JPS6013796A - １−アルキル−アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン、その製法及び該化合物を含有するエストロゲン生合成を阻害する製薬的製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規１−アルキルーアンドロヌター１．４−ジ
エン−３，１７−１オン、その製法及び該化合物を含有
する製薬的製剤に関する。

よシ強いエヌトロゲン生合成阻害作用を有する化合物が
められた。

問題点を解決するための手段 ところで、一般式Ｉ： バ６ 〔式中Ｒ１はメチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基
、０１　〜Ｃ６−アルコキシメチル基又（ｄｏ　〜Ｃ４
−アルカノイルオキシメチル基を表わし、Ｒ６は水素原
子又はメチル基を表わしかつＲは水素原子又は７６位か
又は７１位のメチル基を表わす〕の新規１−アルキルー
アンドロスター１，４−ジエン−３，１７−ジオンがア
ンドロゲン生合成を阻害することが判明した。このこと
は、１位で未置換の相応するアンドロフタ−１，４−ジ
エン−３，１７−シオンカエヌトロゲン濃度を明らかに
上昇させるので驚異的である。

作用 アンドロゲンの生合成では、アンドロゲンのアンドロゲ
ンへの変換が重要な役割りを果す。

この変換は“芳香化（Ａｒｏｍａｔｉｓｉｅｒｕｎｇ　
）”と総称される一連の反応を介して進行する。酵素ア
ロマターゼは、アンドロステンジオン及ヒ子ヌトヌテロ
ンがエストロン及ヒエストラジオールに変換される際の
速度測定酵素である。

本発明にょるｆヒ合物をアロマターゼ阻害作用及び内分
泌薬理的副作用について試験した。

Ａ、４−ヒドロキシ−Φ−アンドロステンー３．１７−
、）オン（アロマターゼ阻害作用、アンドロゲン作用に
関する試験及び精巣阻害試験における比較物質として〕
Ｂ：１−メチルーアンドロヌター１．４−）エン−３，
１７−ジオン Ｃ１，７α−ツメチル−アンドロスタ−１，４−ジエン
−３，１７−）オン １）：１，６α−ジメチル−アンドロスター１．４−ジ
エン−３，１７−ジオン １）　ＰＭＳＧ試験：アロマターゼ阻害作用に関すＰＭ
ＳＧ　’　（妊娠馬血清ゴナドトロピン）で刺ｉ５７さ
れたエノトロゲン生成に対する試験物質Ａ。

Ｂ、Ｏ及びＤによる作用を試験する。ＰＭＳＧ処理によ
り増加したエストラジオールの分泌（対照）をアロマタ
ーゼ阻′ガ剤の投与により低減することができる。

生首れて２０日の雌のラットを２日毎にＰＭＳＧｌｏｏ
ｉＵ　で計７回皮下前処置した。最後のＰＭＳＧ投与（
ｄ１２　）の１時間前とその８時間後に試験物質を動物
に注射した。対照動物には賦形剤だけを与えた。最後の
ＰＭＳＧ投与の２＋時間後に動物を殺した。血清中のエ
ストラジオールを放射線免疫学的に測定した。エストラ
ジオール濃度（ｎモル／ｌ）及び標準飼差を記載する。

対照群に対する差の有意は分散分析により試験した。作
用の強ざは回帰−／共分散分析により確定した。

表　１ ＭＰＳＧで前処理したラットの末梢血清中のエストラジ
対照　ｏ、２ｍ） ０．１　１０　４．３１±１．７８ ３．０　１０　１．５２±０．７４　”０．１　１０　
３．５３±１８４ １．０　１０　１．６０±１．１３ ３．０　１０　０．７８±０．１８ ０．１　１０　２．２１±１．０５　”３．０　１０　
０．３７±０１１＊ ０．１　１０　３．７３−１：　０．８９３．０　１０
　１．０２±０．３８　””　”　ＰＭＳＧ対照に対す
る有意差 ｎ−動物斂／群 本発明による化合物Ｂ、Ｏ及びＤは比較物質Ａと同様に
ラットの末梢血清中のＰＭＳＧにより高められたエフト
ラジオール６度を用量に相応して減少はせる（表１）。

その際、Ｂ及びＤは比較物質Ａとほぼ同じ作用の強さを
有し、Ｃは比較物質Ａより約６倍の高い作用を有する。

２〕　子宮／膣−成長試験：工、２１・ロゲン作用に卵
巣を切除したラツ）（２００，９）もしくはマウス（３
０ｇ）に１日１回５日間にわたって試験物質を皮下投与
した。対照動物には賦形剤だけを与えた。

最後の処置を行なった翌日動物を殺した。子宮及び膣を
直ちに創出しかつ計量した。

各群に対して臓器重量の平均値及び標準偏差を確定した
。対照群に対する差の有意性は分散分析により試験した
。

表　２ ３　４−８．４±８．８”　１６．６±３．３１０　’
６４．７±１３．１＊２３．１±４．４３　２３、δ±
　６．７　１７．７±４．５１０　１３．７±　３．０
　１０．６±１．５油一対ｌＩ員　−３２，３士　９．
２　２３．５±６，５＊対照に対する有意差 Ｅ２　−エヌトラジオール 表　３ ３　９４．３：１−２１．９５２．９±５７１０　１３
１．９±２１．０６８．１±６．２３　８５．０±７．
６５５．８±７．４１０　８７．４±２１．１　５６．
６±　９４＊対照に対する有意差 Ｅ２＝エヌトラジオール 本発明による化合物Ｂ（３及び１０■／匹／日、５日間
、皮下）ではラットでもマウスでもエストロゲン作用は
認められない（表２及び３）これに対して、比較物質Ａ
では用量３及び１０■／匹／日（５日間、皮下）で子宮
取量の有意な増加が認められる。

３）精巣阻害試験：抗生殖腺刺激作用に関する雄の幼年
ラット（ａｏｇ）を１日１回１２日間にわたって試験物
質で皮下処理した。最後の処置を行なった翌日動物を殺
しかつ精巣重量を計った。対照動物には賦形剤だけを与
えた。

対照のために前立腺、精嚢及び副腎の臓器重量を測定し
た。

臓器重量をｍｇ　／　１００　ｇ（体重）に換算した。

各群について平均値及び標準偏差を計算した。

対照に対する差の有意性は分散分析により試験した。

本発明による化合物Ｂは精巣阻害試験において試験用量
（１及び３　ｍｙ　／匹／日、１２日間。

皮下）で精巣重量に対して作用を有していない（抗生残
線刺激作用なし）が、用量１ダ／匹／日では精嚢重量の
若干の減少を惹起する。これに対し、比較物質Ａは精巣
、ＮｆＩ及び副腎の臓器重量の有意な減少を惹起する。

アナポール・アンドロゲン試験において、本発明による
化合物Ｂは精嚢、前立腺、肛門挙筋及び副腎の生重量に
対して作用を有していない。

実験１〜３から、本発明による化合物が強力なアロマタ
ーゼインヒビターであり、内分泌の薬理は殆んど中立で
あることが明らかである。

アロマターゼインヒビターとして一般式■の新規化合物
はエストロゲン生合成の阻害に、それ故エストロゲンに
より誘発されるかあるいはエストロゲンに左右される疾
患の治療に好適である。

しばしば閉経期の女子に過剰のエストロゲンが見られ、
これは乳癌の危険性を伴っている。

男子の場合には増加したエストロゲン生産及び高まった
エストロゲン／アンドロゲン−比により女性型***及び
前立腺肥大が誘発される。

従って、本発明による化合物は乳癌及び他のエストロゲ
ンで誘発あるいは刺激される腫瘍の治療に好適である。

アロマターゼインヒビターは前立腺肥大の予防的及び／
又は治療的処置にも有利である。

本新規化合物は受精に対する作用、例えば高まったエス
トロゲン濃度により起る男子の不妊の治療にも有効であ
る。更に、本化合物は、生殖期の女子の***又は着床を
回避するために避妊薬として使用することができる。

本化合物は経口的又は腸管外に、例えば腹膜内、筋肉内
、皮下又は経皮的に投与することができる。本化合物は
組織中に植込むこともできる。

本化合物の投与量は広範に変動しかつ各有効量を呂含し
てよい。治療丁べき症状及び投与の方法に相応して投与
化合物の量は１日当り０．０１〜１００ｍ９／ｋｇ（体
重）、殊に０１〜２０ｒｎ２／ｋｇ（体重）である。

プ 経口投与に当り、カメセル、ピル、錠剤、糖衣剤等が該
当する。用量単位は作用物質と共に製薬的に認容な賦形
剤、例えばデンプン、糖、ンルビット、ゼラチン、滑剤
、珪酸、タルク等を含有してよい。例えば、経口投与の
各用量単位は作用物質（アロマターゼインヒビター）１
０〜１００　ｍ９を含有してよい。

腸管外投与に当り、作用物質を生理的に認容性の稀釈剤
中に溶解又は懸濁させることができる。稀釈剤としては
油を界面活性剤、懸濁化剤又は乳化剤の溶解助剤を添加
して又はこれを添加せずに非常にしばしば使われる。例
えば、使用する油の例はオリーブ油、落花生油、綿実油
、大豆油、ヒマシ油及びゴマ油である。

本化合物は寄託注射剤又は植込み剤の形で適用すること
もでき、これは作用物質を遅延して放出することのでき
るように調製することかできる。

植込み剤は不活性物質として、例えば生物学的に分解可
能な重合体又は例えばシリコーンゴムのような合成シリ
コーンを含有してよい。更に、作用物質は経皮投与のた
めに例えば硬膏に調製することができる。

従って、本発明は一般式■の化合物を含有する製薬的製
剤にも関する。

一般式Ｉの新規化合物は、 ａ）一般式ＩＩ： Ｈ ６ 〔式中Ｒ１，Ｒ６，Ｒ７は前記のものを表わす〕の１７
ヒドロキシステロイドの１７−ヒドロキシ基を１７−オ
キソ基に酸化するか又は ｂ）一般式■■： ６ 〔式中ＲＩＩＲ６及びＲ７は前記のものを表わしがつＸ
はＯ、Ｈ（ＯＨ）又はＨ（ＯＡＣ）を表わし、その際に
ＡｃはＣ原子１〜４個を含有する低級アシル基を表わし
、がつ°二は単結合又は二重結合である〕のＡ環で飽和
か又は単一不飽和のステロイドを１．２−位又は１．２
−位と４．５−位で脱水素しかつ遊離か又は遊離した１
７−ヒドロキシ基を酸化するか又は Ｃ）一般式■： 〔式中Ｒ，，Ｒ６及びＲ７は前記のものを表わし、Ｘは
Ｏ、Ｈ（ＯＨ）又はＨ（ＯＡｃ）を表わし、その際にＡ
ｃはＣ原子１〜４個を含有するアシル基を表わす〕のＡ
環で飽和のステロイドを１．２−位及び４．５−位で脱
水素しかつ遊離か又は遊離した１７−ヒド゛ロキシ基を
酸化するか又はｄ）一般式■／： ６ 〔式中Ｒ６及びＲ７は前記のものを表わしかつＡｃはＣ
原子１〜４個のアルカノイル基を表わす〕の１−アルカ
ノイルオキシメチルステロイＦをけん化しかつ場合によ
り遊離したｌ−ヒドロキシメチルステロイｒ中のヒドロ
キシ基を０１〜３−アルキルエーテル又ハ０２〜４−ア
ルカノイルエステルに変化することにより製造する。

反応ａ）〜ｄ）はステロイＰ化学の公知方法により行な
う。

ａ）法による酸化は公知方法で、例えばクロム酸試薬（
ジョーンズ試薬又はクロム酸−ビリジン）により又はビ
リジニウムジクロマート又は−クロルクロマートにより
実施する。

ｂ）法による１、２−脱水素は公知方法で脱水素剤、例
えば二酸化セレン又はジクロルジシアノベンゾキノンに
より行なうことができる。

１．２−位及び４．５−位の二重結合は例えばジメチル
ホルムアミＰ中の炭酸リチウム又は炭酸カルシウムと臭
化リチウムを用いて２．４−シフロム−３−ケトンへ臭
素化しかっこの三臭化物を脱臭酸することにより同時に
導入することができる。

反応の際に遊離した１−ヒドロキシメチル基は次いでエ
ステル化又はエーテル化することができ、かつ遊離した
エフーヒドロキシ基は次いで酸化す石ことができる。

殊に、１７−ヒドロキシ基の存在におけるｌヒドロキシ
メチル基のエステル化はジメチルホルムアミＦ中で二酢
酸鉛及び無水酢酸を用いで行なう。

１７β−ヒドロキシ基の酸化は方法ａ）により行なう。

方法ａ）による脱水素には化学的脱水素剤及び微生物学
的脱水素が該当する。例えば、１，２−及び４，５−二
重結合を導入するのに好適な微生物は***菌ｆＪ４　（
Ｓｃｈｉｚｏｍｙｃｅｔｅｓ　）　、例えばアルトロパ
クタ・シンプレックス（Ａｒ　ｔｈｒｏｂａｃｔｅｒＳ
ｉｍｐｌｅｘ　）　ＡＴＣＣ６９４９、バチルス・レン
ッス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ　Ｉｅｎｔｕｓ　）ＡＴＣＣ１
３８０５又はバチルス＝／（フエリクス（Ｂａｃｉｌｌ
ｕｓ　５ｐｈａｅｒｉｃｕｓ）ＡＴＣＣ７０５５である
。

方法ｄ）による１−アルカノイルオキシメチル基のけん
化は無機塩基を用いてアルコール性溶液中で行ない、場
合により次いで新めて行なうエステル化は相応する酸無
水物を用いて有機塩基の存在処おいて行なうと有利であ
る。

一般式１の１−ヒドロキシメチルステロイドの相応する
１−アルコキシメチルエーテルへの変換は優れた実施形
によりｌ−ヒ１０キシメチルステロイドをｐ−トルエン
スルホン酸クロリドとピリジンを用いてＩ−トシルオキ
シメチルステロイドに、次いでアルカリアルコラードを
用いて１−アルコキノメチルステロイドに変換する。

実施例 次に本発明方法を実施例により詳説する。

例　１ １７β−ヒドロキシ−１−メチル−アンドロスタ−ｒ、
４−）エン−３−オン６０１ｇをアセトン１００ｍｔ中
に溶解する。この溶液にクロム酸溶液（Ｃｒ０３６．ｓ
　７　ｇ　、濃Ｈ２Ｓ０４６Ｍ及び水を充填して１００
ｍ１にして製造）２２ｍｌを室温で滴加する。１時間後
撹拌し、次いで氷水中で沈殿させ、生成物を吸引濾取し
かつ乾燥させる。

アセトン／ヘキサンからの再結晶後に融点１６５〜１６
６℃の１−メチル−アンドロスタ−１゜４−ジエン−３
，１７−ジオン５．２５　＃が得られる。

例　２ １α、７α−ツメチル−４−アンドロステン−３，１７
−ジオン３０ｐをノクロルジ７アノベンゾキノン３０ｇ
を含有するジオキサ７７００ｍ１１！中で８時間還流下
に加熱する。冷却後に不溶物を吸引濾取し、ジオキサ／
で洗いかつ濾液を真空中で濃縮する。残渣をンリカゲル
でクロマトグラフィ処理しかつアセトン／ヘキサンから
再結晶させる。融点１４８〜１５１℃の１，７α−ジメ
チル−アントロスタン１．４−）エン−３，１７−ジオ
ン１ｓｇが得られる。

同様に次のものが製造される： １α、７β−ツメチル−４−アンＰロステンー３．１７
−ジオンかも融点１９６〜１９７”Ｃの１，７β−ツメ
チル−アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオ
ン、 ｌα、６α−ジメチル−４−アンドロステン−３，１７
−ジオンから融点２３４〜２３５℃の１，６α−ツメチ
ル−アンドロスタ−ＩＩ４−ジエン−３、Ｉ　７−）オ
ン、 ｌβ−エチル−４−アンドロステン−３，１７−ジオン
かも融点１７５〜１７６°Ｃのｌ−エチル−アンドロス
タ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン。

例　３ １α−アセトキシメチル−１７β−アセトキシ−５α−
アンＰロメタンー３−オン〔融点１９３〜１９４℃；３
１３−エチレンジオキシ−１−メチレン−５α−アント
ロスタン−１７β−オール（”　Ｎａｔｕｒｗｉｓｓｅ
ｎｓｃｈａｆｔｅｎ　”　、　５１巻。

８６頁、１９６３年〕から脱臭酸、アセチル化及びケタ
ール脱離により製造〕９１ｇを氷酢酸９０ｍ１中に溶か
す。この溶液に氷酢酸２５ｍ１中の臭素３．２　ｍｌを
滴加しかつ１０分間後撹拌する。

亜硫酸す）　ＩＪウム含有氷水中で沈殿後、生成物を吸
引濾取し、水洗しかつ乾燥させる。粗製三臭化物１６５
ｇを臭化リチウムエｏｙ及び炭酸カルシウム２０ｇを含
むジメチルホルムアミド１００ｍ６中で３．５時間浴温
１２０℃で攪拌する。

冷却後、無機塩を吸引成敗しかつメタノールｘ５ｏｍｅ
で後洗浄する。濾液な水酸化カリウム６ｙと水２０ｍ１
中で混合しかつ１６時間室温で撹拌するっ反応溶液を氷
水中に注入し、生成物を吸引濾取しかつ乾燥させる。精
製ｌ−ヒドロキシメチル−１７β−ヒドロキシ−アンド
ロスタ−１，４−ジエン−３−オン（７，５ｇ）を２メ
チルホルムアミド１００ｍ１１’中に溶がし、ノ酢酸鉛
１＆及び無水酢酸１５ｍ１を加えかつ室温で６．５時間
攪拌する。水中で沈殿させかつ生成物を吸引濾取して後
で例１に記載したようにクロム酸で酸化する。アセトン
／ヘキサンからの再結晶後に融点１２１〜１２３’Ｃの
１−アセトキシメチル−アンドロスタ−１，４−）エン
−３１７−シオ７２．３　ｆＩが得られる。

例　４ １−アセトキシメチル−アンドロスタ−１＋４−）エン
−３，１７−ジオン２．２　ｆｌを塩化メチレン２０ｍ
１及びメタノール２Ｂｒｎｅ中で水酸化カリウム２５０
■と０〜５“Ｃでアルゴンガス送人工に５時間撹拌する
。次いで酢酸で中性にし、濃縮しかつ水中で沈殿させる
。生成物を吸引濾取し、水洗しかつ乾燥させる。アセト
ン／ヘキサンからの再結晶後、融点２０１〜２０２℃の
１−ヒドロキシメチル−アンドロスタ−１，４−ジエン
−３，１７−ジオン１．７　ｆｌが得られる。

例　５ １−ヒドロキシメチル−アンドロスタ−１゜４−ジエン
−３，１７−）オン５００　ｍ９をピリジン５　ｍｅ中
に溶解し、Ｏ′Ｃに冷却し、ｐ−トルエンスルホニルク
ロリド３５０　Ｉｎ９を加えかつ室温で３時間攪拌する
。生成物を水で沈殿させ、吸引濾取し、水洗しかつ乾燥
させた後で粗製トシレート７００　ｍ９が得られる。こ
の粗製生成物をトルエン５　ｍｅ中でカリウムメチラー
ト５００ｍｇと２０℃で５時間撹拌する。次いで、エー
テルで稀釈し、稀塩酸及び水で洗いかつ真空中で濃縮す
る。シリカゲルでクロマトグラフィ処理しかつヘキサン
／アセトンからの再結晶させた後で融点９５〜９８℃の
１−エトキシメチル−アンドロスタ−１，４−、）エン
−３，１７−ジオン３２５　ｍ９が得られる。

第１頁の続き ０発　明　者　ルードルフ・ヴイーヒエルトドイッ連邦
共和国ベルリン３９ペ ツオヴアー・シュトラーセ８ア ０発　明　者　デヴイツド・ヘンダーソンドイツ連邦共
和国ベルリン２８ヤ ーンシュトラーセ１７ ０発　明　者　西野幸重 ドイツ連邦共和国ベルリン２２ラ ンツエンドルファー・ヴエーク ４ ０発　明　者　シイビレ・バイアー ドイツ連邦共和国ベルリン３１ウ ーラントシュトラーセ１２１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １−５式１”　。 ６ ｆ：Ｅ中Ｒ４１４メチル基、エチル基、ヒトｏキシメチ
   ル基、ａｌ　〜Ｃ３−アルコキシメチルＭ’ｌＪｄ、０
   １−０４　−アルカノイルオキシメチル基を表わし、Ｒ
   ６は水素原子又はメチル基を表わしかつＲ７は水、素原
   子又はγα位か又は７１位のメチル基を表わす〕の１−
   アルキルーアンドロヌター１．４−）エン−３，１７−
   ジオン。 ２．１−メチル−アンドロアター１，４−ジエン−３，
   １７−ジオンである特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 ３．１，７α−ジメチル−アンドロヌター１゜Φ−ツエ
   ンー５，１７−ジオン又は１，７β−）ｙ’ｆルーアン
   ドロヌター１．４−；！エンー３．１７−）オンである
   特ｄ′ｒ話求の範囲第１項記載の化合物。 ４１．６α−ツメチル−アンドロヌク−１゜牛−ジエン
   −３，１７−ジオンである特言′ｒｉ責求の範囲第１項
   記載の化合物。 ５、　１−エチル−アンドロフタ−１，４−Ｊエン−３
   ，１７−ジオンである特許請求の範囲産１項記載の化合
   物。 ６．１−アセトキシメチルーアンドロアター１．４−ジ
   エン−３，１７−ジオンである特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ７．１−ヒドロキシメチルーアンドロアター１゜牛−ジ
   エン−３，１’７７−）オンである特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ８．１−エトキシメチル−アンドロスタ−１゜牛−ジエ
   ン−３，１７−ジオンである特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ９、一般式■：　。 ６ 〔式中Ｒ４はメチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基
   、Ｃ１〜０５　−アルコキシメチル基又は０１　〜ｃ４
   　−アルカノイルオキシメチル基を表わし、Ｒ６は水素
   原子又はメチル基を表わしかつＲ７は水素原子又はγα
   位が又は７１位ツメチル基を表わす〕の１−アルキル−
   アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−−）オンを
   製造する方法において、一般式％式％ 〔式中Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７は前記のものを表わス〕の１７
   −ヒトロキシヌテロイドの１７−ヒドロキシ基を１７−
   オキソ基に酸化することを特徴とするｌ−アルキル−ア
   ンＦ’ロヌクー１，４−ジエン−３，１７−ジオンの製
   法１０、一般式１：Ｏ 〔式中Ｒはメチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、
   ａ　−ａ　−アルコキシメチル３ 基又はＣ〜Ｃ４−アルカノイルオキシメチル基を表わし
   、Ｒ６は水素原子又はメチル基を表わしかつＲ７は水素
   原子又はγα位か又は７β位のメチル基を表わす〕の１
   −アルキル−アンドロフタ−１，４−Ｊエン−３，１７
   −′）オンを製造する方法において、一般式％式％ 〔式中Ｒ，Ｒ６及びＲ７は前記のものを表わしかつ又は
   ０　、　１（（ＯＨ）又はＨ（ＯＡｃ　）を表わし、そ
   の際にＡｃ　はＣ原子１〜４個を含有する低級アシル基
   を表わし、かつ°＝は１結合又は二重結合である〕のＡ
   環で飽和か又は単一不飽和のヌ千ロイＰを１，２−位又
   は１，２−位と牛、５−位で脱水素しかつ遊離が又は遊
   離した１７−ヒドロキシ基を酸化することを特徴とする
   ｌ−アルキル−アンドロスタ−１，４−ジエン−５，１
   ７−ジエンの製法。 １１、一般式１： 〔式中Ｒ１はメチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基
   、Ｃ〜Ｃ５−アルコキシメチルｇ　又１’ｌ：　０１　
   〜Ｃ４−アルカノイルオキシメチル基を表わし、Ｒ６は
   水素原子又はメチル基を表わし、Ｒは水素原子又はγα
   位が又ン は７１位のメチル基を表わす〕の１−アルキルーアンド
   ロヌターｌ、４ニージエン−３，１７−ジオンを製造す
   る方法において、一般式■：Ｘ Ｐ″６ 〔式中Ｒ４、Ｒ６及びＲ７は前記のものを表わし、Ｘは
   Ｏ，Ｈ（ＯＨ）又はＨ（ＯＡｃ）を表わし、その際［Ａ
   ｃ１ｄＯ原子１〜４個を含有するアシル基ヲ表わす〕の
   Ａ環で飽和のヌ子ロイドを１，２−位及び牛、５−位で
   脱水素しかつ遊離か又は遊離した１７−ヒドロキシ基を
   酸化することを特徴とする１−アルキル−アンドロスタ
   −１，４−ジエン−３，１７−ジオンの製法。 ［式中Ｒ，はメチル基、エチル基、ヒト０キシメチル基
   、Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシメｆ　’　７１／基又はＣ１
   〜Ｃ４−アルカノイルオキシメチル基を表わし、Ｒ６は
   水素原子又はメチル基を表わしかつＲ７は水素原子又は
   ７６位が又は７１位のメチル基を表わす〕の１−アルキ
   ル−アンドロスタ−１，４−）エン−３，１７−ジオン
   を製造する方法において、一般式： 〔式中Ｒ６及びＲ７は前記のものを表わしかつＡＣはＣ
   原子１〜Φ個のアルカノイル基ヲ表わす〕の１−アルヵ
   ノイルオキシメチルヌテロイドをけん化しがっ場合にょ
   シ遊離した１−ヒドロキシメチルステロイド中のヒドロ
   キシ基をＣ４〜３−アルキルエーテル又は０２〜４−フ
   ルカ／イルエ２子ルに変換することヲ％徴とする１−ア
   ルキル−アンドロスタ−１゜牛−ジエン−３，１７−）
   オンの製法。 ６ 〔式中Ｒ１はメチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基
   、０１　〜ｃ６　−アルコキシメチル基又ハａ１　〜Ｃ
   ４−アルカノイルオキシメチル基を表わし、Ｒ６は水素
   原子又はメチル基を表わしかつＲ７は水素原子又は７６
   位が又はγβ位ツメチル基を表わす〕の１−アルキル−
   アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオンを含
   有するエヌトロゲン生合成を阻害する製薬的製剤。