substituted with protected hydroxy group", "alkyl group substituted with halogen", and "alkyl group substituted with oxo group" Examples of the "group" include lower alkyl groups and higher argyl groups.

適当な「低級アルキル基」としては、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イングチル、
第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。Suitable "lower alkyl groups" include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, ingtyl,
Examples include tertiary butyl, pentyl, hexyl, and the like.

適当な「高級アルキル基」としては、例えばヘプチル、
オクチ／Ｌ／、ノニル、デシル、クンデシル、ドデシル
等が挙げられる。Suitable "higher alkyl groups" include, for example, heptyl,
Examples include octyl/L/, nonyl, decyl, kundecyl, dodecyl, and the like.

［保護されたヒドロキシ基で置換されたアルキル基」に
おける適当なヒドロキシ基の保護基としては、例えば低
級アルカノイル基（例えば、ホルミル、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、インブチリル、バレリル等）等の
アシル基、トリ（低級アルキル）シリル基（例えば、ト
リメチルシリル、第三級ブチルジメチルシリル等）等が
挙げられる。Suitable protecting groups for hydroxy groups in [alkyl groups substituted with protected hydroxy groups] include acyl groups such as lower alkanoyl groups (for example, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, imbutyryl, valeryl, etc.); (Lower alkyl)silyl groups (eg, trimethylsilyl, tertiary butyldimethylsilyl, etc.), and the like.

「ハロゲンで置換されたアルキル基」における適当なハ
ロゲンと、しては塩素、臭素、ヨウ素まだはフッ素が挙
げられる。Suitable halogens in the "halogen-substituted alkyl group" include chlorine, bromine, iodine and fluorine.

適当な「アルキレン基」としては、例えばメチレン、エ
チレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンクメチレ
ン、ヘキサメチレン噌の低級アルキレン基、及びヘプタ
メチレン、オククメチレン、ノナメチレン、デカメチレ
ン等の高級アルキレン基が挙けられる。Suitable "alkylene groups" include, for example, lower alkylene groups such as methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pencumethylene, and hexamethylene, and higher alkylene groups such as heptamethylene, occumethylene, nonamethylene, decamethylene, and the like.

適当な「エステル化されたカルボキシ基」としては前に
例示したものが挙げられる。Suitable "esterified carboxy groups" include those exemplified above.

適当な「低級アルキル基」としては前に例示したものが
挙げられる。Suitable "lower alkyl groups" include those exemplified above.

適当な「アリール基」としては、例えばフェニル、クン
ニル、メシチノへ　トリル等が挙げられる。Suitable "aryl groups" include, for example, phenyl, cunnyl, mesitinotolyl, and the like.

目的化合物（Ｉ）の打首しい例を次（で示す。A typical example of the target compound (I) is shown below.

Ｒ１の好丑しい例はカルボキシ基またはエステル化され
たカルボキシ基（さらに好ましくは低級アルコキシカル
ボニル）； Ｒ２の奸才しい例はヒドロキシ基で置換された低級アル
キル基（さらに打首しくけヒドロキシ基で［１ｑ換され
たヘキシル、最も好ましくは１−ヒドロキシ化合物ル）
、トリ（低級アルキル）シリルオキシで置換された低級
アルキル基〔さらに打首しくにトリ（低級アルキル）シ
リルオキシで置換されたヘキシル、最も打首しくは１−
　）　１）　（低級アルキル）シリルオキシヘキシル〕
まだはハロゲンで置換された低級アルキル基（さらに好
ましくはハロゲンで置換されたヘキシノペ最も好ましく
は１−ハロヘキシル）、および Ａの打首しい例は低級アルキレン基（さらに好ましくは
トリメチレン）である。A preferred example of R1 is a carboxy group or an esterified carboxy group (more preferably lower alkoxycarbonyl); a clever example of R2 is a lower alkyl group substituted with a hydroxy group (further substituted with a hydroxy group) [1q-substituted hexyl, most preferably 1-hydroxy compound]
, a lower alkyl group substituted with tri(lower alkyl)silyloxy [furthermore hexyl substituted with a prefixed tri(lower alkyl)silyloxy, most preferably a 1-
) 1) (Lower alkyl)silyloxyhexyl]
Preferred examples of A are lower alkyl groups substituted with halogen (more preferably hexinope substituted with halogen, most preferably 1-halohexyl), and lower alkylene groups (more preferably trimethylene).

この発明の目的化合物（Ｉ）の製造法を以下詳細に説明
する。The method for producing the object compound (I) of the present invention will be explained in detail below.

［製造法１］ 化合物（Ｉ）またはその塩類は化合物（ＩＩ）またはそ
の塩類をオレフィン化反応に付すことに」：り製造でき
る。[Production method 1] Compound (I) or a salt thereof can be produced by subjecting compound (II) or a salt thereof to an olefination reaction.

化合物（ＩＩ）の適当な塩類としては、例えばナトリウ
ム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩か挙げられる。Suitable salts of compound (II) include, for example, alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts.

このオレフィン化反応に使用される試薬としては、例え
ば一般式 ％式％（） ［式中、Ｒ１およびＡけ前と同じ意味、Ｒ７は低級アル
キル基を意味する］ で示される化合物（Ａ）址たはその塩類、捷だは一般式
、 （Ｒ８→−Ｐ　＝　ＣＨ−Ａ　−Ｒ’　（Ｂ）〔式中、
Ｒ１およびＡは前と同じ意味　Ｒ８はアリール基を意味
する］ で示される化合物（Ｂ）またはその塩類、等が挙げられ
る。Examples of reagents used in this olefination reaction include the compound (A) represented by the general formula %() [wherein R1 and A have the same meaning as before, and R7 means a lower alkyl group]. or its salts, the general formula (R8→-P = CH-A-R' (B) [in the formula,
R1 and A have the same meanings as above; R8 means an aryl group] or salts thereof; and the like.

適当な化合物（Ａ）および（Ｂ）の塩類としては、化合
物（Ｉ）について例示したものが挙げられる。Suitable salts of compounds (A) and (B) include those exemplified for compound (I).

適当なＲ７における「低級アルキル基」としては例えば
メチル、エチノベプロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチノへ第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げ
られる。Suitable "lower alkyl groups" for R7 include, for example, methyl, ethinobepropyl, isopropyl, butyl, isobutino, tertiary butyl, pentyl, hexyl, and the like.

適当なＲ８における「アリール基」としては、例えばフ
ェニル、クンニル、メシチル、トリル等が挙げられる。Suitable "aryl groups" for R8 include, for example, phenyl, cunnyl, mesityl, tolyl, and the like.

反応は通常１．２−ジメトキシェクン、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、また
はそれらの混合物中または反応に悪影響を及ぼさないそ
の他の溶媒中で行なわれる。The reaction is usually carried out in 1,2-dimethoxycene, diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, or mixtures thereof or other solvents that do not adversely affect the reaction.

反応温度はとくに限定されず、通常冷却下ないし加温下
で行なわれる。The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually carried out under cooling or heating.

上記試薬の中で、化合物（Ａ）を使用する場合は、反応
は通常塩基の存在下に行なわれる。When compound (A) is used among the above reagents, the reaction is usually carried out in the presence of a base.

適当な塩基としては、例えばアルカリ金属（例えば、ナ
トリウム、カリタム等）、アルカリ金属水素化物（例え
ば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等）、アルカリ
今期アルコキシド（例えば、カリタム　第三級ブトキシ
ド、ナトリウム　メトキシド、ナトリウム　エトキシド
等）等が挙げられる。Suitable bases include, for example, alkali metals (e.g., sodium, caritum, etc.), alkali metal hydrides (e.g., sodium hydride, potassium hydride, etc.), alkali metal alkoxides (e.g., caritum tertiary butoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, etc.).

［製造法２］ 化合物（Ｉｂ）またはその塩類は化合物（Ｉａ）または
その塩類にエステル化剤を作用させるこ七により製造で
きる。[Production method 2] Compound (Ib) or its salt can be produced by reacting compound (Ia) or its salt with an esterifying agent.

化合物（Ｉａ）の適当な塩類としては化合物（■）Ｋつ
いて例示したものが挙げられる。Suitable salts for compound (Ia) include those exemplified for compound (■) K.

化合物（Ｉｂ）の適当な塩類さしては化合物（川につい
て例示したものが挙げられる。Suitable salts of compound (Ib) include those exemplified for the compound (Kawa).

エステル化剤にはヒドロキシ化合物およびその反応性均
等物が含まれる。Esterifying agents include hydroxy compounds and reactive equivalents thereof.

ヒドロキシ化合物の好ましい例としては、アルカノール
、アルカノール、アレノール等の置換もしくは非置換ア
ルコール類が挙げられ、具体的にはアセトキシメクノー
ル、プロビオニルオギシメタン−、ル、プチリルオキシ
メクノール、ペンタノイルオキシメタノール、ヘキサノ
イルオキシメタノール、アセトキシエタノール、プロピ
オニルオキシエフノール、プチリルオキシエクノーノへ
ペンタノイルオキシエタノール、ヘキサノイルオキシメ
タノール、アセトキシプロパツール、プロピオニルオキ
シプロパノール、ヘキサメイルオキシプロパツール、ヘ
キサメイルオキシヘキサノール、パルミトイルオキシメ
タノール等のアルカノイルオキシ（低級）アルカノール
、モノ−（ジーもしくはトリー）クロロエタノールの如
き／・口（１）アルカ／−ル、１−シクロプロピルエタ
ノールの如き低級シクロアルキル（低級）アルカノール
、４−ニトロベンジルアルコール、４−クロロベンジル
アルコール、４−メトキシベンジルアルコール、３，５
−ジ−ｔ−グチル−４−ヒドロキシベンジルアルコール
、ビス（メトキシフェニル）メタノール等の置換アル（
低級）アルカノール、４−メトキシフェノールの如き置
換アレノール、ならびにこれらに対応する非置換アルコ
ールなどが例示される。Preferred examples of hydroxy compounds include substituted or unsubstituted alcohols such as alkanols, alkanols, and allenols, and specific examples include acetoxymecnol, probionyloxymecnol, butyryloxymecnol, and pentanoyl. Oxymethanol, hexanoyloxymethanol, acetoxyethanol, propionyloxyethenol, butyryloxyechnonopentanoyloxyethanol, hexanoyloxymethanol, acetoxypropanol, propionyloxypropanol, hexamethyloxypropanol, hexamethyloxyhexanol , alkanoyloxy (lower) alkanols such as palmitoyloxymethanol, mono(di- or tri)chloroethanol, lower cycloalkyl (lower) alkanols such as 1-cyclopropylethanol, 4-nitrobenzyl alcohol, 4-chlorobenzyl alcohol, 4-methoxybenzyl alcohol, 3,5
-Di-t-glythyl-4-hydroxybenzyl alcohol, substituted alkaline compounds such as bis(methoxyphenyl)methanol, etc.
Examples include lower) alkanols, substituted allenols such as 4-methoxyphenol, and unsubstituted alcohols corresponding thereto.

これらのヒドロキシ化合物の反応性均等物としては、ヒ
ドロキシ化合物のハロゲン化物、アルカンスルホネート
およびアレーンスルボネート、ならひにジアゾアルカン
、ジアゾアラルカンな七が例示される。Examples of reactive equivalents of these hydroxy compounds include halides of hydroxy compounds, alkanesulfonates and arenesulfonates, as well as diazoalkanes and diazoaralkanes.

ヒドロキシ化合物のハロゲン化物としては、対応するタ
ロライド、ブロマイド、ヨーダイト等が例示され、ヒド
ロキシ化合物のアルカン−もしくはアレーン−スルホネ
ートとしてはメタンスルホネート、エタンスルホネート
、ベンゼンスルホネート、トシレートなどが例示される
。Examples of halides of hydroxy compounds include corresponding talolides, bromides, iodites, etc., and examples of alkane- or arene-sulfonates of hydroxy compounds include methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, tosylate, etc.

反応は通常、［製造法１〕と同様の条件（溶媒、温度等
）下に行なわれるが、使用されるエステル化剤によって
反応条件１／：ｌ：選択される。The reaction is usually carried out under the same conditions (solvent, temperature, etc.) as in [Production method 1], but the reaction conditions 1/:l are selected depending on the esterifying agent used.

［製造法３］ 化合物（Ｉａ）またはその塩類は化合物（Ｉｃ）または
その塩類をヒドロキシ保護基の脱離反応に伺すことによ
り製造できる。[Production method 3] Compound (Ia) or a salt thereof can be produced by subjecting compound (Ic) or a salt thereof to an elimination reaction of a hydroxy protecting group.

化合物（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の適当な塩類としては化
合物（Ｉ）について例示したものが挙げられる。Suitable salts of compounds (Ic) and (Id) include those exemplified for compound (I).

この脱離反応は加水分解等の慣用の方法に従って行なう
ことができる。This elimination reaction can be carried out according to conventional methods such as hydrolysis.

加水分解は塩基または酸の存在下に行なうことが望まし
い。適当な塩基としては、例えばリチウム、ナトリウム
、カリウム等のアルカリ金属、例えばマグネシウム、カ
ルシタム等のアルカリ土類金属もしくはこれらの金属の
水酸化物または炭酸塩または炭酸水素塩、例えばトリメ
チルアミン、トリエチルアミン等のトリアルキルアミン
、ピッリン等のような無機塩基および有機塩基が、その
例として挙げられる。適当な酸としては、例えばギ酸、
酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸およ
び、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸が挙げら
れる。Hydrolysis is preferably carried out in the presence of a base or acid. Suitable bases include, for example, alkali metals such as lithium, sodium, potassium, alkaline earth metals such as magnesium, calcium, or hydroxides or carbonates or hydrogen carbonates of these metals, such as trimethylamine, triethylamine, etc. Examples include inorganic and organic bases such as alkylamines, pilin, etc. Suitable acids include, for example, formic acid,
Examples include organic acids such as acetic acid, propionic acid, and trifluoroacetic acid, and inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, and sulfuric acid.

反応は通常、水、塩化メチレン、ジエチルエーテル、ジ
メチルスルホキシド、テトラヒドロフランのような溶媒
またはそれらの混合物中で行なわれるが、反応に悪影響
を及ぼさない溶媒であればその他のいかなる溶媒でも使
用することができる。The reaction is usually carried out in a solvent such as water, methylene chloride, diethyl ether, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, or a mixture thereof, but any other solvent can be used as long as it does not adversely affect the reaction. .

液状の塩基または液状の酸も溶媒として使用することが
できる。反応温度は特に限定されず、反応は通常室温な
いし加熱下の範囲で行なわれる。Liquid bases or liquid acids can also be used as solvents. The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually carried out at room temperature to under heating.

〔製造法４〕 化合物（Ｉａ）またはその塩類は化合物（Ｉｅ）　また
はその塩類をカルボキシ保護基の脱離反応に伺ずことに
より製造することができる。[Production method 4] Compound (Ia) or a salt thereof can be produced by subjecting compound (Ie) or a salt thereof to an elimination reaction of the carboxy protecting group.

化合物（Ｉｅ）の適当な塩類としては化合物（１１につ
いて例示したものが挙げられる。Suitable salts of compound (Ie) include those exemplified for compound (11).

この反応は加水分解、還元等の信用の方法に従って行な
うことができる。This reaction can be carried out according to reliable methods such as hydrolysis and reduction.

保護基がエステルである場合には、保護基は加水分解に
よって脱離することができる。加水分解は通常〔製造法
３〕で例示した様な酸寸たけ塩基の存在下に行なう。When the protecting group is an ester, it can be removed by hydrolysis. Hydrolysis is usually carried out in the presence of an acidic base as exemplified in [Production method 3].

還元は化学的還元等の慣用の方法で行なわれる。Reduction is carried out by conventional methods such as chemical reduction.

反応は通常、水、塩化メチレン、ジエチルエーテル、ア
ルコール（例えば、メタノール、エタノール等）、テト
ラヒドロフランのような溶媒またはそれらの混合物中で
行なわれるが、反応に悪形響を及ぼさない溶媒であれば
その他のいがなる溶媒でも使用することができる。The reaction is usually carried out in a solvent such as water, methylene chloride, diethyl ether, alcohol (e.g. methanol, ethanol, etc.), tetrahydrofuran, or a mixture thereof, but other solvents may be used as long as they do not adversely affect the reaction. Even strong solvents can be used.

反応温度は特に限定されず、反応は通常冷却下ないし加
温下の範囲で行なわれる。The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually carried out in a range of cooling to heating.

［製造法５１ 化合物（Ｉｆ）ｔたはその塩類は化合物（Ｉｄ）または
その塩類をハロゲン化反応に倒すことにより製造するこ
とができる。[Production Method 51 Compound (If)t or a salt thereof can be produced by subjecting compound (Id) or a salt thereof to a halogenation reaction.

この反応に使用されるハロゲン化剤としては例乏−ば、
ヘキサハロアセトン（例えば、ヘキサクロロアセトン等
）または四ハロゲン化炭素（例えば、四塩化炭素）とト
リフェニルホスフィン等との組合せからなるハロゲン化
剤等が挙げられる。Examples of halogenating agents used in this reaction include:
Examples include halogenating agents consisting of hexahaloacetone (for example, hexachloroacetone) or a combination of tetrahalogenated carbon (for example, carbon tetrachloride) and triphenylphosphine.

反応は通常、トリクロロアセトン、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフランのような溶媒中で行なわれるが、反
応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他のいかなる
溶媒でも使用することができる。The reaction usually involves trichloroacetone, diethyl ether,
The reaction is carried out in a solvent such as tetrahydrofuran, although any other solvent that does not adversely affect the reaction can be used.

捷だ、使用されるハロゲン化剤が液状のものであれば、
これを溶媒としても使用することができる。Well, if the halogenating agent used is liquid,
This can also be used as a solvent.

原料化合物（Ｅｌ）の製造法を以下詳細に説明する。The method for producing the raw material compound (El) will be explained in detail below.

〔製造法Ａ〕[Manufacturing method A]

化合物（Ｖ）またはその塩類は化合物（ＩＩＩ）に化合
物ｆｌｌ’）またはその塩類を反応させることにより製
造できる。Compound (V) or a salt thereof can be produced by reacting compound (III) with compound fll') or a salt thereof.

適当な化合物ｆｆ！’）およびｔｖ）の塩類としては、
化合物（ＩＩ）について例示しだものが挙げられる。Appropriate compound ff! ') and tv) as salts,
Examples of compound (II) are listed below.

反応は通常１，２−ジメトキシエクン、テトラヒドロフ
ラン等の溶媒捷だはそれらの混合物中で行なわれるが、
反応に悪影響を及ぼさないその他のいかなる溶媒でも使
用することができる。The reaction is usually carried out in a solvent such as 1,2-dimethoxyecune, tetrahydrofuran, or a mixture thereof.
Any other solvent that does not adversely affect the reaction can be used.

反応は通常、［製造法１１で例示した様な塩基の存在下
に行なわれる。The reaction is usually carried out in the presence of a base as exemplified in Production Method 11.

反応温度はとくに限定されず、通常冷却下々いし加温下
で行なわれる。The reaction temperature is not particularly limited, and is usually carried out under cooling or under heating.

なお、この反応に使用される化合物（［１）は新規化合
物であり、後に記載した製造例１〜８と同様にして製造
することができる［たたし、製造例３で使用されるクロ
トン酸のエチルエステルのかわりに対応する一般式：　
ＣＨ３−ＣＩ（＝ＣＨ−Ｒ３（式中、Ｒ３は前と同じ意
味）で示される化合物を使用する］。The compound ([1) used in this reaction is a new compound and can be produced in the same manner as Production Examples 1 to 8 described later [However, the crotonic acid used in Production Example 3] The corresponding general formula instead of the ethyl ester of:
CH3-CI (using a compound represented by =CH-R3 (in the formula, R3 has the same meaning as before)).

〔製造法Ｂ−■〕[Manufacturing method B-■]

化合物（ｖｂ）　ｉたけその塩類は化合物（Ｖａ）を還
元反応に付すことにより製造できる。Compound (vb) i Takeso salts can be produced by subjecting compound (Va) to a reduction reaction.

化合物（Ｗｂ）の塩類としては化合物（ｎ）について例
示したもの、が挙げられる。Examples of the salts of compound (Wb) include those exemplified for compound (n).

この還元反応は、例えば水素化ホウ素アルカリ金属（例
えば、水素化ホク素ナトリウム、水素化ホウ素カリクム
等）、水素化ホウ素金属（例えば、水素化ホク素亜鉛等
）等の還元剤を使用する方法、捷たけその他の慣用の還
元方法を使用することができる。This reduction reaction can be carried out using a reducing agent such as an alkali metal borohydride (e.g., sodium borohydride, potassium borohydride, etc.), a metal borohydride (e.g., zinc borohydride, etc.), Straining or other conventional reduction methods can be used.

反７５は通常アルコール（例えばメタノール、エタノー
ル等）、テトラヒドロフラン、塩化メチレンまたは反応
に悪影響を及ぼさないその他の溶媒中で行なわれる。反
応温度はとくに限定されず、通常冷却下ないしは加温下
で行なわれる。The reaction is usually carried out in alcohol (eg, methanol, ethanol, etc.), tetrahydrofuran, methylene chloride, or other solvents that do not adversely affect the reaction. The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually carried out under cooling or heating.

［製造法Ｂ−■］ 化合物（Ｖｃ）は化合物（ｖｂ）またはその塩類にヒド
ロキシ保護基を導入することにより製造できる。[Production method B-■] Compound (Vc) can be produced by introducing a hydroxy protecting group into compound (vb) or a salt thereof.

この反応に用いられるヒドロキシ保護基の導入剤として
は慣用のアシル化剤、シリル化剤等が挙げられる。Examples of the hydroxy-protecting group-introducing agent used in this reaction include conventional acylating agents and silylating agents.

適当なアシル化剤としては導入されるアシル基に対応す
る酸まだはその反応性誘導体（例えば酸ハロゲン化物、
酸無水物等）が挙げられる。Suitable acylating agents include acids corresponding to the acyl group to be introduced or reactive derivatives thereof (e.g. acid halides,
acid anhydrides, etc.).

シリル化剤としては例えば、トリ（低級アルキル）ハロ
シラン〔例えば、トリ（低級アルキル）クロロシラン、
トリ（低級アルキル）ブロモシラン等）等が挙げられる
。Examples of the silylating agent include tri(lower alkyl)halosilanes [e.g., tri(lower alkyl)chlorosilanes]
tri(lower alkyl)bromosilane, etc.).

反応は通常塩基の存在下に行なわれ、適当な塩基として
は［製造法１］で述べた塩基の他にイミダゾール等が挙
げられる。The reaction is usually carried out in the presence of a base, and suitable bases include imidazole and the like in addition to the bases described in [Production method 1].

反応は通常Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチルエ
ーテルまたは反応に悪影響を及ぼさな跣その他の溶媒中
で行なわれる。反応温度はとくに限定されず、通常冷却
下ないしは加湿下で行なわれる。The reaction is usually carried out in N,N-dimethylformamide, diethyl ether or other solvents that do not adversely affect the reaction. The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually carried out under cooling or humidification.

［製造法Ｃ−■〕 化合物（Ｖｌ）またはその塩類は化合物（Ｖａ）または
その塩類を還元反応に付すことにより製造することがで
きる。[Production method C-■] Compound (Vl) or a salt thereof can be produced by subjecting compound (Va) or a salt thereof to a reduction reaction.

この反応に使用される還元剤としでｄ：、例えばジイソ
ブチルアルミニラムノ・イドライド等か挙げられる。The reducing agent used in this reaction includes, for example, diisobutylaluminum rhamnohydride.

反応は通常、トルエン、９−ヘキサンのような溶媒寸た
（はそれらの混合物中て行なわれるが、反応に悪影響を
及ぼさ々い溶媒であればその他のいかなる溶媒ても使用
することができる。反応温度は特に限定されず、反応は
通常冷却下で行なわれる。The reaction is usually carried out in a solvent such as toluene, 9-hexane, or a mixture thereof, but any other solvent can be used as long as it does not adversely affect the reaction. The temperature is not particularly limited, and the reaction is usually carried out under cooling.

［製造法Ｃ−■］ 化合物（■Ｉ）掠たはその塩類は化合物（Ｖｌ）−！だ
はその塩類に化合物■）を反応させることにより製造で
きる。[Production method C-■] Compound (■I) or its salt is compound (Vl)-! It can be produced by reacting its salts with compound (1).

適当な化合物（■）の塩類としては、化合物（ロ）につ
いて例示したものが挙げられる。Suitable salts of compound (■) include those exemplified for compound (b).

反応は通常、ジブチルスルホキシド、ジエチルエーテル
捷だはそれらの混合物中捷たは反応に悪影響を及ぼさな
いその他の溶媒中で行なわれる。The reaction is usually carried out in dibutyl sulfoxide, diethyl ether, or a mixture thereof, or in other solvents that do not adversely affect the reaction.

反応温度はとくに限定されず、通常冷却下ないしは加温
下で行なわれる。The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually carried out under cooling or heating.

［製造法Ｃ−■１ 化合物（Ｈけたはその塩類は化合物（ｖｍ）ｔだはその
塩類を酢酸水銀（１１）さらにヨウ化アルカリ金属（例
えは、ヨウ化カリウム、ヨウ化カリウム等）で処理する
ことにより得られる。[Production method C-■1 Compound (H, its salts are compound (vm), t, its salts are treated with mercury acetate (11), and further alkali metal iodide (e.g., potassium iodide, potassium iodide, etc.) It can be obtained by

反応は通常、水、塩化メチレン、テトラヒドロフランの
ような溶媒またはそれらの混合物中で行なわれるが、反
応に。悪影響を及ぼさない溶媒であればその他のいかな
る溶媒でも使用することができる。The reaction is usually carried out in a solvent such as water, methylene chloride, tetrahydrofuran or a mixture thereof. Any other solvent can be used as long as it does not have an adverse effect.

反応温度は特に限定されず、反応は通常、冷却下ないし
加温下の範囲で行なわれる。The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually carried out under cooling or heating.

この発明の化合物（Ｉ）の有用性を示すためこの発明の
代表的な化合物の血小板凝集抑制作用および冠血管収縮
作用を以下に示す。In order to demonstrate the usefulness of the compound (I) of this invention, the platelet aggregation inhibiting action and coronary vasoconstriction action of representative compounds of this invention are shown below.

Ａ、血小板凝集抑制作用・ １、試験化合物 （ト）−（２８，３Ｒ）−２−４（３８）−３−ヒドロ
キシ−（Ｅ）−１−オクテニル］−３−［６−カルボキ
シ−（Ｚ）−２−へキナニル１テトラヒドロピラン（以
下、試験化合物のと略称） ２、試験法 血小板６５〜７．５Ｘ１０８個／ｍｅを含有する血小板
血漿（ＰＲＰ）をクサイの血液から調製した。A. Platelet aggregation inhibitory effect 1. Test compound (t)-(28,3R)-2-4(38)-3-hydroxy-(E)-1-octenyl]-3-[6-carboxy-(Z )-2-Hequinanyl 1 Tetrahydropyran (hereinafter abbreviated as test compound) 2. Test method Platelet plasma (PRP) containing 65 to 7.5×10 8 platelets/me was prepared from the blood of Kusai.

このＰＲＰ　２００μｌに、塩化カルシウム溶液（終濃
度１　’ｍＭ’）　５　）’ｌおよび１．２０ｍＭ　の
食塩を含有するｐＨ７，４の２５ｍＭ）リス−アセテ＝
１・緩衝液に溶解した試験化合物または緩衝液５０μｅ
を順次加え、３７°Ｃで２分間撹拌した。この溶液に、
アラキドン酸（終濃度ｌＸ１０’Ｍ）５ノｌｒを凝集誘
発剤さして加えた。凝集をアグロメレークー（エヌケー
ケー　へマ　トレーサー１）を用いて測定した。To 200 μl of this PRP, add 25 mM) lis-acetate at pH 7.4 containing 5)'l of calcium chloride solution (final concentration 1'mM') and 1.20mM NaCl.
1. Test compound dissolved in buffer or 50 μe of buffer
were added sequentially and stirred at 37°C for 2 minutes. In this solution,
Arachidonic acid (final concentration 1 x 10'M) was added as an aggregation inducer. Aggregation was measured using Agromere Cou (NKK Hema Tracer 1).

３、試験結果 Ｂ、摘出冠血管収縮作用： １　試１験化合物 （至）−（２８，３Ｒ）−２−［（３８）−３−クロロ
−（Ｅ）−１−オクテニル）−３−［６−カルボキシ＝
（Ｚ）−２−ヘキセニルコテトラヒドロピラン（以下、
試験化合物■と略称） ２　試験法 体重ｌＯ〜１５に７の雑犬を雌雄の別なく用いた。3. Test results B, isolated coronary vasoconstriction effect: 1 Test 1 Test compound (to)-(28,3R)-2-[(38)-3-chloro-(E)-1-octenyl)-3-[ 6-carboxy=
(Z)-2-hexenylcotetrahydropyran (hereinafter referred to as
Test compound (abbreviated as ■) 2 Test method Mongrel dogs of both sexes weighing 10 to 15 years old were used.

ベンドパルビクール・ナトリウム（３５ｍｇ／にり静脈
内投与ｉ、ｖ、）麻酔後、心臓を摘出し、前下行技動脈
の内径約０．３〜０．５　ｍｍの血管から幅０．５〜Ｑ
、　７　ｍｍ　％長さ５〜７πｍ程度のラセン状条片を
作製した。After anesthesia with bentoparvicool sodium (35 mg/intravenous administration i, v), the heart was removed and cut into a 0.5- to 0.5-mm-wide blood vessel from the anterior descending artery with an internal diameter of approximately 0.3-0.5 mm. Q
, 7 mm% A helical strip with a length of about 5 to 7 πm was produced.

それぞれの標本は９５％０２−５％ＣＯ２混合ガスを通
気した５０ｍｅのクイロード液を含むマグヌス槽に懸垂
した。Each specimen was suspended in a Magnus bath containing 50 me of Quirode fluid through which a 95% 02-5% CO2 gas mixture was aerated.

血管にｉ’ｌ：　１００　ｍｇの緊張を負荷し、ＭＣＩ
　２．６１ｍｇ　７ｍｇ　（３５ｍＭ　）を添加して収
縮を惹起させた。Load the blood vessel with i'l: 100 mg of tension, MCI
2.61mg 7mg (35mM) was added to induce contraction.

収縮がほぼ最大に達しだ時点で緊張を１２０〜１４０■
に調整した。When the contraction reaches almost maximum, increase the tension to 120-140■
Adjusted to.

標本の緊張が平衡に達した後、薬物を累積的に投与し、
最後にパパベリン３．８　Ｘ　１０−５ｆ／／ｍｅ（１
，０Ｘ１０’Ｍ）を投与して最大弛緩値をめた。After the tension in the specimen reaches equilibrium, the drug is administered cumulatively,
Finally, papaverine 3.8 x 10-5f//me (1
, 0x10'M) to achieve the maximum relaxation value.

薬物の効果はパパベリンによる最大弛緩に対する百分比
を算出してグラフ上に各値を挿入し、濃度−作用曲線よ
りＥＤ３ｏ値を読みとった。The effect of the drug was determined by calculating the percentage of maximum relaxation by papaverine, inserting each value on the graph, and reading the ED3o value from the concentration-effect curve.

３、試験結果 この発明の目的化合物（Ｉ）ｔたはその塩類を治療およ
び予防の目的で投与するにあたっては、上記化合物を有
効成分とし、これに医薬上許容される押体、例えば経口
、非経口または外用に適した有機もしくは無機、固体も
しくは液体の賦形薬を加えた製剤の形で使用できる。こ
のような製剤としては、カプセル、錠剤、顆粒剤、軟膏
、坐剤、液剤、懸濁剤、乳剤等が含まれる。さらに、必
要に応じて前記製剤中に補助剤、安定剤、湿潤剤、乳化
剤、緩衝剤、その他繁用される添加剤を含有させること
ができる。3. Test results When administering the object compound (I) of the present invention or its salts for therapeutic and preventive purposes, the above compound is used as an active ingredient, and a pharmaceutically acceptable excipient, such as oral or non-prescription They can be used in the form of preparations with organic or inorganic, solid or liquid excipients suitable for oral or topical use. Such formulations include capsules, tablets, granules, ointments, suppositories, solutions, suspensions, emulsions, and the like. Furthermore, if necessary, adjuvants, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, buffers, and other frequently used additives can be included in the preparation.

有効成分は通常、０．旧ノｑ／に９〜５００■／に９の
投与岱で１日１〜４回投与することができる。The active ingredient is usually 0. It can be administered 1 to 4 times a day at a dosage of 9 to 500 g/d.

しかしながら、上記投与刊は患者の年令、体重もしくは
状態または投与法によって増減することができる。However, the above dosage can be increased or decreased depending on the age, weight or condition of the patient or the administration method.

医薬製剤は慣用の方法によって製造することができる。Pharmaceutical formulations can be manufactured by conventional methods.

以下この発り」を製造例および実施例に従って説明する
。This invention will be explained below according to production examples and examples.

製造例１ ３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２６２，９ｙ）の乾
燥塩化メチレン（３１り溶液を水冷し、オキシ塩化リン
（０，３ｍｅ　）ついで３−プロモー１−プロパツール
（３６２，５ｐ）を加えて水冷下１時間撹拌した。溶媒
を減圧留去したのち、残渣を減圧蒸留した。沸点９２〜
９８°Ｃの留分をあつめてさらに、ｎ−ヘキサン−ジエ
チルエーテルの混合溶媒（７：３）を用いるアルミナ（
塩基性）カラムクロマトグラフで精製し、２−（３−ブ
ロモプロピルオキシ）テトラヒドロピラン（１８１，２
ｙ）を得た。Production Example 1 A dry solution of 3.4-dihydro-2H-pyran (262,9y) in methylene chloride (31) was cooled with water, and phosphorus oxychloride (0,3me) was then added to 3-promo-1-propanol (362,5p). was added and stirred for 1 hour under water cooling. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was distilled under reduced pressure. Boiling point 92 ~
The 98°C fractions were collected and further treated with alumina (7:3) using a mixed solvent of n-hexane-diethyl ether.
2-(3-bromopropyloxy)tetrahydropyran (181,2
y) was obtained.

ＮＭＲ（ＣＣ１４，δ）：４．７３〜４．４５（ＩＨ，
ｍ）、４．０８〜３．２３（６Ｈ，ｍ）、２．３６〜１
．２５（８Ｈ，ｍ）製造例２ ２−（３−ブロモプロピルオキシ）テトラヒドロピラン
（１８０，５ｐ）のアセトン（１１）溶液にヨク化ナト
リウム（１８２，１ｙ）を加えて室温で４時間撹拌した
。反応後不溶物を戸別し、夕刊のアセトンで洗浄した。NMR (CC14, δ): 4.73-4.45 (IH,
m), 4.08-3.23 (6H, m), 2.36-1
．． 25(8H,m) Production Example 2 Sodium iocide (182,1y) was added to a solution of 2-(3-bromopropyloxy)tetrahydropyran (180,5p) in acetone (11), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After the reaction, insoluble matter was removed from each house and washed with acetone from the evening paper.

溶液と洗液を合して減圧濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン
中で撹拌し、不溶物を戸別した。不溶物をｎ−ヘキサン
で洗浄し、涙液と洗液を合して、水、５％チオ硫酸ナト
リウム水溶液および飽和塩化す）　ＩＪクム水溶液で順
次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧
留去して２−（３−ヨードプロピルオキシ）テトラヒド
ロピラン（２１５，７ｙ）を得た。The solution and washing liquid were combined and concentrated under reduced pressure. The residue was stirred in n-hexane and insoluble matter was filtered out. Wash the insoluble matter with n-hexane, combine the lachrymal fluid and washing solution, wash with water, 5% sodium thiosulfate aqueous solution and saturated chloride solution in sequence, dry with anhydrous magnesium sulfate, and remove the solvent. The residue was distilled off under reduced pressure to obtain 2-(3-iodopropyloxy)tetrahydropyran (215,7y).

ＮＭＲ（ＣＣ／４．　δ）　：　４．６０〜４．３８（
ＩＨ，）ｂ−ド　ｓ）＋３．９０〜３．５６（２Ｈ，ｍ
、）、３．５６〜３．０４（４Ｈ，ｍ）。NMR (CC/4. δ): 4.60-4.38 (
IH,)b-de s)+3.90~3.56(2H,m
), 3.56-3.04 (4H, m).

２．２２〜１．８８（２Ｈ，ｍ）、１．８８〜１．３０
（６Ｈ＋ｍ）製造例３ 乾燥ジイソプロピルアミン（１５５，８ｍｅ　）　ト乾
燥テトラヒドロフラン（ｌｌ）の溶液を一２０°Ｃ以下
に冷却し、窒素気流中ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサ
ン溶液（ｌｐ／１０ｍｔ？、　７１１ｍｅ　）を０℃以
下で加え、０〜４°Ｃで２０分間撹拌し、−７３℃に冷
却し、ヘキサメチルホスホラストリアミド（’１９３ｍ
ｅ）を−７３〜−７０℃で加え同温で３０分間撹拌した
。さらにこの混合物にタロトン酸のエチルエステル（１
４０，３ｍｅ　）を−７３〜−７０℃で加え同温で１５
分間撹拌し、最後に２−（３−ヨードプロピルオキシ）
テトラヒドロピラン（２１５，７９）を−７３〜−７０
℃で加え同温て１時間撹拌した。この反応液に冷却した
飽和硫酸アンモニウム水溶液（２ｊ）を加え、０°ｃｔ
で湿度を上昇させた。反応液は二層に分離するが、下の
水層をジエチルエーテルで３回抽出し、上の４１機層と
合せて、飽和硫酸アンモニウム水溶液、１０％クエン酸
水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化
ナトリクム水溶液で順次洗浄後無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を減圧蒸留して、２
−４３−４２−テトラヒドロピラニルオキシ）プロピル
〕−３−ブテン酸のエチルエステル（５７，９ｙ）を４
　だ。2.22-1.88 (2H, m), 1.88-1.30
(6H+m) Production Example 3 A solution of dry diisopropylamine (155,8me) and dry tetrahydrofuran (ll) was cooled to below -20°C, and a solution of n-butyllithium in n-hexane (lp/10mt?, 711me) was added below 0°C, stirred at 0-4°C for 20 minutes, cooled to -73°C, and added hexamethylphosphorustriamide ('193m
e) was added at -73 to -70°C and stirred at the same temperature for 30 minutes. Furthermore, ethyl ester of tarotonic acid (1
40.3me) was added at -73 to -70℃ and heated at the same temperature for 15 minutes.
Stir for a minute and finally add 2-(3-iodopropyloxy)
Tetrahydropyran (215,79) -73 to -70
It was added at ℃ and stirred for 1 hour at the same temperature. A cooled saturated ammonium sulfate aqueous solution (2j) was added to this reaction solution, and the temperature was adjusted to 0°ct.
increased the humidity. The reaction solution is separated into two layers, and the lower aqueous layer is extracted three times with diethyl ether, and combined with the upper 41 layers, saturated ammonium sulfate aqueous solution, 10% citric acid aqueous solution, saturated sodium bicarbonate aqueous solution, and saturated chloride are extracted. After sequentially washing with an aqueous sodium solution, it was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was distilled under reduced pressure to obtain 2
-43-42-tetrahydropyranyloxy)propyl]-3-butenoic acid ethyl ester (57,9y)
is.

＃ｌｆ　点　ｌ　Ｏ２〜　１２３℃　（０，１ｍｍ１１
ｇ　）工Ｒ（液膜）　：　１７３５ｃ＋ｎ−１ＨＭｎ−
１Ｎ／４．δ）　：　５．９８〜５．５８（ＬＨ，ｍ’
）、５．２０〜４．９４（２Ｈ，ｍ）、４．４９（ＩＨ
，ブロード　ｓ）、４．０８（２Ｈ，ｑ、Ｊ”７Ｈｚ）
、３．９０〜２．７６（５Ｈ７ｍ）＋　２．１０〜１．
２０（ＩＯＨ，ｍ）、１．２６（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ
）製造例４ ２−［３−（２−７−トラヒドロピラニルオキシ）プロ
ピル〕−３−ブテン酸のエチルエステル（１４９，６ｙ
）を０．２Ｎ塩酸とエタノール（１：１）の混合液に加
え室温で５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリ
クム水溶液を加えてｐ、　Ｈを７〜８に調整したのちエ
タノールを減圧留去した。#lf Point l O2 ~ 123℃ (0.1mm11
g) Engineering R (liquid film): 1735c+n-1HMn-
1N/4. δ): 5.98 to 5.58 (LH, m'
), 5.20-4.94 (2H, m), 4.49 (IH
, broad s), 4.08 (2H, q, J”7Hz)
, 3.90-2.76 (5H7m) + 2.10-1.
20 (IOH, m), 1.26 (3H, t, J=7Hz
) Production Example 4 Ethyl ester of 2-[3-(2-7-trahydropyranyloxy)propyl]-3-butenoic acid (149,6y
) was added to a mixture of 0.2N hydrochloric acid and ethanol (1:1) and stirred at room temperature for 5 hours. A saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added to the reaction solution to adjust the pH and H to 7 to 8, and then ethanol was distilled off under reduced pressure.

残存する水溶液に塩化ナトリウムを加えて塩析し、ジエ
チルエーテルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリクム
水溶液で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃
縮した。残渣を減圧蒸留で精製１、テ２−（３−ヒドロ
キシプロピル）−３−ブテン酸のエチルエステル（６０
，１１）を得た。The remaining aqueous solution was salted out by adding sodium chloride, and extracted with diethyl ether. The extract was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by distillation under reduced pressure to obtain ethyl ester of 1, 2-(3-hydroxypropyl)-3-butenoic acid (60
, 11) were obtained.

沸点１０１〜１．０５°Ｃ（２〜３ｍｍＨｇ　）ＩＲ（
液膜）　：　３４００．　１７３０砿−１ＨＭＲ（ＣＤ
Ｃｆ３＋Ｄ２０．δ）：　６．１３〜５．５３（ＬＨ，
ｍ）。Boiling point 101~1.05°C (2~3mmHg) IR (
liquid film): 3400. 1730Ki-1HMR (CD
Cf3+D20. δ): 6.13 to 5.53 (LH,
m).

５．３０〜４．９０（２Ｈ，ｍ）、４．１８（２Ｈ，ｑ
、、、Ｔ＝７Ｈｚ）。5.30-4.90 (2H, m), 4.18 (2H, q
,,,T=7Hz).

３．８８〜３．３３（２Ｈ，ｍ）、３．３〜２．８３（
ＬＨ，ｍ）。3.88-3.33 (2H, m), 3.3-2.83 (
LH, m).

２．１０〜１．３（４Ｈ，ｍ）、１．９３（３Ｈ，ｔ、
Ｊ＝７Ｈｚ）製造例５ ２’−（３−ヒドロキシプロピル）−３−ブテン酸のエ
チルエステル（７２，７，７）、酢酸水銀（Ｉｌｌ）（
１３４，７ｙ）および水（１，４ｊ’）の混合物を水溶
中で冷却しながら３０分間撹拌し、さらにヨク化カリク
ム（７０，２，７）を加えて同温で３０分間撹拌した。2.10-1.3 (4H, m), 1.93 (3H, t,
J=7Hz) Production Example 5 Ethyl ester of 2'-(3-hydroxypropyl)-3-butenoic acid (72,7,7), mercury acetate (Ill) (
A mixture of 134,7y) and water (1,4j') was stirred for 30 minutes while cooling in an aqueous solution, and potassium iodine (70,2,7) was added and stirred for 30 minutes at the same temperature.

反応液にクロロホルムを加えて不溶物を許去した。泥液
からクロロホルム層を分収し、さらに残った水層からク
ロロホルムで抽出した。Chloroform was added to the reaction solution to remove insoluble matter. The chloroform layer was separated from the mud, and the remaining aqueous layer was extracted with chloroform.

クロロホ・レム層と抽出液を合し、飽和炭酸水素ナトリ
クム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、（至）
−（２３，３８）−３−エトキシカルボニル−２−ヨー
ドマーキュリオメチルテトラヒドロピラン（１８６，０
，１を含む残留物を得た。The chlorophorem layer and the extract were combined, washed with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and a saturated aqueous sodium chloride solution,
Dry over anhydrous magnesium sulfate and concentrate under reduced pressure (to)
-(23,38)-3-ethoxycarbonyl-2-iodomercuriomethyltetrahydropyran (186,0
, 1 was obtained.

製造例６ 製造例５で得た（至）＝（２８，，３Ｓ）−３−エトキ
シカルボニル−２−ヨードマーキュリオメチルテトラヒ
ドロピランを含む残留物（１８６，０ｐ）のクロロホル
ム（１１り溶液にヨク素（９６，５ｐ）を加えて室温で
３時間撹拌し、さらに４０〜４３°Ｃで１時間撹拌し、
過剰のヨク素がなくなるまで１０％チオ硫酸水溶液を加
えた。析出物を戸別し、クロロホルム層を分取し、飽和
炭酸水素ナトリクム水溶液および飽和塩化す）　ＩＪウ
ム水溶液で洸浄し、溶媒を減圧留去して油状物（１１４
，９ｙ）をイＩｋだ。Production Example 6 The residue (186,0p) containing (28,,3S)-3-ethoxycarbonyl-2-iodomercuriomethyltetrahydropyran obtained in Production Example 5 was dissolved in chloroform (11). (96.5p) and stirred at room temperature for 3 hours, further stirred at 40-43 °C for 1 hour,
A 10% aqueous thiosulfuric acid solution was added until excess iodine disappeared. The precipitate was separated from each other, the chloroform layer was collected, and the chloroform layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated aqueous solution of sodium chloride, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain an oily substance (114
,9y) is good.

この油状物を、ｎ−ヘキサン−ジエチルエーテルの混液
（５：１）を使用するシリカゲル（２，２１ｋｙ　）カ
ラムクロマトグラフで精製して、（至）−（２Ｓ、３８
）−３−エトキシカルボニル−２−ヨードメチルテトラ
ヒドロビラン（６ｚ、３ｙ）を得た。This oil was purified by silica gel (2,21 ky) column chromatography using a mixture of n-hexane-diethyl ether (5:1) to (to)-(2S, 38
)-3-ethoxycarbonyl-2-iodomethyltetrahydrobilane (6z, 3y) was obtained.

工Ｒ（液ＩＩＩ　）　：　１７２６ｃＩｎ−１ＨＭＲ（
ＣＤＣｌ！３．δ）　：　４．１３（２Ｈ１ｑ、＋　Ｊ
＝＋＝７Ｈｚ）＋　４．１０〜３．８７（ＩＨ，ｍ）、
３．７５〜３．１２（４Ｈ，ｍ＞、２．７０〜１．４６
（５Ｈ，ｍ）、１．２７（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）製
造例７ （至）−（２８，３８）−３−エトキシカルボニル−２
−ヨードメチルテトラヒドロピラン（６２１ｆ／）を乾
燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（　３　１　０　ｍｅ
　）に溶解し、アジ化ナトリクム（１３５．５１を加え
窒素気流中１００〜１０５℃で２．５時間撹拌し氷水（
１．５１）を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出
液を水および飽和塩化ナトリクム水溶液で洗浄し、溶媒
を減圧留去した。残渣を、ｎ　−ヘキサン−ジエチルエ
ーテルのｌＱ液（１０：１、５：１）を使用するシリカ
ゲル（１．２にり）カラムクロマトグラフで精製して、
（至）−（　２８．３８　）　−２−アジドメチルー３
−エトキシカルボニルテトラヒドロピラン（３８．５ｐ
）を得だ。Engineering R (Liquid III): 1726cIn-1HMR (
CDCl! 3. δ): 4.13(2H1q, +J
=+=7Hz)+4.10~3.87(IH,m),
3.75-3.12 (4H, m>, 2.70-1.46
(5H, m), 1.27 (3H, t, J=7Hz) Production Example 7 (to)-(28,38)-3-ethoxycarbonyl-2
-Iodomethyltetrahydropyran (621f/) was dried in N,N-dimethylformamide (310 me
), add sodium azide (135.51), stir at 100-105°C for 2.5 hours in a nitrogen stream, and dissolve in ice water (
1.51) was added and extracted with diethyl ether. The extract was washed with water and a saturated aqueous sodium chloride solution, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography on silica gel (1.2 mm) using lQ solution of n-hexane-diethyl ether (10:1, 5:1).
(to) -(28.38) -2-azidomethyl-3
-Ethoxycarbonyltetrahydropyran (38.5p
).

工Ｒ（液膜）　：　２１００，　１７２６ｃｍ　’ＮＭ
Ｒ　（　ＣＤＣＩ！３　、δ）　＋　４．１２（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．１０〜３−　８　４　（Ｉ　Ｈ
＋　ｍ　）；　３．７’６〜３−　１　０　（４　Ｈｌ
ｍ　）、２．　６　２　〜１．４．８（５）Ｔ、　ｍ）
、１．２８（３Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝７１（ｚ）製造例８ （至）−（２８，３８）−２−アジドメチル−３−エト
キシカルボニルテトラヒドロピラン（２ｓ、７ｙ）に窒
素気流中氷水で冷却しながらフルオロスルホン酸のメチ
ルエステル（３４，１ｍｅ）を加え、２０°Ｃて２０時
間撹拌した。反応液に塩化メチレンを加え、さらにＯ０
］１？クエン酸水溶液と０．２　Ｎリン酸水素ナトｌ）
ラム水溶液を混合して調製したｐＨ４の緩衝液（１２０
ｍｌｌりの***液を加えてよく振とうし、塩化メチレン
層を分取した。水層からさらにジエチルエーテルで抽出
し、塩化メチレン層と抽出液を合し、飽和炭酸水素す）
　ｌ）ラム水溶液および飽和塩化すｌ−１）ラム水溶液
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮
して、（至）−（２Ｓ、３８）−３−エトキシカルボニ
ル−２−ポルミルテトラヒドロピラン（２１，５Ｐ）を
得た。Engineering R (liquid film): 2100, 1726cm 'NM
R (CDCI!3, δ) + 4.12 (2H,
q, J=7Hz), 4.10~3-84 (IH
+ m); 3.7'6~3-10 (4 Hl
m), 2. 6 2 ~ 1.4.8 (5) T, m)
, 1.28 (3H, t, J = 71 (z) Production Example 8 (to) -(28,38)-2-azidomethyl-3-ethoxycarbonyltetrahydropyran (2s, 7y) cooled with ice water in a nitrogen stream While stirring, methyl ester of fluorosulfonic acid (34.1me) was added, and the mixture was stirred at 20°C for 20 hours. Methylene chloride was added to the reaction solution, and further O0
]1? Citric acid aqueous solution and 0.2N sodium hydrogen phosphate l)
A pH 4 buffer solution (120
ml of cold solution was added and shaken well, and the methylene chloride layer was separated. The aqueous layer is further extracted with diethyl ether, the methylene chloride layer and the extract are combined, and saturated hydrogen carbonate is added)
1) Rum aqueous solution and saturated sodium chloride l-1) Wash successively with Rum aqueous solution, dry over anhydrous magnesium sulfate, and concentrate under reduced pressure to obtain (to)-(2S,38)-3-ethoxycarbonyl-2-pormyltetrahydro. Pyran (21,5P) was obtained.

製造例９ 水素化す）　ＩＪウム（６１４％油状懸濁液、５９ｙ）
、乾燥１，２−ジメトキシエタン（３５０ｍｅ）および
ジメチル　２−オ、キソへブチルホスホナート’（３３
，４ｙ）の混合物を窒素気流中室温で１時間撹拌し、（
ト）−（２３，３８）−３−エトキシカルボニルー２−
ホルミルテトラヒドロピラン（２１，５７）の乾燥１，
２−ジメトキシエタン（５０ｍｅ　）溶液を加えて１時
間撹拌し、減圧濃縮した。残渣に氷水およびジエチルエ
ーテルを加えて、ジエチルエーテル層を分取した。さら
に残った水層からジエチルエーテルで抽出した。ジエチ
ルエーテル層と抽出液を合し、水洗し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後溶媒を留去して油状物（３１，６ｙ）を
得た。Production Example 9 Hydrogenation) IJum (614% oily suspension, 59y)
, dry 1,2-dimethoxyethane (350me) and dimethyl 2-o,xohbutylphosphonate' (33
, 4y) was stirred for 1 hour at room temperature in a nitrogen stream to obtain (
h)-(23,38)-3-ethoxycarbonyl-2-
Drying of formyltetrahydropyran (21,57) 1,
A 2-dimethoxyethane (50me) solution was added, stirred for 1 hour, and concentrated under reduced pressure. Ice water and diethyl ether were added to the residue, and the diethyl ether layer was separated. Furthermore, the remaining aqueous layer was extracted with diethyl ether. The diethyl ether layer and the extract were combined, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain an oil (31,6y).

この油状物をｎ−ヘキサン−ジエチルエーテル（５：１
）の混液を使用するシリカゲル（９５０ｙ）カラムクロ
マトグラフで精製して　（ホ）＝（２Ｒ，３８）−３−
エトキシカルボニル−２−［３−オキソ−（Ｅ）’　−
１−オクテニルコテトラヒドロピラン（１４，４ｙ）を
得た。This oil was dissolved in n-hexane-diethyl ether (5:1).
) was purified by silica gel (950y) column chromatography using a mixture of (e)=(2R,38)-3-
Ethoxycarbonyl-2-[3-oxo-(E)' -
1-octenylcotetrahydropyran (14,4y) was obtained.

工Ｒ（ヌジョール）：　１７２６．　１６９４．　１６
７４．　１６３２Ｑｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）：
　６．６９（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝４Ｈｚ、　１５Ｈｚ）
。Engineering R (Nujol): 1726. 1694. 16
74. 1632Qm-1HMR (CDC13, δ):
6.69 (LH, dd, J=4Hz, 15Hz)
.

６．３０（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、　４．２３〜３
．８６（４Ｈ，ｍ）。6.30 (LH, d, J=15Hz), 4.23~3
．． 86 (4H, m).

３．６２〜３．３６（ＬＨ＋ｍ）、２．６２〜０．６８
（１９Ｈ，ｍ）質隼スペクトル：　ｍ／ｅ＝２８２（Ｍ
＋）製造例１０ （２）−（２Ｒ，３８）−３−エトキシカルボニル−２
−〔３−オキソ−（り−１−オクテニル］テトラヒドロ
ピラン（１ｓ．３Ｐ）のエタノール（１８３７７１ｅ　
）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２．５ｆ７）を１３
〜１５°Ｃで加えて同温で３０分間撹拌し、溶媒を留去
した。残渣にジエチルエーテル水および塩化ナトリツム
水溶液で洸浄し、無−ｙＪ＜硫酸マグネシウムで乾燥し
た後溶媒を減圧留去して油状の（至）−（２Ｒ，３８）
−３−エトキシカル刀にルー２−［（３Ｒおよび３ｓ）
−３−ヒドロキシ−（Ｅ）−１−オクテニルコテトラヒ
ドロピラン（１　８、　５　ｙ）を得た。3.62-3.36 (LH+m), 2.62-0.68
(19H, m) quality Hayabusa spectrum: m/e=282(M
+) Production Example 10 (2)-(2R,38)-3-ethoxycarbonyl-2
-[3-oxo-(ri-1-octenyl]tetrahydropyran (1s.3P) in ethanol (183771e)
) Add sodium borohydride (2.5f7) to the solution
The mixture was added at ~15°C, stirred at the same temperature for 30 minutes, and the solvent was distilled off. The residue was washed with diethyl ether water and sodium chloride aqueous solution, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to give an oily (sol)-(2R,38).
-3-Ethoxylic sword to Ru2-[(3R and 3s)
-3-Hydroxy-(E)-1-octenylcotetrahydropyran (18,5y) was obtained.

ＩＲＣ液膜）　：　３４３０．　１７３０□−１ＨＭＲ
（ＣＤＣ１３＋Ｄ２０，δ）：　５．９０〜５．４２（
２Ｈ，ｍ’）。IRC liquid film): 3430. 1730□-1HMR
(CDC13+D20, δ): 5.90 to 5.42 (
2H, m').

４、２０〜３．２０（６Ｈ，　ｍ）、　、２．５０〜０
．５０（１９Ｈ，　ｍ）質笥スペクトル：　ｍ／ｅ＝２
８４（Ｍ＋）製造例〕１ （至）−（２Ｒ，３３）−３−エトキシカルボニル−２
−［（３Ｒおよび３３）−：３−ヒドロキシ−（Ｅ＋−
１−オクテニルコテトラヒドロピラン（１８．４９　）
ノＩｔ，燥Ｎ＋Ｎ−シｌ　ｆルホルム７　Ｅ　Ｆ　（３
２＋ｌｌｅ）溶液にイミダゾール（　１　１．　０　Ｐ
　）および第三級フ゛デルジメチル←≠→≠クロロシラ
ン（　］、　２．　７　Ｐ　）を加え室温て４０分間撹
拌した。この混合物を氷水（　１　５　０　ｍｅ　）に
注ぎｎ−ヘキサンで抽出した。4, 20-3.20 (6H, m), , 2.50-0
．． 50 (19H, m) quality spectrum: m/e=2
84(M+) Production Example] 1 (to)-(2R,33)-3-ethoxycarbonyl-2
-[(3R and 33)-:3-hydroxy-(E+-
1-octenylcotetrahydropyran (18.49)
ノIt, dried N+N-sil fylform 7 E F (3
2+lle) solution with imidazole (1 1.0 P
) and tertiary phdeldimethyl←≠→≠chlorosilane ( ], 2.7 P ) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes. The mixture was poured into ice water (150 me) and extracted with n-hexane.

抽出液を水１先し、無水１ｆｔ酸マグネシウムで乾燥し
た後減圧濃縮して油状物（　２８　、７　）を得た。The extract was poured with 1 portion of water, dried over 1 ft. of anhydrous magnesium oxide, and concentrated under reduced pressure to obtain an oil (28,7).

この油状物をｎ−ヘキサン−ジエチルエーテル（１０：
１）の混合液を使用するシリカゲル（７００　ｙ）カラ
ムクロマトグラフで精製して　（至）−（２Ｒ，３３）
−２−［　（３Ｒおよび３８）−３−（第三級ブチルジ
メチルシリルオキシ）＝（Ｅ＋＝１−オクテニル〕ー３
ーエトキシカル７Ｊテニルテトラヒドロピラン（２３．
５７）を得だ。This oil was mixed with n-hexane-diethyl ether (10:
Purify with silica gel (700 y) column chromatography using the mixture of 1) to obtain (to)-(2R,33).
-2-[(3R and 38)-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)=(E+=1-octenyl]-3
-Ethoxylic 7J tenyltetrahydropyran (23.
57) got it.

ＩＲ（ヌジョール）：　１７３２ｃ＋＋＋’ＮＭＲ　（
ＣＤＣｌ２，δ）：　５．８６〜５．３８（２Ｈ，ｍ）
、４．２４〜３．２４（６Ｈ，ｍ）、２．５０〜０．５
４（２８Ｈ，ｍ）質］スペクトル：　ｍ／ｅ＝３９８（
Ｍ＋）製造例１２ （至）−（２Ｒ，３８）−２−［（３Ｒおよび３８）−
３−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−（Ｅ）　
−１−オクテｒ−ル］　−３−エトキシカルボニルテト
ラヒドロピラン（２２，１’）の乾燥トルエン溶液にジ
インプチルアルミニクム　ハイドライドの】〕−ヘキサ
ン溶液（Ｉ　Ｍ、　６０．８ｍｅ　）を−７５〜−７０
℃で加え窒素気流中同温で１５分間撹拌し、氷水（２０
（１ｍｅ）を加え液温を０℃付近まで上昇させた後１０
％クエン酸水溶液（１３０ｍｅ）を加えゲル状の水酸化
アルミニウムが析出するまで激しく撹拌した。ゲルを瀘
過しジエチルエーテルで洗浄した。ｐ液と洗液を合し有
機層を分取した。残った水層からさらにジエチルエーテ
ルで抽出した。有機層と抽出液を合し、１０％クエン酸
水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化
ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を減圧留去して　ｆ！：）＝（２Ｒ，３
８）−２−［（３’Ｒおよび−３３）’−３−（＠三級
ブチルジメチルシリルオキシ）−（Ｅ＞１−オクテニル
ロー３−ホルミルテトラヒドロピラン（１９，６ｙ）を
得た。IR (Nujol): 1732c+++'NMR (
CDCl2, δ): 5.86-5.38 (2H, m)
, 4.24-3.24 (6H, m), 2.50-0.5
4 (28H, m) quality] spectrum: m/e = 398 (
M+) Production Example 12 (To)-(2R,38)-2-[(3R and 38)-
3-(tert-butyldimethylsilyloxy)-(E)
A solution of diimptylaluminicum hydride (IM, 60.8me) in dry toluene of -1-octyl]-3-ethoxycarbonyltetrahydropyran (22,1') was added to -75~- 70
℃, stirred for 15 minutes at the same temperature in a nitrogen stream, and mixed with ice water (20℃).
After adding (1me) and raising the liquid temperature to around 0℃,
% citric acid aqueous solution (130me) was added, and the mixture was vigorously stirred until gel-like aluminum hydroxide precipitated. The gel was filtered and washed with diethyl ether. The p solution and washing solution were combined and the organic layer was separated. The remaining aqueous layer was further extracted with diethyl ether. The organic layer and the extract were combined, washed successively with a 10% citric acid aqueous solution, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain f! :)=(2R,3
8)-2-[(3'R and -33)'-3-(@tert-butyldimethylsilyloxy)-(E>1-octenyl-3-formyltetrahydropyran (19,6y) was obtained.

工Ｒ（液膜）　：　１７２６ｃｍ−１ ＨＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）：　９．６０（ＩＨ，ブロー
ド８）、ｓ、ｓｆ３〜５．４８（２Ｈ，ｍ）、４．２０
〜３．１８（４Ｈ，ｍ）、２．６〜０．５（２４Ｈ，ｍ
） 製造例１３ 乾燥石油エーテルで洗浄した水素化ナトリウム（６１，
４％油状懸濁液、６．５ｙ）にジメチルスルホキシド（
９０ｍｅ　）を加え窒素気流中６５〜７０°Ｃで水素化
ナトリウムが消費されるまで撹拌した。Engineering R (liquid film): 1726 cm-1 HMR (CDC13, δ): 9.60 (IH, broad 8), s, sf3-5.48 (2H, m), 4.20
~3.18 (4H, m), 2.6 ~ 0.5 (24H, m
) Production Example 13 Sodium hydride (61,
4% oily suspension, 6.5y) in dimethyl sulfoxide (
90me) was added and stirred at 65-70°C in a nitrogen stream until the sodium hydride was consumed.

反応液を２０℃に冷却し、（メトキシメチル）トリフェ
ニルホスホニウム・クロＩＪＩ’（５６，６ｙ）のジメ
チルスルホキシド（１７０’ｍｅ）溶液を２０〜２５°
Ｃで加え同温で１５分間撹拌し、さらに（ト）＝（２Ｒ
，３８）−２−Ｃ（３Ｒおよび３　Ｓ　）　−３−（第
三級ブチルジメチルシリルオキシ）−（Ｅ）−１−オク
テニル〕−３−ホルミルテトラヒドロピラン（１９，ｓ
ｙ）の乾燥ジエチルエーテル（５０ｍｅ　）溶液を２０
〜２５℃で加え同温で３０分間撹拌した。反応液を冷水
（１，５４’）に注ぎ、ｎ−ヘキサンで抽出した。抽出
液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧
留去した。残留物をｌ〕−ヘキサンとジエチルエーテル
の混合溶媒（２０：１）を用いるシリカゲル（９００ｇ
）カラムクロマトグラフで精製して　（至）−（２Ｒ，
３Ｒ）−２−［（３Ｒおよび３８）−３−（第三級ブチ
ルジメチルシリルオキシ）−（Ｅ）−１−オクテニル］
−３−［（ＥおよびＺ）−２−メトキシビニルコテトラ
ヒドロビラン（１５，７ｙ）を得た。The reaction solution was cooled to 20°C, and a solution of (methoxymethyl)triphenylphosphonium chloroIJI' (56,6y) in dimethyl sulfoxide (170'me) was added at 20-25°C.
Add at C and stir for 15 minutes at the same temperature, and then add (t)=(2R
,38)-2-C(3R and 3S)-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)-(E)-1-octenyl]-3-formyltetrahydropyran(19,s
y) in dry diethyl ether (50me)
It was added at ~25°C and stirred at the same temperature for 30 minutes. The reaction solution was poured into cold water (1,54') and extracted with n-hexane. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified with silica gel (900 g) using a mixed solvent of hexane and diethyl ether (20:1).
) Purified by column chromatography (to)-(2R,
3R)-2-[(3R and 38)-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)-(E)-1-octenyl]
-3-[(E and Z)-2-methoxyvinylcotetrahydrobilane (15,7y) was obtained.

ＩＲ（液膜）　：　１６５０ｃｍ−’ ＮＭＲ（ｃＤＣｅ３．δ）　：　６．２９〜５．７４（
ＩＨ，ｍ）、５．７０〜５．４０（２Ｈ，ｍ）、４．６
２〜４．３４（ＩＨ，ｍ）、４．２〜３．８４（２Ｈ，
ｍ）、３．６２〜３．２０（５Ｈ，ｍ）、２．１〜０．
５（２５Ｈ。IR (liquid film): 1650cm-' NMR (cDCe3.δ): 6.29-5.74 (
IH, m), 5.70-5.40 (2H, m), 4.6
2-4.34 (IH, m), 4.2-3.84 (2H,
m), 3.62-3.20 (5H, m), 2.1-0.
5 (25H.

ｍ） Ｉｓ量スペクトル：　ｍ／ｅ＝３８２（Ｍ、”）製造例
１４ ｉｎ−（２Ｒ，３Ｒ）−２−［（３Ｒおよび３８）−３
−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−（Ｅ）−１
−オクテニル］−３−［（Ｅおよびｚ）−２−メトキシ
ビニルコテトラヒドロピラン（１４，５７）をテトラヒ
ドロフランおよび水の混合溶媒（１０：　１，２９０ｍ
１？）に溶解し、酢酸水銀（■）（３６、ｓｙ）を２０
〜２３℃で加え同温で２０分ＩＩ！ｉＪ撹拌した後さら
にヨク化カリクム（７５，７ｙ）の水（５０＋＋＋ｔ’
）溶液を加え２０〜２３℃で１０分間撹拌した。反応液
を少量まで濃縮し、少量の水とジエチルエーテルを加え
よく振とうしだ。ジエチルエーテル層を分取し水ついで
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後溶媒を減圧留去して　出−（２８，３Ｒ）
−２−〔（３Ｒおよび３Ｓ）’−３−（第三級ブチルジ
メチルシリルオキシ）−（Ｅｌ−１−オクテニル〕−３
−ホルミルメチルテトラヒドロピラン（１４，０Ｐ）を
得た。m) Is amount spectrum: m/e=382(M,'') Production Example 14 in-(2R,3R)-2-[(3R and 38)-3
-(tertiary butyldimethylsilyloxy)-(E)-1
-octenyl]-3-[(E and z)-2-methoxyvinylcotetrahydropyran (14,57) in a mixed solvent of tetrahydrofuran and water (10: 1,290 m
1? ) and 20% of mercury acetate (■) (36, sy).
Add at ~23℃ and keep at same temperature for 20 minutes II! After stirring iJ, further add water (50+++t'
) solution was added and stirred at 20-23°C for 10 minutes. Concentrate the reaction solution to a small volume, add a small amount of water and diethyl ether, and shake well. The diethyl ether layer was separated, washed with water and then with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to give (28,3R).
-2-[(3R and 3S)'-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)-(El-1-octenyl]-3
-Formylmethyltetrahydropyran (14,0P) was obtained.

実施例１ 水素化ナトリウム（６１，４係油状懸濁液、８．９０ｙ
）を乾燥石油エーテルで洗浄し、乾燥ジメチルスルホキ
シド（］、　１．５　ｍｅ　）を力旧宅窒素気流中６５
〜７０°Ｃで水素化すトリクムが消費される捷で撹拌し
た。反応混合物を２０°Ｃまで冷却し、（４−カルボキ
シブチル）トリフェニルホスホニウム・プロミド（５０
，！Ｍ’）の乾燥ジメチルスルホキシド（１５２ｍｅ）
溶液を２０〜２５°Ｃで加え同温で１０分間撹拌した。Example 1 Sodium hydride (61,4 oily suspension, 8.90y
) was washed with dry petroleum ether and dried dimethyl sulfoxide (1.5 me) was washed with 65 ml of dry dimethyl sulfoxide (1.5 me) in a nitrogen stream.
Stir at ˜70° C. until the hydrogenated trichum is consumed. The reaction mixture was cooled to 20 °C and (4-carboxybutyl)triphenylphosphonium bromide (50
，! M') dry dimethyl sulfoxide (152me)
The solution was added at 20-25°C and stirred at the same temperature for 10 minutes.

この溶液に　（１）−（２８，３Ｒ）＝２−［（３Ｒお
よび３Ｓ）−３−Ｌ（第三級ブチルジメチルシリルオキ
シ）−（Ｅ）−１−オクテニル］−３−ポルミルメチル
テトラヒドロピラン（］、　４．　Ｏｙ）の乾燥ジエチ
ルエーテル（７０ｍｅ）溶液を２０〜２５°Ｃで加え同
温で３０分間撹拌し、氷水（］ｌ）中へ注ぎ、１０％ク
エン酸水溶液を加えて水層のｐＨを４に調整し、析出物
をジエチルエーテルで抽出した。抽出液を１０％クエン
酸水溶液ついで飽和塩化ナトリクム水溶液で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後少起まで濃縮して、ｆ
ｆ１−（２８，３Ｒ）−２−［（３Ｒおよび３８）＝３
−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−（Ｅ）−’
１−オクテニル］　−３−［６−カルボキシ−（Ｚ）−
２−一へキセニル］テトラヒドロビランを含む濃縮液を
得た。Add to this solution (1)-(28,3R)=2-[(3R and 3S)-3-L(tert-butyldimethylsilyloxy)-(E)-1-octenyl]-3-pormylmethyltetrahydro. Add a solution of pyran ( ], 4. The pH of the layer was adjusted to 4 and the precipitate was extracted with diethyl ether. The extract was washed with a 10% aqueous citric acid solution and then with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to a low concentration.
f1-(28,3R)-2-[(3R and 38)=3
-(tert-butyldimethylsilyloxy)-(E)-'
1-octenyl] -3-[6-carboxy-(Z)-
A concentrated solution containing 2-1hexenyltetrahydrobilane was obtained.

実施例２ 実施例１で得だｔ：ｂ−（２ｓ、３ｎ　）　−２−［（
３Ｒおよび３３）−３−（第三級プチルジメヂルシリル
オキシ）−（Ｅ）−１−オクテニル）−３−［６−カル
ボキシ−（Ｚ）−２−ヘキセニル１テトラヒドロピラン
を含む濃縮液を水冷し、過剰のジアジンえて分解し、ジ
エチルエーテルを減圧留去した。Example 2 Obtained from Example 1: t:b-(2s,3n)-2-[(
A concentrated solution containing 3R and 33)-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)-(E)-1-octenyl)-3-[6-carboxy-(Z)-2-hexenyl 1-tetrahydropyran was cooled with water. Then, excess diazine was removed and decomposed, and diethyl ether was distilled off under reduced pressure.

残渣にｎ−ヘキサンを加え不溶物を戸去した。Ｐ液を減
圧濃縮し、残留物を１］−ヘキサンとジエチルエーテル
の混合溶媒（３０：１，５：１）を用いるシリカゲルカ
ラムクロマトグラフで精製してｆｆ１−（２８，３Ｒ，
）−２−［（３Ｒオよひ３ｓ）＝３−（第三級グチルジ
メチルシリルオキシ）　−（Ｅ）−１−オクテニル）−
３−［６−メｌｌ−シヵルポ。N-hexane was added to the residue and insoluble materials were removed. The P solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of 1]-hexane and diethyl ether (30:1, 5:1) to obtain ff1-(28,3R,
)-2-[(3Royohi3s)=3-(tertiary butyldimethylsilyloxy)-(E)-1-octenyl)-
3-[6-mell-cycarpo.

＝　ルー　（Ｚ）　−２−へキセニル］テトラヒドロピ
ラン（１４，５ｙ）を得た。= Roux (Z)-2-hexenyl]tetrahydropyran (14,5y) was obtained.

工Ｒ（液膜）：　１７４０側 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３．δ）　：　’５．８０〜５．４４
（２Ｈ，ｍ’）、５．４４〜５．０４（２Ｈ，ｍ）、４
．２０〜３．７２（２Ｈ，ｍ）、３．６２（３Ｈ，ｓ）
、３．６〜３．１（２Ｈ，、ｍ）、２．３４〜０．５（
３２Ｈ，ｍ）質］スペクトル：　ｍ／ｅ　＝　４６６　
（Ｍ”）実施例３ （ホ）−（２３，３Ｒ）−２−［（３Ｒおよび３８）−
３−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−（Ｅ）−
１−オクテニル］−３−［６−メドキシカルボニルー（
Ｚ）−２−ヘキセニル１テトラヒドロピラン（１４，４
２）を酢酸、水およびテトラヒドロフランツ混合溶液（
３：　１　：　１，２９０ｍｅ）に加え５０〜５５°Ｃ
で５時間撹拌し、約５０　ｍｅまで減圧Ｃ縮した。この
濃縮液をジエチルエーテルで希釈し、飽和炭酸水素ナト
リクム水溶液で中和化した後ジエチルエーテル層を分収
した。このジエチルエーテル層を塩化ナトリクム水溶液
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮して
油状物（１１，４ｐ）を得た。この油状物をｎ−ヘキサ
ン−ジエチルエーテル（１：１）の混合溶媒を使用する
シリカゲル（５７０Ｆ？）カラムクロマトグラフで精製
して　因−（２８，３Ｒ’）　−２−［（３Ｒ）＝３−
ヒドロキシ−（Ｅ）−１−オクテニル〕−３＝１６−メ
ドキシカルボニルー テトラヒドロピラン（　５．　６　１　ｙ）および　（
ト）−（２８、３Ｒ　）−２−［　（　３８　）−３−
ヒドロキシ−（Ｂ）−１−オクテニル）−３−［６−メ
ドキシカルボニルー（Ｚ）−２−へキセニル］テトラヒ
ドロビラン（４．４８ｐ）を得た。Engineering R (liquid film): 1740 side NMR (CDCl3.δ): '5.80 ~ 5.44
(2H, m'), 5.44-5.04 (2H, m), 4
．． 20-3.72 (2H, m), 3.62 (3H, s)
, 3.6-3.1 (2H,, m), 2.34-0.5 (
32H, m) quality] spectrum: m/e = 466
(M”) Example 3 (E)-(23,3R)-2-[(3R and 38)-
3-(tert-butyldimethylsilyloxy)-(E)-
1-octenyl]-3-[6-medoxycarbonyl(
Z)-2-hexenyl 1-tetrahydropyran (14,4
2) in a mixed solution of acetic acid, water and tetrahydrofuranz (
3: 1: 1,290me) plus 50-55°C
The mixture was stirred for 5 hours and concentrated under reduced pressure C to about 50 me. This concentrated solution was diluted with diethyl ether, neutralized with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and then the diethyl ether layer was separated. This diethyl ether layer was washed with an aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain an oil (11.4p). This oil was purified by silica gel (570F?) column chromatography using a mixed solvent of n-hexane-diethyl ether (1:1) to obtain −
Hydroxy-(E)-1-octenyl]-3=16-medoxycarbonyl-tetrahydropyran (5.61y) and (
g)-(28,3R)-2-[(38)-3-
Hydroxy-(B)-1-octenyl)-3-[6-medoxycarbonyl-(Z)-2-hexenyl]tetrahydrobilane (4.48p) was obtained.

（至）−（　２８，３Ｒ　）−２−［　（３Ｒ　）−３
−ヒドロキシ−（Ｅ）−１−オクテニル］−３−［６−
メドキシカルボニルー（Ｚ）−２−へキセニル〕テトラ
ヒドロピラン 工Ｒ（液膜）　：　３４２０，　１７３６ｃｍ−’ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣＩ３＋Ｄ２０，δ）　：　５．　８８〜５．
　４８　（　２Ｈ，　ｍ　）＋’５、４４〜５．２４（
２Ｈ，　ｍ）、４．２０〜３。８０（２Ｈ，ｍ）。(to)-(28,3R)-2-[(3R)-3
-Hydroxy-(E)-1-octenyl]-3-[6-
Medoxycarbonyl(Z)-2-hexenyltetrahydropyran R (liquid film): 3420, 1736cm-'NM
R (CDCI3+D20, δ): 5. 88-5.
48 (2H, m) + '5, 44 ~ 5.24 (
2H, m), 4.20-3.80 (2H, m).

３、６６（３Ｈ，　ｓ）、３．５８〜３．２０（２Ｈ，
　ｍ）、２．３１（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８Ｈｚ）、２．
　１６〜０．６０（２２Ｈ，　ｍ）質ｆ＋スペクｌ−／
ｌ／：ｍ／ｅ＝３５２（Ｍ　）（ト）−（　２８，３Ｒ
　）−２−［　（　３８　）−３−ヒドロキシー（Ｅ）
−１−オクテニル］−３−［６−メドキシカルボニルー
（Ｚ）−２−ヘキセニルコテトラヒドロピラン ＩＲ（液膜）：　３４２０．　１．７３６砿−１ＪＪＭ
Ｒ（ＣＤＣ／３＋Ｄ２０．δル　５．８７〜５．４６　
（２Ｈ，ｍ　）。3, 66 (3H, s), 3.58-3.20 (2H,
m), 2.31 (2H, t, J=8Hz), 2.
16~0.60 (22H, m) quality f + spec l-/
l/:m/e=352(M)(t)-(28,3R
)-2-[(38)-3-hydroxy(E)
-1-octenyl]-3-[6-medoxycarbonyl-(Z)-2-hexenylcotetrahydropyran IR (liquid film): 3420. 1.736K - 1JJM
R(CDC/3+D20.δru 5.87-5.46
(2H, m).

５．４２〜５．２４（２Ｈ２ｍ）、４．２０〜３．８０
（２Ｈ，ｍ）。5.42-5.24 (2H2m), 4.20-3.80
(2H, m).

３．６８（３Ｉ（、ｍ）、３．６〜３．１０（２Ｈ，ｍ
）、２．３１（２Ｈ。3.68 (3I (, m), 3.6-3.10 (2H, m
), 2.31 (2H.

ｆ；、Ｊ＝８Ｈｚ）、２．２〜０．５（２２Ｈ，＋ｎ）
質量スペクトル：　ｍ／ｅ＝３５２（Ｍ”）実施例４ （至）−（２Ｓ、３Ｒ）−２−［（３Ｓ　）−３−ヒド
ロキシ−（Ｅ）−］−オクテニル］−３−［６−メドギ
シカルボニルー（Ｚ）−２−ヘキセニル１テトラヒドロ
ピラン（２，０Ｐ）のテトラヒドロフラン（２８０ｍｅ
　）溶液に０．　Ｉ　Ｎ水酸化リチクム水溶液（２８４
ｍｅ　）を１０°Ｃで加え室温で３．５時間撹拌した後
テトラヒドロフランを留去し飽和クエン酸水溶液でｐＨ
３〜４に調整しジエチルエーテルで抽出した。抽出液を
飽和塩化す）　ＩＪクム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後減圧濃縮して油状物（２，１ｙ）
を得だ。f;, J=8Hz), 2.2 to 0.5 (22H, +n)
Mass spectrum: m/e=352 (M”) Example 4 (to)-(2S,3R)-2-[(3S)-3-hydroxy-(E)-]-octenyl]-3-[6- Tetrahydrofuran (280me
) in solution. IN aqueous lyticum hydroxide solution (284
Me) was added at 10°C and stirred at room temperature for 3.5 hours, then tetrahydrofuran was distilled off and the pH was adjusted with a saturated aqueous citric acid solution.
The concentration was adjusted to 3 to 4 and extracted with diethyl ether. The extract was saturated with chloride) Washed with an aqueous IJ cum solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give an oil (2,1y).
I got it.

この油状物をクロロホルム、およびクロロホルムーメタ
ノール（５０：１）混合溶媒を使用するシリカゲル（１
００ｆＺ　）カラムクロマトグラフで精製して　（ホ）
−（２８，３Ｒ）−２−［（３Ｓ’）−３−ヒドロキシ
−（Ｅ）−１−オクテニル＞３−［６−カルボキシ−（
Ｚ）−２−ヘキセニル１テトラヒドロピラン（，１，４
９ｙ）を得た。This oil was mixed with chloroform and silica gel (11:1) using a mixed solvent of chloroform-methanol (50:1).
00fZ) Purify by column chromatography (e)
-(28,3R)-2-[(3S')-3-hydroxy-(E)-1-octenyl>3-[6-carboxy-(
Z)-2-hexenyl 1-tetrahydropyran (,1,4
9y) was obtained.

工Ｒ（液膜）　：　３３３０．　１７０８ｃ＋ｎ１・丁
ＭＲ（ＣＤＣ１３＋　Ｄ２０１　δ）　：　５．７８〜
５．５８（２Ｈ，ｍ）＋５．５０〜５．２４（２Ｈ，ｍ
）、４．２６〜３．８０（２］（、ｍ）＋３．６０〜３
．２４（２Ｈ，ｍ）、２．４２〜０．６０（２４Ｈ，ｍ
）質■スペクトル：ｍ／ｅ＝３３８（Ｍ　）実施例５ 実施例４と同様にして次の化合物を得た。Engineering R (liquid film): 3330. 1708c+n1・Ding MR (CDC13+D201 δ): 5.78~
5.58 (2H, m) + 5.50 to 5.24 (2H, m
), 4.26-3.80 (2] (, m) + 3.60-3
．． 24 (2H, m), 2.42 to 0.60 (24H, m
) Quality ■ Spectrum: m/e=338 (M) Example 5 The following compound was obtained in the same manner as in Example 4.

ｆｌ＋　（至）−（２８，３Ｒ）　−２−［（３Ｒ）　
−３−ヒドロキシ−（Ｅ）−１−オクテニル］−３−［
６−カルボキシ−（Ｚ）−２−ヘキセニル１テトラヒド
ロピラン 工Ｒ（液膜）　：　３３７０．　１７０８ｃｙｎ−’Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣ１３、δ）　：　５．７６〜５．６０（２
Ｈ，ｍ）、５．５０〜５．２４（２Ｈ，ｍ）、４．２４
〜３．８４（２Ｈ，ｍ）、３．５８〜３．２５（２Ｈ，
ｍ）、２．４４〜０．６０（２４Ｈ，ｍ）質量スペクト
ル：　ｍ／ｅ＝３３８（Ｍ＋）（２）（至）−（２８，
３Ｒ）　−２−［（３Ｒ）−３−クロロ−（Ｅ）−１−
オクテニル］−３−［６−カルボキシ−（Ｚ）−２−へ
キセニル］テトラヒドロピランＩＲ（液膜）：　１７０
４ｃｍ−１ ＮＩＡＲ（ＣＤＣ１３＋Ｄ２０．δ）：　５．７６〜５
．５０（２Ｈ，ｍ）＋５．５０〜５．１０（２Ｈ，ｍ）
、４．４６〜４．１８（ＬＨ，ｍ）Ｉ４．０８−３．７
８（ＩＨ，ｍ）、３．６０〜３．１２（２Ｈ，ｍ）。fl+ (to) -(28,3R) -2-[(3R)
-3-hydroxy-(E)-1-octenyl]-3-[
6-Carboxy-(Z)-2-hexenyl 1-tetrahydropyran (liquid film): 3370. 1708cyn-'N
MR (CDC13, δ): 5.76 to 5.60 (2
H, m), 5.50-5.24 (2H, m), 4.24
~3.84 (2H, m), 3.58 ~ 3.25 (2H,
m), 2.44-0.60 (24H, m) Mass spectrum: m/e = 338 (M+) (2) (to) - (28,
3R) -2-[(3R)-3-chloro-(E)-1-
octenyl]-3-[6-carboxy-(Z)-2-hexenyl]tetrahydropyran IR (liquid film): 170
4cm-1 NIAR (CDC13+D20.δ): 5.76-5
．． 50 (2H, m) + 5.50 to 5.10 (2H, m)
, 4.46-4.18 (LH, m) I4.08-3.7
8 (IH, m), 3.60-3.12 (2H, m).

２．４４〜０．６４（２４Ｈ，ｍ） 質量スペクトル：ｍ／ｅ＝３５６（Ｎｑ＋）（３）　（
至）−（２８，３Ｒ）−２−［（３Ｓ　）−３−り四ロ
ー（Ｅ）’−１−オクテニル］−３−［６−カルボキシ
−（Ｚ＋　−２−へキセニル］テトラヒドロビラン工Ｒ
（液膜）、　：　１７０４ｃｒｎ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
３＋　Ｄ２０．δ）：５．８０−５．５０（２Ｈ，ｍ）
。2.44-0.64 (24H, m) Mass spectrum: m/e = 356 (Nq+) (3) (
)-(28,3R)-2-[(3S)-3-ri-4-(E)'-1-octenyl]-3-[6-carboxy-(Z+-2-hexenyl)tetrahydrobilane R
(liquid film), : 1704crn-'NMR (CDCl
3+ D20. δ): 5.80-5.50 (2H, m)
.

５．４６〜５．１４（２Ｈ，ｍ）、４．４４〜４．１８
（ＩＨ，ｍ）。5.46-5.14 (2H, m), 4.44-4.18
(IH, m).

・４．０６〜３．７８（ＬＨ，ｍ）、３．６０〜３．．
１０（２Ｈ，ｍ）。・4.06-3.78 (LH, m), 3.60-3. ．．
10 (2H, m).

２．４４〜０．６０（２４Ｈ，ｍ） 質π）スペクトル：ｍ／ｅ−＝３５６（Ｍ＋）実施例６ （ホ）−（２８，３Ｒ）−２−［（３Ｓ　）−３−ヒド
ロキシ−（Ｅ）−１−オクテニル］−３−［６〜メトギ
シカルボニル−（Ｚ）−２−へキセニル］テ１−ラヒト
ロヒラン（ｓ９８ｍｇ）をヘキサクロロアセトン（３１
ｎｅ　）　Ｋ溶Ｍ　Ｉ、、ト’）フェニルホスフィン（
８２８ｍｇ　）を水浴中で冷却しながら徐々に加え、同
温で３０分間、室温で１時間撹拌した。混合物に少Ｈ１
のジエチルエーテルさらに多１７１のｎ−ヘキサンを加
えた。不溶物を瀘過し、ｎ−ヘキサンで洗浄した。ｐ液
と洗液を合し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽
和塩化ナトｌ）クム水溶液で洸浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後濃縮した。残渣をジエチルエーテル−
ｎ−ヘキツ゛ンの混合溶媒（１；５）を使用したシリカ
ゲル（２５ｙ）カラムクロマ１−グラフで精製して　（
至）＝（２Ｓ、３Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−クロロ＝
（Ｅ）−１−オクテニルＦ−３−ｒ６−メトキシ力ルポ
ニル−（Ｚ）−２−ヘキセニルコテトラヒドロビラン（
０，６２２ｙ）を得た。2.44-0.60 (24H, m) Quality π) Spectrum: m/e-=356 (M+) Example 6 (E)-(28,3R)-2-[(3S)-3-hydroxy- (E)-1-octenyl]-3-[6-methoxycarbonyl-(Z)-2-hexenyl]te1-rahitrohyran (s98 mg) was mixed with hexachloroacetone (31
ne) K-soluble M I,, t') phenylphosphine (
828 mg) was gradually added while cooling in a water bath, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes and at room temperature for 1 hour. Add a little H1 to the mixture
of diethyl ether and 171 g of n-hexane were added. Insoluble matter was filtered and washed with n-hexane. The p solution and the washing solution were combined, washed with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was dissolved in diethyl ether.
It was purified by silica gel (25y) column chroma 1-graph using a mixed solvent of n-hexane (1:5).
to)=(2S,3R)-2-[(3R)-3-chloro=
(E)-1-octenylF-3-r6-methoxyluponyl-(Z)-2-hexenylcotetrahydrobilane (
0,622y) was obtained.

工Ｒ（液膜）　：　１７３５ｃｍ　’ ＮＭＲ（ＣＣｌ、　、δ）：　５．７０〜５．５０（２
Ｈ，ｍ）、５．４４〜５．２０（２Ｈ，ｍ）、４．４０
〜４．１０（ＬＨ，ｍ）、４．００〜３．７０（ＩＨ，
ｍ）、３．６０（３Ｈ，ｓ）、３．４８〜３．１０（２
Ｈ，ｍ）’、２．２２（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、２
．１〜０．７０（２２Ｈ，ｍ） 質量スペクトル二ｍ／ｅ−３７０（Ｍ＋）実施例７ （至）−（２８，３Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロ
キシ−（Ｅ）−１−オクテニル］−３−［６−メトキシ
カルボニル−（Ｚ）−２−へキセニル］テトラヒドロピ
ラン（１，１３７）を用い、実施例６と同様にして　（
至）−（２３，３Ｒ）−２−［（３Ｓ　）　−３−クロ
ロ−（Ｅ）−１−オクテニル：］＝３−［：６−メトキ
シカルボニル−（Ｚ）−２−ヘキセニル］テトラヒドロ
ピラン（０，８７８ｙ）を街た。Engineering R (liquid film): 1735 cm' NMR (CCl, , δ): 5.70-5.50 (2
H, m), 5.44-5.20 (2H, m), 4.40
~4.10 (LH, m), 4.00 ~ 3.70 (IH,
m), 3.60 (3H, s), 3.48-3.10 (2
H, m)', 2.22 (2H, t, J=7Hz), 2
．． 1-0.70 (22H, m) Mass spectrum 2 m/e-370 (M+) Example 7 (to)-(28,3R)-2-[(3R)-3-hydroxy-(E)-1 -octenyl]-3-[6-methoxycarbonyl-(Z)-2-hexenyl]tetrahydropyran (1,137) in the same manner as in Example 6 (
)-(23,3R)-2-[(3S)-3-chloro-(E)-1-octenyl:]=3-[:6-methoxycarbonyl-(Z)-2-hexenyl]tetrahydropyran ( 0,878y).

ＩＲ（液膜）　：　１７３６ｃｍ−１ ＨＭＲ（ＣＣＩ４．δ）：　５．７２〜５．５６（２１
（、ｍ）、５．４０〜５．１０（２Ｈ，ｍ）、４．２０
〜４．０６（ＬＨ，ｍ）、３．９８〜３．７６（ＩＨ，
ｍ）、３．５９（３Ｈ，ｓ）、３．４６〜３．１０（２
Ｈ，ｍ）。IR (liquid film): 1736 cm-1 HMR (CCI4.δ): 5.72 to 5.56 (21
(, m), 5.40-5.10 (2H, m), 4.20
~4.06 (LH, m), 3.98 ~ 3.76 (IH,
m), 3.59 (3H, s), 3.46-3.10 (2
H, m).

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １、一般式： １式中、Ｒ１（ｄ、カルボキシ基または保護されたカル
ボキシ基、Ｒ２はヒドロキシ基で置換されたアルキル基
、保護されたヒドロキシ基で置換されたアルキル基また
はハロゲンで置換されたアルキル基、およびＡはアルキ
レン基をそれぞれ意味するコで示されるテトラヒドロビ
ラン誘導体およびその塩類。 ２、（１）一般式： ［式中　Ｒ２はヒドロキシ基で置換されたアルキル基、
保護されたヒドロキシ基で置換されたアルキル基寸たは
ハロゲンで置換されたアルキル基を意味する〕で示され
る化合物件たばその塩類をオレフィシ化反応に付して、
一般式： ［式中、Ｒ２は前と同じ意味、Ｒ１はカルボキシ基寸た
は保護されたカルボキシ基、およびＡはアルキレン基を
それぞれ意味する１で示される化合物件たけその塩類を
得るか、または （２）一般式： ［式中、Ｒ２およびＡ（ｒｉそれぞれ前と同じ意味〕１
示される化合物件たはその塩類にエステル化剤を作用さ
せて一般式： １式中　Ｒ２およびＡはそれぞれ前と同じ意味、Ｒ１は
エステル化されたカルボキシ基を意味する〕で示される
化合物またはその塩類を得るか、または（３）一般式： ［式中、Ｒ１およびＡはそれぞれ前と同じ意味、Ｒ；は
保護されたヒドロキシ基で置換されたアルキル基を意味
する］で示される化合物またはその塩類をヒドロキシ保
護基の脱離反応に付して一般式：［式中、Ｒ１およびＡ
はそれぞれ前と同じ意味　ＨＬはヒドロキシ基で置換さ
れたアルキル基を意味する〕で示される化合物またはそ
の塩類を得るか、捷たは （４）一般式。 １式中、Ｒ２およびＡはそれぞれ前と同じ意味、Ｒシは
保護されたカルボキシ基を意味する］で示される化合物
件たはその塩類をカルボキシ保護基の脱離反応に付して
一般式・ ［式中、Ｒ２およびＡはそれぞれ前と同じ意味〕で示さ
れる化合物またはその塩類を得るか、捷たは（５）一般
式：　Ｃ １式中　Ｒ１、ＲζおよびＡＦｉそれぞれ前と同じ意味
〕 で示される化合物またはその塩類をハロゲン化反応に付
して一般式： 〔式中、Ｒ１およびＡはそれぞれ前と同じ意味、Ｂｇは
ハロゲンで置換されたアルキル基を意味する〕で示され
る化合物またはその塩類を得ることを特徴とする、一般
式： ［式中、ＲＬ１Ｒ２およびＡはそれぞれ前と同じ意味］
で示されるテトラヒドロピラン誘導体まだはその塩類の
製造法。 ３、一般式： ［式中、Ｒ２はヒドロキシ基で置換されたアルキル基、
保護されたヒドロキシ基で置換されたアルキル基または
ハロゲンで置換されたアルキル基を意味する］ で示される化合物およびその塩類。 ４、一般式２ 〔式中　Ｒ２はヒドロキシ基で置換されたアルキル基、
保護されたヒドロキシ基で置換されたアルキル基まだは
ハロゲンで置換されたアルキル基およびＲ６は低級アル
キル基をそれぞれ意味する］で示される化合物またはそ
の塩類を酢酸水銀（１１）さらにヨク化アルカリ金属で
処理して一般式：Ｌ式中、Ｒ２は前と同じ意味］ で示される化合物またはその塩類を得ることを特徴とす
る製造法。 ５、一般式： し式中　Ｒ１はカルボキシ基または保護されたカルボキ
シ基　Ｂ２はヒドロキシ基で置換されたアルキル基、保
護されたヒドロキシ基で置換されたアルキル基またはハ
ロゲンで置換されたアルキル基、およびＡはアルキレン
基をそれぞれ意味する〕で示されるテトラヒドロビラン
誘導体重たはその塩類を有効成分とする抗起立性低血圧
剤捷たは抗偏頭痛剤。[Claims] 1. General formula: In formula 1, R1 (d is a carboxy group or a protected carboxy group, R2 is an alkyl group substituted with a hydroxy group, an alkyl group substituted with a protected hydroxy group) or a halogen-substituted alkyl group, and A means an alkylene group, respectively. 2. (1) General formula: [wherein R2 is an alkyl group substituted with a hydroxy group] ,
refers to an alkyl group substituted with a protected hydroxy group or an alkyl group substituted with a halogen] A salt of tobacco is subjected to an olefinication reaction,
General formula: [wherein R2 has the same meaning as before, R1 is a carboxy group or a protected carboxy group, and A is an alkylene group, respectively to obtain salts of the compound represented by 1, or (2) General formula: [In the formula, R2 and A (ri each have the same meaning as before] 1
A compound represented by the general formula: In the formula (1), R2 and A each have the same meaning as before, and R1 means an esterified carboxy group] by treating the shown compound or its salt with an esterifying agent or its salt. salts, or (3) a compound represented by the general formula: [wherein R1 and A each have the same meanings as before, R; means an alkyl group substituted with a protected hydroxy group] or its The salts are subjected to an elimination reaction of the hydroxy protecting group to form the general formula: [wherein R1 and A
have the same meanings as above; HL means an alkyl group substituted with a hydroxy group] or a salt thereof; or (4) general formula. In formula 1, R2 and A each have the same meaning as before, and Rx means a protected carboxy group] or a salt thereof is subjected to an elimination reaction of the carboxy protecting group to form the general formula: [In the formula, R2 and A each have the same meanings as above] to obtain a compound or a salt thereof, or (5) General formula: C1, where R1, Rζ and AFi each have the same meanings as above] The compound shown or its salts is subjected to a halogenation reaction to obtain a compound represented by the general formula: [In the formula, R1 and A each have the same meanings as above, and Bg means an alkyl group substituted with halogen] or its salts. General formula, characterized in that salts are obtained: [wherein RL1R2 and A each have the same meaning as before]
A method for producing tetrahydropyran derivatives and salts thereof. 3. General formula: [wherein R2 is an alkyl group substituted with a hydroxy group,
meaning an alkyl group substituted with a protected hydroxy group or an alkyl group substituted with a halogen] and salts thereof. 4. General formula 2 [wherein R2 is an alkyl group substituted with a hydroxy group,
A compound represented by an alkyl group substituted with a protected hydroxy group, an alkyl group substituted with a halogen, and R6 means a lower alkyl group, respectively] or a salt thereof is mixed with mercury acetate (11) and an alkali metal iocide. A manufacturing method characterized in that a compound represented by the general formula: L (in which R2 has the same meaning as above) or a salt thereof is obtained by treatment. 5. General formula: In the formula, R1 is a carboxy group or a protected carboxy group, B2 is an alkyl group substituted with a hydroxy group, an alkyl group substituted with a protected hydroxy group, or an alkyl group substituted with a halogen, and An anti-orthostatic hypotensive agent or an anti-migraine agent containing a tetrahydrobilane derivative or a salt thereof as an active ingredient.