JPS5995249A - Leukotriene b4 analogous compound, its preparation and remedy containing the same as active constituent - Google Patents

Leukotriene b4 analogous compound, its preparation and remedy containing the same as active constituent

Info

Publication number
JPS5995249A
JPS5995249A JP20454582A JP20454582A JPS5995249A JP S5995249 A JPS5995249 A JP S5995249A JP 20454582 A JP20454582 A JP 20454582A JP 20454582 A JP20454582 A JP 20454582A JP S5995249 A JPS5995249 A JP S5995249A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
general formula
group
carbon atoms
alkyl group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP20454582A
Other languages
Japanese (ja)
Inventor
Masaaki Toda
正明 戸田
Sadahiko Iguchi
井口　貞彦
Yoshinobu Arai
義信 新井
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ono Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ono Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP20454582A priority Critical patent/JPS5995249A/en
Publication of JPS5995249A publication Critical patent/JPS5995249A/en
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

NEW MATERIAL:A compound expressed by formula I [Y is N or C-NH2; R<1> is H or 1-4C alkyl; R<2> is 1-8C alkylene; R<3> is 1-15C alkyl or CH2-A-R<4> (A is cis-vinylene or acetylene; R<4> is 1-12C alkyl)] or a salt thereof when R<1> is H. EXAMPLE:(5RS, 12RS)-5-Amino-5,8-ethano-6,7-dihydro-5-dehydroxyleukotriene B4. USE:An anti-inflammatory agent or antiallergic agent having the antagonistic action on leukotriene B4 participating in the development of inflammatory or allergic symptoms. PROCESS:An aldehyde compound expressed by formula II(R<1a> is 1-4C alkyl) is reacted with a compound expressed by formula III (R<5> is 1-4C alkyl) to give a reaction product, which is if necessary saponified to afford the aimed compound expressed by formula I ( Y is N; R<3> is CH2-A-R<4>; A is acetylene).

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なロイコトリエンＢ４（Ｌｅｕｋｏｔｒｉ
ｅｎｅＢ４）類似化合物、その製造方法及びそれらを有
効成分として含有する治療剤に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention provides novel leukotriene B4 (Leukotriene B4).
eneB4) similar compounds, their production methods, and therapeutic agents containing them as active ingredients.

さらに詳しく言えば、生体内において、アセチレン基か
ら生合成されるロイコトリエンと呼ばれろ一群の化合物
があるが、そのうちのロイコトリエンＢ４　　に対する
拮抗作用を有するため抗炎症剤または抗アレルギー剤と
して有用である新規なロイコトリエン８４Ｍ似化合物に
関する。More specifically, there is a group of compounds called leukotrienes that are biosynthesized from acetylene groups in living organisms, and this new novel compound is useful as an anti-inflammatory or anti-allergic agent because it has an antagonistic effect on leukotriene B4. It relates to a leukotriene 84M-like compound.

プロスタグーｙンジｙ　（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ
、以下ＰＧと略記する。）細光の領域において、ここ数
年の間に相ついでいくつかの重大な発見が行なわれた。Prostaglandin
, hereinafter abbreviated as PG. ) Several important discoveries have been made one after another in the last few years in the field of light.

そのためＰＧ研究開発の流れにも近年大きな変化が見ら
れる。新しく発見され、または新たに構造決定されたＰ
ｅファミリーの中で、符に強力かつユニークな生物活性
をもったものとしてＰＧエンドパーオキサイド’（ＰＧ
　ｅｎｄｏｐｅｒｏｘｉｄｅｓ。Therefore, there have been major changes in the flow of PG research and development in recent years. Newly discovered or newly determined P
Within the e family, PG endoperoxide' (PG
endoperoxides.

すなわちＰＣｒＧ２及びＰ（１，）１２）、トロンボキ
サンＡ２（Ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ　Ａ２、以下ＴＸＡ
２と略記する。）、プｏスタサイクリン（Ｐｒｏｓｔａ
ｃｙｃｌｉｎ、すなわちＰＧ工。）およびロイコトリエ
ンＡ、Ｂ、Ｃ，及びＤ（以下それぞれＬＴＡ、ＬＴＢ、
ＬＴＣ及びＬＴＤと略記する。）などがあげられる。こ
れらの化合物に加え、これまでにすでによく知られてい
た各種ＰＧを含むＰｅファミリーのすべては、アラキド
ン酸を共通の母体として生体内で生合成されるため、ア
ラキト９ン酸に始まる代謝経路の全体はアラキドンｒタ
カスケート’　（Ａｒａｃｈｌｄｏｎａｔｅ　ｃａｓｃ
ａｄｅ）とよばれている。各経路の詳しい説明や各生成
物の薬理的性質については、医学のあゆみ、１１４゜３
７８（１９８０）、同、１１４，４６２（１９８０）、
同、す４．８６６（１９８０）、同、リノ、９２９（１
９８０）１．９！１代医’ｆｉ、１２．９０９（１９８
０）、同、１２．１０２９（１９８０）、同、１２．１
０６５（１９８０）及び同、１２．１１０５（１９８０
）などに記載されている。Namely, PCrG2 and P(1,)12), Thromboxane A2 (TXA
It is abbreviated as 2. ), prostacycline (Prosta
cyclin, i.e. PG engineering. ) and leukotrienes A, B, C, and D (hereinafter LTA, LTB, respectively)
Abbreviated as LTC and LTD. ) etc. In addition to these compounds, all members of the Pe family, including various PGs that have already been well-known, are biosynthesized in vivo using arachidonic acid as a common parent, so the metabolic pathway starting from arachidonic acid is The whole is Arachldonate cask.
ade). For detailed explanations of each pathway and the pharmacological properties of each product, see History of Medicine, 114゜3.
78 (1980), 114, 462 (1980),
Ibid., 4.866 (1980), Ibid., Reno, 929 (1.
980) 1.9! 1st doctor'fi, 12.909 (198
0), 12.1029 (1980), 12.1
065 (1980) and 12.1105 (1980)
) etc.

アラキドン峻カスケービは、アラキト９ン酸にシクロオ
キシゲナーゼが作用してＰＧＯ□、さらにＰＣＩ２を経
て各種ＰＧ、例えばプロスタグランジンＦ２α（以下Ｐ
ＧＥ２と略記する。）、プロスタグランジンＥ２（以下
ＰＣ，Ｅ２と略記する。）　、ＰＣＩ。、ＴＸＡ　２等
に至る経路と、アラキドン酸にリポキシゲナーゼが作用
してハイドロパーオキシェイコサテトラエノイツクＴ’
／７ト５（ｈｙｄｒｏｐｅｒｏｘｙｅｉｃｏｓａ−ｊｅ
ｊｒａｅｎｏｌＣ”ｌｅ　）ｄ　＞以下ＨＰＥＴＥと略
記する。）を紅てハイド８０キシエイコサテトラエノイ
ツクアシツビ（ｈｙｄｒｏｘｙｅｉｃｏｓａｔｅｔｒａ
ｅｎｏｉｃ　ａｃｉｄ、　　以下ＨＥＴＥと略記する。In arachidonic acid, cyclooxygenase acts on arachitoninase to produce PGO□, which then passes through PCI2 to produce various PGs, such as prostaglandin F2α (hereinafter referred to as P
It is abbreviated as GE2. ), prostaglandin E2 (hereinafter abbreviated as PC, E2), PCI. , TXA 2, etc., and lipoxygenase acts on arachidonic acid to produce hydroperoxycosatetraenoic T'
/7to5(hydroperoxyeicosa-je
(Hereinafter abbreviated as HPETE.) is red and Hyde 80
enoic acid, hereinafter abbreviated as HETE.

）あるいはロイコトリエンに至る経路とに大別される。) or the route leading to leukotrienes.

前者の経路については、すでによく知ら肚ているのでこ
こで詳細に述べることは避ける。詳細については鹿取便
ら編、プロスタグランジン（１９７８）。Since the former route is already well known, I will not discuss it in detail here. For details, see Katori Bin et al., eds., Prostaglandins (1978).

ＨＷＭ社発行を参照されたい。Please refer to the publication published by HWM.

後者の経路については＋２＋式Ｉに示される経路により
各神化合物が生成されることが知られている。Regarding the latter route, it is known that each divine compound is produced by the route shown in +2+ Formula I.

アラキト９ン酸は良く知られている経路、すなわちＰＧ
エンｌ’パーオキサイドを経る経路で代謝されろほか、
リポキシゲナーゼによって全く別の経路に入って代謝さ
れる。すなわちアラキト９ン酸にリポキシゲナーゼ、例
えば５−リポキシゲナーゼ、１２−　ＩＪ　ｄ：キシゲ
ナーゼあるいば１５−リポキシゲナーゼがイ乍用して、
それぞれ １２−）ＩＰＥＴＥ １５−ＨＰＥＴＥ　’００）１ が生成する。これらのＨＰＥＴＥはパーオキシダーゼに
よりｉｆ″稙ｙ化水木基が水酸基に変換されて５−ＨＥ
ＴＥ、　１２−　ＨＥＴＥあるいは１５−　ＨＥＴＥ　
　が生成するが、５−ＨＰＥＴＥからはＬＴＡ　　もさ
らに生成する０ＬＴＡは酵垢により、あるいはグルタチ
オン−８−トランスフェラーゼによりそれぞれＬＴＢあ
るいはＬＴＣが生成１−る。ＬＴＣはγ−グルクミルト
ランスはブチダーゼによりＬＴＤにかえられる。ＬＴＤ
はさらにＬ　Ｔ　Ｅに代制されることが最近明らかとな
っている［Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｂｉｏ−ｐｈｙｓ、　Ｒｅ
ｓ、　Ｃｏｍｍｕｎ、、　９１．１２６６　（１９７９
）及びＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ、　１９　（５）
、　６４５　（１９８０）参照〕。Arachitonanoic acid is synthesized by a well-known pathway, i.e., PG
It is metabolized via the en-l' peroxide pathway, and
It is metabolized by lipoxygenase through a completely different pathway. That is, a lipoxygenase such as 5-lipoxygenase, 12-IJ d:xygenase or 15-lipoxygenase is used on arachito-9-acid,
12-)IPETE 15-HPETE '00)1 respectively. These HPETEs are converted into 5-HE by converting the Mizuki group into a hydroxyl group by peroxidase.
TE, 12-HETE or 15-HETE
is produced, but LTA is also produced from 5-HPETE.LTA is produced by fermentation or by glutathione-8-transferase to produce LTB or LTC, respectively. LTC is converted from γ-glucumyltrans to LTD by butidase. LTD.
It has recently become clear that LTE is further substituted by LTE [Biochem Bio-phys, Re
s, Commun, 91.1266 (1979
) and Prostaglandins, 19 (5)
, 645 (1980)].

各種ロイコトリエンのもつ薬理作用に関する研究も進め
られており、ＬＴＣ及びＬＴＤはそれぞれ古くから良く
知られているＳ　ＲＳ　（ｓｌｏｖ？ｒｅａｃ−ｔｉｎ
ｇ　５ｕｂｓｔａｎｃｅ）あるいはＳＲ８−Ａ（ｓｌｏ
ｗｒｅａｃｔｉｎｇ　５ｕｂｓｔａｎｃｅ　ｏｆ　ａｎ
ａｐｈｙｌａｘｉｓ）に同一であることが明らかとなっ
た［Ｐｒｃｃ、　Ｎａｔｌ。Research on the pharmacological effects of various leukotrienes is also progressing, and LTC and LTD are each known as SRS (slov?reac-tin), which has been well known for a long time.
g 5ubstance) or SR8-A (slo
reacting 5 ubstance of an
aphylaxis) [Prcc, Natl.

Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ。ＵＳＡ、７６．４２７５（１９７
９）、Ｂｉｏｃｒｌｅ＋ｎ。Ｂｌｏｐｂｙｓ、　Ｒｅｓ
、　Ｃｏｍｍｕｎ、　、　９　’１．　。Acad, Sci. USA, 76.4275 (197
9), Biocrle+n. Blopbys, Res
, Commun, , 9'1. .

１２６６（１９７９）、Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ。Ａｃａ
ｄ、　Ｓｃｉ。1266 (1979), Proc. Natl. Aca
d. Sci.

ＵＳＡ、７７．２０１４（１９８０）、Ｎａｔｕｒｅ。USA, 77.2014 (1980), Nature.

２８５．１０４（１９８０）参照〕。そのために、ＬＴ
Ｃ及びＬＴＤはアレルギー症状の発現に関与する屯央な
因子と考えられている。285.104 (1980)]. For that purpose, LT
C and LTD are considered to be important factors involved in the development of allergic symptoms.

さらに、ごく最近では、ＬＴＢの作用も次饋に判明して
きた。すなわち、下記格造式 （ （式中、Ｃ６−０７間、Ｃ８−Ｃ９間、Ｃ１Ｏ−Ｃ１１
間及びＣ１４−Ｃ１５間の二：１ｉｉｉ合はそれぞれシ
ス、トランス、トランス及びシスを表わす。）を有する
ロイコトリエンＢ４（Ｌ’Ｉ”Ｒ４、一般には単にＬＴ
Ｂと呼はれろ。）は、白血球に対する強力な遊走作用及
び活力作用を有し、さらに白血球の脱顆粒作用なイ］″
ずろことかわかっている（Ｎａｔｕｒｅ、υ杼。Furthermore, very recently, the effects of LTB have also become clear. That is, the following structure formula ( (in the formula, between C6 and 07, between C8 and C9, and between C1O and C11
and the 2:1iii combination between C14 and C15 represent cis, trans, trans and cis, respectively. ) with leukotriene B4 (L'I''R4, generally simply LT
Don't call me B. ) has strong migratory and vitalizing effects on leukocytes, and also has a degranulating effect on leukocytes.
I know it's Zuroko (Nature, υshut.

２６４　（１９８０）、Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔ、　Ａｃａ
ｄ、　Ｓｃｉ。264 (1980), Proc, Nat, Aca.
d. Sci.

ＵＳＡ、　　７８．３８８７（１９８１）及びＪ　、　
Ｂｉｏｌ。USA, 78.3887 (1981) and J.
Biol.

Ｃｈｅｍ。、２５６．５３１７（１９８１）参照のこと
〕。Chem. , 256.5317 (1981)].

その上、カルシウムイオノフオア−作用も強く、朴々の
細胞を攻撃して、その細胞、かものアラキドン酸代謝物
の遊離を促進していると考えられる［Ｊ、　Ｂｉｏｌ。Furthermore, it has a strong calcium ionophore effect, and is thought to attack the cells of the wild and promote the release of arachidonic acid metabolites from those cells [J, Biol.

Ｃｈｅｍ、、　２５７．４７４６　（１９８２）参抛の
こと〕。白血球や種々のアラキドン酸代謝物（竹にＰＧ
Ｅ２など）が、炎症やアレルギー症状の発現に犬さく関
与していることを考えると、ＬＴＢ４のこのような作用
は、炎症やアレルギー症状の発現のひとつの重要なファ
クターであると言うことができろ。Chem,, 257.4746 (1982). White blood cells and various arachidonic acid metabolites (PG in bamboo)
Considering that LTB4 (such as E2) is involved in the expression of inflammation and allergic symptoms, it can be said that this effect of LTB4 is one of the important factors in the expression of inflammation and allergic symptoms. reactor.

従って、このような作用を有するＬＴＢ４に拮抗する薬
剤は、アラキトゝン酸カスケード９中のシクロオキシゲ
ナーゼを選択的に阻害する従来の抗炎症剤（例えばアス
ピリンやインドメタシン）とは異った作用メカニズムを
有する新しい抗炎症剤及び抗アレルギー剤として有用で
あると考えられろ。Therefore, drugs that antagonize LTB4 and have such effects have a mechanism of action that is different from conventional anti-inflammatory drugs (e.g., aspirin and indomethacin) that selectively inhibit cyclooxygenase in the arachidonic acid cascade 9. It is believed to be useful as a new anti-inflammatory and anti-allergy agent.

そこで本発明者らは、ＬＴＢ４に対する拮抗作用を有す
るため、抗炎症剤や抗アレルギー剤（例えば、アレルギ
ー性の気管及び気管支、または肺の疾患、アレルギー性
のショックあるいはアレルギー性の各種炎症に対して有
効な薬剤〕として有用であると考えられろ化合物を見い
出すべく鋭意研究を重ねた結果、その目的を達成する化
合物を見い出し本発明を完成した。Therefore, the present inventors developed an anti-inflammatory agent and an anti-allergic agent (for example, for treating allergic trachea, bronchi, or lung diseases, allergic shock, or various types of allergic inflammation) because they have an antagonistic effect on LTB4. As a result of intensive research in order to find a compound that is considered to be useful as an effective drug, the present invention was completed by discovering a compound that achieves the objective.

すなわち、本発明は一般式 〔式中、Ｙは禦素原子または式−９０−ＮＨ２で示され
る基を表わし、Ｒは水素原子もしくは炭素数１〜４のア
ルキル基を表わし、Ｒは炭素数１〜８のアルキレン基を
表わし、Ｒは炭素数１〜１５のアルキル基を表わすか、
または一般式−Ｃ）１２−Ａ−Ｒ’（式中、Ａはシス−
ビニレン基 （′″′：Ｃ＝Ｃぐ　）またはアセチレン基Ｃ−Ｇ＝Ｇ
−）Ｈ日 表わす。）で示される基を表わし、Ｃ０゜−〇１□間の
二重結合はトランスを表わす。〕 で示されるＬＴＢ伸似化合物、またはＲか水素原子を表
わす場合には、その酸の非毒性塙に関する。That is, the present invention is based on the general formula [wherein Y represents a hydrogen atom or a group represented by the formula -90-NH2, R represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R represents 1 to 4 carbon atoms] ~8 alkylene group, R represents an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms,
or general formula -C)12-A-R' (wherein A is cis-
Vinylene group ('''': C=Cg) or acetylene group C-G=G
-) Represents day H. ), and the double bond between C0° and 〇1□ represents trans. ] When R represents a hydrogen atom, it relates to a non-toxic compound of the acid.

本発明化合物は、ＬＴＢ４の誘導体として命名すること
ができる。すなわち前記構造式（■）を有するＬＴＢ４
の化学名は（６Ｚ、８Ｅ、１０Ｅ、１４ｚ）−（５Ｓ、
１２Ｒ）−５，１２−ジヒドロキシエイコサ−６，８，
１０，１４−テトラエノイツクアシツドであるので、例
えば下記構造式 を有１−る本発明化合′吻は、５−デヒドロキシ−６゜
７−シヒドロー５，８−エタノ−５−アザ−ＬＴＢ４と
命名することかできる。Compounds of the invention can be named as derivatives of LTB4. That is, LTB4 having the above structural formula (■)
The chemical name is (6Z, 8E, 10E, 14z)-(5S,
12R)-5,12-dihydroxyeicosa-6,8,
Since it is 10,14-tetraenoic acid, for example, the compound of the present invention having the following structural formula is 5-dehydroxy-6°7-hydro-5,8-ethano-5-aza-LTB4. It can be named.

また同様にして、下記構造式 を有する本発明化合物は、５−アミノ−６フージデヒト
９０−５．８−エフノー５−デヒドロキシ−ＬＴＢ４と
命名することかできる。Similarly, the compound of the present invention having the following structural formula can be named 5-amino-6fudidehyde90-5.8-efno-5-dehydroxy-LTB4.

一般式（ｎ）で示される本発明化合物には、少なくとも
ひとつの不斉炭素（１２位の炭素原子）が存在し、さら
にＲ、Ｅ（、Ｒ及びＲが表わす種々の置換基が分枝鎖の
アルキル基もしくはアルキレン基を表わす場合には、他
の不斉中ｒｌｌ）が生じる可能性かある。さらに一般式
（Ｉｌｂ）で示される化合物の５位の炭素原子は軸性不
斉炭素である。しかしなから不発明の一般式（１Ｎ）で
示されろ化合物は、不斉炭素及び軸性不斉炭素によって
生じる各々の異性体及びそれらの混合物のすべてを含有
するものである。The compound of the present invention represented by the general formula (n) has at least one asymmetric carbon (carbon atom at the 12th position), and various substituents represented by R, E (, R, and R are branched). When representing an alkyl group or an alkylene group, there is a possibility that other asymmetric groups (rll) may occur. Furthermore, the carbon atom at position 5 of the compound represented by general formula (Ilb) is an axially asymmetric carbon. However, the compound represented by the uninvented general formula (1N) contains all isomers caused by asymmetric carbon atoms and axially asymmetric carbon atoms and mixtures thereof.

特許請求の範囲を含む本明紬書における各記号の説明に
おいて、アルキル基及びアルキレン基ということばは、
直釦または分枝鎖のアルキル基及びアルキレン基を表わ
ずものとする。In the explanation of each symbol in the present specification including the claims, the words alkyl group and alkylene group are
Straight or branched alkyl groups and alkylene groups are not included.

一般式（Ｉｌｌにおいて、ＲＩＪ−表わす炭素数１〜４
のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル
基、ブチル基及びそれらの異性体があげられ、好ましい
Ｒは水素原子寸たはエチル基である。In the general formula (Ill, RIJ- carbon number 1-4
Examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, and isomers thereof, and R is preferably a hydrogen atom or an ethyl group.

一般式（Ｉｌｌにおいて、Ｒが表わす炭素数１〜８のア
ルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、トリメ
チレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキ
サメチレン基、ヘプタメチレン基、オクタメチレン基及
びそれらの異性体があげられ、好ましいＲは、炭素数２
〜５のアルキレン基であり、より好ましいＲはトリメチ
レン基である。In the general formula (Ill), the alkylene group having 1 to 8 carbon atoms represented by R includes methylene group, ethylene group, trimethylene group, tetramethylene group, pentamethylene group, hexamethylene group, heptamethylene group, octamethylene group, and the like. Preferable R is an isomer of 2 carbon atoms.
-5 alkylene groups, and more preferably R is a trimethylene group.

一般式（［１において、Ｒか炭素数１〜１５のアルキル
基を表わす場合のアルキル基としては、メチル基、エチ
ル基、プロぎル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基
、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウン
デク）Ｌ／基、ドテシル基、トリデシル基、テトラデシ
ル基、ペンツデシル基及びそれらの異性体があげられ、
好ましくは炭素数６〜１０のアルキル基であり、より好
ましくはオクチル基である。In the general formula ([1], when R represents an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, examples of the alkyl group include methyl group, ethyl group, progyl group, butyl group, pentyl group, hexyl group, heptyl group, octyl group) group, nonyl group, decyl group, undec) L/ group, dodecyl group, tridecyl group, tetradecyl group, pentudecyl group and isomers thereof,
Preferably it is an alkyl group having 6 to 10 carbon atoms, more preferably an octyl group.

一般式ｆｎｌにおいて、Ｒか一般式−ＣＨ２−Ａ−Ｒ’
で示される基を表わす場合、Ａとしてはシス−ビニレン
基及びアセチレン基が好ましく、またＲ４が表わす炭素
数１〜１２のアルキル基としては、メチル基、エチル基
、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘ
プチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシ
ル基、ドデシル基及びそれらの異性体があげられ、好ま
しくは炭素数３〜７のアルキル基であり、より好ましく
はペンチル基である。In the general formula fnl, R or the general formula -CH2-A-R'
When representing a group represented by, A is preferably a cis-vinylene group or an acetylene group, and the alkyl group having 1 to 12 carbon atoms represented by R4 is a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group. , hexyl group, heptyl group, octyl group, nonyl group, decyl group, undecyl group, dodecyl group, and isomers thereof, preferably an alkyl group having 3 to 7 carbon atoms, and more preferably a pentyl group. .

本発明には、一般式 ％式％ 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕で
示される化合物および一般式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わすＪで示
される化合物が含まれる。The present invention includes the general formula % [wherein all symbols have the same meanings as above]. ] and compounds represented by the general formula J in which all symbols have the same meanings as above.

本発明に従えは、Ｒ３か一般式−ＧＨ２−Ｇ−Ｃ−Ｒ４
で示される基を表わす一般式（Ｄａ）で示される化合物
、すなわち一般式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕で
示される化合物は、一般式 〔式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を表わし、その
他の記号は前記と同じ意味を表わす。〕で示されるアル
テヒド化合物と、一般式〔式中、Ｒ５は水素原子または
炭素数１〜４のアルキル基（好ましくはイソプロピル基
）を表わしＲは前記と同じ意味を表わす。〕 で示されるアレニルボロン酸またはアレニルボロネート
（ａｌｌｅｎｙｌ　ｂｏｒｏｎｉｃ　ａｃｉｄ　　４た
はａｌｌｅ−ｎｙｌ　ｂｏｒｏｎａｔｅ）とを反応させ
、一般式〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わ
す。〕で示される化合物を得、さらに所望によりケン化
反応に付し、一般式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕で
示される酸に変換することＫより製造されろ・一般式（
１■）で示される化合物と一般式（ＩＶＩで示される化
合物との反応は、一般にアレニルボロン酸またはアレニ
ルボロネートの反応として知られているが、例えば、不
活性有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテル、ジオキサンのよ５　すｘ　−チル類、ベンゼン
、トルエン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサンのような炭化
水素または塩化メチレン、クロロホルムのよりな）・ロ
ゲン化炭化水ｆ中あるいは無溶媒で、好ましくはテトラ
ヒドロフラン中、−７８℃から室釈１で行なわれる。According to the invention, R3 or the general formula -GH2-G-C-R4
A compound represented by the general formula (Da) representing a group represented by the formula (wherein all symbols have the same meanings as above). ] The compound represented by the general formula [wherein R represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and the other symbols have the same meanings as above. An altehyde compound represented by the general formula [wherein R5 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (preferably an isopropyl group), and R represents the same meaning as above. ] Allenyl boronic acid or allenyl boronate (allenyl boronic acid 4 or alle-nyl boronate) represented by the general formula [wherein all symbols represent the same meanings as above] is reacted. ] is obtained, and further subjected to a saponification reaction if desired, to obtain a compound represented by the general formula [wherein all symbols have the same meanings as above]. ] It can be produced from K by converting it into the acid represented by the general formula (
The reaction between the compound represented by 1) and the compound represented by the general formula (IVI) is generally known as the reaction of allenyl boronic acid or allenyl boronate. , dioxane, hydrocarbons such as benzene, toluene, n-pentane, n-hexane, or methylene chloride, chloroform, etc.), rogogenated hydrocarbons, or in the absence of a solvent, preferably It is carried out in tetrahydrofuran at -78°C to room temperature 1.

一般式（ＩＶＩで示される化合物は、一般式ＣＨ３−ｃ
＝ｃ　−Ｒ’　　　　　　　　　　　（Ｖ）〔式中、Ｒ
４は前記と同じ意味を表わす。〕で示される化合物を、
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンの
如きエーテル類またはベンゼン、トルエン、ｎ−はンタ
ン、ｎ−ヘキサンの如き炭化水系のような不活性有機溶
媒中、−７８℃でｔｅｒｔ　−ブチルリチウムのような
りチウム化剤と反応させ、生じた一般式ｆＶｌで示され
る化合物のアニオンに、ホウ酸のトリアルキルエステル
〔Ｂ（ＯＲ）３（式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基
を表わす。）〕を−７８°Ｃで反応させ、５　　　＋ Ｒか炭系数１〜４のアルキル基を表わす一般式（Ｍで示
される化合物を得、さらに所望１（より得られたアレニ
ルボロネートを塩化アンモニア水で処理し、次いで抽出
してＲが水素原子を表わす一般式（Ｉｌ／）で示される
アレニルボロン酸とすることにより得られる。The compound represented by the general formula (IVI) has the general formula CH3-c
=c −R' (V) [wherein, R
4 represents the same meaning as above. ],
A titating agent such as tert-butyllithium at -78°C in an inert organic solvent such as an ether such as tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, or a hydrocarbon system such as benzene, toluene, n-ethane, n-hexane. A trialkyl ester of boric acid [B(OR)3 (in the formula, R represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms)] is added to the anion of the resulting compound represented by the general formula fVl. The reaction was carried out at 78°C to obtain a compound represented by the general formula (M) representing 5 + R or an alkyl group having a carbon number of 1 to 4. and then extraction to obtain allenylboronic acid represented by the general formula (Il/) in which R represents a hydrogen atom.

この反応により得られた一般式（Ｉｌａａ−１）で示さ
れる化合物は、１２位の絶対配置がＲであるものとＳで
あるものとの混合物である。所望により、通常の分離手
段、例えばシリカゲルあるいはケイ酸マグネシウムの亮
速液体、薄層あるいはカラムクロマトグラフィでの分離
、または公知の光学分割法［Ｔａｂｌｅｓ　ｏｆ　ｒｅ
ｓｏｌｖｉｎｇ　ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄｏｐｔｉｃａｌ
　ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　
ｏｆＮｏｔｒｅ　ｄａｍｅ　ｐｒｅｓｓ出版（１９７２
年）参照〕、もしくはこれらの組合せにより、各々の異
性体を分離することかできる。The compound represented by the general formula (Ilaa-1) obtained by this reaction is a mixture of one in which the absolute configuration at the 12th position is R and one in which the absolute configuration at the 12th position is S. If desired, conventional separation means such as fast liquid, thin layer or column chromatography of silica gel or magnesium silicate, or separation by known optical resolution methods [Tables of res.
solving agents andoptical
resolutions, universities
of Notre Dame Press Publishing (1972
) or a combination of these, each isomer can be separated.

一般式（Ｉｌａａ−１）で示される化合物をケン化する
ための反応はよく知られているが、好ましくは、ナトリ
ウム、カリウム、リチウムの如きアルカリ金属の水酸化
物または炭酸塩の水溶液を用いて、水と混和しうる俗媒
、例えばジオキサン、テトラヒ）・９０フラン、１，２
−ジメトキシエタンの如キエーテル類、またはメタノー
ル、エタノールの如き低級アルカノールの存在下、室温
以上の温度で行なわれる。Although the reaction for saponifying the compound represented by the general formula (Ilaa-1) is well known, it is preferable to use an aqueous solution of an alkali metal hydroxide or carbonate such as sodium, potassium, or lithium. , common medium miscible with water, e.g. dioxane, tetrahedron), 90 francs, 1,2
- It is carried out at a temperature above room temperature in the presence of a ether such as dimethoxyethane or a lower alkanol such as methanol or ethanol.

Ｒか一般式−〇）（２−ＣＨ−ＣＨ−Ｒで示される基を
表わす一般式（ｎａ）で示される化合物、すなわち一般
式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わし、Ｃ１
４−Ｃｌ３　　間の二重結合はシスヲ表わす。〕で示さ
れる化合物は、一般式（ｎａａ−１）で示される化合物
のＣ１４−Ｃｌ３間のアセチレン基を、リンドラ−触礎
な用いた水系化反応に付し、一般式〔式中、すべての記
号は前記と同じ意味を表わす。〕で示される化合物を得
、さらに所望によりケン化反応に付し、一般式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕で
示される酸に変換することにより製造されろ。A compound represented by the general formula (na) representing a group represented by R or general formula -○) (2-CH-CH-R, i.e., the general formula [wherein, all symbols have the same meanings as above, C1
The double bond between 4-Cl3 represents ciswo. The compound represented by the general formula Symbols have the same meanings as above. ] is obtained, and further subjected to a saponification reaction if desired, to obtain a compound represented by the general formula [wherein all symbols have the same meanings as above]. It can be produced by converting it into the acid shown below.

リンドラ−触媒を用いた水素化１ゾ応は、よく知られて
いるが、例えば、メタノール咋たはエタノールの如き低
級アルカノール、あろい（・主酢酸エチルのような不活
性有機溶Ｉ菌中、５°Ｃがら室温で、リントゝラー１独
媒［Ｈｅ１ｖ、　Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ、　３５゜４４
６（１９５２）参照のこと〕の存在下、水素ガスを用い
て行なわれる。The hydrogenation reaction using a Lindlar catalyst is well known. At room temperature from 5°C, rinse in a lintner 1 medium [He1v, Chim, Acta, 35°44
6 (1952)] using hydrogen gas.

一般式（Ｉｌａｂ−１）で示される化合物のケン化反応
は、一般式（Ｉｌａａ−１）で示される化合物のケン化
と同様にして行なわれろ。The saponification reaction of the compound represented by the general formula (Ilab-1) is carried out in the same manner as the saponification of the compound represented by the general formula (Ilaa-1).

３　　　＋ Ｒかアルキル基である一般式（ｌｉａ）で示される化合
物、すなわち一般式 わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。〕で示
される化合物は、一般式（Ｉｌｌｌで示される化合物と
一般式 ％式％（ 〔式中、Ｂ　は前りごと同じ意味を表わす。〕で示され
る化合物グリニヤール（Ｃ，ｒｉｇｎａｒｄ　）反応に
付し、一般式 ％式％ 〔式中、すべての記号は、前記と同じ意味を表わす。〕 で示される化合物を得、さらに所望によりケン化反応に
帽腰一般式 ％式％ 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕で
示される酸に変換することにより製造される。A compound represented by the general formula (lia) in which 3 + R is an alkyl group, that is, the general formula O and other symbols have the same meanings as above. ] The compound represented by the general formula (Illll) and the compound represented by the general formula Then, a compound represented by the general formula % formula % [in the formula, all symbols have the same meanings as above] is obtained, and if desired, the compound represented by the general formula % formula % [in the formula, all The symbols have the same meanings as above.

Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応はよく知られており、例えばジ：
ｆ−ｆ　ル：Ｉ−−ｆル、テトラヒドロフラン、ｎ−ヘ
キサンのような不活性有イ８溶媒中、またはそれらの２
以上の混合溶妹中、室温以下の温欧で反応させることに
より行なわれる。The Grignard reaction is well known, for example di:
f-f: in an inert solvent such as I-f, tetrahydrofuran, n-hexane, or two thereof.
The reaction is carried out in the above mixed solution at a temperature below room temperature.

この反応により得られた一般式（ｌａｃ−１）で示され
る化合物は、１２位の絶対配置がＲであるものとＳであ
るものとの混合物である。所望により、通常の分離手段
、例えばシリカゲルあるいはケイ酸マグネシウムの高速
液体、薄層あるいはカラムクロマトグラフィでの分離、
または公知の光学分；ｔ、’１．１法［Ｔａｂｌｅｓ　
ｏｆ　ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ　ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ○ｐ
ｔｉｃａｌ　ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、　Ｕｎｉｖｅｒ
ｓｉｔｙ　ｏｆＮｏｔｒｅ　ｄａｍｅ　ｐｒｅｓｓ　出
版（１９７２年）参照〕、もしくはこれらの組合せによ
り、各々の異性体を分離することができる。The compound represented by the general formula (lac-1) obtained by this reaction is a mixture of one in which the absolute configuration at the 12th position is R and one in which the absolute configuration at the 12th position is S. If desired, conventional separation means such as high performance liquid, thin layer or column chromatography on silica gel or magnesium silicate,
Or known optical spectroscopy; t, '1.1 method [Tables
of resolving agents and○p
tical resolutions, Univer
Isomers can be separated by a combination of these methods.

一般式（ｎａｃ−１）で示される化合物のケン化反応は
、一般式（ｌ１ａａ−１）で示される化合物のケン化と
同様にして行なわれる。The saponification reaction of the compound represented by the general formula (nac-1) is carried out in the same manner as the saponification of the compound represented by the general formula (l1aa-1).

前記反応において、出発物耐として用いた一般式（Ｉｌ
ｌｌで示される化合物は、次の１ン１式Ｈに示した一連
の反応により得られる。ンｊ式中、ＴＨＰは２−テトラ
ヒト９０ヒ０ラニル基を表わし、その他の記号は前記と
同じ意味を表わイ′。In the above reaction, the general formula (Il
The compound represented by ll can be obtained by a series of reactions shown in the following formula H. In the formula, THP represents a 2-tetrahydranyl group, and the other symbols have the same meanings as above.

図式１１ ［２１式Ｈに示される各反応はすべて公知の方法により
行なわれるが、簡単に説明すると、工朽′（ａ）は不活
性有機溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルム中、三
級アミン、例えば（・リエチルアミンの存在下、無水ト
リフルオロ酢酸を用いて、−１０°Ｃ〜室温で行なわれ
る。Scheme 11 [21 All reactions shown in Formula H are carried out by known methods, but briefly, the reaction '(a) is carried out in an inert organic solvent such as methylene chloride, chloroform, with a tertiary amine, e.g. (-Carried out using trifluoroacetic anhydride in the presence of ethylamine at -10°C to room temperature.

工程（ｂｌは不活性有機溶媒、例えば塩化メチレン、ク
ロロホルム中、ｐ−）ルエンスルホン酸’ｚ　タハカン
ファスルホン酸のような縮合剤の存在下、０°Ｃ〜室温
で、２．ろ−ジヒドロピランを反応させることにより行
なわれる。Step (bl is p-)luenesulfonic acid in an inert organic solvent such as methylene chloride, chloroform, in the presence of a condensing agent such as tajacamphasulfonic acid, at 0°C to room temperature, 2. It is carried out by reacting dihydropyran.

工程（Ｃ，ｌは不活性有機溶媒、例えばメタノール、エ
タノール、水、ジメトキシエタン、テトラヒトゝロフラ
ン中、アルカリ、例えば水酸化リチウムを用いて、−１
０°Ｃ〜４０℃の温度で行なわれる。Step (C,l is -1 using an alkali, e.g. lithium hydroxide, in an inert organic solvent, e.g. methanol, ethanol, water, dimethoxyethane, tetrahydrofuran,
It is carried out at temperatures between 0°C and 40°C.

工程（ｄｌは不活性有機溶媒、例えば、ベンゼン、トル
エン、塩化メチレン、テトラヒトゝロフラン中、０℃〜
４０℃の温度で、式（Ｘ）で示されろ化合物と一般式 ％式％（） 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕で
示される化合物を三級アミン、例えばトリエチルアミン
の存在下反応させることにより行なわれる。Step (dl is inert organic solvent, for example, benzene, toluene, methylene chloride, tetrahydrofuran)
At a temperature of 40° C., the compound represented by formula (X) and the general formula % formula % () [wherein all symbols have the same meanings as above]. ] is reacted in the presence of a tertiary amine, such as triethylamine.

工Ｘ′−Ａ（ｅｌはＴＨＰ基をはずし、水酸基をオキソ
基に酸化する反応で、脱ＴＨＰ基の反応はよく知られて
おり、希塩酸とテトラヒドロフランの混合液、希塩酸と
メタノールの混合液などを用℃・て、室温から５０℃の
温度で行なわれる。酸化反応は例えば、ジョーンズ試薬
、コリンズ試薬、ジメテルスルホギシド中、三酸化クロ
ム−ピリジン錯体を用いて０°Ｃ−ろＯ′Ｃの温度で行
なわれ７．）。Engineering The oxidation reaction is carried out at a temperature between room temperature and 50°C, for example, using a chromium trioxide-pyridine complex in Jones reagent, Collins reagent, or dimethylsulfoside. 7).

工材（０はＷｏｌｌｅｎｂｅｒｇ反応で、例えは、テト
ラヒドロフランのような不活性有機溶σ中、式０式％（
） でボされろ４−メトキシ−１，６−プタジエニルトリー
ｎ−ズチルスタナンとｎ−ブチルリチウムのようなリチ
ウム化剤を一７８°Ｃ〜ロ°Ｃで反応させ、生じたアニ
オン〔Ｃ２Ｈ３Ｏ／４８′へＣ１（■〕　を一般式（Ｘ
１ｌｌ　’）で示される化合物と反応させることにより
行なわれる　［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒ
ｓ。engineering material (0 is the Wollenberg reaction, for example, in an inert organic solution σ such as tetrahydrofuran, the formula 0 formula % (
) 4-Methoxy-1,6-ptadienyltri-n-stylstannane and a lithiation agent such as n-butyllithium are reacted at 178°C to 20°C, and the resulting anion [C2H3O/ C1 (■) to 48' by the general formula (X
[Tetrahedron Letter
s.

７１７（１９７８）参照のこと。〕、この反応では、一
般式（叩で示される化合物中のホルミル基に隣接するニ
エ１１結合の立体配置がトランスであるものが選択的に
有られる。See 717 (1978). ], In this reaction, there are selective compounds in which the steric configuration of the N-11 bond adjacent to the formyl group in the compound represented by the general formula ((2)) is trans.

さらに本発明に従えば、Ｒか一般式−ＣＨ２−ＣミＣ−
Ｒで示される基を表わす一般式（Ｉｌｂ）で示される化
合物、すなわち一般式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕で
示きれる化合物は、一般式 ＯＨ 〔式中、すべての記号はＰ′ＩｉＪ記と同じ意味な表わ
す。〕で示される化合物を加水分解反応に付し、Ｒか水
素原子を表わす一般式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕で
示される化合物を得るか、さらにこれをエステル化反応
に付し、Ｒか炭素数１〜４のアルキル基を表わず一般式 〔式中、すべての記号は１１Ｊ記と同じ意味を表わ１″
ｏ〕で示される化合物に変換することによって得られる
。Further according to the invention, R or the general formula -CH2-CmiC-
A compound represented by the general formula (Ilb) representing a group represented by R, that is, a compound represented by the general formula [wherein all symbols have the same meanings as above]. ] The compound represented by the general formula OH [wherein all symbols have the same meanings as in P'IiJ. ] is subjected to a hydrolysis reaction to form a compound represented by the general formula [wherein all symbols have the same meanings as above] where R represents a hydrogen atom. [In the formula, all symbols have the same meanings as in Section 11J] or further subject it to an esterification reaction to obtain a compound represented by the general formula [wherein R does not represent an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms] 1″
o].

加水分解は一般式（１ｌａａ−１）で示されろ化合物の
ケン化と同様にして行われろ。The hydrolysis is carried out in the same manner as the saponification of the compound represented by the general formula (1laa-1).

エステル化反応は、よ（知られており、例えは、得よう
とするアルキル基を有するアルカノール中、例えばメチ
ルエステルならばメタノール中、塩酸などの灼、を用い
て０〜４０℃の温度で行なうか、又はテトラヒト８０フ
ラン、酢酸エチルのような不活性有機層媒中、編合剤と
してジシクロへキシルカルボジイミド８などを用いて０
〜５０°Ｃの温度で行なわれる。The esterification reaction is well known; for example, it is carried out in an alkanol containing the alkyl group to be obtained, for example, in methanol for a methyl ester, at a temperature of 0 to 40°C using an atomizer such as hydrochloric acid. or in an inert organic phase medium such as tetrahydrofuran, ethyl acetate, etc., using dicyclohexylcarbodiimide as a coordinating agent.
It is carried out at a temperature of ~50°C.

一般式（ＸＩＶ）で示される化合物は、一般式〔式中、
すべての記号は前記と同じ計昧を表わす、〕で示される
化合物と一般式（Ｍで示されるアレニルボロン酸または
アレニルボロネートと反応させることにより得ることが
できる。The compound represented by the general formula (XIV) is a compound represented by the general formula [wherein,
It can be obtained by reacting a compound represented by ] with allenylboronic acid or allenylboronate represented by the general formula (M), in which all symbols represent the same meaning as above.

この反応は前述の一般式（■）で示される化合物と一般
式敗）で示される化合物の反応と同様にして行なわれる
。This reaction is carried out in the same manner as the reaction between the compound represented by the general formula (■) and the compound represented by the general formula (2) described above.

この反応により得られた一般式（ＸＩＶ）で示される化
合物は、５位と１２位の絶対配Ｗ１が各々につきＲであ
るものとＳであるものとの混合物である。The compound represented by the general formula (XIV) obtained by this reaction is a mixture of those in which the absolute configurations W1 at the 5th and 12th positions are respectively R and S.

所望により、通常の分離手段、例★ばシリカゲルあるい
Ｑ：′Ｉ、ケイＭ’（マグネシウムの高速散体、薄層あ
るいはカラムクロマトグラフィでの分離、または公知の
光学分Ｈｉｒｊ）法［Ｔａｂｌｅｓ　ｏｆ　ｒｅｓｏｌ
ｖｉｎｇａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　ｏｐｔｉｃａｌ　ｒｅ
ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、　Ｕｎｉｖｅｒ−ｓｉｔｙ　ｏｆ
　Ｎｏｔｒｅ　ｃｌａｍｅ　ｐｒｅｓｓ出版（１９７２
年）参照〕、もしくはこれらの組合せにより、各々の異
性体を分離することができる。If desired, conventional separation means, such as silica gel or Q:'I, M' (high-speed dispersion of magnesium, separation by thin layer or column chromatography, or known optical spectroscopy) method [Tables of resol] may be used, if desired.
Vingagents and optical re
solutions, University of
Published by Notre Clame Press (1972)
), or a combination thereof, each isomer can be separated.

Ｒが式−ＣＨ２−０Ｈ−ＣｉＨ−Ｒで示される基を表わ
す一般式（ｎｂ）で示される化合物、すなわち一般式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わし、Ｃ１
４−Ｃ□５　間の二重結合はシスを表わす。〕で示され
る化合物は、一般式（ＸＩＶ）で示される化合物なリン
ドラ−触媒を用いた水素化反応に付し、得られた一般式 ＯＨ 〔式中、ずべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕で
示される化合物を加水分解反応に付し、一般式〔式中、
すべての記１号はＡｉｌ記と同じ意味を表わす。〕で示
されろ化合物を得るか、さらにこれをエステル化反にイ
ゴシ、Ｒが炭素数１〜４のアルキル基を表わす一般式 （ 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕で
示される化合物に変換することによって得られる。A compound represented by the general formula (nb) in which R represents a group represented by the formula -CH2-0H-CiH-R, that is, a compound represented by the general formula [wherein all symbols have the same meanings as above, C1
The double bond between 4-C□5 represents cis. ] The compound represented by the general formula (XIV) was subjected to a hydrogenation reaction using a Lindlar catalyst, and the obtained general formula OH [wherein all symbols have the same meanings as above] represent. ] is subjected to a hydrolysis reaction, and the compound represented by the general formula [in the formula,
All symbols 1 have the same meaning as in Ail. [In the formula, all symbols have the same meanings as above] where R represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. It can be obtained by converting to the compound shown in

リンドラ−触媒を用いた水素化反応は、一般式（ｌａａ
−１）で示されろ化合物の水素化反応と同様にして行な
われる。The hydrogenation reaction using a Lindlar catalyst can be carried out using the general formula (laa
The reaction is carried out in the same manner as the hydrogenation reaction of the compound shown in -1).

加水分解は、一般式（ｌｌａａ−１）で示される化合物
のケン化と同様にして行なわれる。The hydrolysis is carried out in the same manner as the saponification of the compound represented by the general formula (llaa-1).

エステル化反応は、一般式（ｌ１ｂａ−１＞で示される
化合物のエステル化と同様にして行なわれる。The esterification reaction is carried out in the same manner as the esterification of the compound represented by the general formula (l1ba-1>).

Ｒ３がアルキル基である一般式（Ｉ［ｂ）で示される化
合物、すなわち一般式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕で
示される化合物は、一般式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕で
示されろ化合物と一般式 ％式％（ 〔式中、ＲはＡｉＪ記と同じ意味を表わす。〕で示され
る化合物をＧｒｉｇｎａｒｄ反応に付し、一般′：４３ ＯＨ 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕で
示される化合物を得、さらに加水分解反応に付し、一般
式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕で
示される化合物を得るか、さらにこれをエステル化反応
に付し、Ｒが炭素数１〜４のアルキル基を表わす一般式 ＯＨ 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕で
示される化合物に変換することにより得ることができる
。A compound represented by the general formula (I[b) in which R3 is an alkyl group, that is, a compound represented by the general formula [wherein all symbols have the same meanings as above]. ] The compound represented by the general formula [wherein all symbols have the same meanings as above]. ] and the compound represented by the general formula % formula % ([in the formula, R represents the same meaning as in AiJ description]) were subjected to Grignard reaction, and the compound represented by the general formula Symbols have the same meanings as above.] is obtained and further subjected to a hydrolysis reaction to obtain a compound represented by the general formula [In the formula, all symbols have the same meanings as above]. , further subjecting this to an esterification reaction to convert it into a compound represented by the general formula OH [wherein all symbols have the same meanings as above], where R represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. It can be obtained by

Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応ば一般式（ｌｌａｃ−２）で示さ
れる化合物を得る場合と同様にして行なわれろ。The Grignard reaction is carried out in the same manner as in the case of obtaining the compound represented by the general formula (llac-2).

加水分解反応は一般式（ｌ１ａａ−１）で示される化合
物のケン化と同様にして行なわれる。The hydrolysis reaction is carried out in the same manner as the saponification of the compound represented by the general formula (l1aa-1).

エステル化反応は一般式（■ａｂ−１）で示される化合
物のエステル化と同様にして行なわれる。The esterification reaction is carried out in the same manner as the esterification of the compound represented by the general formula (■ab-1).

この反応により得られた一般式（ｌｂｃ）で示される化
合物は、５位と１２位の絶対配置が各々につきＲである
ものとＳであるものとの混合物である。The compound represented by the general formula (lbc) obtained by this reaction is a mixture of compounds in which the absolute configurations at the 5th and 12th positions are R and S, respectively.

ｎ「望により、通常の分離手段、例えはシリカゲルるい
はカラムクロマトグラフィでの分離、または公知の光学
分割法［Ｔａｂｌｅｓ　ｏｆ　ｒｅｓｏｌｖｉｎｇａｇ
ｅｎｔｓ　ａｎｄ　ｏｐｔｉｃａｌ　ｒｅｓｏｌｕｔｉ
ｏｎｓ、　Ｕｎｉｖｅｒ−ｓｉｔｙ　ｏｆ　Ｎｏｔｒｅ
　ｄａｍｅ　ｐｒｅｓｓ出版（１９７２年）参照〕、も
しくはこれらの組合せにより、各々の異性体を分離する
ことができる。If desired, conventional separation means, such as separation by silica gel or column chromatography, or known optical resolution methods [Tables of resolving
ents and optical resolution
ons, University-sity of Notre
Dame Press Publishing (1972)] or a combination thereof, each isomer can be separated.

前記反応において、出発物層として用いた一般式（ＸＶ
）で示される化合物は、次の図式■に示し表わし、他の
記号は前記と同じ意味を表わす。In the above reaction, the general formula (XV
) is shown in the following scheme (■), and the other symbols have the same meanings as above.

図示■に示される各反応はすべて公知の方法により行な
われるが、簡単に説明すると、工程（ｇ）は不活性有機
溶媒、例えばジメチルスルホキシド中、式（ＸＭＩＩ）
で示される化合物と一般式φ３ｐＡＲ２ａ−ｃｏｏＲ１
ａ（ＸＩＸ）〔式中、φはフェニル基を表わし、その他
の記号は前記と同じ意味を表わす。〕 で示されろ化合物をＯ℃〜５０℃で反応させることによ
り行なわれる。All the reactions shown in the diagram (■) are carried out by known methods, but to briefly explain, step (g) is carried out in an inert organic solvent, such as dimethyl sulfoxide, using the formula (XMII).
The compound represented by and the general formula φ3pAR2a-cooR1
a(XIX) [In the formula, φ represents a phenyl group, and the other symbols have the same meanings as above. ] The reaction is carried out by reacting a compound represented by the following at a temperature of 0°C to 50°C.

工程０１１は水と混和しうる有機溶媒、例えばジメトキ
シエタンと水の混合物中、アジ化ナトリウムと凡−ブロ
モスクシンイミドを用いて０°Ｃ−ろ０℃で行なわれる
。Step 011 is carried out using sodium azide and bromosuccinimide in a water-miscible organic solvent such as dimethoxyethane and water at 0°C.

工程（１）は水素雰囲気下、酸化白金などの触媒の存在
下、溶媒および試薬として無水トリフルオロ酢酸を用い
て行なわれる。Step (1) is carried out under a hydrogen atmosphere in the presence of a catalyst such as platinum oxide, using trifluoroacetic anhydride as a solvent and a reagent.

工程（］）はアルゴンのような不活性ガス雰囲気中、不
活性有機溶媒、例えばベンゼン中、α、α′−アゾビス
インブチロニトリルの存在下、トリーｎ−ブチルスタナ
ン水素化物を用いて、水体灯照射のもと、ｏ　’ｃ〜４
０°Ｃで行なわれる。Step (]) is an inert gas atmosphere such as argon, an inert organic solvent such as benzene, and the presence of α,α′-azobisinbutyronitrile using tri-n-butyl stannane hydride to prepare a water body. Under light irradiation, o'c~4
Performed at 0°C.

工程（ｋ）は水と混合しうる有機溶媒、例えばエタノー
ル、メタノール中、炭酸水素ナトリウムを用いて、Ｄ°
Ｃ〜ろ０℃の温度で行なわれる。Step (k) is carried out using sodium bicarbonate in a water-miscible organic solvent such as ethanol, methanol.
It is carried out at a temperature of 0°C to 0°C.

工程（ｇ＋は水酸基をオキソ基に変換する酸化反応であ
り、このような酸化反応は、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ＆　
５ｏｎｓ、　Ｉｎｃ、社（米国）発行ｒＣｏｍｐｅｎｄ
ｉｕｍ　ｏｆＯｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｍ
ｅｔｈｏｄｓＪ　ｍ　１巻（１９７１年）、第２巻（１
９７４年）、第６巻（１９７７年）のセクション４８又
は１６８に詳しく記載されているか、特に好ましい緩和
な中性条件下での酸化は、ジョーンズ試薬を用いる酸化
で・ある。この酸化は好ましくはアセトン中、室温以下
の温度で行なわれる。The process (g+ is an oxidation reaction that converts a hydroxyl group into an oxo group, and such an oxidation reaction is described by John Wiley &
Published by 5ons, Inc. (USA) rCompend
ium ofOrganic 5ynthetic M
methods J m Volume 1 (1971), Volume 2 (1
974), Volume 6 (1977), Sections 48 or 168, a particularly preferred oxidation under mild neutral conditions is oxidation using Jones reagent. This oxidation is preferably carried out in acetone at a temperature below room temperature.

工程［ｍ）は前述の図式ｆｌｌｊ中の工程（Ｄと同様に
して行なわれる。Step [m) is carried out in the same manner as step (D) in the above-mentioned diagram fllj.

Ｒが水素原子を表わす一般式（Ｉｌｌで示される化合物
は、公知の方法で塩に変換される。塩は非毒性で、しか
も水溶性であることが好ましい。適当な塩にはナトリウ
ム、カリウムの如きアルカリ金属の塩、カルシウム、マ
グネシウムの如きアルカリ土類金属の塩、アンモニウム
塩、及び薬学的に許容される（すなわち非毒性の）アミ
ン類が含まれろ。カルボン酸とそのような塩を形成する
適当なアミンはよく知られており、例えば、テトラメチ
ルアンモニウム塩の如きテトラアルキルアンモニウム塩
、及びメチルアミン塩、エチルアミン塩、インプロピル
アミン塩、ｔｅｒ　ｔ　−メチルアミン塩、ジメチルア
ミン塩、シクロはメチルアミン塩、ヘンシルアミン塩、
フェネチルアミン塩、ピ啄すジンｊ：２ｘ１モノエタノ
ールアミン塩、ジェタノールアミン」ｈｌ　リジン塩、
アルギニン塩の如き有機アミン塩が誉げられる。A compound represented by the general formula (Ill) in which R represents a hydrogen atom is converted into a salt by a known method. The salt is preferably non-toxic and water-soluble. Suitable salts include sodium, potassium, etc. Included are salts of alkali metals such as salts of alkaline earth metals such as calcium and magnesium, ammonium salts, and pharmaceutically acceptable (i.e., non-toxic) amines that form such salts with carboxylic acids. Suitable amines are well known and include, for example, tetraalkylammonium salts such as tetramethylammonium salt, and methylamine salts, ethylamine salts, inpropylamine salts, tert-methylamine salts, dimethylamine salts, cyclomethyl amine salt, hensyl amine salt,
Phenethylamine salt, Pitakusujin J: 2x1 monoethanolamine salt, jetanolamine hl lysine salt,
Organic amine salts such as arginine salts are prized.

塩は、Ｒが水素原子を表わす一般式（［１で示される酸
を公知の方法、例えば適当な溶媒中一般式（１１）で示
される酸と適当な塩基を理論量ずつ反応させて得られる
。The salt can be obtained by reacting an acid represented by the general formula (1) in which R represents a hydrogen atom by a known method, for example, with a theoretical amount of the acid represented by the general formula (11) and an appropriate base in an appropriate solvent. .

一般式（ｌ［）でボされるＬＴＢ４類似化合物、及びＲ
が水素原子を表わす場合には、その酸の非毒性福（・士
、ＬＴＢ４に対する拮抗作用を有するため抗炎症剤また
は抗アレルギー剤として用いることができる。LTB4 analogue compound represented by the general formula (l[), and R
When represents a hydrogen atom, it can be used as an anti-inflammatory agent or an anti-allergic agent because it has an antagonistic effect on LTB4, a non-toxic acid.

一般式（［１で示されるＬＴＢ４類似化合物、及び１　
　　＋ Ｒか水素原子を表わす場合には、その酸の非毒性塩を抗
炎症剤または抗アレルギー剤として用いるには、通常全
身的あるいは局所的に、経口または非経口で投与される
。投与量は年令、体１、症状、治療効果、投与方法、処
理時間等により異なるが、通常成人ひとり当り、１回に
つき１ｍ？〜１ｇの範囲で１日１回から数回経口投与さ
れるかまたは成人ひとり当＋２．１回につき１００μｇ
〜１００ηの範囲で１日１回から数回非経口投与、好ま
しくは静脈内投与される。もちろん前記したように、投
与量は釉々の条件で変動するので、上記投与量範囲より
少ない量で十分な場合もあるしまた範囲を越えて必要な
場合もある。LTB4 analogue compound represented by the general formula ([1, and 1
When +R represents a hydrogen atom, the non-toxic salt of the acid is usually administered systemically or locally, orally or parenterally, for use as an anti-inflammatory or anti-allergic agent. The dosage varies depending on age, body condition, symptoms, therapeutic effects, administration method, processing time, etc., but it is usually 1 m per adult. Orally administered once to several times a day in the range of ~1 g or 100 μg per adult + 2.1 times per day.
~100η is administered parenterally, preferably intravenously, once to several times a day. Of course, as mentioned above, the dosage varies depending on the conditions of the glaze, so there are cases where it is sufficient to use a smaller amount than the above-mentioned dosage range, and there are also cases where it is necessary to exceed the dosage range.

本発明による経口投与のための同体組成物としては、錠
剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物
においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質か、少な
くともひとつの不活性な希粗剤、ψ１１えば乳糖、マン
ニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、
微結晶セルロース、テンブン、ポリビニルピロリド９ン
、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合されろ。組
成物は常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例
えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素
グルコン酸カルシウムのような崩壊剤を含有していても
よい。錠剤または丸剤は必」ガにより白糖、セラチン、
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒト９０キシプロピル
メチルセルロースフタレートなどの胃溶性あるいは）訪
溶性物質のフィルムで被膜してもよ（・し、また２以上
の層で被膜、シてもよい。さらにゼラチンのような吸収
されうる物質のカプセル剤としてもよい。The isogenic compositions for oral administration according to the present invention include tablets, powders, granules, and the like. In such solid compositions, one or more active substances or at least one inert diluent, such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose,
Mix with microcrystalline cellulose, tenbun, polyvinylpyrrolidone, and magnesium aluminate metasilicate. The compositions may contain additives other than inert diluents in conventional manner, such as lubricants such as magnesium stearate and disintegrants such as fibrin calcium gluconate. Tablets or pills must contain white sugar, seratin,
It may be coated with a film of gastric soluble or solubilizing substances such as hydroxypropyl cellulose, human 90-xypropyl methyl cellulose phthalate, etc., or may be coated with two or more layers. It may also be made into capsules containing the substance that can be used.

経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳
濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を
含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製
水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以
外に湿潤剤、％％濁剤のよウフエ袖助剤、甘味剤、黒味
剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs, etc., and commonly used inert diluents such as purified water. , including ethanol. In addition to the inert diluent, the composition may also contain a wetting agent, a clouding agent, a sweetening agent, a blackening agent, a fragrance, and a preservative.

経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまた
はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法によ
り処方されるスプレー剤が含まれる。Other compositions for oral administration include sprays containing one or more active substances and formulated in a manner known per se.

本発明による非経口投与のための注射剤としては、無菌
の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含す
る。水性の溶液剤、懸濁剤としては例えば注射用蒸留水
及び生理食塩水が含まれる。Injections for parenteral administration according to the present invention include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions. Examples of aqueous solutions and suspensions include distilled water for injection and physiological saline.

非水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレング
リコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のよう
な植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリンル
ヘ−ト８０等がある。このような組成物は、さらに防腐
剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤のような補助剤を含んでも
よい。これらは例えばバクテリア＋７招フイルターを通
すｆ過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される
。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無
菌水または無菌の注射用温媒に俗解して使用することも
できる。Examples of non-aqueous solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, and polyline ruhete 80. Such compositions may further contain adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents, and dispersing agents. These are sterilized, for example, by filtration through a bacteria+7 filter, by incorporation of a sterilizing agent, or by irradiation. They can also be prepared as sterile solid compositions and mixed with sterile water or a sterile injectable warm medium before use.

非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法に
より処方される外用液剤、軟コウのような塗布剤、直腸
内投与のための坐剤及び膣内投与のためのＲツサリー等
が含まれる。Other compositions for parenteral administration include topical solutions containing one or more active substances and formulated in a manner known per se, liniments such as lozenges, and suppositories for rectal administration. and R-Tsari for intravaginal administration.

本発明に含まれる一般式（Ｉｌａ）で示されるで化合物
のうち、好ましい化合物としては、例えば、（１２Ｒ８
）−６，７−シヒドロー１４．１５−ジデヒドロ−５−
７’ヒトゝロキシー５．８−エタノ−５−アザ−ＬＴＢ
４、 （１２Ｒ８）−６，７−シヒトゝロー５−デヒトゝロキ
シー５．８−エタノ−５−アザ−ＬＴＢ４、（１２Ｒ３
）−６，７，１４，１５−テトラヒドロ−５−テヒト９
０キシー５，８−エタノ−５−アザ−ＬＴＢ４、（１２
Ｒ３）−６，７−シヒドロー１４．１５−ジデヒトゝロ
ー５−デヒト９０キシ−５，８−エタノ−５−アザ−２
０−ツルーＬＴＢ４、 （１２Ｒ８）−６，７−シヒドロー５−テヒト９０ギシ
ー５．８−エタノ−５−アザ−２０−ツルーＬＴＢ４、
（１２Ｒ８）−６，７，１４，１５−テトラ上１０−５
−デヒドロキシ−５，８−エタノ−５−アザ−２０−ツ
ルーＬＴＢ４、 （１２Ｒ３）−’６．７−シヒドロー１４．１５−ジテ
ヒドロー５−デヒドロキシ−５，８−エタノ−５−アザ
−１９２０−ジノル−ＬＴＢ４、 （１２Ｒ３）−６，７−シヒドロー５−デヒドロキシー
５．８−エタノ−５−アザ−１９，２０−ジノル−ＬＴ
Ｂ４、 （１２Ｒ８）−６，７，１４，１５−テトラヒドロ−５
−デヒトゝロキシー５．８−エタノ−５−アザ−１９゜
２０−ツルーＬＴＢ４ およびそのエチルエステルが挙げられ、一般式（ｎｂ）
で示される化合物のうち、好ましい化合物としては、例
えば、 （５Ｒ３、１２Ｒ３）−５−アミノ−５，８−エフノー
６゜７−ジヒトゝロー５−デヒト９０キシ−ＬＴ　Ｂ４
、（５Ｒ８，１２Ｒ８）−５−アミノ−５，８−エタノ
−６゜７−シヒドロー５−デヒドロキシ−１４，１５−
ジブヒト９０−ＬＴＢ４、 （５Ｒ８，１２Ｒ３）−５−アミノ−５，８−エタノ−
６゜７．１４．１５−テトラヒトゝロー５−デヒドロキ
シ−Ｌ’Ｉ’Ｂ４、 （５Ｒ８，１２Ｉ（Ｓ）−５−アミノ−５，８−エタノ
−６゜７−シヒドロー５−デヒドロキシ−１９−ツルー
ＬＴＢ４、 （５Ｒ３，１２Ｒ３）−５−アミノ−５，８−エタノ−
６゜７−ジヒトゝロー５−デヒドロキシ−１４，１５−
ジブヒト８０−１９−ツルーＬ’Ｉ’Ｂ４、（５Ｒ３，
１２Ｒ３）−５−アミノ−５，８−エタノ−６゜７、１
４．１５−テトラヒト９０−５−デヒドロキシ−１９−
ツルーＬＴＢ４、 （６Ｒ８，１２Ｒ３）−５−アミノ−５，８−エタノ−
６゜７−ジヒトゝロー５−デヒドロキシ−１９，２０−
ジノル−ＬＴＢ４、 （ｓＲｓ；１２Ｒｓ）−ｓ−アミノ−５，８−エタノ−
６゜７−シヒドロー５−テヒトゝロキシー１４．１５−
ジデヒドロ−１９，２０−ジノル−ＬＴＢ４、（５１（
Ｓ、１２Ｒ３）−５−アミノ−５，８−エタノ−６゜７
．１４．１５−テトラヒトゝロー５−テヒト９０キシ−
１９，２０−ジノル−ＬＴＢ４ およびそのエチルエステルが準げられろ。Among the compounds represented by the general formula (Ila) included in the present invention, preferred compounds include (12R8
)-6,7-sihydro14.15-didehydro-5-
7'humanroxy5.8-ethano-5-aza-LTB
4, (12R8)-6,7-cyhydro5-dehydroxy5,8-ethano-5-aza-LTB4, (12R3
)-6,7,14,15-tetrahydro-5-techt9
0xy5,8-ethano-5-aza-LTB4, (12
R3)-6,7-dihydro14.15-didehydehydro5-dehyde90xy-5,8-ethano-5-aza-2
0-True LTB4, (12R8)-6,7-Sihydro5-Techt90Gycy5.8-Ethano-5-Aza-20-True LTB4,
(12R8)-6,7,14,15-tetra 10-5
-dehydroxy-5,8-ethano-5-aza-20-trueLTB4, (12R3)-'6,7-sihydro14.15-ditehydro-5-dehydroxy-5,8-ethano-5-aza-1920 -Dinol-LTB4, (12R3)-6,7-sihydro-5-dehydroxy-5,8-ethano-5-aza-19,20-dinol-LT
B4, (12R8)-6,7,14,15-tetrahydro-5
-dehytoroxy5.8-ethano-5-aza-19゜20-trueLTB4 and its ethyl ester, and the general formula (nb)
Among the compounds represented by, preferred compounds are, for example, (5R3,12R3)-5-amino-5,8-efno6゜7-dihydro-5-dehyto90x-LT B4
, (5R8,12R8)-5-amino-5,8-ethano-6゜7-sihydro-5-dehydroxy-14,15-
Dibuhuman 90-LTB4, (5R8,12R3)-5-amino-5,8-ethano-
6゜7.14.15-Tetrahydro-5-dehydroxy-L'I'B4, (5R8,12I(S)-5-amino-5,8-ethano-6゜7-hydro-5-dehydroxy- 19-True LTB4, (5R3,12R3)-5-amino-5,8-ethano-
6゜7-dihydro-5-dehydroxy-14,15-
Dibuhit 80-19-True L'I'B4, (5R3,
12R3)-5-amino-5,8-ethano-6゜7,1
4.15-tetrahuman90-5-dehydroxy-19-
True LTB4, (6R8,12R3)-5-amino-5,8-ethano-
6゜7-dihydro-5-dehydroxy-19,20-
dinor-LTB4, (sRs; 12Rs)-s-amino-5,8-ethano-
6゜7-Shihydro 5-Tehitroxy14.15-
didehydro-19,20-dinol-LTB4, (51(
S, 12R3)-5-amino-5,8-ethano-6゜7
．． 14.15-tetrahydro5-tetrahydro90x-
Provide 19,20-dinol-LTB4 and its ethyl ester.

以下、参考例および実施例により本発明を詳述するが、
本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。な
お参考例および実施例中のｌ’−ＴＬＣｊ、１１　ＲＪ
、Ｉ’ｌＪＭＲＪ、「Ｕ■」およびｌ′ＭａｓｓＪの記
号は、おのおの「薄層クロマトグラフィ」、「赤外ス投
りトル」、［核磁気共鳴ヌＲクトル」、「紫外吸収スペ
クトル」および「伯、量分析−１を表わし、クロマトグ
ラフィによる分離の箇所に記載されている溶媒の割合は
、体積比を示し、「’ｒ　Ｌ　Ｃｊのカッコ内の溶媒は
展開溶媒を示し、ｌ’−ＩＲＪは特別の記載が無い場合
は液膜法で測定し、ｌ’−ＮＭＲＪは特別の記載が無い
場合は重クロロホルムＣＧＤＣ看、）溶液で測定しでい
る。Hereinafter, the present invention will be explained in detail with reference to reference examples and examples.
The present invention is not limited to these examples. In addition, l'-TLCj, 11 RJ in Reference Examples and Examples
, I'lJMRJ, "U■" and l'MassJ symbols respectively refer to "thin layer chromatography", "infrared spectrum", "nuclear magnetic resonance spectrum", "ultraviolet absorption spectrum" and "black , quantitative analysis-1, and the proportion of solvent described in the section of separation by chromatography indicates the volume ratio, and the solvent in parentheses of 'r L Cj indicates the developing solvent, Unless otherwise specified, the measurement was performed using a liquid film method, and unless otherwise specified, l'-NMRJ was measured using a deuterated chloroform (CGDC) solution.

参考例１ ４−　［（４Ｒ３）−４−（２−テトラヒドロピラニル
オキシ）シクロヘキシリデン］フタン酸エチルエステル ６−エトキシカルポニルトリフエニルホスホニウムプロ
マイド３５．８．９を無水ジメチルスルホキシド７０ｄ
に溶かし、アルゴン雰囲気中、この溶液にナトリウムメ
チル　メチル　スルホキシドの１、５　（Ｓ　Ｍジメチ
ルスルホキシド溶液４８ｒｒＬｌを６０℃でゆっくり加
え、室温で５分間かくはんした。Reference Example 1 4-[(4R3)-4-(2-tetrahydropyranyloxy)cyclohexylidene]phthanic acid ethyl ester 6-ethoxycarponyltriphenylphosphonium bromide 35.8.9 was dissolved in anhydrous dimethyl sulfoxide 70d
To this solution in an argon atmosphere, 48 rrL of a 1,5 (SM dimethyl sulfoxide solution) of sodium methyl methyl sulfoxide was slowly added at 60°C, and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes.

この溶液に外水ジメチルスルホキシド″′６０ｄに浴か
した４−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）シクロヘ
キサン７．３１　ｇを室温で一度に加え一昼夜かくはん
し、次いで氷水’５００ｒｌｌに注ぎ、ｎ−はンタン５
００　ＦＬｌで２回抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗
浄し２、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した
。残留物を溶出溶媒に酢酸エテル−シクロへキサン（１
：１０）の混合溶媒を用いたシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、下記の物件値を有する標題化合物
６．７６ｇを得た。To this solution, 7.31 g of 4-(2-tetrahydropyranyloxy)cyclohexane soaked in 60 d of external water dimethyl sulfoxide was added at once at room temperature, stirred overnight, and then poured into 500 ml of ice water. 5
Extracted twice with 00 FLl. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was used as an elution solvent in ethyl acetate-cyclohexane (1
:10) was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent to obtain 6.76 g of the title compound having the following property values.

収凛６２％。Yield 62%.

ＴＬＣ（酢酸エチル：シクロヘキサン＝１＝２）：Ｒｆ
二〇。５５゜ ＮＭＲ：δ＝５．１０（１１−１，ｔ）、４．７３（Ｉ
Ｈ，ｍ）、４．１３（２Ｈ，ｑ）、３．３０−４．２０
（３Ｈ，ｍ）、１．００−２．７０　（１８８，ｍ）、
　１．２４　（ろＨ，ｔ）。TLC (ethyl acetate: cyclohexane = 1 = 2): Rf
Twenty. 55°NMR: δ = 5.10 (11-1, t), 4.73 (I
H, m), 4.13 (2H, q), 3.30-4.20
(3H, m), 1.00-2.70 (188, m),
1.24 (RoH, t).

Ｍａｓｓ：ｍ／ｅ＝２９６．２７８．２５１．２１２．
１９４．１６７．１４８．８５゜ 参考例２ （４Ｒ８）−４−ブロモ−４−［（ＩＨ８，４Ｒ３）−
４−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１−アシド
ゝシクロヘキシル〕フタン岐エテルエステル［Ｌｅｓｓ
　ｐｏｌａｒ　ｉｓｏｍｅｒおよびＭｏｒｅ　ｐｏｌａ
ｒｉｓｏｍｅｒｌ ４−Ｃ４−＜２−テトラヒドロピラニルオキシ）シクロ
ヘキシリデン〕メタン酸エチルエステル（参考例１で製
造した。）６．７３Ｆをジメトキシエタン−水（４：１
）の混合液１５０ｄに溶かし、アジ化ナトリウムＺろ９
ｇをこれに加え、さらにＮ−プロモスクシンイミ）５．
６７９　ヲ少量スツ１５分間かけて添加（また。Ｄ′Ｃ
で１時間かり（雀んし、溶液をチオ硫酸ナトリウム水溶
液１００＃ＬＡ！に注ぎ、ｎ−−？メタン５００ｒｎｌ
で２回抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を、浴
出ｋ（媒に酢酸エチルーシクロヘキサン（１：１０）の
混合溶媒を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製し、下記の物性値を有する標題化合物を得た。Mass: m/e=296.278.251.212.
194.167.148.85° Reference Example 2 (4R8)-4-bromo-4-[(IH8,4R3)-
4-(2-tetrahydropyranyloxy)-1-acidocyclohexyl]phthane branched ether ester [Less
polar isomer and more pola
risomerl 4-C4-<2-tetrahydropyranyloxy)cyclohexylidene]methanoic acid ethyl ester (produced in Reference Example 1) 6.73F was dissolved in dimethoxyethane-water (4:1
) in 150 d of mixed solution and filtered with sodium azide Z filter 9.
g to this, and further N-promosuccinimi)5.
679 Add a small amount over 15 minutes (Also. D'C
It took 1 hour to pour the solution into 100 #LA of sodium thiosulfate aqueous solution, and 500 rnl of n--?methane.
Extracted twice. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of ethyl acetate and cyclohexane (1:10) as a solvent to obtain the title compound having the following physical properties.

（ｌ　ｌ　　ＬｅＳＳ　ｐｏｌａｒ　ＩＳＯｍｅｒ収弗
”：２．４８．！７（収率２６％）。(l l LeSS polar ISOmer yield: 2.48.!7 (yield 26%).

ＴＬＣ（酢酸エチル：シクロヘキサン−１：ろ）：Ｒｆ
＝０．４０゜ ＮＭＲ：δ−４，７２（ＩＨ，ｒｎ）、４．１５（２Ｈ
。TLC (ethyl acetate: cyclohexane-1: filtrate): Rf
=0.40°NMR: δ-4,72 (IH, rn), 4.15 (2H
.

ｑ）、４．００−４．２５（１Ｂ、ｒｎ）、６．７０−
４．１０　（２Ｈ，ｍ　）、６２０−６．７０（ＩＨ，
ｍ）、１．３０−２．８０（１８Ｈ，ｍ）、１．２６（
ろＨ，ｔ）。q), 4.00-4.25 (1B, rn), 6.70-
4.10 (2H, m), 620-6.70 (IH,
m), 1.30-2.80 (18H, m), 1.26 (
RoH, t).

Ｍａｓｓ：ｍ／ｅ−６１６，６１０，２８８，２７６，
２４２，２２６，２０８，１９ろ、１６２．１４７．１
１２．８５゜ （ｉｉ）　　Ｍｏｒｅ　ｐｏｌａｒ　ｉｓｏｍｅｒ収量
’、１．６９９（収率１８％）。Mass: m/e-616, 610, 288, 276,
242, 226, 208, 19ro, 162.147.1
12.85°(ii) More polar isomer yield', 1.699 (yield 18%).

ＴＬＣ（酢酸エチル：シクロヘキサン−１：３）　：Ｒ
ｆ＝０．３０゜ ＮＭＲ：δ−４，７２（１）−１，ｍ）、４．１５（２
Ｈ。TLC (ethyl acetate:cyclohexane-1:3):R
f=0.30°NMR: δ-4,72(1)-1,m), 4.15(2
H.

ｑ）、３．９５−４．２０（ＩＨ，ｍ）、６．６０−４
．１０（３Ｈ，ｍ）、１．ろＤ　−２，８０（１８Ｈ，
ｍ）、１２６（ろＨ，ｔ）。q), 3.95-4.20 (IH, m), 6.60-4
．． 10 (3H, m), 1. Ro D -2,80 (18H,
m), 126 (RoH, t).

Ｍ　ａ　ｓ　ｓ　：　Ｌｅｓｓ　ｐｏｌａｒ　ｉｓｏｍ
ｅｒに同じ。M ass: Less polar isom
Same as er.

参考例６ （４Ｒ３）−４−プロモー４−　［（ＩＨ８，４Ｒ８）
−４−トリフルオロアセチルオキシ−１−トリフルオロ
アセチルアミノシクロヘキシル〕ブタン酸エチルエステ
ル （４Ｒ３）−４−プロモー４−４（ＩＨ８）−４−（２
−テトラヒドロピラニルオキシ）−１−アジドシクロへ
キシルコノタン酸エチルエステル（参考例２で製造した
Ｌｅｓｓ　ｐｏｌａｒ　ｉｓｏｍｅｒ　　）　１．８１
ｇを無水トリフルオロ酢酸６６ｒｒＬｌに溶かし、酪化
白金１８０雫を加え、水素雰囲気中、室温で一昼夜かく
はんした。次いで、酸化白金をろ過して除去し、ろ液を
減圧濃縮した。残留物を溶出溶媒に酢酸エテル−シクロ
ヘキサン（１ニア）の混合溶媒を用いたシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、下記の物性値を有する
標禰化合物１．５２ｇを得た。収率７０％。Reference example 6 (4R3)-4-promo 4-[(IH8,4R8)
-4-Trifluoroacetyloxy-1-trifluoroacetylaminocyclohexyl]butanoic acid ethyl ester (4R3) -4-promo4-4(IH8)-4-(2
-tetrahydropyranyloxy)-1-azidocyclohexylconotanoic acid ethyl ester (Less polar isomer produced in Reference Example 2) 1.81
g was dissolved in 66 rrLl of trifluoroacetic anhydride, 180 drops of platinum butyride was added, and the mixture was stirred at room temperature in a hydrogen atmosphere overnight. Then, platinum oxide was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of ethyl acetate and cyclohexane (1N) as an eluent to obtain 1.52 g of the title compound having the following physical properties. Yield 70%.

ＴＬＧ（酢ｍｘテル：シクロヘキ？ン＝１　：　２　）
　：Ｒｆ＝０．５１゜ ＩＲ：１．／＝３３３０．３０８０．２９５ｏ、１７８
ｒ）、１７２０．１５４ｏ、１４４ｏ、１６７５．１６
６０．１２２ｏ、１１６ｏ、１１６ｏ、１０６０．９６
５．９１０．８６ｏ、７８０．７．２５ｃＴＬ。TLG (vinegar mxtel:cyclohexane=1:2)
:Rf=0.51°IR:1. /=3330.3080.295o, 178
r), 1720.154o, 144o, 1675.16
60.122o, 116o, 116o, 1060.96
5.910.86o, 780.7.25cTL.

ＮＭＲ：δ−６，２０（ＩＨ，ｓ）、５．２５　（ＩＨ
，ｍ）、４．５７　（ＩＨ，ｄｄ）、４．１６（２Ｈ，
ｑ）、１．５０−２．８０（１２Ｈ，ｍ）、１．２６（
３Ｈ。NMR: δ-6,20 (IH,s), 5.25 (IH
, m), 4.57 (IH, dd), 4.16 (2H,
q), 1.50-2.80 (12H, m), 1.26 (
3H.

ｔ）。t).

Ｍａｓｓ：ｍ／ｅ＝４５４．４１９．６８６．３４０．
３０６．２６０．２２６．１９２．１４７．１１９．１
０５．９１．８８．７９゜ 参考例４ ４−　Ｃ（ＩＨ８，４Ｒ３）−４−トリフルオロアセチ
ルオキシ−ｉ−トリフルオロアセチルアミノシクロヘキ
シルコブタン酸エチルエステル （４Ｒ３）−４−プｏモー　４−　［（ＩＨ８）−ト！
Ｊ　フルオロアセチルオキシ−１−トリフルオロアセチ
ルアミノシクロヘキシルコブタン酸エチルエステル（参
考例６で製造した。）１゜５０ｇを無水ベンゼン２０＋
１１１に浴かし、これにα、α′−アゾビスイソブチロ
ニトリル（ＡよりＮ）触媒量とトリーｎ−ノテルスズ水
素化物を加え、アルゴン雰囲気中、室温で２時間水銀灯
光を照射した。次いで、減圧濃縮し、残留物を浴出溶媒
に酢酸エテル−シクロヘキサン（に７）　　の混合浴ｉ
１ｉ、ｊ、を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、下記の物性値を有する標題化合物６４　口
ｍｙを得た。収率５１％。Mass: m/e=454.419.686.340.
306.260.226.192.147.119.1
05.91.88.79° Reference Example 4 4- C(IH8,4R3)-4-trifluoroacetyloxy-i-trifluoroacetylaminocyclohexylcobutanoic acid ethyl ester (4R3)-4-pomo 4- [(IH8)-to!
J Fluoroacetyloxy-1-trifluoroacetylaminocyclohexylcobutanoic acid ethyl ester (produced in Reference Example 6) 1°50g was dissolved in anhydrous benzene 20+
111, a catalytic amount of α,α'-azobisisobutyronitrile (A to N) and tri-n-notelstin hydride were added thereto, and the mixture was irradiated with mercury lamp light for 2 hours at room temperature in an argon atmosphere. Then, it was concentrated under reduced pressure, and the residue was washed out in a mixed bath of ethyl acetate and cyclohexane (7) as a bathing solvent.
The product was purified by silica gel column chromatography using 1i,j, to obtain 64 mouths of the title compound having the following physical properties. Yield 51%.

ＴＬＣ（酢酸エチル：シクロヘキサン−２：１）：Ｒｆ
＝０７６゜ 工Ｒニジ＝６６ろ０１６０８０．２９６０．２８７０．
１７８０．１７２０，１５４５．１４６０゜１６８０．
１６６０．１２ろ０．１１７０．１０ろ０．９７５．８
６５．７８０．７３０．７１５ｃ１ｒＬ　。TLC (ethyl acetate: cyclohexane-2:1): Rf
=076゜R Niji=66ro 016080.2960.2870.
1780.1720, 1545.1460°1680.
1660.12ro 0.1170.10ro 0.975.8
65.780.730.715c1rL.

ＮＭＲ：δ−６，２０（ＩＨ，Ｓ）、５．００−５．６
０（１Ｂ１ｍ）、４．１６（２Ｈ，ｑ）、２ろ４（２８
，ｔ）、１．２０−２．４［］（１２Ｈ，ｍ）、１．２
６（ＳＨ，ｔ）。NMR: δ-6,20 (IH,S), 5.00-5.6
0 (1B1m), 4.16 (2H, q), 2ro 4 (28
, t), 1.20-2.4 [] (12H, m), 1.2
6(SH,t).

Ｍａｓｓ：ｍ／ｅ＝３７６．６０６．２６２．１９２．
１ろ１．１１６．１０７．８Ｂ、７９゜参考例５ ４−　［（１Ｒ３，４Ｒ８）−４−ヒトゝロキシー１−
トリフルオロアセチルアミノシクロへギシル〕フタン酸
エチルエステル ４−　［Ｉ（ＩＨ３，４Ｒ３）−４−トリフルオロアセ
チルオキシ−１−トリフルオロアセチルアミノシクロヘ
キシル〕プクン酸エチルエステル（参考例４で製造した
。）６００〜をエタノール１０ｍ１！に浴かし、これに
０．５　Ｍ炭酸水素すｌ−ＩＪウム水水溶液液４ろ〃Ｊ
を加え室温で６時間６０分かくはんした。Mass: m/e=376.606.262.192.
1ro 1.116.107.8B, 79° Reference Example 5 4- [(1R3,4R8)-4-human Roxy 1-
Trifluoroacetylaminocyclohexyl]phthaloic acid ethyl ester 4-[I(IH3,4R3)-4-trifluoroacetyloxy-1-trifluoroacetylaminocyclohexyl]puconic acid ethyl ester (produced in Reference Example 4) 600 ~ 10ml of ethanol! Add 0.5 M sodium hydrogen carbonate solution to 4 ml of 0.5 M sodium bicarbonate solution.
was added and stirred at room temperature for 6 hours and 60 minutes.

次いでこれに１１４塩酸２．６ａをゆっくり加え、さら
に水５０ｒｎＩ！を加え、酢酸エチル１５３ｍＡで２回
抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、下記の物性値
を有する粗製標題化合物５４０璧を得た。収率１００％
。Next, 2.6a of 114 hydrochloric acid was slowly added to this, and then 50rnI of water was added! was added and extracted twice with 153 mA of ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain crude title compound 540 having the following physical properties. Yield 100%
.

ＴＬＣ（酢酸エチル：シクロヘキサン−２：１）：Ｒｆ
＝０．３１゜ 工Ｒニジ＝３４００、ろろ６０．６０８０．２９４０．
２８７０．１７２０，１５５０．１４５０．１６７５．
１２００．１１８５．１１５５．１０３０．９８０．８
８０．７６０．７１５ｃｍ。TLC (ethyl acetate: cyclohexane-2:1): Rf
=0.31゜Work R Niji = 3400, Rollo 60.6080.2940.
2870.1720, 1550.1450.1675.
1200.1185.1155.1030.980.8
80.760.715cm.

ＮＭＲ：δ−６，２０（１ｆ−１，ｓ）、４．１４（２
Ｈ，ｑ）、３．８０−４．０５（１ｆ−（、ｍ＋）、２
．３２（２Ｈ。NMR: δ-6,20(1f-1,s), 4.14(2
H, q), 3.80-4.05 (1f-(, m+), 2
．． 32 (2H.

ｔ）、１．３０−２．１０（１２）Ｌ、ｍ）、１２４（
３Ｈ，ｔ）。t), 1.30-2.10(12)L, m), 124(
3H, t).

Ｍａｓｓ：ｍ／ｅ＝３２５、ろＤ７．２８０，２６７．
２６２．２２１．２１０，１９２．１６６．７９゜ 参考例６ ４−　［（ＩＨ３）−４−オキソ−１−トリフルオロア
セテルアミノシクロヘキヅル〕フタン酸エチルエステル ４−Ｃ（ＩＨ３，４Ｒ３）−４−ヒトゝロキシー１−ト
リフルオロアセチルアミノシクロヘキシル〕フタン酸エ
テルエステル（参考例５で製造した。〕５４０〜をアセ
トン５ａに浴かし、これに、０℃で２．５６Ｎジヨーン
ズ試薬を深色か赤褐色に変化するまで滴下し、室温で１
０分間かくはんした。Mass: m/e=325, filter D7.280, 267.
262.221.210, 192.166.79゜Reference Example 6 4-[(IH3)-4-oxo-1-trifluoroacetelaminocyclohexyl]phthanoic acid ethyl ester 4-C(IH3,4R3)-4- Human Roxy 1-trifluoroacetylaminocyclohexyl phthaloic acid ether ester (produced in Reference Example 5) 540 ~ was bathed in acetone 5a, and 2.56N Jones reagent was added to it at 0°C to give a deep color or reddish brown color. 1 drop at room temperature until it changes to
Stirred for 0 minutes.

次いでＤ′Ｃでインプロパツールを深色か緑色になるま
で加え、さらに水２０　ｍｌを加えて生じた沈殿を浴解
し、酢酸エテル１００１１１ｆｆｌを加えて、分液した
。有機層を炭酸水素す）　ＩＪＪウム浴液、飽相食増１
水で順次洗浄し、無水イ＋ｔ　ｒｇマグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮した。残留物を溶出溶媒に酢酸エテル−シ
クロヘキサン（１：２）　　の混合溶媒を用いたシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで鞘製し、下記の物性値
を有する標題化合物４２０■を得た。Next, Improper Tool was added at D'C until the mixture turned deep color or green, and 20 ml of water was further added to dissolve the resulting precipitate, and 100,111 ffl of ethyl acetate was added to separate the layers. Organic layer is hydrogen carbonated) IJJum bath solution, saturation phase increase 1
The mixture was washed successively with water, dried over anhydrous I+TRG magnesium, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of ethyl acetate and cyclohexane (1:2) as an eluent to obtain the title compound 420■ having the following physical properties.

ＴＬＣ（６酸エチル：シクロヘキサン−１：１）：Ｒｆ
＝０．３６゜ ＩＲニジ−ろろ６０、ろ０８０．２９６０．１７１５．
１５４５．１４６０，１ろ７０．１６４０゜１３００、
　１１８’０．１１５０，１０４０．１０２０．９６０
．８８０，７４０．７１０Ｃ１ｒＬＯＮＭＲ：δ−６，
５８（ＩＨ，ｓ）、４．１５（２Ｈ，Ｑ）、２．１５−
２．７５（８Ｈ，ｍ）、１．４０−２．１５（６Ｈ，ｍ
）、１２６（ろＨ，ｔ）。TLC (ethyl hexate: cyclohexane-1:1): Rf
=0.36°IR Niji-Roro60, Ro080.2960.1715.
1545.1460, 1ro70.1640°1300,
118'0.1150,1040.1020.960
．． 880,740.710C1rLONMR:δ-6,
58 (IH, s), 4.15 (2H, Q), 2.15-
2.75 (8H, m), 1.40-2.15 (6H, m
), 126 (RoH, t).

Ｍａｓｓ：ｍ／ｅ＝３．；ｊ３．２７８．２２２．２１
０．１９０．１６５．１４７．１２２．１０９．９５．
７８゜ 参考例７ ４−　［（１Ｒ３）−４−［（２Ｅ）−３−ホルミル−
２−ｉｏｄン−１−イリデン］　−１−）　ＩＪフルオ
ロアセチルアミノ〕シクロヘキシル〕フタン酸エテルエ
ステル ４−工トキシ−１，３−フタジェニル　トリーｎ−ブチ
ルスタナンろ６０ｍｙを炉水テトラヒトゝロフラン３ｍ
ＡＫτ容かし、アルゴン雰囲気中、−６５℃でｎ−ブチ
ル１ノテウムの１，５Ｍヘキサン溶液０６０ｍｌを加え
、−７８′′Ｃで６０分間、仄イて一４０℃で２０分間
かくはんした。次いで４　−　Ｃ　（　ＩＲＳ）−４−
オキソ−１−トリフルオロアセチルアミノシクロヘキシ
ルコブタン酸エチルエステル（参考例６で製造した。）
１００〜を無水テトラヒドロフランろｒｎｌに溶かした
浴液を一７８°Ｃで冷：Ｉ下し、同温度で２時間、−２
０℃で６０分がくはんした。Mass: m/e=3. ;j3.278.222.21
0.190.165.147.122.109.95.
78° Reference Example 7 4-[(1R3)-4-[(2E)-3-formyl-
2-iod-1-ylidene] -1-) IJ fluoroacetylamino[cyclohexyl]phthanic acid ether ester 4-toxy-1,3-phthogenyl tri-n-butylstannane filtered 60 ml and reacted with reactor water tetrahydrofuran 3 ml.
In an AKτ vessel, 060 ml of a 1,5 M hexane solution of n-butyl 1noteium was added at -65°C in an argon atmosphere, and the mixture was stirred at -78''C for 60 minutes and then at -40°C for 20 minutes. Then 4-C (IRS)-4-
Oxo-1-trifluoroacetylaminocyclohexylcobutanoic acid ethyl ester (produced in Reference Example 6)
A bath solution of 100~ dissolved in anhydrous tetrahydrofuran was cooled at -78°C, and then heated at the same temperature for 2 hours to -2
The mixture was stirred at 0°C for 60 minutes.

溶液をエチルエーテル１０ｄで希釈後、炭凡水素ナトリ
ウム水溶液５ｉＡに注ぎ、分液し、有機層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し
た。残留物を、溶出溶媒に酢酸エチル−シクロヘキサン
ｌ：３）　　の混合溶媒を用いたシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、下記の物性値を有する標題化
合物６７〜を得た。収率６２％。The solution was diluted with 10 d of ethyl ether, poured into an aqueous solution of sodium bicarbonate (5 iA) and separated, and the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of ethyl acetate-cyclohexane (1:3) as an eluent to obtain the title compound 67~ having the following physical properties. Yield 62%.

ＴＬＣ（酢酸エチル：シクロヘキサン−１：２）　：Ｒ
ｆ＝０．２２゜ ＮＭＲ：δ＝９．５８（１Ｈ，ｄ）、７．４２（ＩＨ，
ｄｄ）、６．３０（ＩＨ，ｓ）、６．１５（１８，ｄ）
、６．１２（ＩＨ，ｄｄ）、４．１４　（２Ｈ，ｑ　）
、１．４０−２．７０（１４Ｈ，ｍ）、１．２５（３Ｈ
。TLC (ethyl acetate:cyclohexane-1:2):R
f = 0.22°NMR: δ = 9.58 (1H, d), 7.42 (IH,
dd), 6.30 (IH, s), 6.15 (18, d)
, 6.12 (IH, dd), 4.14 (2H, q)
, 1.40-2.70 (14H, m), 1.25 (3H
.

ｔ）。t).

Ｍａｓｓ：ｍ／ｅ＝３３０．２９０．２６２．１４７．
１２９．９１゜ 参考例８ ４−　Ｃ（ＩＨ３＞−４−［（４Ｒ３−（２Ｅ）−４−
ヒドロキシ−２−ウンテセｖ−６−インー１−イリデン
〕−１−トリフルオロアセチルアミン〕シクロヘキシル
〕ブタン酸エチルエステル ２−オクテン５２μ沼を無水テトラヒトゝロフラン０．
４　ｍに溶かし、アルゴン雰囲気中、−７０°Ｃでｔ−
ズチルリチウムの１．４　Ｍ−’メタン浴液０，２１Ｍ
を滴下し、０℃で１時間かくはんした。再び一７８℃に
冷却したのち、トリーインプロピルボレート７６μ石を
一７８°Ｃで滴下し、同！？ｌｉｉ度で６０分間か（は
んした。次いで４−　［（ＩＨ３）−４−［（２Ｅ）−
３−ホルミル−２−プロはノー１−イリデン）−１−４
リフルオロアセチルアミノ〕シクロヘキシル〕フタン酸
エチルエステル（９考例７で製造した。）６７−を無水
テトラヒドロフラン０．６　ｍ−１に浴かした溶液を一
７８℃で滴下し、同温度で１時間かくはんした。反応溶
液を塩化アンモニウム水溶液５ｄに注ぎ、酢酸エチル２
０ゴで２回１抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を
、溶出溶媒に酢噌エテルーシクロヘキサン（１：４）　
　の混合溶媒を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、下記の物性値を有する標題化合物１１■
を得た。収率２ろ％。Mass: m/e=330.290.262.147.
129.91° Reference Example 8 4-C(IH3>-4-[(4R3-(2E)-4-
Hydroxy-2-untecev-6-yn-1-ylidene]-1-trifluoroacetylamine[cyclohexyl]butanoic acid ethyl ester 2-octene (52 μl) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (0.5 μm).
4 m and heated to t- at -70°C in an argon atmosphere.
1.4 M of siltylithium - 0.21 M of methane bath liquid
was added dropwise and stirred at 0°C for 1 hour. After cooling again to -78°C, 76μ of tri-inpropylborate was added dropwise at -78°C, and the same! ? 4-[(IH3)-4-[(2E)-
3-formyl-2-pro is no 1-ylidene)-1-4
A solution of lifluoroacetylamino[cyclohexyl]phthanoic acid ethyl ester (produced in Example 7) 67- in 0.6 m of anhydrous tetrahydrofuran was added dropwise at -78°C, and the solution was added dropwise at the same temperature for 1 hour. I stirred it. The reaction solution was poured into 5d of ammonium chloride aqueous solution, and ethyl acetate 2
After extraction twice with 0.0 gf, the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in vinegar-ether-cyclohexane (1:4) as an elution solvent.
The title compound 11 was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of
I got it. Yield: 2%.

参考例９ ４−　［Ｉ（ＩＨ３）−４−［（４Ｒ３）−（２Ｅ、６
２）−４−ヒ）パロキシー２，６−ウンテカジエンー１
−イリデンシー１−トリフルオロアセチルアミノ〕シク
ロヘキシル〕メタン酸エチルエステル ４−　［（ＩＨ３）−４−［（４Ｒ３）−（２Ｅ）−４
−ヒドロキシ−２−ランチセン−６−イン−１−イリテ
ン］−１−トリフルオロアセチルアミノ〕シクロヘキシ
ル〕フタン酸エチルエステル（参考例８で製造した。）
ＺＯ〜を、キノリンを０５５％含有するエタノール０，
７ｄに溶かし、これに鉛で２．７％被毒した５％パラジ
ウム−炭酸カルシウム（リンドラ−触媒＞６ｏｏμμを
加え、水素雰囲気中、２時間激しくか（はんした。反応
後、触媒をろ過により除き、ろ液を混圧濃縮した。残留
物を、展開溶媒に塩化メチレン−エーテル（８：１）の
混合溶媒を用いたＴＬＣで精製し、下記の物性値を有す
る標題化合物６．８〜を得た。Reference Example 9 4-[I(IH3)-4-[(4R3)-(2E,6
2)-4-hi) Paroxy 2,6-untecadiene-1
-Yridency 1-trifluoroacetylamino]cyclohexyl]methanoic acid ethyl ester 4- [(IH3)-4-[(4R3)-(2E)-4
-Hydroxy-2-lanthicene-6-yn-1-yritene]-1-trifluoroacetylamino]cyclohexyl]phthanoic acid ethyl ester (produced in Reference Example 8)
ZO ~, ethanol containing 055% quinoline,
7d, and to this was added 5% palladium-calcium carbonate (Lindler catalyst>6ooμμ) poisoned with 2.7% lead and stirred vigorously for 2 hours in a hydrogen atmosphere. After the reaction, the catalyst was removed by filtration. The residue was purified by TLC using a mixed solvent of methylene chloride and ether (8:1) as a developing solvent to obtain the title compound 6.8~ having the following physical properties. Obtained.

’Ｉ’ＬＣ（酢げエチル：シクロヘキサン−１：２）　
：’Ｐ、ｆ−０．５０゜ ＮＭＲ：δ＝６．４４　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ　）、５．９７
　（ＩＨ，ｓ　）、５．８．２　、（１Ｈ，（１）、５
．６５（ＩＨ，ｄｃｌ）、５．４８−５．６５　（１Ｈ
，ｍ）、５．２８−５．４８（ＩＨ，ｍ）、４．１０−
４．２５（ＩＨ，ｍ）、４．１１　（２Ｈ，Ｑ）、２．
４５−２．６５　（１Ｈ。'I'LC (ethyl vinegar: cyclohexane-1:2)
:'P, f-0.50°NMR: δ=6.44 (I H, dd), 5.97
(IH,s), 5.8.2, (1H, (1), 5
．． 65 (IH, dcl), 5.48-5.65 (1H
, m), 5.28-5.48 (IH, m), 4.10-
4.25 (IH, m), 4.11 (2H, Q), 2.
45-2.65 (1H.

ｍ）、１．９５−２．４５（８Ｈ，ｍ）、１．７６−１
．９５（２Ｈ，ｍ）、１．４５−１．７６（８Ｒ，ｍ）
、１．１５−１．４５（６Ｈ，ｍ）、１．２４（ろＨ，
ｔ）、０．８８（３８，ｔ）。m), 1.95-2.45 (8H, m), 1.76-1
．． 95 (2H, m), 1.45-1.76 (8R, m)
, 1.15-1.45 (6H, m), 1.24 (RoH,
t), 0.88 (38, t).

Ｍａｓｓ：ｍ／ｅ＝４８８．４６９．４４２．４２４、
ろ７６、ろ５６、ろ３０．ろ２４．６１９、ろ１２．３
０２．２７８．２６６．２４５．２１７．１９９．１８
１．１７１．１６５．１５７．１４７゜ ＵＶ（ｃり／−ル）：λ＝２４０．５ｎｍ　　（ε−６
１ρＯの。Mass: m/e=488.469.442.424,
Ro76, Ro56, Ro30. Ro 24.619, Ro 12.3
02.278.266.245.217.199.18
1.171.165.157.147°UV (cli/-l): λ=240.5nm (ε-6
1ρO.

実施例１ ４−　［（ＩＨ８）−１−アミノ−４−Ｃ（４Ｒ３）−
（２Ｅ。Example 1 4-[(IH8)-1-amino-4-C(4R3)-
(2E.

６Ｚ）−４−ヒドロキシ−２，６−ウンテカジエンー１
−イリテン〕シクロヘキシル〕ノタン醪〔すなわち、（
５Ｒ８，１２ＦＩＳ）　−５−アミノ−５゜８−エタノ
−６，７−シヒドロー５−テヒドロキシ−ＬＴＢ４’：
） ４−　［（ＩＲＳ）−４−［（４Ｒ８）−（２Ｅ、　６
Ｚ’）−４−ヒトゝロキシー２，６−ウンテカジエンー
１−イリデン）−１−トリフルオロアセチルアミノ〕シ
クロヘキシル〕フタン酸エチルエステル＜参考例ｑで製
造した。）３５Ｉｎｙをジメトキシエタン５０〜に溶か
し、これに１Ｎ水酸化リチウム水溶液２５μ沼を加え、
室温で６時間かくはんした。次いで氷酢酸を加えて弱酸
性に調整し、ＴＳＫ−Ｇｅｌ（東洋ソーダ製）を用いて
脱塩し、減圧濃縮した。残留物を、浴出溶媒に塩化メチ
レン−メタノール（１０：１）およびメタノールを用い
たシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、下記
の物性値を有する標題化合Ｉ吻７ＣＩＯμｇを得た。6Z)-4-hydroxy-2,6-untecadiene-1
-Iritene]cyclohexyl]notanemomi [i.e. (
5R8,12FIS) -5-amino-5°8-ethano-6,7-cyhydro-5-tehydroxy-LTB4':
) 4-[(IRS)-4-[(4R8)-(2E, 6
Z')-4-hydroxy-2,6-untecadien-1-ylidene)-1-trifluoroacetylamino]cyclohexyl]phthanoic acid ethyl ester <Produced in Reference Example q. ) 35Iny was dissolved in 50~ of dimethoxyethane, and 25μ of 1N lithium hydroxide aqueous solution was added thereto.
Stir at room temperature for 6 hours. Then, glacial acetic acid was added to make the mixture weakly acidic, desalted using TSK-Gel (manufactured by Toyo Soda), and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography using methylene chloride-methanol (10:1) and methanol as a leaching solvent to obtain 7 CIO of the title compound I having the following physical properties.

ＴＬＧ（ｎ−ブタ／−／ｌ／：氷酢酸：水＝６：１：１
）：ｈｆ＝０．７１゜ ＭａＳＳ：ｍ／８＝６４５、ろ２７．２６４．１９９．
１４７．１２９．１０５．９１゜ 参考例１０ ４−　［（ＩＨ８）−４−［（４Ｒ８）−（２Ｅ）−４
−ヒドロキシ−２−ランチセン−１−イリテン）−１−
トリフルオロアセチルアミノ〕シクロヘキシル〕ブタン
酸ｘ　−Ｆ−／ｌ／　エステｙｖ　［Ｌｅｓｓ　ｐｏｌ
ａｒ　ｉｓｏｍｅｒおよびＭｏｒｅ　ｐｏｌａｒ　ｉｓ
ｏｍｅｒ０］４−　［（ＩＨ８）−４−［（２Ｅ）−３
−ホルミル−２−プロペン−１−イリテン〕−１−トリ
フルオロアセチルアミノ〕シクロヘキシル〕ブタン酸エ
チルエステル（参考例７で製造した。）　３１　Ｉｎｙ
を無水テトラヒドロフラン０．２５ｍ１！に溶解し、ア
ルゴンガス雰囲気下、０°Ｃの温度で、ｎ−オクテルマ
グネシウムブロマイビの１．　ＯＭジエチルエーテル溶
液０．２５罰をゆっくり滴下し、室温で１５分間かくは
んしたのち、飽和塩化アンモニウム水溶液５ｍｌを加え
て酢酸エチル２０＋１１ｆｆｌで抽出した。抽出液を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグイシウムで乾燥し減圧
濃縮した。残留物を、浴出溶媒に酢酸エテル−シクロヘ
キサン（１：４）　　の混合溶媒を用いたシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、下記の物性値を有す
る標題化合物を得た。TLG (n-buta/-/l/: glacial acetic acid: water = 6:1:1
): hf=0.71° MaSS: m/8=645, 27.264.199.
147.129.105.91゜Reference Example 10 4-[(IH8)-4-[(4R8)-(2E)-4
-Hydroxy-2-lanthicene-1-yritene)-1-
Trifluoroacetylamino[cyclohexyl]butanoic acid x -F-/l/Este yv [Less pol
ar isomer and more polar is
omer0]4-[(IH8)-4-[(2E)-3
-Formyl-2-propen-1-yritene]-1-trifluoroacetylamino]cyclohexyl]butanoic acid ethyl ester (produced in Reference Example 7) 31 Iny
0.25ml of anhydrous tetrahydrofuran! 1. of n-octelmagnesium bromide dissolved in and at a temperature of 0 °C under an argon gas atmosphere. After slowly dropping 0.25 ml of OM diethyl ether solution and stirring at room temperature for 15 minutes, 5 ml of saturated ammonium chloride aqueous solution was added and extracted with 20+11 ffl of ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magisium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of ethyl acetate and cyclohexane (1:4) as a bathing solvent to obtain the title compound having the following physical properties.

（ｉｌ　　Ｌｅｓｓ　ｐｏｌａｒ　ｉｓｏｍｅｒ収量：
ＺＯ〜（収率１８％）。(il Less polar isomer yield:
ZO~ (yield 18%).

ＴＬＣ（酢酸エチル：シクロヘキサン−１：２）：Ｒｆ
二〇、ろ７゜ ＮＭＲ：δ＝６．４０　（ｉＨ，ｄｄ）、５．９７　（
１Ｈ，ｓ　）、５．８ろ（ＩＨ，ｄ）、５．６２（ＩＨ
，ｄｄ）、４０６〜４．２０　（ＩＨ，ｍ）、４．１１
　（２Ｂ。TLC (ethyl acetate: cyclohexane-1:2): Rf
20, 7°NMR: δ = 6.40 (iH, dd), 5.97 (
1H,s), 5.8ro(IH,d), 5.62(IH
, dd), 406-4.20 (IH, m), 4.11
(2B.

ｑ）、１．９５〜２６５　（６Ｈ，ｍ　）、１．７５〜
１．９０　’（２Ｈ，ｍ　）、ｔ４’ｃ＋　〜１．７０
　（９Ｈ。q), 1.95~265 (6H, m), 1.75~
1.90'(2H,m), t4'c+ ~1.70
(9H.

ｍ）、１．１０〜１．４０（１２Ｈ，ｍ）、１．２４（
３Ｈ，ｔ）、０．８６（３Ｈ，ｔ）。m), 1.10 to 1.40 (12H, m), 1.24 (
3H,t), 0.86(3H,t).

Ｍａｓｓ：ｍ／ｅ＝４８９（Ｍ　　）、４４４．４２６
．６７６．６７４．６５８、ろ１６．２４７．２１８．
１９９．１８１．１７１．１５７．１６０．１１７．１
０５．９９゜ ＴＪＶＣｘｌｌ／−ル）：λ−２４Ｑｎｍ（ε＝２６，
０００）。Mass: m/e=489 (M), 444.426
．． 676.674.658, ro16.247.218.
199.181.171.157.160.117.1
05.99゜TJVCxll/-le): λ-24Qnm (ε=26,
000).

（ｉｉ）　　ＭＯｒｆＥｉ　ｐｏｌａｒ　ｉｓｏｍｅｒ
収！ニア、５ｒｒＫ／（収率１９％）。(ii) MOrfEi polar isomer
Revenue! Near, 5rrK/(yield 19%).

ＴＬＣ（酢酸エチル：シクロヘキサン−ｉ　：　２　）
　：Ｒｆ二り、ろ６゜ ＮＭＲ：Ｌｅｓｓ　ｐｏｌａｒ　ｉｓｏｍｅｒに同じ。TLC (ethyl acetate:cyclohexane-i:2)
:Rf2, R6°NMR: Same as Less polar isomer.

Ｍａｓｓ：Ｌｅｓｓ　ｐｏｌａｒ　ｉｓｏｍｅｒに同じ
。Mass: Same as Less polar isomer.

ＵＶ（エタノール）：λ−２４０ｎｍ（ε＝２３．００
０）。UV (ethanol): λ-240nm (ε=23.00
0).

実施例２ ４−　［（ＩＨ３）−１−アミノ−４−［（４Ｒ３）−
（２Ｋ）−４−ヒドロキシ−２−ランチセン−１−イリ
テン〕シクロヘキシル〕フタン酸エテルエステル〔すな
ねち、（５Ｆ（Ｓ、１２Ｒ３）−５−アミノ−５，８−
エタノ６．７．１４．１５−テトラヒドロ−５−テｔ−
）’　０　キシ−ＬＴＢ４］（Ｌｅｓｓ　ｐｏｌａｒ　
ｉｓｏｍｅｒ　カら合成されたもの。） ４−　Ｃ（１１（Ｓ）−４−［（４Ｒ３）−（２Ｅ）−
４−ヒドロキシ−２−ウンデセン−１−イリテ゛ン］−
１−トリフルオロアセチルアミン〕シクロヘキシル〕ブ
タン酸エチルエステル（参考例１０で製造したＬｅｓｓ
　ｐｏｌａｒ　１ｓＯＩｎｅｒ）　　７０　ｍ’７を／
’　夕／　−／ｌ／−水（１：　２　）　　ノ混合液１
．５　ｒｒＬｌニ浴’ｌ１６　Ｌ、こｔＬＫＩＮ水酸化
リチウム水溶液Ｑ、８ｍを加え、室温で１６日同かくは
んした。反応終了後、酢酸で中和し、減圧０縮し、ＴＳ
Ｋ−Ｃ，ｅｌカラム（東洋ソーダ製→を用いて脱塩し、
下記の物性値を有ずろ標撃化合物４．０　ｍｇを得た。Example 2 4-[(IH3)-1-amino-4-[(4R3)-
(2K)-4-Hydroxy-2-lanthicene-1-yritene]cyclohexyl]phthanoic acid ether ester [Sunanechi, (5F(S,12R3)-5-amino-5,8-
ethano6.7.14.15-tetrahydro-5-tet-
)' 0 Ki-LTB4] (Less polar
isomer Synthesized from mosquitoes. ) 4-C(11(S)-4-[(4R3)-(2E)-
4-Hydroxy-2-undecen-1-iridine]-
1-Trifluoroacetylamine]cyclohexyl]butanoic acid ethyl ester (Les produced in Reference Example 10)
polar 1sOIner) 70 m'7 /
'Evening/-/l/-Water (1:2) mixture 1
．． To 16 L of 5 rrLl bath, 8 m of LKIN lithium hydroxide aqueous solution Q was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 days. After the reaction was completed, it was neutralized with acetic acid, concentrated under reduced pressure, and the TS
Desalt using a K-C, el column (manufactured by Toyo Soda →),
4.0 mg of a Zuro target compound having the following physical properties was obtained.

収率７７％。Yield 77%.

ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール−２：１）：Ｒｆ＝
　０．１゜ ｔｖｘａｓｓ：ｍ／ｅ−６４７，６２９，２ろ４．２１
８．２１６．２０６．１９９．１９２．１４７．１２５
．１０５．９１゜ ＵＶ（エタノール）：λ＝２３９ｎｍ　Ｏ実施例２（ａ
） ４−　［（ＩＨ３）−１−アミノ−４−［（４Ｒ８）−
（２Ｅ）−４−ヒト９０キシ−２−ランチセン−１−イ
リテン〕シクロヘキシル〕フタン酸エチルエステル〔す
なわち、（５Ｒ３，１２Ｒ３）−５−アミノ−５，８−
エタノー６．７．１４．１５−テトラヒドロ−５−テヒ
）’　Ｏキシ−ＬＴＢ４］　（Ｍｏｒｅ　ｐｏｌａｒ　
１ｓｏｍｅｒから合成されｌこもの。） ４−　［（１Ｒ３）−４−［（４Ｒ３）−（２Ｅ）−４
−ヒドロキシ−２−ウンデセン−１−イリテン〕−１−
トリフルオロアセチルアミノ〕シクロヘギシル〕ブタン
酸エチルエステル（＠４例１０で製造したＭｏｒｅ　ｐ
ｏｌａｒ　ｉｓｏｍｅｒ）　　７．５　ｍｙを用いて実
施例２と同様の操作を行ない、下記の物性値を有する標
題化合物５．　Ｏｒｎｙを得た。　収率８９係。TLC (chloroform:methanol-2:1):Rf=
0.1゜tvxass: m/e-647,629,2ro4.21
8.216.206.199.192.147.125
．． 105.91° UV (ethanol): λ = 239 nm O Example 2 (a
) 4-[(IH3)-1-amino-4-[(4R8)-
(2E)-4-Human90xy-2-lanthicene-1-yritene]cyclohexyl]phthanoic acid ethyl ester [i.e., (5R3,12R3)-5-amino-5,8-
Ethanol 6.7.14.15-tetrahydro-5-tehy)'Oxy-LTB4] (More polar
This is synthesized from 1somer. ) 4-[(1R3)-4-[(4R3)-(2E)-4
-Hydroxy-2-undecen-1-yritene]-1-
Trifluoroacetylamino[cyclohegycyl]butanoic acid ethyl ester (@4 prepared in Example 10)
polar isomer) 7.5 my, the same operation as in Example 2 was carried out to obtain the title compound 5. having the following physical properties. I got Orny. Yield: 89.

ＴＬＣ：Ｌｅｓｓ　ｐｏｌａｒ　ｉｓｏｍｅｒに同じ。TLC: Same as Less polar isomer.

Ｍａｓｓ：Ｌｅｓｓ　　ｐｏｌａｒ　　ｉｓｏｍｅｒに
同じ。Mass: Same as Less polar isomer.

ＵＶ：Ｌｅｓｓ　ｐｏｌａｒ　ｉｓｏｍｅｒに同じ。UV: Same as Less polar isomer.

実施例１１ （４Ｒ３）−４−ヒドロキシ−１−トリフルオロアセチ
ルピペリジン （４Ｒ８）−４−ヒト９０キシピぼりジン５！？を塩化
メチレン７Ｑｒｎｌに溶かし、０°Ｃに冷却後、トリエ
チルアミン６、８５　ｍｌｌを加え、さらに無水トリフ
ルオロ酢酸７．２１ｄを滴下した。空温まで昇温した溶
液を１時間かくはんしたのち、減圧濃縮した。Example 11 (4R3)-4-Hydroxy-1-trifluoroacetylpiperidine (4R8)-4-human90xypiboridine 5! ? was dissolved in 7Qrnl of methylene chloride, and after cooling to 0°C, 6.85ml of triethylamine was added, and 7.21d of trifluoroacetic anhydride was added dropwise. The solution was heated to air temperature, stirred for 1 hour, and then concentrated under reduced pressure.

残留物を、溶出溶媒にクロロホルム、エタノール（、ｌ
ＳＯ：１）の混合溶媒を用いたシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製し、下記の物性値な有する標題化合
物８１６ｇを得た。収率８６７％。The residue was dissolved in chloroform and ethanol (, l
The product was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of SO:1) to obtain 816 g of the title compound having the following physical properties. Yield 867%.

Ｔ　Ｌ　Ｇ　（酢酸エチル：シクロヘキサン＝１：１）
：Ｒｆ＝０．２９゜ ＮＭＲ：δ＝６．７−４．２（２Ｈ，ｍ）、　６．２−
６，７（２Ｈ，ｍ）、１．５−７．１　（５Ｈ，ｍ　）
。T L G (ethyl acetate: cyclohexane = 1:1)
:Rf=0.29°NMR:δ=6.7-4.2(2H,m), 6.2-
6,7 (2H, m), 1.5-7.1 (5H, m)
.

Ｍａｓｓ：ｍ／ｅ＝１９７　（Ｍ　　）、１７９．１６
４．１５２゜ 参考例１２ （４Ｒ３）−４−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）
−１−）リフルオロアセチルヒバリジン（４１４−８）
　−４−ヒトゝロキシー１−トリフルオロアセチルビ、
３　ＩＪレジン参考例１１で製造し７た。）８．１６ｇ
を塩化メチレン４０ｄＫｉかし、これに触媒量のＣＬｇ
−カンファスルホン酸を加え、さらニ氷却下に、４．５
−ジヒドロピラン５．７　ｍｌを商下し、１時間かくは
んした。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水浴液で洗浄
し、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、減圧詐り縮し、
下記の物性値を膚する標題化合物１１８７．９を得た。Mass: m/e=197 (M), 179.16
4.152° Reference Example 12 (4R3)-4-(2-tetrahydropyranyloxy)
-1-) Lifluoroacetylhybaridine (414-8)
-4-human Roxy 1-trifluoroacetyl bi,
3 IJ resin manufactured according to Reference Example 11. )8.16g
was dissolved in 40 dKi of methylene chloride, and a catalytic amount of CLg was added to it.
-Add camphorsulfonic acid and further cool over ice, 4.5
- 5.7 ml of dihydropyran was added and stirred for 1 hour. The reaction solution was washed with a saturated sodium bicarbonate water bath solution, dried with anhydrous sulfuric acid, dried with IJum, and condensed under reduced pressure.
The title compound 1187.9 having the following physical properties was obtained.

ＴＬＣ（Ｄ酸エテル：シクロヘキサン−１：１）：Ｒｆ
二〇、７０゜ ＮＭＲ：δ−４，７（ＩＨ，ｍ）、　３．３−４．１　
　（７Ｈ，ｍ）、１．４−２．１　（１０Ｈ，ｍ）。TLC (D acid ether: cyclohexane-1:1): Rf
20, 70° NMR: δ-4,7 (IH, m), 3.3-4.1
(7H, m), 1.4-2.1 (10H, m).

Ｍａｓｓ：ｍ、／ｅ＝２８１　（Ｍ　　１．１９６．１
８０．１２６．１０１゜ 参考例１ろ （４Ｒ３）−４−（２−テトラヒドロピラニルオキシ９
ヒ０Ｒリジン （４Ｒ３）−４−（２−テトラ上１−゛ロピラニルオキ
−７）ｌ−）リフルオロアセチルピペリジン（参考例１
２で製造した。）１１．８７．！９をジメトキシエグン
６０ｗＬｌに浴かし、これに２Ｎ水酸化リチウム水溶液
１ｏｓｍｔｔを滴下し、室温で２時間かくはんした。か
くはん後６Ｎ塩酸６４αを加え、塩化メチレンで抽出し
た。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、濃縮し、下記の物性値を有ずろ標題化合物５
ｇを得た。収率９０％。Mass: m, /e=281 (M 1.196.1
80.126.101゜Reference Example 1 Ro(4R3)-4-(2-tetrahydropyranyloxy9
hy0Rlysine (4R3)-4-(2-tetra-1-dipropyranyl-7)l-)lyfluoroacetylpiperidine (Reference Example 1
Manufactured in 2. )11.87. ! 9 was bathed in 60 wL of dimethoxyegne, 1 osmtt of a 2N lithium hydroxide aqueous solution was added dropwise thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After stirring, 6N hydrochloric acid 64α was added and extracted with methylene chloride. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to give the title compound 5, which has the following physical properties.
I got g. Yield 90%.

“Ｉ’ＬＣ（クロロホルム：エタノール−４：１）：）
１　ｆ＝　０．３゜ ＮＭＲ：δ＝４．７　（ＩＨ，ｍ　）、３．４−４．１
　（４Ｈ，ｍ　）、２．９−３．２　（２Ｈ，ｍ　）、
２．４−２．８　（２Ｈ。“I'LC (chloroform:ethanol-4:1):)
1 f=0.3°NMR: δ=4.7 (IH,m), 3.4-4.1
(4H,m), 2.9-3.2 (2H,m),
2.4-2.8 (2H.

ｍ）、１．２−２．１　（１０Ｈ，ｍ　）。m), 1.2-2.1 (10H, m).

Ｍａｓｓ：ｍ／ｅ＝１８５　（Ｍ　）、１６９．１２９
．１１１．１０口、８５゜ 参考例１４ ４−　［（４Ｒ３）−４−（２−テトラヒドロピラニル
オキシ）ヒ０投リジンー１−イル〕ノタン咽エチルエス
テル （４ＦｔＳ）−４−（２−テトラヒドロピラニルオキシ
）ピはリジン（参考例１ろで製造した。）４．５．ゾを
テトラヒドロフラン１００Ｕｌに浴かし、これにトリエ
チルアミン５．０４　ｍｌを加え、さらに４−−ｙ’ロ
モノテル酸エチルエステル５．２２！９をテトラヒドロ
フランろＯｍｉに浴かした溶゛敵を加え、室温で１７時
間かくはんした。反応後減圧濃縮し、残留物を、溶出溶
媒にクロロホルム−エタノール（２０：１）を用いたシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで和製１〜、下記の
物性値７有する標題化合物４．９６ｇを得た。収率６７
．９％。Mass: m/e=185 (M), 169.129
．． 111.10 mouths, 85° Reference Example 14 4-[(4R3)-4-(2-tetrahydropyranyloxy)hyrosin-1-yl]notane ethyl ester (4FtS)-4-(2-tetrahydropyranyloxy) 4.5. To this was added 5.04 ml of triethylamine, and then a solution of 5.22!9 of 4-y'lomonoteric acid ethyl ester soaked in tetrahydrofuran was added, and the mixture was stirred at room temperature. It was stirred for 17 hours. After the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography using chloroform-ethanol (20:1) as an eluent to obtain 4.96 g of the title compound having Wasei 1-1 and the following physical property value 7. Yield 67
．． 9%.

ＴＬＣ（クロロホルム：エタノール＝４：１）：Ｒｆ＝
０．８４゜ ＮＭＲ：δ−４，６７（ＩＨ，ｍ）、４．１４（２Ｈ，
ｑ）、３．７−４．０　（２Ｈ，ｍ　）、３．４−３．
６５　（ＩＨ。TLC (chloroform:ethanol=4:1):Rf=
0.84°NMR: δ-4,67 (IH, m), 4.14 (2H,
q), 3.7-4.0 (2H,m), 3.4-3.
65 (IH.

ｍ）、２．８−３．１　（２Ｈ，ｍ）、２．６−２．７
（６Ｈ，ｍ）、１．４−２．２　（１２Ｈ，ｍ　）、１
、２　！５　（ろＨ，ｔ）。m), 2.8-3.1 (2H, m), 2.6-2.7
(6H, m), 1.4-2.2 (12H, m), 1
, 2! 5 (RoH, t).

Ｍａｓｓ：ｍ／ｅ＝２９９　（Ｍ　）、２５４．１９８
．１１４．９８．８５゜ 参考例１５ ４−〔４−オキソぎＲリジン−１−イルコブタン酸エチ
ルエステル ａ−４（４Ｒ８）　　−４−（２−テトラヒドロピラニ
ルオキシ）ピペリジン−１−イル〕フクン酸エテルエス
テル（参考例１４で製造した。）４．９３ｇをメタノー
ル５０Ｍに溶かし、こ）ｔに濃塩酸Ｊ、　４　ｍｌｌを
滴下し、室温で１時間か（はんした。次いで減圧接縮し
、残留物を無水ジメチルスルホキシド”；ｏｙに浴かし
、これにトリエチルアミン２３．６ａｇを加え、さらに
三酸化イオウ−ピリジン錯体１６４ｇを加えて、室温で
２時ＩＢ」かくはんした。この後、反応液に水を加え、
塩化メチレン５００　ｒｎ、ｌで抽出し、抽出数を水、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧礁縮した。残留物を、溶出溶媒にｊ）Ω化メチレン−
エタノール（ｂｏ：１）の混合溶媒を用いたシリカゲル
カラムクロマトグラフィーでＡｒ１製して、下記の物性
値を有する標題化合物１．６　ｇを得た。収率４５％。Mass: m/e=299 (M), 254.198
．． 114.98.85゜Reference Example 15 4-[4-oxoRlysin-1-ylcobutanoic acid ethyl ester a-4(4R8) -4-(2-tetrahydropyranyloxy)piperidin-1-yl]fuconic acid 4.93 g of ether ester (produced in Reference Example 14) was dissolved in 50 M methanol, 4 ml of concentrated hydrochloric acid J was added dropwise to the solution, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 1 hour. Then, the solution was condensed under reduced pressure. The residue was bathed in anhydrous dimethyl sulfoxide, 23.6 ag of triethylamine was added thereto, 164 g of sulfur trioxide-pyridine complex was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Add water;
Extract with 500 rn, l of methylene chloride, reduce the number of extractions to water,
It was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was added to the elution solvent using methylene oxide.
Ar1 was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of ethanol (BO:1) to obtain 1.6 g of the title compound having the following physical properties. Yield 45%.

ＴＬＣ（クロロホルム：エタノール−４：４）：Ｒｆ＝
０．７０゜ ＮＭＲ：δ−４，６７（２Ｈ，ｑ）、２．７５（４Ｈ，
ｍ）、２．４　（８Ｈ，ｍ　）、１．８４（２Ｈ，ｑ）
、１．２５（ろＨ，ｔ）。TLC (chloroform:ethanol-4:4): Rf=
0.70°NMR: δ-4,67 (2H, q), 2.75 (4H,
m), 2.4 (8H, m), 1.84 (2H, q)
, 1.25 (RoH, t).

Ｍａｓｓ：ｍ／ｅ＝２１６（Ｍｌ、１６８．１１２．９
８゜ 参考例１６ ４−Ｃ４−ＣＣ２Ｅ’）−３−ホルミル−２−プロはノ
ー１−イリテン〕ピＲリジン−１−イル〕ブタン感゛エ
チルエステル アルゴン雰囲気下、４−エトキシ−１，６−プタジエニ
ルトリーｎ−ブナルスタナン２．３．ｌを無水テトラヒ
ドロフラン２５ｒＩＬｌＫ浴がし、−７０”Ｃに冷却し
、これにｎ−ノチルリチウムの１，５Ｍヘキサン溶液３
．２３１１／！を滴下し、同温度で、１時間かくはんし
た。次いで４−〔４−オキソビＲリジンー１−イル〕ブ
タン酸エチルエステル（参考例１５で製造した。）１．
２．９を無水テトラヒドロフラン５１ｄＫＭかした溶液
を一７０’Ｃで滴下し、同温度で６０分、さらに−２０
’Ｃで６時間かくはんした。次にエーテル５０ｄを加え
、飽和炭酸水歯ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧鹿島した。残
留物を、浴出温媒に塩化メチレン−エタノール（２０：
１）の混合溶媒を用いたシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、得られた油状物４５０　ｍｙを水５％
含有のテトラヒドロフラン２５ｍ１ｌＫ浴かし、これに
、ｐ−トルエンスルホン酸２５８〜を加え、室温で６時
間かくはんした。次にエーテル５Ｑｍｊ’を加え、飽和
炭酸水素ナトリウム水浴液、飽和食塩水で１１１４次洗
浄し、無水硫酸すトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残
留物を、溶出溶媒に塩ｆヒメテレンを用いたシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、下記の物性値を有
する標ｖＨ化合物２０７〜を得た。収率５４％。Mass: m/e=216 (Ml, 168.112.9
8゜Reference Example 16 4-C4-CC2E')-3-formyl-2-pro is not 1-yritene]pyRlysin-1-yl]butane-based ethyl ester under argon atmosphere, 4-ethoxy-1,6 -ptadienyltri-n-bunarstanane 2.3. 1 was placed in an anhydrous tetrahydrofuran 25ml ILlK bath, cooled to -70"C, and a 1,5M hexane solution of n-notyl lithium was added to it.
．． 2311/! was added dropwise and stirred at the same temperature for 1 hour. Next, 4-[4-oxobiRlysin-1-yl]butanoic acid ethyl ester (produced in Reference Example 15)1.
A solution of 2.9 in 51 dKM of anhydrous tetrahydrofuran was added dropwise at -70'C, and the mixture was heated at the same temperature for 60 minutes, and further heated at -20'C.
'C was stirred for 6 hours. Next, 50 d of ether was added, and the mixture was washed successively with a saturated aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and vacuumed in Kashima. The residue was diluted with methylene chloride-ethanol (20:
Purify by silica gel column chromatography using the mixed solvent of 1), and add 450 my of the obtained oil to 5% water.
25 mL of tetrahydrofuran containing 25 mL of p-toluenesulfonic acid was added to the bath, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. Next, ether 5Qmj' was added, and the mixture was washed with a saturated sodium bicarbonate aqueous solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography using salt f-hymeterene as an elution solvent to obtain the title vH compound 207~ having the following physical properties. Yield 54%.

ＴＬＣ（クロロホルム：エタノール＝１０：１）：Ｒｆ
＝０．６５゜ ＮＭＲ：δ＝９．６０　（ＩＨ，ｄ）、７４３（ＩＨ，
ｄｄ）、６．１５（１１−１，（１）、６．ＩＱ（１）
１．ｄｄ）、４．１３　（２Ｍ、　　ｑ、　）、２．２
−２．７　（１２Ｈ，ｍ　）、１．８５　（２Ｂ、　　
ｑ　）、ｔ２２（３Ｉ（、ｔ）。TLC (chloroform: ethanol = 10:1): Rf
=0.65°NMR: δ=9.60 (IH, d), 743 (IH,
dd), 6.15 (11-1, (1), 6.IQ (1)
1. dd), 4.13 (2M, q, ), 2.2
-2.7 (12H, m), 1.85 (2B,
q ), t22(3I(,t).

Ｍａｓｓ：ｍ／ｅ＝２６５　（Ｍ　Ｌ　２２０．１６４
゜ＵＶ（ｘｐ／−ル）：λ＝２８５ｎｍ。Mass: m/e=265 (M L 220.164
°UV (xp/-le): λ = 285 nm.

実施例６ ４−　［４−［（４Ｒ３）−（２Ｅ）　−４−ヒト８０
キシ−２−ランチセン−６−イン−１−イリブン〕ピペ
リジン−１−イル〕ブタン酸エチルエステル〔スなわち
、（１２Ｒ８）　　−ｓ、７−シヒドロー１４．１５−
ジテヒドロー５−テヒトゝロキシー５．８−エタノ−５
−アザーＬＴＢ４エテルエステル〕２−オクチン６Ｑ　
Ｉｎ（、／を無水テトラヒト９０フラン０．４αに溶か
し、これに−７０’Ｃでｔ−ブチルリチウムの１．３３
Ｍ−？ンタン溶液０．ろ４ａを滴下し、０℃で１時間か
くはんした。次いでこの溶液を一７０℃に冷却し、これ
にトリインプロピルボレー１４）、１２＋Ｊを滴下し、
同温度でろ０分間かくはんした。この溶液に、４−Ｃ４
−Ｃ（２Ｅ）−６−ホルミル−２−プロ４ンー１−イリ
テン〕ピＲリジンー１−イル〕ブタン酸エチルエステル
（参考例１６で製造した。）４０ａを、無水テトラヒド
ロフラン０．１Ｍに溶かした溶液を一７０°Ｃで滴下し
、同温度でろ０分間、−２０℃で１時間、Ｏ′Ｃで１時
間かくはんした。次に飽和塩化アンモニウム水浴液に注
ぎ、塩化メチレンで抽出し、抽出物を飽和食塩水で洗浄
し、無水４ｍ　’ｆＷマグネシウムで乾燥し、減圧旋網
した。残留物を、溶出浴媒で、クロロホルム−エタノー
ル（２０：１）の渭５、合溶媒を用いたシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、下記の物性値を有する
標題化合物２．４９を得た。収率４％。Example 6 4-[4-[(4R3)-(2E)-4-human80
xy-2-lanthicene-6-yn-1-yriven]piperidin-1-yl]butanoic acid ethyl ester [i.e., (12R8) -s,7-sihydro14.15-
Ditehydro-5-TEH-Roxy5.8-Ethano-5
-Other LTB4 ether ester] 2-octyne 6Q
In(,/) was dissolved in 0.4α of anhydrous tetrahydrofuran and 1.33% of t-butyllithium was added at -70'C.
M-? tantan solution 0. Filter 4a was added dropwise and stirred at 0° C. for 1 hour. Next, this solution was cooled to -70°C, and triimpropyl volley 14) and 12+J were added dropwise to it.
The mixture was stirred at the same temperature for 0 minutes. Add 4-C4 to this solution.
-C(2E)-6-formyl-2-pro4-1-yritene]pyRlysin-1-yl]butanoic acid ethyl ester (produced in Reference Example 16) 40a was dissolved in 0.1 M of anhydrous tetrahydrofuran. The solution was added dropwise at -70°C, stirred at the same temperature for 0 minutes, at -20°C for 1 hour, and at O'C for 1 hour. Next, the mixture was poured into a saturated ammonium chloride water bath solution, extracted with methylene chloride, and the extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous 4 m'fW magnesium, and subjected to vacuum purification. The residue was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of chloroform-ethanol (20:1) as an eluent bath medium to obtain the title compound 2.49 having the following physical properties. Yield 4%.

ＴＬＣ（クロロホルム：エタノール−１：１）：Ｆｌｆ
＝０．４８゜ ＮＭＲ：δ−６，５１（ＩＨ，ｄｄ）、５．８３（ＩＨ
，ｄ）、５．６８（ＩＨ，ｄｄ）、４．２８（１８，ｑ
）、４．１２　（２Ｈ，ｑ　）、２．２５−２．６０　
（１０Ｈ。TLC (chloroform:ethanol-1:1):Flf
=0.48°NMR: δ-6,51 (IH, dd), 5.83 (IH
, d), 5.68 (IH, dd), 4.28 (18, q
), 4.12 (2H,q), 2.25-2.60
(10H.

ｍ）、２．１６（２Ｈ，ｔ）、１．６−２．０　（７Ｈ
。m), 2.16 (2H, t), 1.6-2.0 (7H
.

ｍ）、１゜２６（３Ｈ，ｔ）、１．２５−１．６（６Ｈ
，ｍ）、０９（ろＨ，ｔ）。m), 1°26 (3H, t), 1.25-1.6 (6H
, m), 09 (ro H, t).

Ｍａｓｓ　：ｍ／ｅ＝３７５　（Ｍ　）、６５８．３３
０．２７４．２６６゜ ＵＶ（エタノール）：λ＝２３８．５　＋１Ｔ！ｌ。Mass: m/e=375 (M), 658.33
0.274.266°UV (ethanol): λ=238.5 +1T! l.

実施例４ ４−　Ｃ４−［（４Ｈ３）−（２Ｅ、６Ｚ）−４−ヒ）
゛ｏ＊シー２，６−ウンテカジエンー１−イリテン〕ピ
ペリジンー１−イル〕ブタン酸エチルエステル〔すなわ
ち、（５Ｒ３，１２Ｒ３）−６，７−ジヒトゝロー５−
デヒドロキシ−５，８−エタノ−５−アザーＬＴＢ４エ
チルエステル〕 ４−　［４−［（４Ｒ８）−（２Ｅ）　−４−ヒト９０
キシ−２−ランチセン−６−イン−１−イリテン］ヒＲ
リジン−１−イル〕フタン威エテルエステル（実施例６
で製造した。）２．４９をエタノール３．５　ｍｌに溶
かし、これに鉛で２７％被責した５％パラジウム−炭酸
カルシウム（リンドラ−触媒）０．１５ｒｎｃ／を加え
、水素雰囲気中、室温で２時間かくはんした。次いでセ
ライしろ過により触媒を除去し、減圧濃縮し、下記の物
性値を有する標題化合物２〜を得た。Example 4 4-C4-[(4H3)-(2E,6Z)-4-hi)
゛o*cy2,6-untechadien-1-yritene]piperidin-1-yl]butanoic acid ethyl ester [i.e., (5R3,12R3)-6,7-dihydro5-
Dehydroxy-5,8-ethano-5-other LTB4 ethyl ester] 4-[4-[(4R8)-(2E)-4-human90
xy-2-lanthicene-6-yn-1-yritene]
Lysin-1-yl]phthane ether ester (Example 6)
Manufactured by. ) 2.49 was dissolved in 3.5 ml of ethanol, 0.15 rnc/5% palladium-calcium carbonate (Rindler catalyst) coated with 27% lead was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature in a hydrogen atmosphere for 2 hours. . Then, the catalyst was removed by filtration through Celite and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound 2~ having the following physical properties.

ＴＬＣ（クロロホルム：エタノール−１０：１）：Ｒｆ
二０．４８゜ ＮＭＲ：δ−６，５１（Ｉ　Ｈ，ｄｄ　）、５．８２（
１）１．ｄ）、５．６５　（Ｉ　Ｈ，ｄｃｌ　）、５．
３−５．６　（２Ｈ，ｍ　）、４．１８（１８，ｑ）、
４．１２（１２８，ｑ）、２．２−２６（１２Ｈ，ｍ）
、１．８−２．１　（６Ｈ。TLC (chloroform:ethanol-10:1):Rf
20.48°NMR: δ-6,51 (I H, dd ), 5.82 (
1)1. d), 5.65 (I H, dcl ), 5.
3-5.6 (2H, m), 4.18 (18, q),
4.12 (128, q), 2.2-26 (12H, m)
, 1.8-2.1 (6H.

ｍ）、１．２−１．４（７Ｍ、ｍ）、１２６（ろＨ２ｔ
）、０．８８（３Ｈ，ｔ）。m), 1.2-1.4 (7M, m), 126 (filter H2t
), 0.88 (3H, t).

Ｍａｓｓ：ｍ／ｅ＝３７７　（Ｍ　　）、ろ６９、ろろ
２．２７６．２６６゜ ＵＶ［エタ’−＃）　：λ＝２３８．５ｎｍ０実施例５ ４−　Ｃ４−［（４Ｒ８）−（２Ｅ、６２）−４−ヒ）
’ｏ＊シー２，６−ウンテカジエンー１−イリテン〕ピ
ばリジン−１−イル〕ブタン酸〔すなわち、（１２Ｒ３
）−６，７−シヒドロー５−テヒト８０キシ−５゜８−
エタノ−５−アザ−ＬＴＢ４） ４−　Ｃ４−［（４Ｒ８）−（２Ｅ、　６ｚ）−４−ヒ
ｈ”。Mass: m/e = 377 (M), Roro 69, Roro 2.276.266° UV [eta'-#): λ = 238.5 nm0 Example 5 4-C4-[(4R8)-(2E, 62)-4-hi)
'o*cy2,6-untecadien-1-yritene]pivalidin-1-yl]butanoic acid [i.e., (12R3
)-6,7-sihydro5-techt80x-5゜8-
ethano-5-aza-LTB4) 4-C4-[(4R8)-(2E, 6z)-4-hih”.

キシ−２，６−ウンデカジすン−１−イリテン〕ピ啄リ
ジン−１−イルシブタン酸エチルエステル（実施例４で
製造した。）２ｍｔＩをジメトキシエタン４３　ｒｔｆ
に溶力化、これに１ね水酸化リチウム水溶液２４μ刀を
加え、室温で２時１′￥Ｉｊかくはんした。2 mtI of xy-2,6-undecadisun-1-yritene]pytolizin-1-ylsibutanoic acid ethyl ester (prepared in Example 4) was added to 43 rtf of dimethoxyethane.
To this was added 24 μl of an aqueous solution of lithium hydroxide, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.

か（はん後１Ｎ塩酸２４μ沼を加え、減圧ｆＪ縮し、Ｔ
ＳＫ−Ｇｅｌ（東洋ソーダ族）を用いて脱塩し、下記の
物性値を有する標題化合物１２　ｍ／７を得た。(After soldering, add 24μ of 1N hydrochloric acid, reduce the pressure by fJ, and
Desalination was performed using SK-Gel (Toyo Soda Group) to obtain the title compound 12 m/7 having the following physical properties.

ＴＬＣ（クロロホルム：テトラヒトゝロフラン：キ酸＝
５　：　２　：　１　）：Ｒｆ＝０．１５゜ＭＭａＳＳ
：ｍ／ｅ−ろ４９（Ｍ）、６６２．２７６．２４０゜ ＵＶ（ｘり／−＃）：λ−＝２４１ｎｍＯ実施例６ ４−　Ｃ４−［（４Ｒ３）−（２Ｅ）−４−ヒト９０キ
シ−２−ランチセン−６−イン−１−イリテン〕ピペリ
ジン−１−イル〕ブタン酸〔すなわち、（１２Ｒ８）−
６，７−シヒドロー１４．１５−ジテヒドロー５−デヒ
１〜ゝロキシー５，８−エタノ−５−アザ−ＬＴＢ４） ４−［４４（４Ｒ８）−（２Ｅ）−４−ヒドロキシ−２
−ランチセン−６−イン−１−イリテン〕ピはリジン−
１−イルシブタン酸エチルエステル（実施例ろで製造し
た。）ろ０Ｉｎｙをジメトキシエタン４８０μ沼に溶か
し、こオシに１Ｎ水酸化リチウム水溶液２４０顯を加え
、室温で２時間かくはんした。かくはん後、反応液に１
Ｎ塩酸２４０％を加え、減圧濃縮し、’ｒＳＫ−Ｃ，ｅ
ｌ　（東洋ソーダ族）を用いて脱塩し、下記物性値を有
する標題化合物１８〜を得た。TLC (Chloroform:Tetrahydrofuran:Chic acid=
5:2:1):Rf=0.15゜MMaSS
:m/e-ro49(M), 662.276.240°UV(xri/-#):λ-=241nmO Example 6 4-C4-[(4R3)-(2E)-4-human90 xy-2-lanthicene-6-yn-1-yritene]piperidin-1-yl]butanoic acid [i.e. (12R8)-
6,7-Sihydro14.15-ditehydro-5-dehy1-roxy5,8-ethano-5-aza-LTB4) 4-[44(4R8)-(2E)-4-hydroxy-2
-Lanthcene-6-yne-1-yritene]P is lysine-
1-ylsibutanoic acid ethyl ester (produced in Example 2) was dissolved in 480 µm of dimethoxyethane, 240 µm of 1N lithium hydroxide aqueous solution was added to the colander, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After stirring, add 1 to the reaction solution.
Add 240% N hydrochloric acid, concentrate under reduced pressure, 'rSK-C,e
1 (Toyo Soda Family) to obtain the title compound 18~ having the following physical properties.

ＴＬＣ（クロロホルム：テトラヒトゝロフラン：ギ酸＝
５：２：１）：Ｒｆ＝０．１５゜ Ｍａｓｓ　：　３４７　（Ｍ”）、６ろ０１２７４．２
ろ８゜ＵＶ（ｘｌ／−ル）：λ＝２４１ｎｒｌＬ実施例
７ ４−　Ｃ４−［（４Ｒ３）−（２Ｋ）　−４−ヒドロキ
シ−２−ランチセン−１−イリテン〕ビ×リジン−１−
イルシブタン酸エチルエステル〔すなわち、（５Ｒ３，
１２Ｅ（Ｓ）−６，７，１４，１５−テトラヒドロ−５
−テヒトゞロキシー５．８−エタノ−５−アサーＬＴＢ
４エチルエステル〕 マグネシウム１９２〜を無水エーテル６．５ｄに加え、
これに触媒量のヨードを加え、さらにｎ−オクチルブロ
マイドを滴下し、６時間速流し、その後放冷した。４−
　［，４−［（２Ｅ）−ホルミル−２−プロ４ンー１−
イリテン〕ピにリジン−１−イル〕ブタン酸エチルエス
テル（参考例１６で製造した。）１８ηを無水エーテル
１ｍｌ！に浴がし、これに上記溶液７４μ沼を加え、室
温で２時間かくはんした。次に飽和塩化アンモニウム水
溶液を加え、エーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し
た。残留物を、溶出溶媒に塩化メチレン−エタノール（
５０：１）の混合溶媒を用いたシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製し、下記の物性値をイ１する標題化
合物１４ηを得た。収率５４％。TLC (chloroform:tetrahydrofuran:formic acid=
5:2:1): Rf=0.15°Mass: 347 (M”), 6ro 01274.2
8° UV (xl/-l): λ=241nrlL Example 7 4-C4-[(4R3)-(2K)-4-hydroxy-2-lanthicene-1-yritene]bixlysine-1-
ylsibutanoic acid ethyl ester [i.e. (5R3,
12E(S)-6,7,14,15-tetrahydro-5
-Techtroxy5.8-Ethano-5-Ather LTB
4 ethyl ester] Add 192 ~ of magnesium to 6.5 d of anhydrous ether,
A catalytic amount of iodine was added thereto, and further n-octyl bromide was added dropwise, and the mixture was allowed to flow rapidly for 6 hours, and then allowed to cool. 4-
[,4-[(2E)-formyl-2-pro4-1-
1 ml of anhydrous ether and 18 η of irithene] lysin-1-yl] butanoic acid ethyl ester (produced in Reference Example 16)! 74μ of the above solution was added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Next, a saturated ammonium chloride aqueous solution was added, and the mixture was extracted with ether. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in methylene chloride-ethanol (
The product was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of 50:1) to obtain the title compound 14η having the following physical properties. Yield 54%.

ＴＬＣ（クロロホルム：エタノール−１０：１）：Ｒｆ
＝０．３６゜ ＮＭＲ：δ−６，４６ＣＩＨ，ｄｄ）、５．８２（ＩＨ
，ｄ）、５．６５　（ＩＨ，ｄａ　）、４．１４（ＩＨ
，ｑ）、４．１２（２Ｈ，ｑ）、２．２−２．６（１２
Ｈ，ｍ　）、１、８４　（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ）、１
．５４（ＩＨ，ｓ）、１．２−１．４　（ｊ４Ｈ，ｍ　
）、１．２６（３Ｈ，ｔ）、０．８８（６）１．ｔ）。TLC (chloroform:ethanol-10:1):Rf
=0.36°NMR: δ-6,46CIH,dd), 5.82(IH
, d), 5.65 (IH, da ), 4.14 (IH
, q), 4.12 (2H, q), 2.2-2.6 (12
H, m), 1, 84 (2H, quintet), 1
．． 54 (IH, s), 1.2-1.4 (j4H, m
), 1.26 (3H, t), 0.88 (6) 1. t).

Ｍａｓｓ：ｍ／ｅ＝３７９　（Ｍ　）、３６２．３６４
．２７８．２６６゜ ＵＶ（エタノール）：λ＝２３Ｚ８ｎｍ。Mass: m/e=379 (M), 362.364
．． 278.266°UV (ethanol): λ=23Z8nm.

実施例８ ４−　Ｃ４−［（４Ｒ８）−（２Ｅ）　−４−ヒト９０
キシ−２−ウンデセン−１−イリデンコピペリジン−１
−イル〕ブタン酸〔すなわち、（１２Ｒ８）−６，７゜
１４．１５−テトラヒトゝロー５−テヒドロキシ−５゜
８−エタノ−５−アザ−ＬＴＢ４） ４−　Ｃ４−［（４Ｒ３）−（２Ｅ）　−４−ヒドロキ
シ−２−ランチセン−１−イリテン〕ピペリジン−１−
イルシブタン酸エチルエステル（実施例７で！Ｐ！ｊ、
造した。）１［１卿をジメトキシエクン１６　［Ｉ　Ｐ
Ａに溶かし、これに１Ｎ水酸化リチウム水浴液８０μｍ
を加え、室温で１時間かくはんした。次に１Ｎ塩酸８０
μＬを加え、減圧濃縮し、ＴＳＫ−Ｇｅｌ（東洋ソーダ
類）を用いて脱塩し、下記の物性イ１σを有する標題化
合物６ｑを得た。収率６０％。Example 8 4-C4-[(4R8)-(2E)-4-human90
xy-2-undecen-1-ylidenecopiperidine-1
-yl]butanoic acid [i.e. (12R8)-6,7°14.15-tetrahydro-5-tehydroxy-5°8-ethano-5-aza-LTB4) 4-C4-[(4R3)-( 2E) -4-Hydroxy-2-lanthicene-1-yritene]piperidine-1-
ylsibutanoic acid ethyl ester (!P!j in Example 7,
Built. ) 1 [1 Lord dimethoxyecun 16 [I P
Dissolve in A, add 80 μm of 1N lithium hydroxide water bath solution to this
was added and stirred at room temperature for 1 hour. Next, 1N hydrochloric acid 80
μL was added, concentrated under reduced pressure, and desalted using TSK-Gel (Toyo Soda) to obtain the title compound 6q having the following physical properties (1σ). Yield 60%.

ＴＬＣ（クロロホルム：テトラヒドロフラン：キ唆＝５
：２：１　）：Ｒｆ＝０．１５゜ Ｍａｓｓ：ｍ／ｅ＝３５１　（Ｍ　）　、３ろ４．２７
８．２ろ８゜ ＵＶ（ｘり／−ル）：λ＝２５７．８ｎｍ。TLC (chloroform:tetrahydrofuran:kid=5
:2:1):Rf=0.15°Mass:m/e=351 (M), 3ro4.27
8.2゜8゜UV (xri/-ru): λ = 257.8nm.

実施例９ エタノール５Ｍに溶解した（　５Ｒ８、１２Ｒ８）−５
−アミノ−５，８−エタノ−６，７−シヒドロー５−プ
ヒト９０キシ−ＬＴＢ４５　ｇを微結晶セルロース５ｇ
とよく混合し、十分乾燥したのち、ステアリン酸マグネ
シウム１００＃Ｉｙ、二酸化ケイ素２０１％’、タルク
１０ｍｑおよび繊維素グルコン１呟カルシウム（ＥＧＧ
　）　２００　＋１’ｌＬ／を加え、さらに微結晶セル
ロースを加えて全量を１５ｇとし、均一になるまでよ（
混合したのち、常法により打錠して、１錠中に５０ｍ７
の活性物質を含有する粉剤１００錠を得た。Example 9 (5R8, 12R8)-5 dissolved in 5M ethanol
-Amino-5,8-ethano-6,7-cyhydro-5-phito90x-LTB 45 g to 5 g of microcrystalline cellulose
After thoroughly drying, add 100 #Iy of magnesium stearate, 201% silicon dioxide, 10 mq of talc, 1 mq of cellulose glucon, and 1 mq of calcium (EGG).
) Add 200 + 1'lL/, then add microcrystalline cellulose to make a total of 15g, and mix until homogeneous (
After mixing, tablet by conventional method, each tablet contains 50m7
100 tablets of powder containing active substance were obtained.

実施例１０ 実施例９と同様にして、実施例２．２（ａ）、ろ、４．
５．６．７および８の化合物を活性成分として含有する
錠剤を得た。Example 10 In the same manner as in Example 9, Examples 2.2(a), 4.
Tablets containing compounds 5.6.7 and 8 as active ingredients were obtained.

手続補正書 昭和５７　年１２月ユノ　日 １、事件の表示 昭和５７年持ｒ［願第２０４５４５−弓事件とのｌｙｌ
係゛特許出願人 名称　小封楽品工業株式会社 １４　　明細書第２２頁下から２行目の「を有する」を
「で示される」に補正する。Procedural Amendments December 1980 Yuno Day 1, Indication of the Case 1984
Name of the patent applicant: Kofu Rakuhin Kogyo Co., Ltd. 14 The phrase "having" in the second line from the bottom of page 22 of the specification is amended to "indicated by."

２、同　第２３頁４行目（式の下１行目）の「を有する
」を「で示される」に補正する。2. Amend "having" on page 23, line 4 (first line below the formula) to "indicated by."

６、同　第３８頁下から５行目の「不活絶」を「不活性
」に補正する。6. On page 38, line 5 from the bottom, "inactive" is amended to "inactive."

４、同　第４５頁下から２行目の「ル化反に付し」を「
ル化反応に付し」に補正する。4. On the second line from the bottom of page 45 of the same document, change the phrase ``to change the rules'' to ``
amended to "subject to the reaction".

５、同　第５２頁１行目の「図示用」を「図式■」に補
正する。5. Correct "For illustration purposes only" in the first line of page 52 to "Diagram ■".

５、同　第７４頁の１行目と２行目の間に以下の記載を
加入する。5. Add the following statement between the first and second lines of page 74 of the same.

「ＴＬｃ（酢酸エチル：シクロヘキサン−１：　２　）
　：　１（ｆ＝０．３０゜工ｌ（ニジ−３４［］０．３
３３０．２９３０．２８６０，１７１５．１５４０．１
４５０，１＋７５．１２００．１１８０．１１５５．１
０２５．９７０．８７５．７６０．７１５Ｃ７ＴＬ。“TLc (ethyl acetate:cyclohexane-1:2)
: 1 (f = 0.30゜engineering l (Niji-34[]0.3
330.2930.2860, 1715.1540.1
450,1+75.1200.1180.1155.1
025.970.875.760.715C7TL.

ＮＩ凡：δ−６，４８（ＩＨ，ｄｄ）、５．９８（１１
−１，ｓ）、５．８３（ＩＨ，す、５．６７　（Ｉ　Ｈ
、ｄ　ｄ　）、４．２７（ＩＨ，ｍ）、　４．１１　（
２１−１，ｇ）、１．２（１−２，７（ＩＩ（２４Ｈ，
ｍ）、１．２５（３Ｈ，ｔ）、０．８９（３Ｈ，ｔ）。NI ordinary: δ-6,48 (IH, dd), 5.98 (11
-1,s), 5.83(IH,su, 5.67(IH
, d d ), 4.27 (IH, m), 4.11 (
21-1,g), 1.2(1-2,7(II(24H,
m), 1.25 (3H, t), 0.89 (3H, t).

Ｍａｓｓ：ｍ／ｅ−４８５，４６７，４４０，４２２，
６７６，６５４，６６０，３１２，２６３，２４５，２
１７，１９９，１８１，１７１，１５７，１４７，１２
９，１１７，１０５，９１゜」７、　同　第８１頁１０
行目の「実施例／／」を「参考例１／゛」に抽圧する。Mass: m/e-485, 467, 440, 422,
676,654,660,312,263,245,2
17,199,181,171,157,147,12
9,117,105,91゜''7, same page 81, 10
The line “Example //” is extracted to “Reference Example 1/゛”.

８、同　第８９頁下から６行目の「浴出温媒で」を「浴
出温媒に」に補正する。8. On page 89, line 6 from the bottom, "with the hot medium coming out of the bath" is corrected to "with the hot medium coming out of the bath."

９、　同　第９２頁のｒ　４ｓｉＪを「４８μｔ」に補
正する。9. Correct r 4siJ on page 92 of the same to "48μt".

３２３−323-

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １）一般式 〔式中、Ｙは窒素原子、または式−′Ｃ−ＮＨ２で示さ
れる基を表わし、Ｒは水素原子もしくは炭素数１〜４の
アルキル基を表わし、Ｒは炭素数１〜８のアルキレン基
を表わし、Ｒは炭素数１〜１５のアルキル基を表わすか
、または一般式−ＣＨ２−Ａ−Ｒ゛（式中、Ａはシス−
ビニレン基またはアセチレン基を表わし、Ｒは炭素数１
〜１２のアルギル基を表わす。）で示される基を表わし
、Ｃ１ｏ−Ｇ１□　間の二重結合はトランスを表わす。 〕 で示されるロイコトリエン８４　類似化合物、またはＲ
１が水素原子を表わす場合には、その１浜の非毒性塩。 ２）一般式 ％式％ 〔式中、すべての記号は特許請求の範囲第１項記載と同
じ意味を表わす。〕 で示される特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３）一般式 ｕｈ 〔式中、すべての記号は特許請求の範囲第１：ｌｌＪ記
載と同じ意味を表わす。〕 で示される特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４）　Ｒが水素原子またはエチル基である特許請求の範
囲第１項、第２項または第６項記載の化合物。 ５）　Ｒが炭素数２〜５のアルキレン基である特許請求
の範囲第１項、第２項、第６項または第４項記載の化合
物。 ６）　Ｒが炭素数６〜１０のアルキル基である特許請求
の範囲第１項、第２項、第６項、第４項または第５項記
載の化合物。 ７）　Ｒか式−ＣＨ２−Ａ、Ｒ（式中、すべての記号は
特許請求の範囲第１項記載と同じ意味を表わす。）で示
される基を表わし、かっＲか炭素数６〜７のアルキル基
である特許請求の範囲第１項、第２項、第３項、第４項
または第５項記載の化合物。 ８）（５Ｒ３，１２Ｒ８）−５−アミノ−５，８−エタ
ノ−６，７−シヒドロー５−テヒドロキシーＬＴＢ４で
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９）（５Ｒ３，１２Ｒ３）−５−アミノ−５，８−エタ
ノ−６，Ｚｌ　４，１５−テトラヒドロ−５−テヒドロ
キシーＬＴＢ４である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 １０）　（１２Ｒ３）−６，７−シヒドロー１４．１５
−ジデヒトゝロー５−テヒトゞロキシー５．８−エタノ
−５−アザーＬＴＢ４エチルエステルである特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 １１）（１２Ｒ３）−６，７−ジヒト９０−５−テヒト
８０キシ−５，８−エタノ−５−アザーＬＴＢ４エテル
エステルである特許請求の範囲第１項記載の化合物０ １２）（１２Ｒ３）−６，７−シヒドロー５−テヒドロ
キシー５，８−エタン−５−アザ−ＬＴＢ４である特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 １３）（１２Ｒ３）−６，７−シヒドロー１４．１５−
ジブヒドロ−５−テヒドロキシ−５，８−エフノー５−
アザ−ＬＴＢ４である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 １４）　　（１２Ｒ３）−６，７，１４，１５−デトラ
ヒドロー５−デヒトゝロキシー５．８−エタノ−５−ア
ザーＬＴＢ４エテルエステルである特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 １５）　（’１２Ｒ３）−６，７，１４，１５−テトラ
ヒドロ−５−テヒビロキシー５，８−エタノ−５−アザ
−ＬＴＢ４である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １６）一般式 〔式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を表わし、その
他の記号は特許請求の範囲第１項記載と同じ意味を表わ
す。〕 で示されるアルデヒド化合物を一般式 〔式中、Ｒは水素原子または炭素数１〜４のアルキル基
を表わし、Ｒは特許請求の範囲第１項記載と同じ意味を
表わす。〕 で示される化合物と反応させ、所望により、得られた化
合物なケン化反応に付−づ−ことを特徴とする一般式 ％式％ 〔式中、すべての記号（・ｉ慣、許晶求の範囲第１項記
載と同じ意味を表わす。〕 で示される化合物の製造法。 １７）一般式 ％式％ 〔式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を表わし、その
他の記号は特許請求の範囲第１項記載と同じ意味を表わ
す。〕 で示される化合物をリント９ラー触媒を用いて水素化反
応に付し、所望により、得られた化合物をケン化反応に
付すことを特徴とする、一般式７式％ 記載と同じ意味を表わし、Ｃ１４−Ｃｌ３　　間の二１
工結合はシスを表わす。） で示される化合物の製造方法。 １８）一般式 ％式％ 〔式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を表わし、その
他の記号は特許請求の範囲第１項記載と同じ意味を表わ
す。〕 で示される化合物と一般式 ％式％（ 〔式中、Ｒは炭素数１〜１５のアルキル基を表わす。〕 で示される化合物をクリ二ヤール反応に付し、所望によ
り、祷られた化合物なケン化反尼に付すことを特徴とす
る、一般式 〔式中、Ｒ１及びＲ２！＋！ｆ許請求の範囲鎮１項記載
と同じ意味を表わし、Ｒは前記と同じ意味を表わす。〕 で示される化合物の製造方法。 １９）一般式 〔式中、Ｒｌａは炭素数１〜４のアルキルわし、その他
の記号は特許請求の範囲第１項記載と同じ意味を表わし
、Ｃ□４−Ｃ１５　　の二車結合はシスを表わす。〕 で示される化合物を加水分解反応に何し、所望により得
られた化合物をエステル化反応に付すことを％微とする
一般式 〔式中、すべての記号は特許請求の範囲第１項Ｒｅ載と
同じ意味を表わす。〕 で示される化合物の製造方法。 ２０）一般式 〔式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を表わし、Ｒは
炭素数１〜１５のアルキル基を表わし、その他の記号は
特許請求の範囲第１項と同じ意味を表わす。〕 で示される化合物をケン化反応に付し、所望により得ら
れた化合物をエステル化反応に付すことを特徴とする一
般式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕 で示される化合物の製造方法。 ２１）一般式 〔式中、Ｙは屋素原子または式２Ｃ−ＮＨ２で示される
基を表わし、Ｒは水素原子もしくは炭素数１〜４のアル
キル基を表わし、Ｒは炭素数１〜８のアルキレン基を表
わし、Ｒは炭素数１〜１５のアルキル基を表わずか、ま
たは一般式−〇）（２−Ａ−Ｒ（式中、Ａはシス−ビニ
レン基またはアセチレン基を表わし、Ｒは炭素数１−１
２のアルキル基を表わす。）で示される基を表わし、Ｃ
ｌ０−Ｃ１□　間の二重結合はトランスを表わす。〕 で示されるロイコトリエン８４　類似化合物、またはＲ
か水素原子を表わす場合には、その職の非毒性塩を有効
成分として含有する抗炎症剤または抗アレルギー剤。[Scope of Claims] 1) General formula [wherein, Y represents a nitrogen atom or a group represented by the formula -'C-NH2, R represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R represents an alkylene group having 1 to 8 carbon atoms, R represents an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, or the general formula -CH2-A-R' (wherein A is cis-
Represents a vinylene group or an acetylene group, R has 1 carbon number
~12 represents an argyl group. ), and the double bond between C1o and G1□ represents trans. ] Leukotriene 84 analogous compound represented by, or R
When 1 represents a hydrogen atom, a non-toxic salt of that 1. 2) General formula % Formula % [In the formula, all symbols have the same meaning as described in claim 1. ] The compound according to claim 1, which is represented by: 3) General formula uh [In the formula, all symbols have the same meaning as described in Claim 1: 11J. ] The compound according to claim 1, which is represented by: 4) The compound according to claim 1, 2 or 6, wherein R is a hydrogen atom or an ethyl group. 5) The compound according to claim 1, 2, 6 or 4, wherein R is an alkylene group having 2 to 5 carbon atoms. 6) The compound according to claim 1, 2, 6, 4 or 5, wherein R is an alkyl group having 6 to 10 carbon atoms. 7) R represents a group represented by the formula -CH2-A, R (in the formula, all symbols have the same meanings as described in claim 1), and R or R represents a group having 6 to 7 carbon atoms; The compound according to claim 1, 2, 3, 4 or 5, which is an alkyl group. 8) The compound according to claim 1, which is (5R3,12R8)-5-amino-5,8-ethano-6,7-cyhydro-5-tehydroxy-LTB4. 9) The compound according to claim 1, which is (5R3,12R3)-5-amino-5,8-ethano-6,Zl 4,15-tetrahydro-5-tehydroxy-LTB4. 10) (12R3)-6,7-Sihydro 14.15
The compound according to claim 1, which is -didehydro-5-tehydroxy5,8-ethano-5-other LTB4 ethyl ester. 11)(12R3)-6,7-dihyto90-5-tehyto80xy-5,8-ethano-5-other LTB4 etherester Compound 0 according to claim 1 12)(12R3)- The compound according to claim 1, which is 6,7-sihydro-5-tehydroxy-5,8-ethane-5-aza-LTB4. 13) (12R3)-6,7-Sihydro14.15-
dibuhydro-5-tehydroxy-5,8-efno-5-
The compound according to claim 1, which is Aza-LTB4. 14) Claim 1 which is (12R3)-6,7,14,15-detrahydro-5-dehytoroxy5,8-ethano-5-aza LTB4 ether ester
Compounds described in Section. 15) The compound according to claim 1, which is ('12R3)-6,7,14,15-tetrahydro-5-tehibiloxy5,8-ethano-5-aza-LTB4. 16) General formula [wherein R represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and other symbols have the same meanings as described in claim 1. ] An aldehyde compound represented by the general formula [wherein R represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R represents the same meaning as described in claim 1]. [In the formula, all symbols (・i customary, range of crystallization It has the same meaning as described in item 1.] 17) General formula % formula % [In the formula, R represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and other symbols are as specified in the patent claims. It has the same meaning as described in Range 1. ] The compound represented by formula 7 is subjected to a hydrogenation reaction using a lint-9 catalyst, and if desired, the obtained compound is subjected to a saponification reaction. , 21 between C14-Cl3
The conjugate represents cis. ) A method for producing the compound shown in 18) General formula % Formula % [In the formula, R represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and other symbols have the same meanings as described in claim 1. ] A compound represented by the formula % and a compound represented by the general formula % ([in the formula, R represents an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms] are subjected to a Klinyard reaction to form the desired compound, if desired. [In the formula, R1 and R2!+!f have the same meaning as described in claim 1, and R has the same meaning as above.] 19) General formula [wherein, Rla is alkyl having 1 to 4 carbon atoms, other symbols have the same meanings as described in claim 1, and C□4-C15 The binary bond represents cis. ] A general formula in which the compound represented by is subjected to a hydrolysis reaction and, if desired, the obtained compound is subjected to an esterification reaction. expresses the same meaning as ] A method for producing a compound represented by. 20) General formula [wherein R represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, R represents an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, and other symbols have the same meanings as in claim 1. . [In the formula, all symbols have the same meanings as above.] [In the formula, all symbols have the same meanings as above. ] A method for producing a compound represented by. 21) General formula [wherein, Y represents a yatom or a group represented by the formula 2C-NH2, R represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R represents an alkylene having 1 to 8 carbon atoms. group, R represents an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, or the general formula -〇) (2-A-R (wherein A represents a cis-vinylene group or an acetylene group, and R represents a carbon number 1-1
2 represents an alkyl group. ) represents a group represented by C
The double bond between l0 and C1□ represents a trans. ] Leukotriene 84 analogous compound represented by, or R
or a hydrogen atom, an anti-inflammatory or anti-allergic agent containing a non-toxic salt of the hydrogen atom as an active ingredient.
JP20454582A 1982-11-24 1982-11-24 Leukotriene b4 analogous compound, its preparation and remedy containing the same as active constituent Pending JPS5995249A (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP20454582A JPS5995249A (en) 1982-11-24 1982-11-24 Leukotriene b4 analogous compound, its preparation and remedy containing the same as active constituent

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP20454582A JPS5995249A (en) 1982-11-24 1982-11-24 Leukotriene b4 analogous compound, its preparation and remedy containing the same as active constituent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPS5995249A true JPS5995249A (en) 1984-06-01

Family

ID=16492284

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP20454582A Pending JPS5995249A (en) 1982-11-24 1982-11-24 Leukotriene b4 analogous compound, its preparation and remedy containing the same as active constituent

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JPS5995249A (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009015897A1 (en) * 2007-08-02 2009-02-05 Recordati Ireland Limited Novel heterocyclic compounds as mglu5 antagonists

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009015897A1 (en) * 2007-08-02 2009-02-05 Recordati Ireland Limited Novel heterocyclic compounds as mglu5 antagonists
EA018328B1 (en) * 2007-08-02 2013-07-30 Рекордати Айерленд Лимитед Novel heterocyclic compounds as mglu5 antagonists
US8518916B2 (en) 2007-08-02 2013-08-27 Recordati Ireland Limited Heterocyclic derivatives as M-GLU5 antagonists

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Greiner et al. Aromatic hydrocarbons from geological sources—I: New naturally occurring phenanthrene and chrysene derivatives
FR2509297A1 (en) ORGANIC BENZENE-SULFONATES, THEIR PREPARATION AND ANTILIPEMIC COMPOSITIONS CONTAINING THESE SUBSTANCES
FR2484413A1 (en) ANALOGUES AND INTERMEDIATES OF CARBACYCLINE, THEIR PREPARATION AND USE
Hasegawa et al. Photochemically and thermally induced free-radical reactions of. alpha.,. beta.-epoxy ketones with tributyltin hydride: selective C. alpha.-O bond cleavage of oxiranylmethyl radicals derived from. alpha.,. beta.-epoxy ketones
US4057571A (en) Novel 11-deoxy-substituted prostaglandins of the E and F series
CH636606A5 (en) METHOD FOR THE PRODUCTION OF NEW PROSTATE ACIDS AND ALKYL ESTERS.
Collins et al. Synthesis and gastric antisecretory properties of 15-deoxy-16-hydroxyprostaglandin E analogs
Hua et al. Enantioselective total synthesis of (+)-12, 13-epoxytrichothec-9-ene and its antipode
Naya et al. The structural elucidation of sesquiterpene lactones from Petasites japonicus Maxim
Verbit Optically active deuterium compounds
JPS61263943A (en) 2-substituted-1-naphthols as 5-lipoxygenase inhibitor
US2965650A (en) Keto-substituted dithiacycloparaffins of 7 to 9 annular atoms and their preparation
Fanta et al. Total synthesis of dl-trans-sabinene hydrate, and related monterpenes
JPS5995249A (en) Leukotriene b4 analogous compound, its preparation and remedy containing the same as active constituent
Hlubucek et al. Carotenoids and related compounds. Part XXIX. Stereochemistry and synthesis of the allenic end group. Absolute configuration of zeaxanthin
Bruun et al. Studies Related to Naturally Occurring Acetylene Compounds. VII. The Synthesis of two Stereoisomers of Methyl n-Decadiene-2, 8-diyn-4, 6-oates; the Configuration of Matricaria Ester
JP2550391B2 (en) Method for producing 1β-hydroxyvitamin D 2 below and D 3 below
Conant et al. THE ACTION OF SODIUM-POTASSIUM ALLOY ON CERTAIN HYDROCARBONS1
Crombie et al. 555. Some chemistry of the B/C-ring system of rotenoids
Burton et al. 171. Acylation and allied reactions catalysed by strong acids. Part IX. The ease of formation and reactions of the diphenylmethyl and some triarylmethyl cations
Block et al. Synthesis and reactions of 3-mercaptocyclobutanol and derivatives. Preparation of a 2, 4-dithiabicyclo [3.1. 1] heptane
Friedrich et al. Synthesis and epoxidation kinetics of some fused-ring cyclopropenes
Blomquist et al. Reactions of Some Substituted Divinylacetylenes
CH615659A5 (en) Process for the preparation of novel 11,12-secoprostaglandins
Mosher et al. Asymmetric Reductions. III. The Action of (+)-2-Methylbutylmagnesium Chloride on Substituted Benzophenones