JPS60139681A - ベンゾチアゼピン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（［） 〔式中、Ｒ８は水素、アルカノイル、ベンジルオキシカ
ルボニルまたは通常のアミン基の保護基を示すＩ〕で表
わされるベンゾチアゼピン誘導体の製造法に関する。

本発明者らは鋭意研究の結果、本発明の一般式（４）の
化合物が医薬、農薬その他工業薬品の中間体として非常
に有用であることを見い出した。また、本発明の一般式
（１）の化合物は、その分子内に１個の不斉炭素を有し
ている為、２種の光学異性体が存在する。本発明必製造
ｊ法の特徴は、これらの異性体のうち、所望するいづれ
の異性体をも収率よく純粋に得る事が出来る点にもある
。

、−一　−〜−−−−一　−１−一−−一２）−Ｊゴ　
ゞ　本発明に係る製造法は、 一般式（１） 〔式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｒ８はアルカノイル、ベ
ンジルオキシ、カルボニルまたは通常のアミノ基の保護
基を、Ｒ２は水酸基または低級アルコキシ基を示す〕で
表わされる化合物と２−アミノベンゼンチオールを反応
させて、一般式（Ｉｔ）ＮＨＲ。

〔式中、Ｒ，、Ｒ，は（１）式で定義したとおりである
〕で表わされる化合物に誘導し、ついでこの化合物を閉
環するか、閉環したのち、ＲＩを脱離することを特徴と
する一般式（２） 〔式中、Ｒｓは水素または鴇である〕で表わされる化合
物−の製造法である。

および一般式〇 〔式中、Ｘはハロゲン原子を示す〕で宍わされる化合物
と一般式Ｍ 〔式中、鳥はアルカノイル、べ／ジルオキシカルボニル
または通常のアミノ基の保護基を、Ｒ２は水酸基、低級
アルコキシ基を示す〕で表わされる化合物を反応させて
一般式（至） ＮＨＲ。

〔式中、Ｒ１、Ｒ，はＭ式で定義したとおりである〕で
表わされる化合物に誘導し、ついでこの化合物を還元し
て一般式（「） 〔式中、Ｒ，、Ｒ２はＭ式で定義したとおりである〕で
表わされる化合物に誘導し、ついでこの化合物を閉環す
るか、または閉環したのち、Ｒ１を脱離することを特徴
とする一般式（１） 〔式中、Ｒ８は水素へまたはＲ３である〕で表わされ；
゛る化合物の製造法である。

本発明の一般式（１）〜（ロ）において、ハロゲン原子
とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子を表わし、アル
カノイルとはホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタ
ノイル、ピバロイルなどを表わし、１市常のアミ７基の
保護基とは、ペプチド合成にオｄいて使用される保護基
である。例えば、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル、３．５−ジメトキシベンジ
ルオキシ力ルホ＝ル、３．４．５−　）　！Ｊメトキシ
ベンジルオキシカルボニル、三級ブトキシカルボニルな
どのウレタン型保護基、トリフルオロアセチル、ベンゾ
イル、トシル、フタリルなどのアシル型保護基を表わす
。また低級アルコキシ基とはメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、ブトキシなどを表わす。

本発明の製造法をさらに詳しく説明すると”、一般式（
１） 〔式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｒ７はアルカノイル、ベ
ンジルオキシカルボニル、または通常のアミノ基の保護
基を、Ｒ１は水酸基、低級アルコキシ基を示す〕で表わ
される化合物と２−アミンベンゼンチオールを適当な溶
媒、（例えば１．水溶液、メタノール、エタノール、フ
ロパノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、クロロホルム、エーテル、ベンゼン
などの有機溶媒）・を単独あ、るいは混合して両物質を
溶解させ、脱酸剤として水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基、
またはトリエチルアミン、シクロヘキシルアミン、ピリ
ジン、ルチジン、ピペリジン、ピペラジンなどの有機塩
基を共存させ、反応温度は０℃から反応混合物の沸点ま
での温度範囲に数時間ないし数十時間反応させて一般式
（ｆｆ） ＮＨＲ。

１　。

〔式中、Ｒ１はアルカノイル、ベンジルオキシカルボニ
ルまたは通常のアミノ基の保護基を１．Ｒ２は水酸基、
低級アルコキシ基を示す〕で表わされる化合物に好適に
誘導する事が出来る。この際一般式（１）で表わされる
化合物はセリンまたはシスティンから誘導出来る事は公
知である。（Ｐ、Ａ、　Ｐｌａｔｔｎｅｒｅｔ　ａｌ、
　Ｈｅ１ｖ、　Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ、　４０１５３１　
（１９５７）　、他）すなわ％Ｌ一体のアミノ酸を用い
れば一般式（１）の化合物はＬ一体が、Ｄ一体のアミノ
酸を用いれば一般式（１）の化合物はＤ一体が得られる
。すなわち一般式０）の化合物の製造にあたり一般式（
１）の化合物の望ましい異性体を使用する事により、一
般式（１１）の化合物の所望する異性体を製造する事が
出来る。

この様にして得られた一般式（Ｉｔ）の化合物を単に加
熱するか、または適当な溶媒、例えばベンゼン、トルエ
ン、キシン、ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、エチレングリコール、ジフェニルエーテル中
で加熱することにより、一般式（１）〔゛式中、Ｒ３は
水素、アルカノイル、ペンジルオキジカルボニル、また
は通常のアミノ基の保護基を示す〕で表わされる化合物
を好適に得る事が出来る。また、この閉環反応は、適当
な脱水剤、例えばジシクロへキシルカルボジイミドなど
を用いても目的が達せられる。一般式（２）で表わされ
る化合物において、所望する異性体は相当する一般式（
ＩＩ）で表わされる化合物の閉環反応により得る事が出
来る。

一般式（５）で表わされる化合物において、必要に応じ
て、アルカノイル、ベンジルオキシカルボニル、または
通常のアミノ基の保護基を、ペプチド化学で通常用いら
れる保護基の除去方法を用いて脱離せしめ、本発明の一
般式（２）の化合物においてＲ８が水素である化合物に
誘導する事が出来る。例えば、Ｒ８がベンジルオキシカ
ルボニルである場合、臭化水素−酢酸、塩酸−ジオキサ
ン、臭化水素−トリフルオロ酢酸、フッ化水素酸などで
処理するかパラジウム−炭素、白金−炭素、酸化白金な
どの通常水素添加反応に用いられる貴金属触媒の存在下
、大気圧から１００Ｋｆｌ−の水素圧下、適当な溶媒、
例えば水、エタノール、メタノール、酢酸エチル、酢酸
などで反応させ、ベンジルカルボニルを除去することが
できる。

かくして得られた本発明の一般式（１）の化合物は、必
要に応じて塩酸、臭化水素酸などの無機塩、酒石酸、フ
マル酸、マレイン酸、リンゴ酸などの有機塩となすこと
もできる。

一般式■ 〔穴中Ｘはハロゲン原子を示す〕で表わされる化合物と
一般式ω Ｃ式中Ｒ１はアルカノイル、ベンジルオキシカルボニル
または通常のアミノ基の保護基を、Ｒ２は水酸基、低級
アルコキシ基を示す〕で表わされる化合物を適当な溶媒
、例えば水、またはメタノール、エタノール、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、クロロホルム
、ベンゼンなどの有機溶媒を単独あるいは混合して両物
質を溶解させ、塩基の存在下、例えば、水酸化す）　Ｉ
Ｊウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、−酸カリウ
ム、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド
トリエチルアミン、シフ゛日ヘキシルアミン、ピリジン
、ルチジンなどを添加し、窒素雰囲気下反応させる。反
応温度は０℃から反応混合物の沸点までの温度範囲に数
時間反応させて一般式（ロ）ＮＨＲ。

〔式中Ｒ８はアルカノイル、ベンジルオキシカルボニル
または通常のアミノ基の保護基を、Ｒ２は水酸基、低級
アルコキシ基を示す〕で表わされる化合物を好適に得る
ことが出来籠。本反応において一般式〇で表わされる化
合物のうち、Ｘはフッ素が最も適しており、塩素、臭素
、ヨウ素でも反応は進行する。また、一般式■で表わさ
れるシスティン誘導体は公知の方法で得る事が出来る。

（Ｗ。

Ｆｏｙｅ　ａｎｄ　Ｍ、　Ｖｅｒｄｅｒａｍｅ、　Ｊ、
　Ａｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ａａｓｏｃ、　Ｓｃｉ。

ＴＡ、、　４６２７３　（１９５７）　、　Ｌ、　Ｚｅ
ｒｖａａ　ａｎｄ　１．　Ｐｈｏｔａｋｉ　、　Ｊ。

Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　、　８４３８８７　（
１９６２）　、他）すなわち５体のシスティン誘導体を
用いれば一般式（ロ）で表わさ□れる化合物の５体が、
０体のシスティン誘導体を用いれば、一般式■で表わさ
れる化合物のＤ一体が選択的に得られる。さらに、一般
式（資）の化合物を、水、アルコール、酢酸またはそれ
らの混合溶媒に溶解し、鉄粉、スズ粉、亜鉛粉などの金
属粉存在下、酢酸、塩□酸、硫酸などの酸を作用させ、
還元反応を行い、一般式（ＩＩ）で表わされる化合物に
誘導する。どの反応温度は０℃から反応混合物の沸点ま
での間で反応時間は数時間から数十時間を要する。この
還元反応は場合によってはパラジウム−炭素、白金−炭
素、−化白金などの通常水素添加反応に用いられる貴金
属触媒の存在下、大気圧から１００−の水素圧下、適当
な溶媒、例えば水、エタノール、メタノール、酢酸慕チ
ル、酢酸などで反応゛させる事によっても遂行する。

この様にして得られた一般式（ＩＩ）で表わされる化合
物は先に記したと同様の処理により一般式値）で表わさ
れる化合物へ誘導され得る。

本発明の一般式（１）で表わされる化合物は、医薬、農
薬、その他工業薬品の中間体として非常に有益テするが
、その例を示せば、アンギオテンシン変換酵素阻害作用
を有する循環器薬の原料にすることができる。即ち、３
−■−アミノー２．３−ジヒドロー１．５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オンに） 囚　（ロ） Ｒ’ とハロ酢酸エステルとを反ＦＪぜσ（）へ誘導し、つい
でα−ケト酸またはそのエステルと還元剤の存在下に反
応させて０の化合物が得られる。０の化合物は非常に強
いアンギオテンシン変換酵素阻害作用を有しており、抗
高血圧薬などの循環器治療薬として有用である。

以下に実施例を示して本発明をさらに詳しく説明するが
、本発明はこの実施例に限定されるものではない。

実施例Ｉ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−クロル−Ｌ−アラ
ニン４２０ｔと２−アミンベンゼンチオール２４７ｆを
メタノール２１に溶解し、窒素ガス気流下、室温でトリ
エチルアミン３４０ｆを滴下した。−夜放置後、ヨード
約１ｆを加えた後メタノールを減圧下留去し、残渣を炭
酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、エーテルで洗浄後、
水冷下濃塩酸で酸性化し、析出結晶を濾取した。エタノ
ールより再結晶し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ｓ
’−（２−アミノフェニル）−Ｌ−シス゛ティン３　ｓ
　ｓ　ｔ　ヲｍた。得゛られたＮ−ベンジルオキシカル
ボニル−８−（２−アミノフェニル）−Ｌ−システィン
の物理的性質は次の通りである。

ｍｐ、１６７〜１６９℃、〔α、１．％”　＝−１８，
９°（Ｃ＝１．１、Ａｃ０Ｈ）Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−８−（２−７ミノフエニル）−Ｌ−システィン
１７．８ｆをキシレン２０〇−中で４時間加熱還流させ
、溶媒を減圧留去し、残渣にエーテルを加え、析出物を
エーテルで洗浄する事により３−〜−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−２，３−ジヒドロ−１，５−ペンツチ
アゼピン−４（５Ｈ）−オン１２．６９を得た。得ら吟 れた３−（ト）−ベンジルオキシカルボ二アミノ−２，
３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）
−オンの物、理的性質は次のとおりである。

ｍｐ、、　１８４〜１８５Ｑ　（α耀＝−２３０，８°
（Ｃ＝０．６３、ＭｅＯＨ）３−〜−ベンジルオキシカ
ルボニル７　ミ／　−２゜３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（５Ｈ）オン３．Ｏｆに２ヤチ臭化水
素−酢酸溶液１５−を加え、室温で１時間攪拌した。減
圧下溶媒を留去し、エーテルを加え、析出した結晶を濾
取して、３−■−アミノー２，３−ジヒドロー１．５−
ペンツチアゼピン−４（５Ｈ）−オンの臭化水素酸塩２
．４５　ｆを得た。得られた３−（ト）−アミノ−２，
３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（，５Ｈ
）−オンの、臭化水素酸塩の物理的性質は次のとおりで
ある。

〜９．２６０℃以上　〔α〕：　＞２３５．９°（Ｃ＝
０．５４、ＭｅＯＨ）なお、ラセミ体であるＮ−ベンジ
ルオキシカルボニル−β−クロル〉トンを出発物質とす
ると、ラセミ体のＮ−ベンジルオキシカルボニル−８−
（２−アミノフェニル）−システィンが得うれ、同様に
処理すると、３−ベンジルオキシカルボ二　′′ルアミ
ノー２．３−ジヒドロー１．５−ベンゾチアゼピン−４
（５Ｈ）−オンのラセミ体が得られた。

得られたラセミ体の３−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−２，３−ジヒドロ−１，５−ペンゾチアゼピｙ−４
（５Ｈ）−オンの融点（ｍｐ、）は１４９〜１５１℃で
あった。

実施例２ 出発物質として実施例１のＮ−ベンジルオキシカルボニ
ル−β−クロル−Ｌ−アラニンの代わりにＮ−ベンジル
オキシカルボニル−β−クロル−アラニンメチルエステ
ルを用いて、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−８−（２
−アミノフェニル）−システィンメチルエステルを以下
のように合成した。

Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−クロル−アラニン
メチルエステル２．７２　ｔ　ヲ−ＩＩｎ　”−テ／Ｉ
７１０　ｙｄに溶解し、トリエチルアミン１．（Ｈ’を
添加した。

２−アミノベンゼンチオール１．５ｆを加えて室温で１
日放置した。析出した結晶を濾別し、母液を減圧下濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトに附し、クロロホ
ルムで流出させるとＮ−ベンジルオキシカルボニル−８
−（２−７ミノフエニル）−システィンメチルエステル
１．５２を得た。得られたＮ−ベンジルオキシカルボニ
ル−８−（２−７ミノフエニル）−システィンメチルエ
ステルは−ＣＨＣＪ、を展開溶媒とし、Ｍｅｒｃｋ社製
Ａｒｔ５７１５プレートを用いてＴＩ、Ｃを行なったと
ころ、Ｒｆ＝０２であった。

Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−８−（２−７ミノーフ
エニル）−システィンメチルエステルの閉環により３−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，３−ジヒドロ１
．５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンを得、実施
例１と同様にして、３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１
，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンを得ること
ができる。

実施例３ 出発物質として実施例１のＮ−ベンジルオキシカルボニ
ル−β−クロル−Ｌ−アラニンの代わりにＮ−ベンジル
オキシカルボニル−β−クロル−アラニンメチルエステ
ルを用いてＮ−ベンジルオキシカルボニル−８−（２−
アミノフェニル）−システィンを以下のようにして合成
した。

Ｎ　−ベンジルオキシカルボニル−β−クロル−アラニ
ンメチルエステル２．４２および炭酸カリウム６１１Ｔ
ｌｌＩをメタノール２０−に懸濁させ、２−アミノベン
ゼンチオール１．２２　ｔを添加した後、室温で２４　
ｈｒ攪拌した。不溶物を濾別し、母液を減圧下濃縮し、
残渣を酢酸エチルで抽出し、水洗した。

乾燥後、溶媒を濃縮し、残渣な１０−のメタノールに溶
解させ、ＩＮ　ＮａＯＨ１０−を加えた後、室温で３時
間攪拌した。°酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥後溶媒
を濃′縮する。残渣をエーテルで数回洗浄し、Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−８−（２−７ミノフエニル）−
システィンを５２０１１１ｙ得たＯ 得られたＮ−ベンジルオキシカルボニル−８−（２−ア
ミノフェニル）−システィンのｍｐ、は１５０〜１５０
℃であった。

実施例１と同様にして、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−８−（２−アミノフェニル）−システィンの閉環によ
り、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン
を得、実施例１と同様にして、３−アミノ−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾアゼピン−４（ｓＨ）−オンを
得ることができる。

実施例４ 出発物質として実施例１のＮ−ベンジルオキシカルボニ
ル−β−りｉルーＬ−アラニンの代わりＩｃＮ−ベンジ
ルオキシカルボニル−β−プロモアラニンヲ用いてＮ−
ベンジルオキシカルボニル−８−（２−７ミノフエニル
）−システィンを以下のようにして合成した。

Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−ブロモアラニン５
．Ｏｆと２−アミノベンゼンチオール２．５ｆをメタノ
ール５０−に溶解し、窒素ガス気流下、室温でトリエチ
ルアミン／３．４ｔを滴下した。−夜放置後、溶媒を減
圧下留去し、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し
、エーテルで洗浄後、水冷下墳酸で酸桂とし、析出晶を
濾取した。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−８−（２−
アミノフェニル）−システィン３．５ｆを得？、：。

得られたＮ−ベンジルオキシカルボエル−Ｓ　−゛　（
２−アぐノフェニル）−システィンのｍｐ、は１００℃
であった。

一施例１と同様にして、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−８−（２１−アミノフェニル）−システィンの閉環に
より、′３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，３
−ジヒドロ−１，５−ペンンチアゼビン４　（５Ｈ）−
オンを得、実施例１と同様にして、３−アミノ−２，３
−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−
オンを得ることができる。

実施例５ Ｎ−７七チル−β−クロルアラニン１６．６ｆ。

２−アミノベンゼンチオール１２．５ｆをエタ１ノール
５０−に溶解し、窒素ガス気流下、室温でトリエチルア
ミン１０．１ｆを滴下した。−夜放置後、エタノールを
留去し、残渣を炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液に溶解し
、エーテルで洗浄後、水冷下濃塩酸で酸性化し、析出晶
を濾取した。エタノールから再結晶してＮ−アセチル−
８−（２←アミノフエニル）−システィン１３．４Ｍを
得た。

得られたＮ−アセチル−８−（２−アミノフェニル）−
システィンのｍｐ、は１４３〜１４４℃であった０ Ｎ−７セチルー５−（２−アミノフェニル）−システィ
ン１．２ｆをキシレン２〇−中で２時間加熱還流させた
。冷却して析出する結晶を濾取し、メタノール洗浄して
、３−アセチルア゛ミノー２．３−ジヒドロ−１，５−
ペンゾチアゼレン−４（５Ｈ）−オン０．８９を得た。

２８３〜２８６℃であった。

実施例６ ０−フルオロニトロベンゼン１４１ｆおよびＮ−ベンジ
ルオキシカルボニルシスティン２５．５ｒをエタノール
１００−に溶解し、トリエチルアミン２０ｒを添加後２
０時間加熱還流した。溶媒を留去し、酢酸エチル２００
−を加え、不溶物を濾別した後、母液を弱塩酸および食
塩水で洗浄した。さらに乾燥後溶媒を減圧下留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマト（ベンゼン：酢酸＝５　
：　１　）に附し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−５
−（２−二トロフェニル）−システインヲ３．８２得り
。

４　ラｔＬ　タＮ　−ベンジルオキシカルボニル−８−
（２−ニトロフェニル）−システィンをベンゼンと酢酸
の３：ｌの混合溶媒を展開溶媒とし、Ｊｉｌｌｅｒｃｋ
社製Ａｒｔ５７社製Ａｒ−５７１５プレートを行なった
ところ、Ｒｆ−０，４５であった。

Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−８−（２−二トロフェ
ニル）−システィン３．Ｏｆをエタノール３０ｍ１に溶
解し、鉄粉３．Ｏｆを添加し、酢酸１−および水１０ゴ
加えた後、反応液を５時間加熱還流した。

不溶物を濾去し、母液を減圧下濃縮し、酢酸エチルで抽
出した後、水洗した。乾燥後溶媒を留去し、残渣を炭酸
水素ナトリウム水溶液に溶解し、エーテルで洗浄後、水
冷下塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥
後、溶媒を留去し、残渣をエタノールより再結晶してＮ
−ベンジルオキシカルボニル−８−（２−アミノフェニ
ル）−システィン１．２９を得た。

得られたＮ−ベンジルオキシカルボニル−５−（２−ア
ミノフェニル）−システインノｍｐ、！！１４９〜１５
１℃であった。

Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−８＝（２−７ミノフエ
ニル）−システィン３．４６ｔを５０−のクロロホルム
に溶解し、水冷下、Ｎ−’ヒドロキシコハク酸イミド１
．１５ｆおよびジシクロへキシルカーポジイミド２．０
６９を添加し、−夜装置した。析出した尿素を濾去し、
溶媒を留去し、残渣にエーテルを加え、析出物を水洗お
よびエーテルで洗浄する事により３−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（５Ｈ）−オン２．９ｆを得た。

Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−８−（２−二トロフェ
ニル）−システィンの還元を以下のように行っても、Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−８−（２−７ミノフエニ
ル）−システィンが得られた。

Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−８−（２−ニトロフェ
ニル）−システィン３．Ｏｆをメタノール５０−に溶解
し、５ｔｓパラジウムサルファイド−炭素５００■を加
えた後、常圧、常温で２０時間水素添加した。触媒な濾
去後、メタノールを留去し、残渣を炭酸水素す）　ＪＪ
ウム水溶液に溶解し、エーテルで洗浄後、水冷下塩酸で
酸性にし、析出した結晶をエタノールより再結晶してＮ
−ベンジルオキシカルボニル−５−（２−アミノフェニ
ル）−システィン２．２２を得た。

得られたＮ−ベンジルオキシカルボニル−８−（２−ア
ミノフェニル）−システィンのｍｐ、＆！１５０〜１５
１℃であった。

なお、０−フルオロニトロベンゼンとＮ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−システィンを出発物質とすると、Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−８−（２−ニトロフェニ
ル）−Ｌ−システインカ得られ、同様に処理すると、Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−８−（２−７ミノフエニ
ル）−Ｌ−システィンが得られ、その閉環により、３−
（ト）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，３＝ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン
が得られた。得られた３−（Ｌｌ−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−２，３−ジヒドロ−１，５−ペンゾチア
ゼピｙ−４（５Ｈ）−オンノｍｐ　、は１８４〜１８５
℃であった。

上記実施例のうち実施例１〜５は”特許請求の範囲第１
項記載の発明の実施例であり、実施例６は特許請求の範
囲第２項記載の発明の実施例である。

特許出願人　三井東圧化学株式会社

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（１） 〔式中、Ｘはハロゲン原子を、ＲＩはアルカノイル、ベ
   ンジルオキシ、カルボニルまたは通常のアミノ基の保護
   基を、Ｒ１は水酸基または低級アルコキシ基を示す〕で
   表かされる化合物と２−アミノベンゼンチオールを反応
   させて、一般式（ＩＩ）ＮＨＲ。 〔式中、Ｒ，、Ｒ，は（１）式で定義し非とおりである
   〕で表わされる化合物に誘導し、ついでこの化合物を閉
   環するか、または閉環したのち、ｉ、を脱離することを
   特徴とする一般式（１） 〔式中、Ｒ８は水素またはＲ１である〕で表わされる化
   合物の製造法。
2. （２）一般式（ト） 〔式中、Ｘはハロゲン原子を示す〕で表わされる化合物
   と一般式Ｍ 〔゛式中、ＲＩ件アルカノイル、ベンジルオキシカルボ
   ニルまたは通常のア老）基の保護基を、Ｒ７は水酸基、
   低級アルコキシ基を示す／）で表わされる化合物を反応
   させて一般式（至） ＮＨＲ。 １ 〔式中、Ｒ，、Ｒ２はω式で定義したとおりである〕で
   表わされる化合物に誘導し、ついでこの化合物を還元し
   て一般式（ＩＩ） ＮＴ（Ｒ。 ■ 〔式中、Ｒ，ＸＲ，は（ロ）式で定義したとおりである
   〕で表わされる化合物に誘導し、ついでこの化合物を閉
   環するか、または閉環したのち、Ｒ１を脱離することを
   特徴とする一般式（２） 〔式中、Ｒ８は水素またはＲ１である〕で表わされる化
   合物の製造法。