JPS5989683A - カルバペネム抗生物質 - Google Patents
カルバペネム抗生物質Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は2−置換外が式
を有する新規なカルバ4ネム抗生物質に関する。上記式
中AはCIC5rlI領または有枝鎖アルキレン基を示
し、RIは置換外を有していてもよい脂肪族、脂環式、
脂環式脂肪族、アリール、芳脂肪族、ヘテロアリール、
ヘテロ芳脂肪族、ヘテロシクリル、またはへテロシクリ
ル脂肪族基を示し、そして は環炭素原子でアルキレン基Aに結合しかつ置換外R5
で4級化されている窒素含有芳香族へテロシクリルを示
す。
中AはCIC5rlI領または有枝鎖アルキレン基を示
し、RIは置換外を有していてもよい脂肪族、脂環式、
脂環式脂肪族、アリール、芳脂肪族、ヘテロアリール、
ヘテロ芳脂肪族、ヘテロシクリル、またはへテロシクリ
ル脂肪族基を示し、そして は環炭素原子でアルキレン基Aに結合しかつ置換外R5
で4級化されている窒素含有芳香族へテロシクリルを示
す。
文献にはカルバ4ネム核
を含有するβ−ラクタム誘導体が数多く記載されている
。
。
これらのカルバ4ネム誘導体は抗菌剤および(または)
β−ラクタマーゼ阻害剤としての有用性を有しているこ
とが報告されている。
β−ラクタマーゼ阻害剤としての有用性を有しているこ
とが報告されている。
初期のカルバペネム化合物は天然物であり、例えばスト
レプトマイセス・カトレヤ(5treptoWLyct
ts cattle’/a)の醗酵によって得られる
式 を有するチェナマイシンがある(米国特許第8,950
,857号)。チェナマイシンは種々のシュードモナス
(Pagud−omonα8)種に対して顕著な活性を
有する格別に強力な広いスイクトラムの抗生物質であり
、核種はβ−ラクタム抗生物質に耐性を有することで有
名である。
レプトマイセス・カトレヤ(5treptoWLyct
ts cattle’/a)の醗酵によって得られる
式 を有するチェナマイシンがある(米国特許第8,950
,857号)。チェナマイシンは種々のシュードモナス
(Pagud−omonα8)種に対して顕著な活性を
有する格別に強力な広いスイクトラムの抗生物質であり
、核種はβ−ラクタム抗生物質に耐性を有することで有
名である。
カルバ4ネム核を含有するその他の天然物はオリバニン
酸誘導体があり、例えば式 を有する抗生物質MA(18902(米国特許第4,1
i8,856号)、式 0 を有する抗生物質A/M17880(米国特許第4,1
62,804号)、式 を有する抗生物質MM4550A(米国特許第4.17
2.129号)、および式 を有する抗生物質8904g(米国特許第4,264,
785号)がある。天然物に加えて、式 を有する化合物デスアセチルs 90 As。が相当す
るN−アセチル化合物の酵素的脱アシル化によって製造
されると米国特許第4.264784号に開示されてい
る。天然のオリバニン酸の種々の誘導体もまた合成され
、例えば式〔式中C01R+ は遊離、塩またはエステ
ル化されたカルボキシル基であり、ルは0′iたは1で
あり、そしてR8はH1アシル基または弐R50sS(
Rsは塩形成イオンまたはメチルもしくはエチル基であ
る)管有する基であるJを有する化合物が欧州特許出願
第8886号に開示されている。
酸誘導体があり、例えば式 を有する抗生物質MA(18902(米国特許第4,1
i8,856号)、式 0 を有する抗生物質A/M17880(米国特許第4,1
62,804号)、式 を有する抗生物質MM4550A(米国特許第4.17
2.129号)、および式 を有する抗生物質8904g(米国特許第4,264,
785号)がある。天然物に加えて、式 を有する化合物デスアセチルs 90 As。が相当す
るN−アセチル化合物の酵素的脱アシル化によって製造
されると米国特許第4.264784号に開示されてい
る。天然のオリバニン酸の種々の誘導体もまた合成され
、例えば式〔式中C01R+ は遊離、塩またはエステ
ル化されたカルボキシル基であり、ルは0′iたは1で
あり、そしてR8はH1アシル基または弐R50sS(
Rsは塩形成イオンまたはメチルもしくはエチル基であ
る)管有する基であるJを有する化合物が欧州特許出願
第8886号に開示されている。
米国特許第4,285,922号(欧州特許出願第20
58号)には式 を有するカルバ(ネム誘導体が開示され、一方英国特許
出願第1,598,062号にはストレプトマイセス醗
酵ブロスから化合物 の単離が報告されている。
58号)には式 を有するカルバ(ネム誘導体が開示され、一方英国特許
出願第1,598,062号にはストレプトマイセス醗
酵ブロスから化合物 の単離が報告されている。
6−位に置換分を有していなむ功ルバ4ネムもまた合成
されている。すなわち、米国特許第4210.661号
には式 (式中R2はフェニル1喪は置換フェニルである)を有
する化合物が開示され、米国特許第4.261,111
号には式(式中R1は置換されていてもよいピリジル基
である)を有する化合物が開示され、米国特許第4,2
55,441号には式 〔式中R1およびR1はHまたはアルキルであり、そし
てR4はNHC0nRa (Rsはアルキル、フェニル
または置換フェニルであり、そしてルは1または2であ
る)であ−31← る〕の化合物が開示され、そして米国特許第4.282
,286号には式 〔式中R1はHまたはアルキルであり、そしてR2はC
MまたはC0tR,(R3はH1アルキルまたはアラル
キルである)である〕を有する化合物が開示されている
。
されている。すなわち、米国特許第4210.661号
には式 (式中R2はフェニル1喪は置換フェニルである)を有
する化合物が開示され、米国特許第4.261,111
号には式(式中R1は置換されていてもよいピリジル基
である)を有する化合物が開示され、米国特許第4,2
55,441号には式 〔式中R1およびR1はHまたはアルキルであり、そし
てR4はNHC0nRa (Rsはアルキル、フェニル
または置換フェニルであり、そしてルは1または2であ
る)であ−31← る〕の化合物が開示され、そして米国特許第4.282
,286号には式 〔式中R1はHまたはアルキルであり、そしてR2はC
MまたはC0tR,(R3はH1アルキルまたはアラル
キルである)である〕を有する化合物が開示されている
。
(式中RIはHまたはアシルであり、そしてR8はHl
たは置換されているかまたは置換されていない:アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロ
アルキルアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール
、アラルキル、アラルケニル、アラルケニル、ヘテロア
リール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはへテ
ロシクリルアルキルである)を有するカルバ被ネムが米
国特許第4.218,468号に開示されている。
たは置換されているかまたは置換されていない:アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロ
アルキルアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール
、アラルキル、アラルケニル、アラルケニル、ヘテロア
リール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはへテ
ロシクリルアルキルである)を有するカルバ被ネムが米
国特許第4.218,468号に開示されている。
タイプ
のヘテロアラルキルR11〔式中、Aはアルキレンであ
り、している4級化窒素−含有芳香族複素環である〕置
換分については何も開示がない。
り、している4級化窒素−含有芳香族複素環である〕置
換分については何も開示がない。
天然物チェナマイシンは絶対配位5R,68,8Rを有
している。この異性体ならびに残りの7種のチェナマイ
シン異性体は米国特許第4284,596号に記載の如
く全合成により得ることもできる。チェナマイシンの全
合成過程は例えば米国特許第4,287,128号、同
第4,269.’172号、同第4,282.148号
、同第4.278,709号、同第4.290,947
号Sよび欧州特許出願第7973号に開示されている。
している。この異性体ならびに残りの7種のチェナマイ
シン異性体は米国特許第4284,596号に記載の如
く全合成により得ることもできる。チェナマイシンの全
合成過程は例えば米国特許第4,287,128号、同
第4,269.’172号、同第4,282.148号
、同第4.278,709号、同第4.290,947
号Sよび欧州特許出願第7973号に開示されている。
開示された合成法での重要中間体は(式中PNBk’L
p−ニトロベンジルを示す)である。
p−ニトロベンジルを示す)である。
チェナマイシンの格別な生物学的活性のために、多数の
誘導体が合成され、文献に報告されている。これらのう
ちで、(1)欧州特許出願第6639号に記載の式を有
するN−ホルムイミドイルチェナマイシン:(2)米国
特許第4,189,498号に記載の式(式中二官能性
環は追加の不飽和を環中に官有していてもよく、ルは1
−6の整数であり、pは0.1または2であ’)、R’
はH1アルキル、1次はアリールであり、そしてZはイ
ミノ、オキソ、H%アミノまたはアルキルである)を有
するチェナマイシンのN−複素環誘導体;(8)米国特
318− 杵築4,194.047号に記載の式 υ 〔式中XおよびYはH,R,OR,SR”fたはNR’
R”(Rは置換されているかいない:アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルア
ルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテ
ロアラルキル、ヘテロシクリル筐たはへテロシクリルア
ルキルであり、そしてR1およびR2はH′!たはRで
ある)である〕を有するチェナマイシンの置換N−メチ
レン誘導体:(4)米国特許第4226,870号に記
載の式 〔式中R3はアリール、アルキル、アシルまたはアラル
キルであり、そしてR1およびR2は独立してHおよび
アシルから選択され、このアシルにはタイプ −Cgl
l (R11を有する化合物;(5)英国特許第L60
4.276号(米国特許第4,285,917号をも参
照)に記載の式〔式中R3はH1アシルまたは一価の置
換分を有していてもよい炭化水素基であり;R′は置換
分を有していてもよいアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケ
ニルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ア
ラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであ
り、そしてBtはアシルであり、このアシルにはタイプ 1 C−R を有する化合物;(6)米国特許第4,285,920
号に記載の式 (式中R5、R6およびR7は独立してHおよび置換分
を有するかまたは有しない:アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロ
アルケニルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリー
ル、アラル321− キル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルから選択
される)を有する化合物;(7) 英国特許第1.6
04,275号に記載の式 〔式中、R1およびR2は各々他とは独立してRVCつ
いて定義されたタイプの基、水素原子、またはニトロ、
ヒドロキシ、C8−6アルコキシ、アミノ、Cs−5ア
ルキルアミノ、ジ(C+−sアルキル)アミノまたはト
リ(G+−aアルキルアミノ)基であり、後者の場合過
剰のアニオンが存在し;あるいはR1およびR2はそれ
らが結合している窒素原子と共に、4−10個の環原子
を含み、その1何重たはそれ以上は酸素、硫黄および窒
素から選択される追7111のへテロ原子であってもよ
い置換分を有するか有しない単環もしく322− は二項ヘテロアリールまたはへテロシクリル残基を形成
し:Rはシアノ基または置換分を有していてもよいカル
バモイル、カルボキシル、(Ct−+。アルコキシ)カ
ルボニル、C1−1oアルキル、C1−1゜アルケニル
、C2−1゜アルキニル、Cm−l0シクロアルキル、
C4−11シクロアルキルアルキル、C,、、シクロア
ルキルアルケニル、C5−Ioシクロアルケニル、Cl
−11シクロアルケニルアルケニル、C4−1!シクロ
アルケニルアルキル、C,、。アリール、Ct−tsア
ラルキル、C5−xsアシルルケニル、c、−tsアラ
ルキニル、または4−10個の環原子を含み、その1個
またはそれ以上は酸素、硫黄および窒素から選択される
ヘテロ原子である単項マたは二環へテロアリール、ヘテ
ロアラルキル、ヘテロシクリルまたはへテロシクリルア
ルキル(而してヘテロアルアルキルまたはへテロシクロ
アルキルのアルキル基は1−6個の炭素原子を含有する
)であり;R,R”、R”上またはR1およびR2が合
して形成される壇上の置換分は塩素;臭素;ヨウ素:フ
ッ素;アジド:C1−4アルキル:メルカプト;スルホ
;ホスホノ;シアノチオ(−ECM>;ニトロ;シアノ
:アミド;ヒドラジン;8個までのC1−6アルキル置
換分を有するアミンもしくはヒドラジノ;ヒドロキシ:
C,4アルコキシ* C1−IIアシルルチオ:カルボ
キシ:オキソ;(Ct−aアルコキシ)カルボニル:C
I−10アシルオキシ;カルバモイル;(C,、アルキ
ルカルバモイルモジくはジ(に+−4アルキル)カルバ
モイルであり;R3は水素原子、アシル基またはR′に
ついて定義したタイプの基であり;R4はC1−IOア
シルル;置換カルボニルメチル;(Ct−aアルコキシ
) −(C1−aアルキル): (Cs−sシクロアル
コキシ)−(に+−s+−4アルキル Ct−rt’フ
ルカッイルオキシアルキル:ハロゲンが02%Brまた
はFである部分もしくは完全ハロゲン化C3−6アルキ
ル;アミノアルキル;C,=、アルケニル;C2−Ha
アルキニル;アシル:Cs−14アルコキシカルボニル
アルキル* C<−x+ジアルキルアミノアセトキシア
ルキル: C2−、、アルカノイルアミノアルキル;ア
リールが6−10個の炭素原子を有するアル−CC7−
sアルキル);4−10個の環原子を有し、アルキル部
分に1−8個の炭素原子を有し、O,Sおよび(または
)Nから選択される1−4個のへテロ原子舗゛する単環
もしくは二項ヘテロアラルキルもしくはヘテロシクロア
ルキル;置換分がCI、 F、BT、IもしくはcI−
sアルキルである核置換アラルキルもしくをエヘテロア
ラルキル:核置換分がヒドロキシ、C1−6アルコキシ
、C1,FlfrnBrであり、6−10個の炭り原子
を有するアリールまたは核置換°γクリル;ラルコキシ
アルキル;Ct−+tアルキルチオアルキル;C,−,
、シクロアルキルチオアルキル: (c’t−toアシ
ルチオ)−(C,−、アルキル):またはアルケニルが
2−6個の炭325− 素原子を有するフェニルアルケニルであり;R′′は置
換されていてもよいC1−1゜アルキル:Ct−t。ア
ルケニルまたはアルキニル;8−6個の環炭素原子およ
び鎧中に6個1での炭素原子を有する環置換もしくは非
置換シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケ
ニルアルキルおよびシクロアルキルアルキル;Cト、。
誘導体が合成され、文献に報告されている。これらのう
ちで、(1)欧州特許出願第6639号に記載の式を有
するN−ホルムイミドイルチェナマイシン:(2)米国
特許第4,189,498号に記載の式(式中二官能性
環は追加の不飽和を環中に官有していてもよく、ルは1
−6の整数であり、pは0.1または2であ’)、R’
はH1アルキル、1次はアリールであり、そしてZはイ
ミノ、オキソ、H%アミノまたはアルキルである)を有
するチェナマイシンのN−複素環誘導体;(8)米国特
318− 杵築4,194.047号に記載の式 υ 〔式中XおよびYはH,R,OR,SR”fたはNR’
R”(Rは置換されているかいない:アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルア
ルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテ
ロアラルキル、ヘテロシクリル筐たはへテロシクリルア
ルキルであり、そしてR1およびR2はH′!たはRで
ある)である〕を有するチェナマイシンの置換N−メチ
レン誘導体:(4)米国特許第4226,870号に記
載の式 〔式中R3はアリール、アルキル、アシルまたはアラル
キルであり、そしてR1およびR2は独立してHおよび
アシルから選択され、このアシルにはタイプ −Cgl
l (R11を有する化合物;(5)英国特許第L60
4.276号(米国特許第4,285,917号をも参
照)に記載の式〔式中R3はH1アシルまたは一価の置
換分を有していてもよい炭化水素基であり;R′は置換
分を有していてもよいアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケ
ニルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ア
ラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであ
り、そしてBtはアシルであり、このアシルにはタイプ 1 C−R を有する化合物;(6)米国特許第4,285,920
号に記載の式 (式中R5、R6およびR7は独立してHおよび置換分
を有するかまたは有しない:アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロ
アルケニルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリー
ル、アラル321− キル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルから選択
される)を有する化合物;(7) 英国特許第1.6
04,275号に記載の式 〔式中、R1およびR2は各々他とは独立してRVCつ
いて定義されたタイプの基、水素原子、またはニトロ、
ヒドロキシ、C8−6アルコキシ、アミノ、Cs−5ア
ルキルアミノ、ジ(C+−sアルキル)アミノまたはト
リ(G+−aアルキルアミノ)基であり、後者の場合過
剰のアニオンが存在し;あるいはR1およびR2はそれ
らが結合している窒素原子と共に、4−10個の環原子
を含み、その1何重たはそれ以上は酸素、硫黄および窒
素から選択される追7111のへテロ原子であってもよ
い置換分を有するか有しない単環もしく322− は二項ヘテロアリールまたはへテロシクリル残基を形成
し:Rはシアノ基または置換分を有していてもよいカル
バモイル、カルボキシル、(Ct−+。アルコキシ)カ
ルボニル、C1−1oアルキル、C1−1゜アルケニル
、C2−1゜アルキニル、Cm−l0シクロアルキル、
C4−11シクロアルキルアルキル、C,、、シクロア
ルキルアルケニル、C5−Ioシクロアルケニル、Cl
−11シクロアルケニルアルケニル、C4−1!シクロ
アルケニルアルキル、C,、。アリール、Ct−tsア
ラルキル、C5−xsアシルルケニル、c、−tsアラ
ルキニル、または4−10個の環原子を含み、その1個
またはそれ以上は酸素、硫黄および窒素から選択される
ヘテロ原子である単項マたは二環へテロアリール、ヘテ
ロアラルキル、ヘテロシクリルまたはへテロシクリルア
ルキル(而してヘテロアルアルキルまたはへテロシクロ
アルキルのアルキル基は1−6個の炭素原子を含有する
)であり;R,R”、R”上またはR1およびR2が合
して形成される壇上の置換分は塩素;臭素;ヨウ素:フ
ッ素;アジド:C1−4アルキル:メルカプト;スルホ
;ホスホノ;シアノチオ(−ECM>;ニトロ;シアノ
:アミド;ヒドラジン;8個までのC1−6アルキル置
換分を有するアミンもしくはヒドラジノ;ヒドロキシ:
C,4アルコキシ* C1−IIアシルルチオ:カルボ
キシ:オキソ;(Ct−aアルコキシ)カルボニル:C
I−10アシルオキシ;カルバモイル;(C,、アルキ
ルカルバモイルモジくはジ(に+−4アルキル)カルバ
モイルであり;R3は水素原子、アシル基またはR′に
ついて定義したタイプの基であり;R4はC1−IOア
シルル;置換カルボニルメチル;(Ct−aアルコキシ
) −(C1−aアルキル): (Cs−sシクロアル
コキシ)−(に+−s+−4アルキル Ct−rt’フ
ルカッイルオキシアルキル:ハロゲンが02%Brまた
はFである部分もしくは完全ハロゲン化C3−6アルキ
ル;アミノアルキル;C,=、アルケニル;C2−Ha
アルキニル;アシル:Cs−14アルコキシカルボニル
アルキル* C<−x+ジアルキルアミノアセトキシア
ルキル: C2−、、アルカノイルアミノアルキル;ア
リールが6−10個の炭素原子を有するアル−CC7−
sアルキル);4−10個の環原子を有し、アルキル部
分に1−8個の炭素原子を有し、O,Sおよび(または
)Nから選択される1−4個のへテロ原子舗゛する単環
もしくは二項ヘテロアラルキルもしくはヘテロシクロア
ルキル;置換分がCI、 F、BT、IもしくはcI−
sアルキルである核置換アラルキルもしくをエヘテロア
ラルキル:核置換分がヒドロキシ、C1−6アルコキシ
、C1,FlfrnBrであり、6−10個の炭り原子
を有するアリールまたは核置換°γクリル;ラルコキシ
アルキル;Ct−+tアルキルチオアルキル;C,−,
、シクロアルキルチオアルキル: (c’t−toアシ
ルチオ)−(C,−、アルキル):またはアルケニルが
2−6個の炭325− 素原子を有するフェニルアルケニルであり;R′′は置
換されていてもよいC1−1゜アルキル:Ct−t。ア
ルケニルまたはアルキニル;8−6個の環炭素原子およ
び鎧中に6個1での炭素原子を有する環置換もしくは非
置換シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケ
ニルアルキルおよびシクロアルキルアルキル;Cト、。
アリール;e−1o個の炭素原子およびアルキルに1−
6個の炭素原子を有するアラルキル;4−10個の環原
子を有し、その1個またはそれ以上がO%SまたはNで
あり、そしてアルキル鎖に1−6個の炭素原子を有する
単環もしくは二項ヘテロアリールまた 。
6個の炭素原子を有するアラルキル;4−10個の環原
子を有し、その1個またはそれ以上がO%SまたはNで
あり、そしてアルキル鎖に1−6個の炭素原子を有する
単環もしくは二項ヘテロアリールまた 。
はヘテロアラルキルであり、而してその環または鎖置換
分がce、Br、I、F、アジド、シアノ、アミノ、C
1−6アルキルアミノ、ジCC1−5アルキル)アミノ
もしくはトリ(C1−6アルキルアミノ)基(後者の場
合過剰のアニオンが存在する)、ヒドロキシ、C,、ア
ルコキシ、C1−・ア326− ルキルチオアルキル、カルボキシ、オキソ: (Cr−
aアルコキシ)カルボニル、CI−1゜アシルオキシ、
カルバモイル、(CI−4アルキル)カルバモイル、ジ
(CI−4アルキル)カルバモイル、シアノチオ(−8
CN)またはニトロであり;R6はヒドロキシ、Hl
メルカプト、R,−OR。
分がce、Br、I、F、アジド、シアノ、アミノ、C
1−6アルキルアミノ、ジCC1−5アルキル)アミノ
もしくはトリ(C1−6アルキルアミノ)基(後者の場
合過剰のアニオンが存在する)、ヒドロキシ、C,、ア
ルコキシ、C1−・ア326− ルキルチオアルキル、カルボキシ、オキソ: (Cr−
aアルコキシ)カルボニル、CI−1゜アシルオキシ、
カルバモイル、(CI−4アルキル)カルバモイル、ジ
(CI−4アルキル)カルバモイル、シアノチオ(−8
CN)またはニトロであり;R6はヒドロキシ、Hl
メルカプト、R,−OR。
−8RまたはNR1R2(R−R2およびRは先の定義
のとおりである)であり; Xはヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アシルオキシ、
−OR’、−8R’、−NHR4、−N−R番、−〇M
、 −OQ4 または化合物が双性イオンの形態である場合−〇−(こ
の場合A−は存在しない)であり; Aは化合物が双性イオン形態でない場合対イオンであり
;Mは製薬上許容し得るカチオンであり;そしてQは本
文に定義のとおりの保膿基である]を有する化合物;な
らびに(8)式 いる)は単環もしくは多環N−含有複素環基を示し、そ
してRはH1置換分を有するかもしくは有しない:アル
キル、アリール、アルケニル、ヘテロシクリルアルケニ
ル、アラルケニル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキ
ル、−NRt、−COOR,−CONRl、−ORまた
はCNである〕を有する化合物が欧州特許出願第210
82号に記載されている。
のとおりである)であり; Xはヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アシルオキシ、
−OR’、−8R’、−NHR4、−N−R番、−〇M
、 −OQ4 または化合物が双性イオンの形態である場合−〇−(こ
の場合A−は存在しない)であり; Aは化合物が双性イオン形態でない場合対イオンであり
;Mは製薬上許容し得るカチオンであり;そしてQは本
文に定義のとおりの保膿基である]を有する化合物;な
らびに(8)式 いる)は単環もしくは多環N−含有複素環基を示し、そ
してRはH1置換分を有するかもしくは有しない:アル
キル、アリール、アルケニル、ヘテロシクリルアルケニ
ル、アラルケニル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキ
ル、−NRt、−COOR,−CONRl、−ORまた
はCNである〕を有する化合物が欧州特許出願第210
82号に記載されている。
米国特許第4.285,920号に記載の化合物のうち
罠は式(式中Aは製薬上許容し得るアニオンである)を
有する化金物がある。上記4級アミン誘導体はまた[リ
セフト・アトパンスズ・イン・ザ・ケミストリ・オブ・
β−ラクタム・アンチビオチフスJ (Recent
AdvarLces in theChgm、1str
/ ofβ−Lactam Antibiotics)
、ロイヤル・ンサイエテイ・オプ・ケミストリ、ロンド
ン(Royal 5ociat’l of Chern
istr/、LoF&don)、19B1年、@240
−254頁ニモ記載され、そコテハその平均抗菌活性は
チェナマイシンの約スー%であると報告されている。
罠は式(式中Aは製薬上許容し得るアニオンである)を
有する化金物がある。上記4級アミン誘導体はまた[リ
セフト・アトパンスズ・イン・ザ・ケミストリ・オブ・
β−ラクタム・アンチビオチフスJ (Recent
AdvarLces in theChgm、1str
/ ofβ−Lactam Antibiotics)
、ロイヤル・ンサイエテイ・オプ・ケミストリ、ロンド
ン(Royal 5ociat’l of Chern
istr/、LoF&don)、19B1年、@240
−254頁ニモ記載され、そコテハその平均抗菌活性は
チェナマイシンの約スー%であると報告されている。
前述したものに加えて、種々の6−置換外を有するカル
バペネム誘導体もまた合成されている。例えば、(1)
欧州特許出願第40408号には式 (式中R,はH1メチルまたはヒドロキシであり、そし
てR□は就中複素環メチルを言む一価有機基である)を
有する化合物が記載され;(2)欧州特許出願第851
4号には式 (式中R1は置換されていてもよいピ’J ミジニル基
であり、そしてR2は水素または基CRsR48*であ
り、R5は水素またはヒドロキシであり、R番は水素ま
たはアルキルであり、そしてR1は水素、アルキル、ベ
ンジンまたはフェニルであり、またはR1とR番とは一
緒になって炭素環を形成する)を有する化合物が開示さ
れ、(8) 欧州特許出願第88869号には式 〔式中R6,R7およびR6は独立して水素、置換およ
び非置換:アルキル°アルケニルおよびアルキニル、1
−10個の炭素原子を有し;シクロアルキル、シクロア
ルキルアルキルおよびアルキルシクロアルキル、シクロ
アルキル環に8−6個の炭素原子、アルキル部分に1−
6個の炭素原子を有し;アリール部分がフェニルであり
、そして脂肪族部分が1−6個の炭素原子を有するアリ
ール例えばフェニル、アラルキル、アラルケニルおよび
アラルキニル;ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘ
テロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルであり;而
して上記の基に関連して置換分は次のものからなる群か
ら選択されるニーX0 ハロ(クロロ、
ブロモ、フルオロ)−OHヒドロキシ −OR” アルコキシ、アリールオキシ1 −OCNR”R” カルバモイルオキシ−CN
R’R2カルバモイル −NR’R” アミノ 1 −NO2ニトロ 1 −C=NOR2オキシイミノ −8R1アルキル−およびアリールチオS 0JIR’
R” スルホンアミドR’ CNR’
アミド −Co、Hカルボキシ −Co2R’ カルボキシレート+1 −C−R’ アシル 1 7OCR’ アシルオキシ−8Hメルカプ
ト 1ニ ーSR’ アルキルおよびアリールスル
フィニル1 −CN シアノ 333− Ns アジド 而して、R6、R7およびR8上の上記置換分に関して
、R”およびR2は独立して次のものから選択される:
水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニル、1−1
0個の炭素原子を有し;シクロアルキル環に3−6個の
炭素原子およびアルキル部分に1−6個の炭素原子を有
するシクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびア
ルキルシクロアルキル;アリール部分がフェニルであり
、脂肪族部分が1−6個の炭素原子を有するアリール例
えばフェニル;アラルキル、アラルケニルおよびアラル
キニル;ヘテロ原子が1−4個の酸素、窒素または硫黄
原子からなる群から選択され、かつヘテロ環と結合した
アルキル部分が1−6個の炭素原子を有するヘテロアリ
ール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロ
シクリルアルキルである〕を有する化合物が開示されて
いる(欧州特許出願筒334− 1627号、第1628号、第10817号、第179
92号、第87080号、第87081号および第87
082号をも参照);(4) 欧州特許出願第248
82号には抗菌剤として式 〔式中R1はHまたはOH,08O3H−tたはその塩
もしくはC1−、アルキルエステル、OR2、SR”、
0COR’、OCO,R3−Eたは0CONHR”から
選択される基であり、R2はC8−6アルキル基または
置換されていてもよいベンジル基であり、そしてR3は
C,−6アルキル基または置換されていてもよいベンジ
ルまたはフェニル基であり、そしてR”はC8−6アル
キル、C2−6アルケニル、C3−6アルキニル(三重
結合は硫黄原子に隣接する炭素上には存在しない)、ア
ラルキル、(/1−6アルカノイル、アラルカッイル、
アリールオキジアルカノイルまたはアリールカルボニル
であり、R12の基はいずれも置換分を有していてもよ
い〕を有する化合物が開示されている。
バペネム誘導体もまた合成されている。例えば、(1)
欧州特許出願第40408号には式 (式中R,はH1メチルまたはヒドロキシであり、そし
てR□は就中複素環メチルを言む一価有機基である)を
有する化合物が記載され;(2)欧州特許出願第851
4号には式 (式中R1は置換されていてもよいピ’J ミジニル基
であり、そしてR2は水素または基CRsR48*であ
り、R5は水素またはヒドロキシであり、R番は水素ま
たはアルキルであり、そしてR1は水素、アルキル、ベ
ンジンまたはフェニルであり、またはR1とR番とは一
緒になって炭素環を形成する)を有する化合物が開示さ
れ、(8) 欧州特許出願第88869号には式 〔式中R6,R7およびR6は独立して水素、置換およ
び非置換:アルキル°アルケニルおよびアルキニル、1
−10個の炭素原子を有し;シクロアルキル、シクロア
ルキルアルキルおよびアルキルシクロアルキル、シクロ
アルキル環に8−6個の炭素原子、アルキル部分に1−
6個の炭素原子を有し;アリール部分がフェニルであり
、そして脂肪族部分が1−6個の炭素原子を有するアリ
ール例えばフェニル、アラルキル、アラルケニルおよび
アラルキニル;ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘ
テロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルであり;而
して上記の基に関連して置換分は次のものからなる群か
ら選択されるニーX0 ハロ(クロロ、
ブロモ、フルオロ)−OHヒドロキシ −OR” アルコキシ、アリールオキシ1 −OCNR”R” カルバモイルオキシ−CN
R’R2カルバモイル −NR’R” アミノ 1 −NO2ニトロ 1 −C=NOR2オキシイミノ −8R1アルキル−およびアリールチオS 0JIR’
R” スルホンアミドR’ CNR’
アミド −Co、Hカルボキシ −Co2R’ カルボキシレート+1 −C−R’ アシル 1 7OCR’ アシルオキシ−8Hメルカプ
ト 1ニ ーSR’ アルキルおよびアリールスル
フィニル1 −CN シアノ 333− Ns アジド 而して、R6、R7およびR8上の上記置換分に関して
、R”およびR2は独立して次のものから選択される:
水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニル、1−1
0個の炭素原子を有し;シクロアルキル環に3−6個の
炭素原子およびアルキル部分に1−6個の炭素原子を有
するシクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびア
ルキルシクロアルキル;アリール部分がフェニルであり
、脂肪族部分が1−6個の炭素原子を有するアリール例
えばフェニル;アラルキル、アラルケニルおよびアラル
キニル;ヘテロ原子が1−4個の酸素、窒素または硫黄
原子からなる群から選択され、かつヘテロ環と結合した
アルキル部分が1−6個の炭素原子を有するヘテロアリ
ール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロ
シクリルアルキルである〕を有する化合物が開示されて
いる(欧州特許出願筒334− 1627号、第1628号、第10817号、第179
92号、第87080号、第87081号および第87
082号をも参照);(4) 欧州特許出願第248
82号には抗菌剤として式 〔式中R1はHまたはOH,08O3H−tたはその塩
もしくはC1−、アルキルエステル、OR2、SR”、
0COR’、OCO,R3−Eたは0CONHR”から
選択される基であり、R2はC8−6アルキル基または
置換されていてもよいベンジル基であり、そしてR3は
C,−6アルキル基または置換されていてもよいベンジ
ルまたはフェニル基であり、そしてR”はC8−6アル
キル、C2−6アルケニル、C3−6アルキニル(三重
結合は硫黄原子に隣接する炭素上には存在しない)、ア
ラルキル、(/1−6アルカノイル、アラルカッイル、
アリールオキジアルカノイルまたはアリールカルボニル
であり、R12の基はいずれも置換分を有していてもよ
い〕を有する化合物が開示されている。
欧州特許出願第44,170号には、式〔式中R3は水
素またはカルバペネム環に炭素原子を介して結合してい
る有機基であり、4は0′tたは1であり、Xは飽和ま
たは不飽和の炭化水素基(Br、C10で置換されてい
てもよい)であり、そしてR’ It末Cs−5アルキ
ル、C3−C6アルケニル、(ll’I Ctoアラ
ルキルもしくはアリール基であり、かかる基のいずれも
置換基を有していてもよい〕を有するカルバペネム誘導
体が開示されている。しかしながら、テトラゾール環が
4級化窒素原子すなわち水素原子に結合していない陽電
荷の窒素を介してXに結合している化合物については何
も記載がない。
素またはカルバペネム環に炭素原子を介して結合してい
る有機基であり、4は0′tたは1であり、Xは飽和ま
たは不飽和の炭化水素基(Br、C10で置換されてい
てもよい)であり、そしてR’ It末Cs−5アルキ
ル、C3−C6アルケニル、(ll’I Ctoアラ
ルキルもしくはアリール基であり、かかる基のいずれも
置換基を有していてもよい〕を有するカルバペネム誘導
体が開示されている。しかしながら、テトラゾール環が
4級化窒素原子すなわち水素原子に結合していない陽電
荷の窒素を介してXに結合している化合物については何
も記載がない。
欧州特許出願第88.869号には、一般式(式中R6
およびR?は先の定義のとおりであり、そしてR′、は
容易に除去し得るカルボギシ保護基である)を有する中
間体を介してのカルバペネム誘導体の合成が記載されて
いる。また、式 (式中Xは脱離基と記載されている)をMする化合物が
中−33’7− 量体として開示されている。
およびR?は先の定義のとおりであり、そしてR′、は
容易に除去し得るカルボギシ保護基である)を有する中
間体を介してのカルバペネム誘導体の合成が記載されて
いる。また、式 (式中Xは脱離基と記載されている)をMする化合物が
中−33’7− 量体として開示されている。
1982年8月2−6日にニュー・ノ翫ンプシャー(N
#Ha mp s h i r e )、= ニー +
ロンドン(New London)で開催サレタ「コ
ードン・リサーチコンフエレンス・オン・メデイシナ/
l/−ケミストリーJ CGordon Re5ear
chConference on Medicinal
Chernistry)において発表文書が配布され
、それには種々のカルバペネム抗生物質が記載されてい
る。該発表文書第9頁に開示されている化合物には式 分有するカルバペネムがあり、この化合物は本発明の化
合物とは2−置換分での4級化へテロ芳香族環がアルキ
レン基の炭素原子に代って硫黄原子に直接結合している
点で相338− 違している。
#Ha mp s h i r e )、= ニー +
ロンドン(New London)で開催サレタ「コ
ードン・リサーチコンフエレンス・オン・メデイシナ/
l/−ケミストリーJ CGordon Re5ear
chConference on Medicinal
Chernistry)において発表文書が配布され
、それには種々のカルバペネム抗生物質が記載されてい
る。該発表文書第9頁に開示されている化合物には式 分有するカルバペネムがあり、この化合物は本発明の化
合物とは2−置換分での4級化へテロ芳香族環がアルキ
レン基の炭素原子に代って硫黄原子に直接結合している
点で相338− 違している。
欧州特許出願第50.884号には一般式〔式中、R6
およびRtは就中水素、アルキル、アルケニル、アリー
ルおよびアラルキルからなる群から独立して選択され;
Aは指示されたSおよびC原子に連結している直接、単
結合であるか、またはA&X就中アルキル、シクロアル
キル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアルキル
から選択される環状もしくは脂環状連結基であり;R1
およびR2はカルバトイミドイル官能基を定義し、就中
水素、アルキルおよびアリールから独立して選択され;
更には、前記カルバムイミドイルは置換分を経て2個の
窒素原子の合一によりまた連結基Aに対する合一により
達成される環構造を特徴とし;更に「カルバムイミジウ
ムスJ (carba−rrLirnidiurns)
は前記力ルバムイミドイルの窒素原子の一つの4級化に
より表わされる〕を有するカルバイネム誘導体が開示さ
れている。この出願第12頁には、可能な2−置換分と
して基 (R1は水素、置換されているかまたは置換されていな
い:アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル、アルキルシクロアルキル、アリール、アリールアル
キル、ヘテロシクリルまたはへテロシクリルアルキルと
定義され、そして2個の窒素原子は点線で示される環構
造に関与している)が開示嘔れている。4級窒素原子を
含有する環化カルバミイミドイル基についての特別な記
載は何もないが、その第22頁には式 を有する環化カルバムイミドイル基が開示されている。
およびRtは就中水素、アルキル、アルケニル、アリー
ルおよびアラルキルからなる群から独立して選択され;
Aは指示されたSおよびC原子に連結している直接、単
結合であるか、またはA&X就中アルキル、シクロアル
キル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアルキル
から選択される環状もしくは脂環状連結基であり;R1
およびR2はカルバトイミドイル官能基を定義し、就中
水素、アルキルおよびアリールから独立して選択され;
更には、前記カルバムイミドイルは置換分を経て2個の
窒素原子の合一によりまた連結基Aに対する合一により
達成される環構造を特徴とし;更に「カルバムイミジウ
ムスJ (carba−rrLirnidiurns)
は前記力ルバムイミドイルの窒素原子の一つの4級化に
より表わされる〕を有するカルバイネム誘導体が開示さ
れている。この出願第12頁には、可能な2−置換分と
して基 (R1は水素、置換されているかまたは置換されていな
い:アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル、アルキルシクロアルキル、アリール、アリールアル
キル、ヘテロシクリルまたはへテロシクリルアルキルと
定義され、そして2個の窒素原子は点線で示される環構
造に関与している)が開示嘔れている。4級窒素原子を
含有する環化カルバミイミドイル基についての特別な記
載は何もないが、その第22頁には式 を有する環化カルバムイミドイル基が開示されている。
置換分R1の指示された定義を基として、出願人は欧州
特許出願第50,884号は一般には出願人の化合物の
いずれかを開示しているとは思えない。しかし、参照し
た出願の用語が企図されている環構造の性状について明
確ではないので、出願人は本願にこの参考文献を記入し
ておくものである。
特許出願第50,884号は一般には出願人の化合物の
いずれかを開示しているとは思えない。しかし、参照し
た出願の用語が企図されている環構造の性状について明
確ではないので、出願人は本願にこの参考文献を記入し
ておくものである。
前述の如く先行技術では一般式
%式%
(Aはアルキレン基を示し、そしてHetは複素環また
はへテロ芳香族基を示す)を有する2−置換分を有する
カルバイネム誘導体が開示されているが、 Hetが式
(式中Rsは置換分を有していてもよい脂肪族、脂環族
、脂環−脂肪族、アリール、芳脂肪族、ヘテロアリール
、ヘテロ芳脂肪族、ヘテロシクリルまたはへテロシクリ
ル脂肪族基であり、そして は環炭素原子を経てアルキレン炭素に結合している4級
化窒素含有芳香族複素環を示す)を有する基であるカル
バペネム類を示唆する記載は出願人の仰るところでは見
当らない。上述の如く、2−置換分として を有するカルバペネム、ならびに硫黄2−置換分に直接
結342− 合している4級化へテロ芳香族環を有するカルバペネム
も報告されている。
はへテロ芳香族基を示す)を有する2−置換分を有する
カルバイネム誘導体が開示されているが、 Hetが式
(式中Rsは置換分を有していてもよい脂肪族、脂環族
、脂環−脂肪族、アリール、芳脂肪族、ヘテロアリール
、ヘテロ芳脂肪族、ヘテロシクリルまたはへテロシクリ
ル脂肪族基であり、そして は環炭素原子を経てアルキレン炭素に結合している4級
化窒素含有芳香族複素環を示す)を有する基であるカル
バペネム類を示唆する記載は出願人の仰るところでは見
当らない。上述の如く、2−置換分として を有するカルバペネム、ならびに硫黄2−置換分に直接
結342− 合している4級化へテロ芳香族環を有するカルバペネム
も報告されている。
文献にヲ工数多くのカルバにネム誘導体が開示されてい
るにも拘らず、新規なカルバペネムに対する要望が依然
として存在する。それは既仰の誘導体が活性スイクトル
、効力、安定性および(または)有害な副作用に関して
改善される可能性があるからである。
るにも拘らず、新規なカルバペネムに対する要望が依然
として存在する。それは既仰の誘導体が活性スイクトル
、効力、安定性および(または)有害な副作用に関して
改善される可能性があるからである。
本発明によれば、式
(式中AはC,−C,直鎖または有枝鎖アルキレンであ
り;R1は置換分を有していてもよい脂肪族、脂環族、
脂環−脂肪族、アリール、芳脂肪族、ヘテロアリール、
ヘテロ芳脂肪族、ヘテロシクリルまたはへテロシクリル
脂肪族基を示し;そして は環炭素原子を経てアル中しン基Aに結合している4級
化窒業含有芳香族複素環を示す)を有する2−置換分を
特徴とする新規な一組のカルバペネム誘導体が提供され
る。
り;R1は置換分を有していてもよい脂肪族、脂環族、
脂環−脂肪族、アリール、芳脂肪族、ヘテロアリール、
ヘテロ芳脂肪族、ヘテロシクリルまたはへテロシクリル
脂肪族基を示し;そして は環炭素原子を経てアル中しン基Aに結合している4級
化窒業含有芳香族複素環を示す)を有する2−置換分を
特徴とする新規な一組のカルバペネム誘導体が提供され
る。
更に詳しくは、本発明罠よれば、
式
〔式中R8は水素であり、そしてR1は水素;置換分を
有するかまたは有しない:アルキル、アルケニル、およ
びアルキニル、1−10個の炭素原子を有するニジクロ
アルキルおよびシクロアルキルアルキル、シクロアルキ
ル環に8−6個の炭素原子を有し、かつアルキル部分に
1−6個の炭素原子を有する;フェニル:アラルキル、
アラルケニル、およびアラルケニル、アリール部分がフ
ェニルでありかっ脂肪族部分が1−6個の炭素原子を有
する;ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシク
リルおよびヘテロシクリルアルキル、而して上記複素環
部分のへテロ原子は1−4個の酸素、窒素または硫黄原
子からなる群から選択されそして前記複素頂部分と組合
さっているアルキル部分は1−6個の炭素原子を有する
、からなる群から選択され;而して上記の基に関する置
換分は独立してアミノ、ハロ、ヒドロキシまたはカルボ
キシで置換されていてもよいCl−C6アルキル ノ)ロ ーOR” 一0CNR”R’ 345− −csR3R+ −NR”R’ 一8o、NR”R+ 1 −NHCNR”R4 1 R”CNR4− −CO,R” 一〇PCO)COR”)COR’) =O 畦 0CRa −8R” SR9 346− −8R’ 11 CN −N。
有するかまたは有しない:アルキル、アルケニル、およ
びアルキニル、1−10個の炭素原子を有するニジクロ
アルキルおよびシクロアルキルアルキル、シクロアルキ
ル環に8−6個の炭素原子を有し、かつアルキル部分に
1−6個の炭素原子を有する;フェニル:アラルキル、
アラルケニル、およびアラルケニル、アリール部分がフ
ェニルでありかっ脂肪族部分が1−6個の炭素原子を有
する;ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシク
リルおよびヘテロシクリルアルキル、而して上記複素環
部分のへテロ原子は1−4個の酸素、窒素または硫黄原
子からなる群から選択されそして前記複素頂部分と組合
さっているアルキル部分は1−6個の炭素原子を有する
、からなる群から選択され;而して上記の基に関する置
換分は独立してアミノ、ハロ、ヒドロキシまたはカルボ
キシで置換されていてもよいCl−C6アルキル ノ)ロ ーOR” 一0CNR”R’ 345− −csR3R+ −NR”R’ 一8o、NR”R+ 1 −NHCNR”R4 1 R”CNR4− −CO,R” 一〇PCO)COR”)COR’) =O 畦 0CRa −8R” SR9 346− −8R’ 11 CN −N。
Q SO* R”
l
−08−R1′
1
1
−NR”5−R9
1
−NR3C=NR’
3
−NRs COtR’
一#Q2
からなる群から選択され、而して上記置換分に関して基
R3およびR4は独立して水累;アルキル、アルケニル
およびアルキニル、1−10個の炭素原子を有する;シ
クロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびアルキ
ルシクロアルキル、シクロアルキル環に3−6個の炭素
原子を有しかつアルキル部分に1−6個の炭素原子を有
する;フェニル;アラルキル、アラルケニルおよびアラ
ルキニル、而してアリール部分はフェニルでありかつ脂
肪族部分は1−6個の炭素原子を有する:およびヘテロ
アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘ
テロシクリルアルキル、而して上記複素環部分のへテロ
原子は1−4個の酸素、窒素または硫黄原子からなる群
から選択され、そして上記複素環部分と組合さったアル
キル部分は1−6個の炭素原子を有する、からなる群か
ら選択され、あるいはR3およびR4は少くとも1個が
結合している窒素と共に5−または6−員環窒素含有複
素項を形成していてもよい;RoはBsについて定義し
たとおりであり、但しR9は水素であることはない;あ
るいはRI とR8とは一緒になってCt−C,。
R3およびR4は独立して水累;アルキル、アルケニル
およびアルキニル、1−10個の炭素原子を有する;シ
クロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびアルキ
ルシクロアルキル、シクロアルキル環に3−6個の炭素
原子を有しかつアルキル部分に1−6個の炭素原子を有
する;フェニル;アラルキル、アラルケニルおよびアラ
ルキニル、而してアリール部分はフェニルでありかつ脂
肪族部分は1−6個の炭素原子を有する:およびヘテロ
アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘ
テロシクリルアルキル、而して上記複素環部分のへテロ
原子は1−4個の酸素、窒素または硫黄原子からなる群
から選択され、そして上記複素環部分と組合さったアル
キル部分は1−6個の炭素原子を有する、からなる群か
ら選択され、あるいはR3およびR4は少くとも1個が
結合している窒素と共に5−または6−員環窒素含有複
素項を形成していてもよい;RoはBsについて定義し
たとおりであり、但しR9は水素であることはない;あ
るいはRI とR8とは一緒になってCt−C,。
アルキリデンまたはヒドロキシで置換されているC、−
C,。
C,。
アルキリデンを示し;R5は置換されているか’EUは
置換されていない:アルキル、アルケニルSよびアルキ
ニル、1−10個の炭素原子を有する;シクロアルキル
およびシクロアルキルアルキル、シクロアルキル環に3
−6個の炭素原子を有しかつアルキル部分に1−6個の
炭素原子を有する;フェニル;アラルキル、アラルケニ
ルおよびアラルキニル、而してアリール部分がフェニル
であり、そして脂肪族部分が1−6個の炭素原子を有す
る;ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリ
ルおよびヘテロシクリルアルキル、而して上記複素環部
分のへテロ原子が1−4個の酸素、窒素または硫黄原子
からなる群から選択され、そして上記複素環部分と組合
さったアルキル部分が1−6個の炭素原子を有する、か
らなる群から選択され:而して上349− 記R5基は独立して アミン、フルオロ、クロロ、カルボキシル、ヒドロキシ
またはカルバモイルで置換されていてもよいc1Csア
ルキル; 0R3 −OCOtR” ; 一0COR” ; 一0CONR”R4; 1 −08−R” 占 一オキソ ; −NR3R’ ; R”CoNR番−ニ ーNR3C0,R’ ニ ーNR”C0NR”R’ ; 350− −N83&−R9; 11 −SR” : ↑ −8−R” ニ ー5OSR” ; −co、R3; −CONR3R4; −CM : 葦たは ■−8個のフルオロ、クロロ、ブロモ、C,−C,アル
キル、−0RB 、−NR”R’、−8O,R”、−C
o、R3または−CONR”R寸置換されていてもよい
フェニル、 から選択される1−8個の置換外で置換されていてもよ
く、該R5置換分中のR3、R4およびR9は先の定義
のとおりであり;あるいはRうは に環の別の個所で結合して縮合複素環もしくはヘテロ芳
香環を形成していてもよく、この環はOlSおよびNか
ら選択される追加のへテロ原子、好ましくは2個1で、
を含有していてもよい; R”は水素;置換外を有するかまたは有しない:アルキ
ル、アルケニルおよびアルキニル、1−10個の炭素原
子を有する;シクロアルギル、シクロアルキルアルキル
およびアルキルシクロアルキル、シクロアルキル環に3
−6個の炭素原子を有し、かつアルキル部分に1−6個
の炭素原子含有する;フェニル;アラルキル、アラルケ
ニルオヨヒアラルキニル、而してアリール部分がフェニ
ルでありかつ脂肪族部分が1−6個の炭素原子を有する
;ヘテロアラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリ
ルおよびヘテロシクリルアルキル、而して上記複素頂部
分のへテロ原子は1−4個の酸系、窒素および硫黄原子
からなる群から選択されかつ前記複索環部分と組合さっ
ているアルキル部分は1−6個の炭素原子を有する;而
して上記の基に関する置換外はアミノ、モノ−、ジーお
よびトリアルキルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、
メルカプト、アルキルチオ、フェニルチオ、スルファモ
イル、アミジノ、グアニジノ、ニトロ、クロロ、ブロモ
、フルオロ、シアノカルボキシカラする群から選択され
;そして上記置換外のアルキル部分は1−6個の炭素原
子を有する; AハC+ C6直@また有枝鎖アルキレンであり:R
2は水素、陰イオン電荷または通常の容易に除去し得る
カルボキシ保護基であり、但しR2が水素または保護基
である。
置換されていない:アルキル、アルケニルSよびアルキ
ニル、1−10個の炭素原子を有する;シクロアルキル
およびシクロアルキルアルキル、シクロアルキル環に3
−6個の炭素原子を有しかつアルキル部分に1−6個の
炭素原子を有する;フェニル;アラルキル、アラルケニ
ルおよびアラルキニル、而してアリール部分がフェニル
であり、そして脂肪族部分が1−6個の炭素原子を有す
る;ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリ
ルおよびヘテロシクリルアルキル、而して上記複素環部
分のへテロ原子が1−4個の酸素、窒素または硫黄原子
からなる群から選択され、そして上記複素環部分と組合
さったアルキル部分が1−6個の炭素原子を有する、か
らなる群から選択され:而して上349− 記R5基は独立して アミン、フルオロ、クロロ、カルボキシル、ヒドロキシ
またはカルバモイルで置換されていてもよいc1Csア
ルキル; 0R3 −OCOtR” ; 一0COR” ; 一0CONR”R4; 1 −08−R” 占 一オキソ ; −NR3R’ ; R”CoNR番−ニ ーNR3C0,R’ ニ ーNR”C0NR”R’ ; 350− −N83&−R9; 11 −SR” : ↑ −8−R” ニ ー5OSR” ; −co、R3; −CONR3R4; −CM : 葦たは ■−8個のフルオロ、クロロ、ブロモ、C,−C,アル
キル、−0RB 、−NR”R’、−8O,R”、−C
o、R3または−CONR”R寸置換されていてもよい
フェニル、 から選択される1−8個の置換外で置換されていてもよ
く、該R5置換分中のR3、R4およびR9は先の定義
のとおりであり;あるいはRうは に環の別の個所で結合して縮合複素環もしくはヘテロ芳
香環を形成していてもよく、この環はOlSおよびNか
ら選択される追加のへテロ原子、好ましくは2個1で、
を含有していてもよい; R”は水素;置換外を有するかまたは有しない:アルキ
ル、アルケニルおよびアルキニル、1−10個の炭素原
子を有する;シクロアルギル、シクロアルキルアルキル
およびアルキルシクロアルキル、シクロアルキル環に3
−6個の炭素原子を有し、かつアルキル部分に1−6個
の炭素原子含有する;フェニル;アラルキル、アラルケ
ニルオヨヒアラルキニル、而してアリール部分がフェニ
ルでありかつ脂肪族部分が1−6個の炭素原子を有する
;ヘテロアラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリ
ルおよびヘテロシクリルアルキル、而して上記複素頂部
分のへテロ原子は1−4個の酸系、窒素および硫黄原子
からなる群から選択されかつ前記複索環部分と組合さっ
ているアルキル部分は1−6個の炭素原子を有する;而
して上記の基に関する置換外はアミノ、モノ−、ジーお
よびトリアルキルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、
メルカプト、アルキルチオ、フェニルチオ、スルファモ
イル、アミジノ、グアニジノ、ニトロ、クロロ、ブロモ
、フルオロ、シアノカルボキシカラする群から選択され
;そして上記置換外のアルキル部分は1−6個の炭素原
子を有する; AハC+ C6直@また有枝鎖アルキレンであり:R
2は水素、陰イオン電荷または通常の容易に除去し得る
カルボキシ保護基であり、但しR2が水素または保護基
である。
353一
本発明の更に他の好筐しい態様には、
が次の基からなる群から選択される基を示す式(1)の
化合物が包含される。
化合物が包含される。
〔式中R6、R7およびR10は独立して水素;C,−
C,アルキル;ヒドロキシ、C1C+アルキルアミノ、
ジ(C,−C4アルキル)アミン、C+C+アルコキシ
、アミノ、スルホ、カルボキシまたはハロ(クロロ、ブ
ロモ、フルオロまたはヨード;好1しくはクロロ、フル
オロまたはブロモ〕の好1しくは1−8個で置換されて
いるC、−C4アルキル;C3−C6シクロアルキル;
C,−C,アルコキシ:C+ G4354− アルキルチオ:アミノ;C,−C,アルキルアミノ;ジ
(C1−C4アルキル)アミノ;ハロ(クロロ、ブロモ
、フルオロ、またはヨード;好1しくはクロロ、フルオ
ロまたはブロモ);C+ C4アルカノールアミノ;
C,−C,アルカノ1 イルオキシ;カルボキシ; COC+ Ccアルキ
ル;ヒドロキシ;アミジノ:グアニジノ;フェニル;1
.2または8個のアミノ、ハロ(クロロ、ブロモ、フル
オロまたはヨード;好IL<はクロロ、フルオロ育たば
ブロモ)、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、C,−C
,アルキルまたはC,−C,アルコキシ基で置換すれた
フェニル:フェニル部分がフェニルに関して上述した1
−8個の置換分で置換されていて本よく、筐たアルキル
部分がC1−C,アルキルに関して上述した1−8個の
置換分で置換されていてもよいフェニル(C+ G4
)アルキル;ならびに複素環部分のへテロ原子が1−4
個の酸素、窒素または硫黄原子からなる群から選択され
、そして前記ヘテロアラルキル部分と組合さったアルキ
ル部分が1−6個の炭素原子t[するヘテロアリールお
よびヘテロアラルキル;からなる群から独立して選択さ
れるか、あるいはR6、R’ −fたはRloの二個が
一緒になって縮合胞和炭素項、縮合芳香族炭素環、縮合
非芳香族複素環あるいは縮合ヘテロ芳香族環であっても
よく、而して前記縮合環はBe、 B’lおよびR10
について先に定義した置換分1′!たは2個で置換され
ていてもよい;(b) ここで、炭素原子上で随意、C1−(:’4アルキル;
ヒドロキシ、C1−C,アルキルアミノ、ジ(CI
C4アルキル)アミン、C,−C,アルコキシ、アミノ
、スルホ、カルボキシまたはハロ(クロロ、ブロモ、フ
ルオロまたはヨード;好1しくはクロロ、フルオロまた
はブロモ)の好1しくは1−8個で置換されているC1
−C,アルキル:Cs Csシクロアルキル:C,−
c+アルコキシ;c’、 −c、アルキルチオ;アミノ
;C+ C4アルキルアミノ;ジ(C+ C4アル
キル)アミノ;ハロ(クロロ、ブロモ、フルオロ、t*
はヨード;好ましくはクロロ、フルオロ筐たはブロモ)
;C3−C+アルカノイルアミノ:C,−C,アルカノ
イルオキシ;カルボキシ: COに’I C4アル
キル;ヒドロキシ:アミジノ;グアニジノ:フェニル:
1,2’Eたは8イ固のアミノ、・・口(クロロ、ブロ
モ、フルオロまたはヨード;好マしくはクロロ、フルオ
ロまたはブロモ)、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、
C,−C4アルキルまたはC,−C4アル357− コキシ基で置換されたフェニル:フェニル部分がフェニ
ルに関して上述した1−8個の置換分で置換されていて
もよく、またアルキル部分がC,−C4アルキルに関し
て上述した1−8個の置換分で置換されていてもよいフ
ェニル(C8C4)アルキル;ならびに複素環部分のへ
テロ原子が1−4個の酸素、窒素1fCは硫黄原子から
なる群から選択され、そして前記ヘテロアラルキル部分
と組合さったアルキル部分が1−6個の炭素原子を有す
るか、あるいは任意に置換されて上記置換分1−2個で
置換されていてもよい縮合炭素環、複素環またはへテロ
芳香族環を形成する;から独立して選択される1−8個
の置換分で置換されていてもよい;(C) 358− ここで炭素原子上で随意Ct−C4アルキル:ヒドロキ
シ、G+ C4アルキルアミノ、ジ(C::+ C
aアルキル)アミノ、ct−(、I、アルコキシ、アミ
ン、スルホ、カルボキシまたはハロ(クロロ、ブロモ、
フルオロまたはヨード;好’EL<はクロロ、フルオロ
−またはブロモ)の好ましくは1−3個で置換されてい
るCI−C4アルキル;Cs Caシクロアルギル;
Cl−C4アルコキシ;C,−C,アルキルチオ;アミ
ノ; cI C4アルキルアミノ;ジ(CI (1
’4アルキル〕アミノ;ハロ(クロロ、ブロモ、フルオ
ロ、またはヨード;好′ましくはクロロ、フルオロまた
はブロモ):CI C4アルカノイルアミノ;(II
’、−C,1ルカノイルオキシ;カルボキシニーC−0
CI−C4アルキル:ヒドロキシ:アミジノ:グアニジ
ノ:フェニル;1.2または3個のアミノ、ハロ(クロ
ロ、ブロモ、フルオロまたはヨード;好箇しくはクロロ
、フルオロまたはブロモ)、ヒドロキシ、トリフルオロ
メチル、C,−C4アルキル筐たはC,−c+アルコキ
シ基で置換畑れたフェニル;フェニル部分がフェニルに
関して上述した1−8個の置換分で置換されていてもよ
く、またアルキル部分がC1−0番アルキルに関して上
述した1−8個の置換分で置換されていてもよいフェニ
ル((、’、−C4)アルキル;ならびに複素環部分の
へテロ原子が1−4個の酸素、窒素または硫黄原子から
なる群から選択され、そして前記ヘテロアラルキル部分
と組合さったアルキル部分が1−6個の炭素原子を有す
るか、あるいは上記置換分1−2個で置換されていても
よい縮合炭素環、複素環またはへテロ芳香族環を形成す
るように置換されていてもよい;から独立して選択され
る置換分1−2個で置換されていてもよい; C力 ここで炭素原子上において、cI−C4アルキル;ヒド
ロキシ、CI−C,アルキルアミノ、ジ(c、−C4ア
ルキル)アミノ、(:’I−(;’4アルコキシ、アミ
ン、スルホ、カルボキシマタはハロ(クロロ、ブロモ、
フルオロまたはヨード:好ましくはクロロ、フルオロま
たはブロモ)の好筐しくは1−8個で置換されているC
、−C,アルキル;C,−C,シクロアルキル;Ct−
C4アルコキシ: C,−C,アルキルチオ;アミノ:
CI C4アルキルアミノ;ジ(C1(1’4アル3
61− キル)アミノ;ハロ(クロロ、ブロモ、フルオロ、”g
iはヨード;好’EL<はクロロ、フルオロまたはブロ
モ);cI−C4アルカノールアミノ:C,−C番アル
カノイルオキシ;カルボキシ: COC+ Caア
ルキル;ヒドロキシ;アミジノ;グアニジノ;フェニル
;1.2または8個のアミノ、ハロ(クロロ、ブロモ、
フルオロまたはヨード;好筐しくハクロロ、フルオロ゛
またはブロモ)、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、C
,−C,アルキルまたはCt C4アルコキシ基で置
換されたフェニル;フェニル部分がフェニルに関して上
述した1−8個の置換分で置換されていてもよく、また
アルキル部分がCl−04アルキルに関して上述した1
−8個の置換分で置換されていてもよいフェニルCCr
C4)アルキル;ならびに複素一部分のへテロ原子
が1−4個の酸素、窒素または硫黄原子からなる群から
選択され、そして前記ヘテロアラル岑ル部分と組合さっ
たア362− ルキル部分が1−6個の炭素原子を有するヘテロアリー
ルおよびヘテロアラルキル;からなる群から独立1〜て
選択される置換分で置換されていてもよい; (g) ここで、Xはo、siたはNであり、RはC,−C4ア
ルキル;1−81固のヒドロキシ、アミン、C1C<ア
ルキルアミノ、ジ(CI C4)アルキルアミノ、C
,−C,アルコキシ、カルボキシ、ハロまたはスルホ基
で置換されたCI−C4アルキル:CA−C6シクロア
ルキル;CI C?4アルキルに関して上述した1−
8個の置換分で置換されていてもよいC,* C6シ
クロアルキル(CI C4)アルキル;フェニル;ア
ミノ、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、C,−
C,アルキル、C,−C,アルコキシ、C,−(、”4
アルキルアミノ、ジ(CI C4)アルキルアミノ、
カルボキシおよびスルホから独立して選択される置換分
1−8個で置換きれたフェニル;フェニル部分がフェニ
ルに関して上述した置換分1−3個で置換されていても
よく、またアルキル部分がC,−C,アルキルに関して
上述した置換分1−8個で置換されていてもよいフェニ
ル(に+ C<)アルキル;ならびにヘテロ原子が1
−4個の0,8またはN原子からなる群から選択され、
そしてヘテロアラルキルと組合さっているアルキル部分
が1−6個の炭素原子を有するヘテロアリールおよびヘ
テロアラルキル、而して該ヘテロアリールおよびヘテロ
アラルキル基は複素頂部分においてヒドロキシ、アミン
、ハロ、トリフルオロメチル、C,−C,アルキル、C
lO4アルコキシ、C+C+アルキルアミノ、ジ(CI
G4)アルキルアミノ、カルボキシおよびスルホか
ら独立して選択される置換分1−8個で、またアルキル
部分においてヒドロキシ、アミン、C,−C,アルキル
アミノ、ジ(CI C4)アルキルアミノ、C1C4
アルコキシ、カルボキシ、ハロおよびスルホから選択さ
れる置換分1−3個で置換されていてもよく;而して該
ヘテロ芳香族基は炭素原子において次のものから独立し
て選択さη、る置換分1個捷たはそれ以上で置換されて
いてもよく、該置換分はC1Csアルキル;ヒドロキシ
、アミノ、C,−C,アルキルアミノ、ジ((:’+
04アルキル)アミノ、c、−c、アルコキシ、スル
ホ、カルボキシまたはハロ(クロロ、ブロモ、フルオロ
またはヨード:好IL<はクロロ、フルオロまたはブロ
モ)の好1しくは1−8個で置換された(1’t C
4アルキル:Cs Coシクロアルキル;C,−C,
フルコキシ;C,−C,アルキルチオ;アミノ; C,
−C,アルキルアミノニジ(C,−C,アルキル)アミ
ノ;ハロ(クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨード=;
好1しくはクロロ、フルオロまた365− はブロモ);CI C4アルカノイルアミノ:C,−
C4アルカノイルオキシ;カルボキシ; COC+
04アルキル:ヒドロキシ;アミジノ;グアニジノ;
フェニル;アミノ、ハロ(クロロ、ブロモ、フルオロま
たはヨード;好−fL<はクロロ、フルオロまたはブロ
モ)、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、C,−C,ア
ルキルまたはC,−C4アルコキシ基1.2または8頁
で置換されたフェニル;フェニル部分がフェニルに関し
て上述した置換分1−8個で、またアルキル部分がC,
−C4アルキルに関して上述した置換分1−8個で置換
されていてもよいフェニルCC+ C<)アルキル;
ならびにヘテロアリールまたはヘテロアラルキル、而し
て上記複素環部分のへテロ原子は1−4個の酸素、窒素
または硫黄原子からなる群から選択され、そして該ヘテ
ロアラルキル部分が1−6個の炭素原子を有するかまた
は任意に置換されて上記置換分1−2個で置換されてい
ても366− よい縮合炭素環、復累墳またはへテロ芳香環を形成して
いてもよい;である; ここでXはO,SまたはNRであり、RはCI−C,ア
ルキル;1−3個のヒドロキシ、アミン、C1−04ア
ルキルアミノ、ジ(CI 04)アルキルアミノ、C
,−C,アルコキシ、カルボキシ、−・口またはスルホ
基で置換されたC、 −C。
C,アルキル;ヒドロキシ、C1C+アルキルアミノ、
ジ(C,−C4アルキル)アミン、C+C+アルコキシ
、アミノ、スルホ、カルボキシまたはハロ(クロロ、ブ
ロモ、フルオロまたはヨード;好1しくはクロロ、フル
オロまたはブロモ〕の好1しくは1−8個で置換されて
いるC、−C4アルキル;C3−C6シクロアルキル;
C,−C,アルコキシ:C+ G4354− アルキルチオ:アミノ;C,−C,アルキルアミノ;ジ
(C1−C4アルキル)アミノ;ハロ(クロロ、ブロモ
、フルオロ、またはヨード;好1しくはクロロ、フルオ
ロまたはブロモ);C+ C4アルカノールアミノ;
C,−C,アルカノ1 イルオキシ;カルボキシ; COC+ Ccアルキ
ル;ヒドロキシ;アミジノ:グアニジノ;フェニル;1
.2または8個のアミノ、ハロ(クロロ、ブロモ、フル
オロまたはヨード;好IL<はクロロ、フルオロ育たば
ブロモ)、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、C,−C
,アルキルまたはC,−C,アルコキシ基で置換すれた
フェニル:フェニル部分がフェニルに関して上述した1
−8個の置換分で置換されていて本よく、筐たアルキル
部分がC1−C,アルキルに関して上述した1−8個の
置換分で置換されていてもよいフェニル(C+ G4
)アルキル;ならびに複素環部分のへテロ原子が1−4
個の酸素、窒素または硫黄原子からなる群から選択され
、そして前記ヘテロアラルキル部分と組合さったアルキ
ル部分が1−6個の炭素原子t[するヘテロアリールお
よびヘテロアラルキル;からなる群から独立して選択さ
れるか、あるいはR6、R’ −fたはRloの二個が
一緒になって縮合胞和炭素項、縮合芳香族炭素環、縮合
非芳香族複素環あるいは縮合ヘテロ芳香族環であっても
よく、而して前記縮合環はBe、 B’lおよびR10
について先に定義した置換分1′!たは2個で置換され
ていてもよい;(b) ここで、炭素原子上で随意、C1−(:’4アルキル;
ヒドロキシ、C1−C,アルキルアミノ、ジ(CI
C4アルキル)アミン、C,−C,アルコキシ、アミノ
、スルホ、カルボキシまたはハロ(クロロ、ブロモ、フ
ルオロまたはヨード;好1しくはクロロ、フルオロまた
はブロモ)の好1しくは1−8個で置換されているC1
−C,アルキル:Cs Csシクロアルキル:C,−
c+アルコキシ;c’、 −c、アルキルチオ;アミノ
;C+ C4アルキルアミノ;ジ(C+ C4アル
キル)アミノ;ハロ(クロロ、ブロモ、フルオロ、t*
はヨード;好ましくはクロロ、フルオロ筐たはブロモ)
;C3−C+アルカノイルアミノ:C,−C,アルカノ
イルオキシ;カルボキシ: COに’I C4アル
キル;ヒドロキシ:アミジノ;グアニジノ:フェニル:
1,2’Eたは8イ固のアミノ、・・口(クロロ、ブロ
モ、フルオロまたはヨード;好マしくはクロロ、フルオ
ロまたはブロモ)、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、
C,−C4アルキルまたはC,−C4アル357− コキシ基で置換されたフェニル:フェニル部分がフェニ
ルに関して上述した1−8個の置換分で置換されていて
もよく、またアルキル部分がC,−C4アルキルに関し
て上述した1−8個の置換分で置換されていてもよいフ
ェニル(C8C4)アルキル;ならびに複素環部分のへ
テロ原子が1−4個の酸素、窒素1fCは硫黄原子から
なる群から選択され、そして前記ヘテロアラルキル部分
と組合さったアルキル部分が1−6個の炭素原子を有す
るか、あるいは任意に置換されて上記置換分1−2個で
置換されていてもよい縮合炭素環、複素環またはへテロ
芳香族環を形成する;から独立して選択される1−8個
の置換分で置換されていてもよい;(C) 358− ここで炭素原子上で随意Ct−C4アルキル:ヒドロキ
シ、G+ C4アルキルアミノ、ジ(C::+ C
aアルキル)アミノ、ct−(、I、アルコキシ、アミ
ン、スルホ、カルボキシまたはハロ(クロロ、ブロモ、
フルオロまたはヨード;好’EL<はクロロ、フルオロ
−またはブロモ)の好ましくは1−3個で置換されてい
るCI−C4アルキル;Cs Caシクロアルギル;
Cl−C4アルコキシ;C,−C,アルキルチオ;アミ
ノ; cI C4アルキルアミノ;ジ(CI (1
’4アルキル〕アミノ;ハロ(クロロ、ブロモ、フルオ
ロ、またはヨード;好′ましくはクロロ、フルオロまた
はブロモ):CI C4アルカノイルアミノ;(II
’、−C,1ルカノイルオキシ;カルボキシニーC−0
CI−C4アルキル:ヒドロキシ:アミジノ:グアニジ
ノ:フェニル;1.2または3個のアミノ、ハロ(クロ
ロ、ブロモ、フルオロまたはヨード;好箇しくはクロロ
、フルオロまたはブロモ)、ヒドロキシ、トリフルオロ
メチル、C,−C4アルキル筐たはC,−c+アルコキ
シ基で置換畑れたフェニル;フェニル部分がフェニルに
関して上述した1−8個の置換分で置換されていてもよ
く、またアルキル部分がC1−0番アルキルに関して上
述した1−8個の置換分で置換されていてもよいフェニ
ル((、’、−C4)アルキル;ならびに複素環部分の
へテロ原子が1−4個の酸素、窒素または硫黄原子から
なる群から選択され、そして前記ヘテロアラルキル部分
と組合さったアルキル部分が1−6個の炭素原子を有す
るか、あるいは上記置換分1−2個で置換されていても
よい縮合炭素環、複素環またはへテロ芳香族環を形成す
るように置換されていてもよい;から独立して選択され
る置換分1−2個で置換されていてもよい; C力 ここで炭素原子上において、cI−C4アルキル;ヒド
ロキシ、CI−C,アルキルアミノ、ジ(c、−C4ア
ルキル)アミノ、(:’I−(;’4アルコキシ、アミ
ン、スルホ、カルボキシマタはハロ(クロロ、ブロモ、
フルオロまたはヨード:好ましくはクロロ、フルオロま
たはブロモ)の好筐しくは1−8個で置換されているC
、−C,アルキル;C,−C,シクロアルキル;Ct−
C4アルコキシ: C,−C,アルキルチオ;アミノ:
CI C4アルキルアミノ;ジ(C1(1’4アル3
61− キル)アミノ;ハロ(クロロ、ブロモ、フルオロ、”g
iはヨード;好’EL<はクロロ、フルオロまたはブロ
モ);cI−C4アルカノールアミノ:C,−C番アル
カノイルオキシ;カルボキシ: COC+ Caア
ルキル;ヒドロキシ;アミジノ;グアニジノ;フェニル
;1.2または8個のアミノ、ハロ(クロロ、ブロモ、
フルオロまたはヨード;好筐しくハクロロ、フルオロ゛
またはブロモ)、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、C
,−C,アルキルまたはCt C4アルコキシ基で置
換されたフェニル;フェニル部分がフェニルに関して上
述した1−8個の置換分で置換されていてもよく、また
アルキル部分がCl−04アルキルに関して上述した1
−8個の置換分で置換されていてもよいフェニルCCr
C4)アルキル;ならびに複素一部分のへテロ原子
が1−4個の酸素、窒素または硫黄原子からなる群から
選択され、そして前記ヘテロアラル岑ル部分と組合さっ
たア362− ルキル部分が1−6個の炭素原子を有するヘテロアリー
ルおよびヘテロアラルキル;からなる群から独立1〜て
選択される置換分で置換されていてもよい; (g) ここで、Xはo、siたはNであり、RはC,−C4ア
ルキル;1−81固のヒドロキシ、アミン、C1C<ア
ルキルアミノ、ジ(CI C4)アルキルアミノ、C
,−C,アルコキシ、カルボキシ、ハロまたはスルホ基
で置換されたCI−C4アルキル:CA−C6シクロア
ルキル;CI C?4アルキルに関して上述した1−
8個の置換分で置換されていてもよいC,* C6シ
クロアルキル(CI C4)アルキル;フェニル;ア
ミノ、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、C,−
C,アルキル、C,−C,アルコキシ、C,−(、”4
アルキルアミノ、ジ(CI C4)アルキルアミノ、
カルボキシおよびスルホから独立して選択される置換分
1−8個で置換きれたフェニル;フェニル部分がフェニ
ルに関して上述した置換分1−3個で置換されていても
よく、またアルキル部分がC,−C,アルキルに関して
上述した置換分1−8個で置換されていてもよいフェニ
ル(に+ C<)アルキル;ならびにヘテロ原子が1
−4個の0,8またはN原子からなる群から選択され、
そしてヘテロアラルキルと組合さっているアルキル部分
が1−6個の炭素原子を有するヘテロアリールおよびヘ
テロアラルキル、而して該ヘテロアリールおよびヘテロ
アラルキル基は複素頂部分においてヒドロキシ、アミン
、ハロ、トリフルオロメチル、C,−C,アルキル、C
lO4アルコキシ、C+C+アルキルアミノ、ジ(CI
G4)アルキルアミノ、カルボキシおよびスルホか
ら独立して選択される置換分1−8個で、またアルキル
部分においてヒドロキシ、アミン、C,−C,アルキル
アミノ、ジ(CI C4)アルキルアミノ、C1C4
アルコキシ、カルボキシ、ハロおよびスルホから選択さ
れる置換分1−3個で置換されていてもよく;而して該
ヘテロ芳香族基は炭素原子において次のものから独立し
て選択さη、る置換分1個捷たはそれ以上で置換されて
いてもよく、該置換分はC1Csアルキル;ヒドロキシ
、アミノ、C,−C,アルキルアミノ、ジ((:’+
04アルキル)アミノ、c、−c、アルコキシ、スル
ホ、カルボキシまたはハロ(クロロ、ブロモ、フルオロ
またはヨード:好IL<はクロロ、フルオロまたはブロ
モ)の好1しくは1−8個で置換された(1’t C
4アルキル:Cs Coシクロアルキル;C,−C,
フルコキシ;C,−C,アルキルチオ;アミノ; C,
−C,アルキルアミノニジ(C,−C,アルキル)アミ
ノ;ハロ(クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨード=;
好1しくはクロロ、フルオロまた365− はブロモ);CI C4アルカノイルアミノ:C,−
C4アルカノイルオキシ;カルボキシ; COC+
04アルキル:ヒドロキシ;アミジノ;グアニジノ;
フェニル;アミノ、ハロ(クロロ、ブロモ、フルオロま
たはヨード;好−fL<はクロロ、フルオロまたはブロ
モ)、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、C,−C,ア
ルキルまたはC,−C4アルコキシ基1.2または8頁
で置換されたフェニル;フェニル部分がフェニルに関し
て上述した置換分1−8個で、またアルキル部分がC,
−C4アルキルに関して上述した置換分1−8個で置換
されていてもよいフェニルCC+ C<)アルキル;
ならびにヘテロアリールまたはヘテロアラルキル、而し
て上記複素環部分のへテロ原子は1−4個の酸素、窒素
または硫黄原子からなる群から選択され、そして該ヘテ
ロアラルキル部分が1−6個の炭素原子を有するかまた
は任意に置換されて上記置換分1−2個で置換されてい
ても366− よい縮合炭素環、復累墳またはへテロ芳香環を形成して
いてもよい;である; ここでXはO,SまたはNRであり、RはCI−C,ア
ルキル;1−3個のヒドロキシ、アミン、C1−04ア
ルキルアミノ、ジ(CI 04)アルキルアミノ、C
,−C,アルコキシ、カルボキシ、−・口またはスルホ
基で置換されたC、 −C。
アルキル;C3−C6シクロアルキル;C,−C,アル
キルに関して上述した1−8個の置換分で置換されてい
てもよいCs C6シクロアルキル(C1−C4)ア
ルキル;フェニル;アミノ、ハロ、ヒドロキシ、トリフ
ルオロメチル、C9−C4アルキル、C7−〇4アルコ
キシ、C,−C4アルキルアミノ、ジ(CI G4)
アルキルアミノ、カルボキシおよびスルホから独立して
選択される置換分1−8個で置換されたフェニル:フェ
ニル部分がフェニルに関して上述した置換分1−8個で
置換されていてもよく、またアルキル部分がC,−(1
’4アルキルに関して上述した置換分1−8個で置換さ
れていてもよいフェニル(CI C4)アルキル;ナ
ラびにヘテロ原子が1−4個のO,S−tたはN原子か
らなる群から選択され、そしてヘテロアラルキルと組合
さっているアルキル部分が1−6個の炭素原子を有する
ヘテロアリールおよびヘテロアラルキル、而して該ヘテ
ロアリールおよびヘテロアラルキル基は複素頂部分にお
いてヒドロキシ、アミノ、ハロ、トリフルオロメチル、
C,−C,アルキル、C,−C47にコキシ、Cl−C
4アルキルアミノ、ジ(C8−C<)アルキルアミノ、
カルボキシおよびスルホから独立して選択される置換分
1−3個で、またアルキル部分においてヒドロキシ、ア
ミノ、C,−C,アルキルアミノ、ジC1−C4)アル
キルアミノ、C,−C,アルコキシ、カルボキシ、ハロ
およびスルホから選択される置換分1−8個で置換され
ていてもよく;而して該へテロ芳香族基は炭素原子にお
いて次のものから独立して選択される置換分1個またけ
それ以上で置換されていてもよく、該置換分はC,−C
,アルキル;ヒドロキシ、アミノ、C,−C,アルキル
アミノ、ジCC+ C4アルキル)アミノ、C,−C
,アルコキシ、スルホ、カルボキシまたはハロ(クロロ
、ブロモ、フルオロまタハヨード;好筐しくはクロロ、
フルオロまたはブロモ)の好ましくは1−8個で置換さ
れたC、−C4アルキル;C3Csシクロアルキル;
C,−C,アルコキシ;C,−C4アルキルチオ;アミ
ノ; C,−C,アルキルアミノ;ジCc、−369− C,アルキル)アミノ;ハロ(クロロ、ブロモ、フルオ
ロまたはヨード:好−ましくはクロロ、フルオロまたは
ブロモ);C,−C4アルカノイルアミノ:C1C4ア
ルカノイルオキシ;カルボキシ: C0C104アル
キル;ヒドロキシ;アミジノ;グアニジノ;フェニル;
アミノ、ハロ(クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨード
;好’EL<LIJクロロ、フルオロまたはブロモ)、
ヒドロキシ、トリフルオロメチル、CI に’4アル
キルまたはC1−C,アルコキシ基1.2または8個で
置換されたフェニル;フェニル部分がフェニルに関して
上述した置換分1−8個で、1だアルキル部分がC,−
C,アルキル(関して上述した置換分1−8個で置換さ
れていてもよいフェニルCC+ Ca)アルキル;ナ
ラびにヘテロアリールまだはヘテロアラルキル、而して
上記複素頂部分のへテロ原子が1−4個の酸素、窒素ま
たは硫黄原子からなる群から選択され、そして該ヘテロ
アラルキ390− ル部分が1−6個の炭素原子を有する:である;そして
ここで、RはCt−C,アルキル;1−8個のヒドロキ
シ、アミノ、CI C4アルキルアミノ、ジ(CI
C4)アルキルアミノ、C,−C,アルコキシ、カルボ
キシ、ハロまたはスルホ基で置換されたC、−C,アル
キル:cs−C6シクロアルキル; C,−C,アルキ
ルに関して上述した1−8個の置換分で置換されていて
もよいCs Cmシクロアルキル(C,04)フルキ
ル;フェニル:アミノ、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオ
ロメチル、CI G4アルキル、C1C4アルコキシ
、C,−C,アルギルアミノ、ジ(CI−0番)アルキ
ルアミノ、カルボキシおよびスルホから独立して選択さ
れる置換分1−8個で置換されたフェニル;フェニル部
分がフェニルに関して上述した置換分1−8個で置換さ
れていてもよく、1だアルキル部分がC1−C,アルキ
ルに関して上述した置換分1−8個で置換されていても
よいフェニル(CI−C4)アルキル;ならびにペテロ
原子が1−4個のOlSまたはN原子からなる群から選
択され、そしてヘテロアラルキルと組合さっているアル
キル部分が1−6個の炭素原子を有するヘテロアリール
およびヘテロアラルキル、而して該ヘテロアリールおよ
びヘテロアラルキル基は複素環部分においてヒドロキシ
、アミノ、ハロ、トリフルオロメチル、C,−C4アル
キル、C,−C4アルコキシ、C,−C,アルキルアミ
ノ、ジ(CI−G4)アルキルアミノ、カルボキシおよ
びスルホから独立して選択される置換分1−8個で、ま
たアルキル部分においてヒドロキシ、アミノ、C,−0
4アルキルアミノ、ジCCx Ca)アルキルアミノ
、Ct −04アルコキシ、カルボキシ、ハロオヨびス
ルホから選択される置換分1−8個で置換されていても
よい;である。RおよびRt基はまた一緒になって縮合
複素環またはへテロ芳香族環を形成していてもよい。上
記の好ましい態様において、好ましい化合物はAが−(
Cん)4−(ルは1または2である)であり、最も好ま
しくはAが−CHp−であり、そして(a) R’お
よびR8が一緒になってを示し、あるいは(6) R
”は水素であり、そしてRtは水?H Raが水素であり、そしてR1がCHsCH−である化
合物、殊に絶対配位SR,6S、SRを有する化合物が
特373− に好ましい。
キルに関して上述した1−8個の置換分で置換されてい
てもよいCs C6シクロアルキル(C1−C4)ア
ルキル;フェニル;アミノ、ハロ、ヒドロキシ、トリフ
ルオロメチル、C9−C4アルキル、C7−〇4アルコ
キシ、C,−C4アルキルアミノ、ジ(CI G4)
アルキルアミノ、カルボキシおよびスルホから独立して
選択される置換分1−8個で置換されたフェニル:フェ
ニル部分がフェニルに関して上述した置換分1−8個で
置換されていてもよく、またアルキル部分がC,−(1
’4アルキルに関して上述した置換分1−8個で置換さ
れていてもよいフェニル(CI C4)アルキル;ナ
ラびにヘテロ原子が1−4個のO,S−tたはN原子か
らなる群から選択され、そしてヘテロアラルキルと組合
さっているアルキル部分が1−6個の炭素原子を有する
ヘテロアリールおよびヘテロアラルキル、而して該ヘテ
ロアリールおよびヘテロアラルキル基は複素頂部分にお
いてヒドロキシ、アミノ、ハロ、トリフルオロメチル、
C,−C,アルキル、C,−C47にコキシ、Cl−C
4アルキルアミノ、ジ(C8−C<)アルキルアミノ、
カルボキシおよびスルホから独立して選択される置換分
1−3個で、またアルキル部分においてヒドロキシ、ア
ミノ、C,−C,アルキルアミノ、ジC1−C4)アル
キルアミノ、C,−C,アルコキシ、カルボキシ、ハロ
およびスルホから選択される置換分1−8個で置換され
ていてもよく;而して該へテロ芳香族基は炭素原子にお
いて次のものから独立して選択される置換分1個またけ
それ以上で置換されていてもよく、該置換分はC,−C
,アルキル;ヒドロキシ、アミノ、C,−C,アルキル
アミノ、ジCC+ C4アルキル)アミノ、C,−C
,アルコキシ、スルホ、カルボキシまたはハロ(クロロ
、ブロモ、フルオロまタハヨード;好筐しくはクロロ、
フルオロまたはブロモ)の好ましくは1−8個で置換さ
れたC、−C4アルキル;C3Csシクロアルキル;
C,−C,アルコキシ;C,−C4アルキルチオ;アミ
ノ; C,−C,アルキルアミノ;ジCc、−369− C,アルキル)アミノ;ハロ(クロロ、ブロモ、フルオ
ロまたはヨード:好−ましくはクロロ、フルオロまたは
ブロモ);C,−C4アルカノイルアミノ:C1C4ア
ルカノイルオキシ;カルボキシ: C0C104アル
キル;ヒドロキシ;アミジノ;グアニジノ;フェニル;
アミノ、ハロ(クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨード
;好’EL<LIJクロロ、フルオロまたはブロモ)、
ヒドロキシ、トリフルオロメチル、CI に’4アル
キルまたはC1−C,アルコキシ基1.2または8個で
置換されたフェニル;フェニル部分がフェニルに関して
上述した置換分1−8個で、1だアルキル部分がC,−
C,アルキル(関して上述した置換分1−8個で置換さ
れていてもよいフェニルCC+ Ca)アルキル;ナ
ラびにヘテロアリールまだはヘテロアラルキル、而して
上記複素頂部分のへテロ原子が1−4個の酸素、窒素ま
たは硫黄原子からなる群から選択され、そして該ヘテロ
アラルキ390− ル部分が1−6個の炭素原子を有する:である;そして
ここで、RはCt−C,アルキル;1−8個のヒドロキ
シ、アミノ、CI C4アルキルアミノ、ジ(CI
C4)アルキルアミノ、C,−C,アルコキシ、カルボ
キシ、ハロまたはスルホ基で置換されたC、−C,アル
キル:cs−C6シクロアルキル; C,−C,アルキ
ルに関して上述した1−8個の置換分で置換されていて
もよいCs Cmシクロアルキル(C,04)フルキ
ル;フェニル:アミノ、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオ
ロメチル、CI G4アルキル、C1C4アルコキシ
、C,−C,アルギルアミノ、ジ(CI−0番)アルキ
ルアミノ、カルボキシおよびスルホから独立して選択さ
れる置換分1−8個で置換されたフェニル;フェニル部
分がフェニルに関して上述した置換分1−8個で置換さ
れていてもよく、1だアルキル部分がC1−C,アルキ
ルに関して上述した置換分1−8個で置換されていても
よいフェニル(CI−C4)アルキル;ならびにペテロ
原子が1−4個のOlSまたはN原子からなる群から選
択され、そしてヘテロアラルキルと組合さっているアル
キル部分が1−6個の炭素原子を有するヘテロアリール
およびヘテロアラルキル、而して該ヘテロアリールおよ
びヘテロアラルキル基は複素環部分においてヒドロキシ
、アミノ、ハロ、トリフルオロメチル、C,−C4アル
キル、C,−C4アルコキシ、C,−C,アルキルアミ
ノ、ジ(CI−G4)アルキルアミノ、カルボキシおよ
びスルホから独立して選択される置換分1−8個で、ま
たアルキル部分においてヒドロキシ、アミノ、C,−0
4アルキルアミノ、ジCCx Ca)アルキルアミノ
、Ct −04アルコキシ、カルボキシ、ハロオヨびス
ルホから選択される置換分1−8個で置換されていても
よい;である。RおよびRt基はまた一緒になって縮合
複素環またはへテロ芳香族環を形成していてもよい。上
記の好ましい態様において、好ましい化合物はAが−(
Cん)4−(ルは1または2である)であり、最も好ま
しくはAが−CHp−であり、そして(a) R’お
よびR8が一緒になってを示し、あるいは(6) R
”は水素であり、そしてRtは水?H Raが水素であり、そしてR1がCHsCH−である化
合物、殊に絶対配位SR,6S、SRを有する化合物が
特373− に好ましい。
そして
は項に少くとも1個の窒素を含有する置換分を有するか
または有しないモノ−、ビーまたは多環式芳香族複素環
基を示し、而して該環は環炭素原子を経てAに結合し、
そして基Rsで四級化されている環窒素を有している〕
を有する化合物またはその製薬上許容し得る塩が提供さ
れる。
または有しないモノ−、ビーまたは多環式芳香族複素環
基を示し、而して該環は環炭素原子を経てAに結合し、
そして基Rsで四級化されている環窒素を有している〕
を有する化合物またはその製薬上許容し得る塩が提供さ
れる。
式(1)の化合物は強力な抗菌剤またはかかる抗菌剤の
製造に有用な中間体である。
製造に有用な中間体である。
本発明にはまた上記の新規なカルバペネム誘導体の製法
および製薬上許容し得る担体または希釈剤と組合せて生
物学的に活性なカルバペネム誘導体を含有する製薬組成
物が−3フ← 包含される。
および製薬上許容し得る担体または希釈剤と組合せて生
物学的に活性なカルバペネム誘導体を含有する製薬組成
物が−3フ← 包含される。
上記一般式(1)の新規化合物はカルバにネム核υ
を含有し、それで1−カルバー2−−!!ネムー8−カ
ルボン酸誘導体と称することもできる。あるいはまた、
化合物は基本構造 υ を有するともみなすことができ、7−オキソ−1−アザ
ビシクロ(8,2,0)ヘプト−2−エン−2−カルボ
ン酸誘導体と称することもできる。本発明は、5,6−
プロトンの相対立体化学がシスならびにトランスである
化合物を包含するが、好ましい化合物はチェナマイシン
の場合の如<、5R,6SCトランス)立体化学を有し
ている。
ルボン酸誘導体と称することもできる。あるいはまた、
化合物は基本構造 υ を有するともみなすことができ、7−オキソ−1−アザ
ビシクロ(8,2,0)ヘプト−2−エン−2−カルボ
ン酸誘導体と称することもできる。本発明は、5,6−
プロトンの相対立体化学がシスならびにトランスである
化合物を包含するが、好ましい化合物はチェナマイシン
の場合の如<、5R,6SCトランス)立体化学を有し
ている。
式(1)の化合物は6−位に置換分を有していないかま
たは先に他のカルバペネム誘導体について開示された置
換基により置換されていてもよい。更に詳しくは、R8
は水素であり、そしてR1は水素筐たは例えば欧州特許
出願第8&869号(7?6の定義を参照)に開示され
た非水素置換分であり得る。あるいはまた、Raおよび
R1は一緒になってCv Cxoアルキリデン筐たは
例えばヒドロキシで置換されたCt C1oアルキリ
デンである。
たは先に他のカルバペネム誘導体について開示された置
換基により置換されていてもよい。更に詳しくは、R8
は水素であり、そしてR1は水素筐たは例えば欧州特許
出願第8&869号(7?6の定義を参照)に開示され
た非水素置換分であり得る。あるいはまた、Raおよび
R1は一緒になってCv Cxoアルキリデン筐たは
例えばヒドロキシで置換されたCt C1oアルキリ
デンである。
式(1)の化合物はまた1−位に置換分を有していない
場合もあり得る( R15=H)、また他のカルバ(ネ
ム誘導体について先に記載した置換基で置換されていて
もよい。更に詳しくは、R”は水素または例えば欧州特
許出願第64゜917号(その中のR” またはR2の
定義を参照のこと)または米国特許m4,850,68
1号に開示されている非水素の1−置換分のいずれであ
ってもよい。好ましい非水素R”置換分にはc、 −c
mアルキル、最も好1しくはメチル;フェニル;および
フェニル(c+ Cs)アルキルが包含される。非水
素R”置換分はα−またはβ−配位であってよく、本発
明は個々のα−およびβ−異性体ならびにこれらの混合
物を包含することが企図されている。最も好筐しい1−
置換化合物はβ−配位を有する化合物、殊にβ−メチル
置置換を有する化合物である。
場合もあり得る( R15=H)、また他のカルバ(ネ
ム誘導体について先に記載した置換基で置換されていて
もよい。更に詳しくは、R”は水素または例えば欧州特
許出願第64゜917号(その中のR” またはR2の
定義を参照のこと)または米国特許m4,850,68
1号に開示されている非水素の1−置換分のいずれであ
ってもよい。好ましい非水素R”置換分にはc、 −c
mアルキル、最も好1しくはメチル;フェニル;および
フェニル(c+ Cs)アルキルが包含される。非水
素R”置換分はα−またはβ−配位であってよく、本発
明は個々のα−およびβ−異性体ならびにこれらの混合
物を包含することが企図されている。最も好筐しい1−
置換化合物はβ−配位を有する化合物、殊にβ−メチル
置置換を有する化合物である。
R″、R8およびRI5についての定義を詳述すると:
(α) 脂訪族「アルキル」、「アルケニル」および「
アルキニル」は1−10個の炭素原子、好ましくは1−
6個、最も好ましくは1−4個を有する直鎖または有枝
鎖であり;例えはシクロアルキルアルキル、ヘテロアラ
ルキルまたはアルケニルにおける如く他の置換分の場合
アルキル、アル−37’7− ケニルおよびアルキニル基は好ましくは1−6個、最も
好1しくは1−4個の炭素原子を含有する。
(α) 脂訪族「アルキル」、「アルケニル」および「
アルキニル」は1−10個の炭素原子、好ましくは1−
6個、最も好ましくは1−4個を有する直鎖または有枝
鎖であり;例えはシクロアルキルアルキル、ヘテロアラ
ルキルまたはアルケニルにおける如く他の置換分の場合
アルキル、アル−37’7− ケニルおよびアルキニル基は好ましくは1−6個、最も
好1しくは1−4個の炭素原子を含有する。
(b)「ヘテロアリール」は1−4個o□、 N”fた
はS原子を含有するモノ−、ピーおよびボIJ項式芳香
族複素環、物見ばチェニル、フリル、チアジアゾリル、
オキサジアゾリル、トリアゾリル、インチアゾリル、チ
アゾリル、イミダゾリル、イソオキサシリル、テトラゾ
リル、オキサシリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジ
ニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル等を包含す
る。
はS原子を含有するモノ−、ピーおよびボIJ項式芳香
族複素環、物見ばチェニル、フリル、チアジアゾリル、
オキサジアゾリル、トリアゾリル、インチアゾリル、チ
アゾリル、イミダゾリル、イソオキサシリル、テトラゾ
リル、オキサシリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジ
ニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル等を包含す
る。
(C)「ヘテロシクリル」は1−4個のQ、S−1:、
たはN原子を含有するモノ−、ビーおよびポリ環式飽和
もしくは不飽和非芳香族複素環基を包含し;好lしいの
は5−′!たは6−員環複素項例えばモルホリニル、ピ
ラゾニル、ピペリジル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル
、イミダゾリニル、イミダゾリジル、ピロリニル、ピロ
リジニル等テアル。
たはN原子を含有するモノ−、ビーおよびポリ環式飽和
もしくは不飽和非芳香族複素環基を包含し;好lしいの
は5−′!たは6−員環複素項例えばモルホリニル、ピ
ラゾニル、ピペリジル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル
、イミダゾリニル、イミダゾリジル、ピロリニル、ピロ
リジニル等テアル。
378−
(d) r−・口」はクロロ、ブロモ、フルオロおよ
びヨードを包含し、クロロおよびブロモが好ましい。
びヨードを包含し、クロロおよびブロモが好ましい。
「通常の容易に除去し得るカルボキシル保護基」なる用
語は、下記の反応工程でカルボキシル基を保護するのに
使用され、かつ、所望により、分子の残りの部分に認め
るに足る破壊を生じない方法例えば化学的または酸素加
水分解、温和な条件下に化学還元剤での処理、紫外線照
射での処理、紫外線照射または接触水添により除去し得
る既知のエステル基を称する。このようなエステル保護
基の例には、ベンズヒドリル、p−ニトロベンジル、2
−ナフチルメチル、アリル、ベンジル、トリクロロエチ
ル、シリル例えばトリメチルシリル、フェナシル、p−
メトキシベンジル、アセトニトリル、O−ニトロベンジ
ル、4−ピリジルメチルおよび(1+ Caアルキル
例えばメチル、エチル筐たはt−ブチルが包含される。
語は、下記の反応工程でカルボキシル基を保護するのに
使用され、かつ、所望により、分子の残りの部分に認め
るに足る破壊を生じない方法例えば化学的または酸素加
水分解、温和な条件下に化学還元剤での処理、紫外線照
射での処理、紫外線照射または接触水添により除去し得
る既知のエステル基を称する。このようなエステル保護
基の例には、ベンズヒドリル、p−ニトロベンジル、2
−ナフチルメチル、アリル、ベンジル、トリクロロエチ
ル、シリル例えばトリメチルシリル、フェナシル、p−
メトキシベンジル、アセトニトリル、O−ニトロベンジ
ル、4−ピリジルメチルおよび(1+ Caアルキル
例えばメチル、エチル筐たはt−ブチルが包含される。
このような保護基には、生理学的条件下に加水分解され
る基例えばピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル
、フタリジル、インダニルおよびメトキシメチルも包含
される。荷に有利なカルボキシル保護基は接触水添によ
り容易に除去し得るp−ニトロベンジルである。
る基例えばピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル
、フタリジル、インダニルおよびメトキシメチルも包含
される。荷に有利なカルボキシル保護基は接触水添によ
り容易に除去し得るp−ニトロベンジルである。
上記の製薬上許容し得る塩には無毒性酸付加塩例えば鉱
酸例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、りん酸、硫
酸等との塩および有機酸例えばマレイン酸、酢酸、クエ
ン酸、コハク酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデ
ル酸、アスコルビン酸、乳酸、グルコン酸およびリンゴ
酸との塩が包含される。酸付加塩の形態の式(1)の化
合物は 。
酸例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、りん酸、硫
酸等との塩および有機酸例えばマレイン酸、酢酸、クエ
ン酸、コハク酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデ
ル酸、アスコルビン酸、乳酸、グルコン酸およびリンゴ
酸との塩が包含される。酸付加塩の形態の式(1)の化
合物は 。
υ
CR”はHまたは保護基であり、!ツは酸アニオンを示
す〕と記載することができる。対アニオンX■は治療用
投与のための製薬上許容し得る塩を提供するように選択
することができるが、式(1)の中間体化合物の場合X
Oは有毒性アニオンであってもよい。この場合、イオン
は次に除去するかまたは製薬上許容し得るアニオンで置
き換えて治療用の活性最終生成物を形成させることがで
きる。RI基筐たはBs基または に酸性筐たは塩基性基が存在する場合、本発明はこれら
の官能基の適当な塩基または酸塩例えば塩基性基の場合
酸付加塩、および酸性基の場合金属塩(例、ナ)IIウ
ム、カリウム、カルシウムおよびアルミニウム)、アン
モニウム塩および無毒性アミン(例、トリアルキルアミ
ン、プロ力イン、ジベンジルアミン、1−エフエナミン
、N−ベンジル−β−フェネチルアミン、N、N′−ジ
ベンジルエチレンジ3Bl− アミン等)との塩をも包含し得る。
す〕と記載することができる。対アニオンX■は治療用
投与のための製薬上許容し得る塩を提供するように選択
することができるが、式(1)の中間体化合物の場合X
Oは有毒性アニオンであってもよい。この場合、イオン
は次に除去するかまたは製薬上許容し得るアニオンで置
き換えて治療用の活性最終生成物を形成させることがで
きる。RI基筐たはBs基または に酸性筐たは塩基性基が存在する場合、本発明はこれら
の官能基の適当な塩基または酸塩例えば塩基性基の場合
酸付加塩、および酸性基の場合金属塩(例、ナ)IIウ
ム、カリウム、カルシウムおよびアルミニウム)、アン
モニウム塩および無毒性アミン(例、トリアルキルアミ
ン、プロ力イン、ジベンジルアミン、1−エフエナミン
、N−ベンジル−β−フェネチルアミン、N、N′−ジ
ベンジルエチレンジ3Bl− アミン等)との塩をも包含し得る。
R2が水素、陰イオン電荷または生理学的にカロ水分解
可能なエステル基である式(1)の1ζ合物はその製薬
上客用し得る塩と共に抗菌剤として有用である。式(1
)の残りの化合物は、上記の生物学的に活性な化合物に
変換され得る有用な中間体である。
可能なエステル基である式(1)の1ζ合物はその製薬
上客用し得る塩と共に抗菌剤として有用である。式(1
)の残りの化合物は、上記の生物学的に活性な化合物に
変換され得る有用な中間体である。
本発明の好適な態様にはR8が水素であり、そしてR1
H C1hCH−である化合物が包含される。このサブクラ
スのH うちで、好ましい化合物は、RIがcHscH−である
化合物であり、最も好ましい化合物は絶対配位5R,6
8゜8Rを有している。
H C1hCH−である化合物が包含される。このサブクラ
スのH うちで、好ましい化合物は、RIがcHscH−である
化合物であり、最も好ましい化合物は絶対配位5R,6
8゜8Rを有している。
他の好lしい態様には、R1と86とが一緒1cf、f
つで式る。
つで式る。
式(1)の化合物中のアルキレン基(す1Cわち、置換
外[,4I)は直鎖または有枝鎖であってよく、1−6
個の炭素原子を有していてもよい。好ましい態様にはA
が−(CHx ) n−(nは1または2である)であ
る化合物が包含され、そして%に好ましい聾様にはAが
−CH2−である化合物が包含される。
外[,4I)は直鎖または有枝鎖であってよく、1−6
個の炭素原子を有していてもよい。好ましい態様にはA
が−(CHx ) n−(nは1または2である)であ
る化合物が包含され、そして%に好ましい聾様にはAが
−CH2−である化合物が包含される。
アルキレン部分「A」は環炭素原子を介して式c式中8
5置換分は好1しくは置換されていてもよいC1−C6
アルキル、Cv Cooアルケニル、Ct Cl。
5置換分は好1しくは置換されていてもよいC1−C6
アルキル、Cv Cooアルケニル、Ct Cl。
アルキニル、Cs Csシクロアルキル%C8−06
シクロアルキルーC+ Caフルキル、フェニル、フ
ェニルC,−Csフルキル、フェニル−C2−C6アル
ケニル、フェニル−C,−C。
シクロアルキルーC+ Caフルキル、フェニル、フ
ェニルC,−Csフルキル、フェニル−C2−C6アル
ケニル、フェニル−C,−C。
アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル(面シ
てアルキル部分が1−6個の炭素原子を有する)、ヘテ
ロシクリル壕だはへテロシクリルアルキル(而してアル
キル部分が1−6117jの炭素原子を有する)である
Jを有するN−置換4級化芳香族複素項に連結している
。ヘテロアリール(f、たはヘテロアラルキルのヘテロ
アリール部分)R′置置換は1−4個のO,NまたはS
原子を含有するモノ−、ビーまたはポリ環式芳香族複素
環基であってよ<;5−’Jたは6−員環複素環例えは
チェニル、フリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル
、トリアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イン
キサゾリル、テトラゾリル、オキサシリル、ピリジル、
ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリルお
よびピラゾリルが好ましい。”へテロシクリル(またけ
ヘテロシクリルアルキルのへテロシクリル部分)R5R
換分は1−4個のO,N’!iたはS原子を含有するモ
ノ−、ビーまたはポリ環式飽オlまたは不飽和非芳香族
複素環であってよく、5−または6−員項復業項例えば
モルホリニル、ピラゾニル、ビイリジル、ピラゾリニル
、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル
、ピロリニルおよびピロリジニル基が好ましい。
てアルキル部分が1−6個の炭素原子を有する)、ヘテ
ロシクリル壕だはへテロシクリルアルキル(而してアル
キル部分が1−6117jの炭素原子を有する)である
Jを有するN−置換4級化芳香族複素項に連結している
。ヘテロアリール(f、たはヘテロアラルキルのヘテロ
アリール部分)R′置置換は1−4個のO,NまたはS
原子を含有するモノ−、ビーまたはポリ環式芳香族複素
環基であってよ<;5−’Jたは6−員環複素環例えは
チェニル、フリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル
、トリアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イン
キサゾリル、テトラゾリル、オキサシリル、ピリジル、
ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリルお
よびピラゾリルが好ましい。”へテロシクリル(またけ
ヘテロシクリルアルキルのへテロシクリル部分)R5R
換分は1−4個のO,N’!iたはS原子を含有するモ
ノ−、ビーまたはポリ環式飽オlまたは不飽和非芳香族
複素環であってよく、5−または6−員項復業項例えば
モルホリニル、ピラゾニル、ビイリジル、ピラゾリニル
、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル
、ピロリニルおよびピロリジニル基が好ましい。
R5置換分が次のものから独立して選択される置換外1
−8個で任意に置換されていてもよい。
−8個で任意に置換されていてもよい。
(α)アミノ、フルオロ、クロロ、カルボキシル、ヒド
ロキシまたはカルバモイル基、好筐しくは1−3個、で
任意に置換されていてもよいCl−C6アルキル;(b
) フルオロ、クロロ葦たはブロモ;(C)−OR3
: 385− (d)−0CO,R” ; (e) −0COR” ; (イ) −〇C0NR”R’ : (ん)−OXO; (i> −NR3B’ ; (j) R”C0NR4−; (k) −NR”C02R* : <1) −NR3CONR3R’ :(n) −
8R” ; (0) −8OR” ; δ msa− (q) −8o、R” : (f) −COlR” ; (s) C0NR”R’ : (t)−CN ; −Eたは 葎)フルオロ、クロロ、ブロモ、Cl−C6アルキル、
−OR”、−NR”R’、−8OsR” 、−Co、R
”または−CONR”R”/J>ら独立して選択される
置換分1−8個で任意に置換されていてもよいフェニル
、而して上記置換分R1に関連してR3およびR4基は
水素;アルキル、アルケニルおよびアルキニル、1−1
08の炭素原子を有する;シクロアルキル、シクロアル
キルアルキルおよびアルキルシクロアルキル、シクロア
ルキル環に8−6個の炭素原子を有しかつアルキル部分
に1−6個の炭素原子を有する;フェニル;アラルキル
、アラルケニルおよびアラルケニル、アリール部分がフ
ェニルであり、脂肪族部分が1−6個の炭素原子を有す
る;そしてヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロ
シクリルおよびヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリー
ルおよびヘテロシクリル基または基の部分はR5につい
て先に定義したとおりであり、該複素環部分と組合あっ
ているアルキル部分は1−6個も炭素原子を有する;あ
るいはR3およびR’ (とも一方が結合している窒素
原子と一緒になって5−′または6−員環窒素含有複素
環(Riについて先に定義のとおり)を形成していても
よく;そしてRQはR3について先に定義のとおりであ
る(但し、水素ではない)。
ロキシまたはカルバモイル基、好筐しくは1−3個、で
任意に置換されていてもよいCl−C6アルキル;(b
) フルオロ、クロロ葦たはブロモ;(C)−OR3
: 385− (d)−0CO,R” ; (e) −0COR” ; (イ) −〇C0NR”R’ : (ん)−OXO; (i> −NR3B’ ; (j) R”C0NR4−; (k) −NR”C02R* : <1) −NR3CONR3R’ :(n) −
8R” ; (0) −8OR” ; δ msa− (q) −8o、R” : (f) −COlR” ; (s) C0NR”R’ : (t)−CN ; −Eたは 葎)フルオロ、クロロ、ブロモ、Cl−C6アルキル、
−OR”、−NR”R’、−8OsR” 、−Co、R
”または−CONR”R”/J>ら独立して選択される
置換分1−8個で任意に置換されていてもよいフェニル
、而して上記置換分R1に関連してR3およびR4基は
水素;アルキル、アルケニルおよびアルキニル、1−1
08の炭素原子を有する;シクロアルキル、シクロアル
キルアルキルおよびアルキルシクロアルキル、シクロア
ルキル環に8−6個の炭素原子を有しかつアルキル部分
に1−6個の炭素原子を有する;フェニル;アラルキル
、アラルケニルおよびアラルケニル、アリール部分がフ
ェニルであり、脂肪族部分が1−6個の炭素原子を有す
る;そしてヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロ
シクリルおよびヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリー
ルおよびヘテロシクリル基または基の部分はR5につい
て先に定義したとおりであり、該複素環部分と組合あっ
ているアルキル部分は1−6個も炭素原子を有する;あ
るいはR3およびR’ (とも一方が結合している窒素
原子と一緒になって5−′または6−員環窒素含有複素
環(Riについて先に定義のとおり)を形成していても
よく;そしてRQはR3について先に定義のとおりであ
る(但し、水素ではない)。
最も好ましいR′置置換はC,−C,アルキル、殊にメ
チルである。
チルである。
更に、R1置換分は、
の池の原子と共に、縮合複素環またはへテロ芳香族環を
形成していてもよく、この環はO,NおよびSから選択
される追加のへテロ原子、好1しくは1筐たけ2個、を
含有していてもよい。例えば、 であってよい。
形成していてもよく、この環はO,NおよびSから選択
される追加のへテロ原子、好1しくは1筐たけ2個、を
含有していてもよい。例えば、 であってよい。
基
は好ましくは項に少くとも1個の窒素およびO,Sおよ
び389− 置換分を有するかまたは有しないモノ−、ビーまたはポ
リ環式芳香族複素環を示し、該複素環は環炭素原子を経
てAに結合し、そして基R′で4級化された環窒素原子
を有する。
び389− 置換分を有するかまたは有しないモノ−、ビーまたはポ
リ環式芳香族複素環を示し、該複素環は環炭素原子を経
てAに結合し、そして基R′で4級化された環窒素原子
を有する。
ヘテロ芳香族
環は随意利用可能な環炭素原子において好ましくは1−
5個、最も好ましくは1−8個の置換分で置換されてい
てもよく、該置換分はC1C+アルキル;ヒドロキシ;
アミノ、c+−C4アルキルアミノ、ジ(CI (?
4)アルキルアミノ、C* C4アルコキシ、カルボ
キシ、ハロ(以下本文でクロロ、ブロモ、フルオロもし
くはヨードを意味することが企図され、好ましくはクロ
ロ、ブロモまたはフルオロである)またはスルホの好適
には1−8個で置換されでいてCI−390− C4アルキルSCB C@シクロアルキル;C1−C
6シクロアルキル(CI C4)アルキル、CI
(ll’4アルキルに関して上述した置換外1−8個で
置換されていてもよい;CI−C,アルコキシ:C,−
C,アルキルチオ;アミノ; C,−C4アルキルアミ
ノ;ジ(CI−C4)アルキルアミノ;ハO;C,−C
4アルカノイルアミノ; C,−C4アルカノイルオキ
シ;カルボキシ;スルホ;−c−o−cl−C4アルキ
ル:ヒドロキシ;ア°ミジノ;グアニジノ;フェニル:
アミノ、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Cl
−C4アルキル、C,−C,アルコキシ、C,−C,ア
ルキルアミノ、ジ(C。
5個、最も好ましくは1−8個の置換分で置換されてい
てもよく、該置換分はC1C+アルキル;ヒドロキシ;
アミノ、c+−C4アルキルアミノ、ジ(CI (?
4)アルキルアミノ、C* C4アルコキシ、カルボ
キシ、ハロ(以下本文でクロロ、ブロモ、フルオロもし
くはヨードを意味することが企図され、好ましくはクロ
ロ、ブロモまたはフルオロである)またはスルホの好適
には1−8個で置換されでいてCI−390− C4アルキルSCB C@シクロアルキル;C1−C
6シクロアルキル(CI C4)アルキル、CI
(ll’4アルキルに関して上述した置換外1−8個で
置換されていてもよい;CI−C,アルコキシ:C,−
C,アルキルチオ;アミノ; C,−C4アルキルアミ
ノ;ジ(CI−C4)アルキルアミノ;ハO;C,−C
4アルカノイルアミノ; C,−C4アルカノイルオキ
シ;カルボキシ;スルホ;−c−o−cl−C4アルキ
ル:ヒドロキシ;ア°ミジノ;グアニジノ;フェニル:
アミノ、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Cl
−C4アルキル、C,−C,アルコキシ、C,−C,ア
ルキルアミノ、ジ(C。
−04)アルキルアミノ、カルボキシおよびスルホから
独立して選択される1−8個の置換外で置換されたフェ
ニル;フェニル(C1C4)アルキル、フェニル部分カ
フェニルに関して上述した置換外1−8個で置換されて
いてもよく、アルキル部分はC1−C,アルキルに関し
て上述した置換外1−8個で置換されていてもよい:な
らびにヘテロアリールまたはヘテロアラルキル、ヘテロ
原子が1−4個のo、siたはN原子からなる群から選
択され、そしてヘテロアラルキルと組合さったアルキル
部分が1−6個の炭素原子を有し、而して前記ヘテロア
リールおよびヘテロアラルキル基は複素環部分圧おいて
ヒドロキシ、アミノ、ハロ、トリフルオロメチル、Cl
−C4アルキル、Cs C+フルコキシ、C3−c、
アルキルアミノ、ジ(CI C4)アルキルアミノ、
カルボキシおよびスルホから独立して選択される置換外
1−8個で置換されていてもよく、またアルキル部分に
おいてヒドロキシ、アミノ% ct−C4アルキルアミ
ノ、ジCC+ C4)アルキルアミノ、C,−C,ア
ルコキシ、カルボキシ、ハロおよびスルホから選択され
る置換外1−8個で置換されていてもよい;からなる群
から独立して選択される。更に、利用可能な環窒素原子
(4級化窒素以外)は置換外1−3個で置換されでいて
もよく、該置換外はC1−C4アルキル;ヒドロキシ、
アミノ、C1−C4アルキルアミノ、ジ(CI−0番)
アルキルアミノ、CIG’4アルコキシ、カルボキシ、
ノ・口またはスルホ基の好適には1−8個で置換された
Ct C4アルキル;Cs Csシクロアルキル;
(1’I C4アルキルに関連して上記の置換外1−
8個で置換されていてもよいCs Cmシクロアルキ
ル(Ctea)アルキル;フェニル:アミノ、11口、
ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ct C4アルキ
ル、Cs C4アルコキシ、CI−0番アルキルアミ
ノ、ジ(CI C4)アルキルアミノ、カルボキシお
よびスルホから独立して選択される置換外1−8個で置
換されたフェニル;フェニル(C1−C,)アルキル、
而してフェニル部分がフェニルに関して上述した置換外
1−8個で置換されていてもよく、またはアルキル部分
がCI に’4アルキルに関して上述した置換外13
93− =8個で置換されていてもよい:ならびにヘテロ原子が
1−4個のO%SまたはN原子からなる群から選択され
、そしてヘテロアラルキルと組合さっているアルキル部
分が1−6個の炭素原子を有するヘテロアリールまたは
ヘテロアラルキル、而して該ヘテロアリールおよびヘテ
ロアラルキル基は複素環部分においてヒドロキシ、アミ
ノ、ハロ、トリフルオロメチル、Ct C4アルキル
、C,−C,アルコキシ、C,−04アルキルアミノ、
ジ((I’s Ca)アルキルアミノ、カルボキクお
よびスルホから独立して選択される置換外1−8個で置
換されていてもよく、マたアルキル部分においてヒドロ
キシ、アミノ、Ct C&アルキルアミノ、ジ((I
I’I C4)アルキルアミノ、C,−C,アルコキシ
、カルボキシ、ハロおよびスルホから選択される置換外
1−8個で置換されていてもよい;からなる群から独立
して選択される。最も好ましい環炭素および窒素置換外
は(+ Cm394− アルキル、殊にメチルである。
独立して選択される1−8個の置換外で置換されたフェ
ニル;フェニル(C1C4)アルキル、フェニル部分カ
フェニルに関して上述した置換外1−8個で置換されて
いてもよく、アルキル部分はC1−C,アルキルに関し
て上述した置換外1−8個で置換されていてもよい:な
らびにヘテロアリールまたはヘテロアラルキル、ヘテロ
原子が1−4個のo、siたはN原子からなる群から選
択され、そしてヘテロアラルキルと組合さったアルキル
部分が1−6個の炭素原子を有し、而して前記ヘテロア
リールおよびヘテロアラルキル基は複素環部分圧おいて
ヒドロキシ、アミノ、ハロ、トリフルオロメチル、Cl
−C4アルキル、Cs C+フルコキシ、C3−c、
アルキルアミノ、ジ(CI C4)アルキルアミノ、
カルボキシおよびスルホから独立して選択される置換外
1−8個で置換されていてもよく、またアルキル部分に
おいてヒドロキシ、アミノ% ct−C4アルキルアミ
ノ、ジCC+ C4)アルキルアミノ、C,−C,ア
ルコキシ、カルボキシ、ハロおよびスルホから選択され
る置換外1−8個で置換されていてもよい;からなる群
から独立して選択される。更に、利用可能な環窒素原子
(4級化窒素以外)は置換外1−3個で置換されでいて
もよく、該置換外はC1−C4アルキル;ヒドロキシ、
アミノ、C1−C4アルキルアミノ、ジ(CI−0番)
アルキルアミノ、CIG’4アルコキシ、カルボキシ、
ノ・口またはスルホ基の好適には1−8個で置換された
Ct C4アルキル;Cs Csシクロアルキル;
(1’I C4アルキルに関連して上記の置換外1−
8個で置換されていてもよいCs Cmシクロアルキ
ル(Ctea)アルキル;フェニル:アミノ、11口、
ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ct C4アルキ
ル、Cs C4アルコキシ、CI−0番アルキルアミ
ノ、ジ(CI C4)アルキルアミノ、カルボキシお
よびスルホから独立して選択される置換外1−8個で置
換されたフェニル;フェニル(C1−C,)アルキル、
而してフェニル部分がフェニルに関して上述した置換外
1−8個で置換されていてもよく、またはアルキル部分
がCI に’4アルキルに関して上述した置換外13
93− =8個で置換されていてもよい:ならびにヘテロ原子が
1−4個のO%SまたはN原子からなる群から選択され
、そしてヘテロアラルキルと組合さっているアルキル部
分が1−6個の炭素原子を有するヘテロアリールまたは
ヘテロアラルキル、而して該ヘテロアリールおよびヘテ
ロアラルキル基は複素環部分においてヒドロキシ、アミ
ノ、ハロ、トリフルオロメチル、Ct C4アルキル
、C,−C,アルコキシ、C,−04アルキルアミノ、
ジ((I’s Ca)アルキルアミノ、カルボキクお
よびスルホから独立して選択される置換外1−8個で置
換されていてもよく、マたアルキル部分においてヒドロ
キシ、アミノ、Ct C&アルキルアミノ、ジ((I
I’I C4)アルキルアミノ、C,−C,アルコキシ
、カルボキシ、ハロおよびスルホから選択される置換外
1−8個で置換されていてもよい;からなる群から独立
して選択される。最も好ましい環炭素および窒素置換外
は(+ Cm394− アルキル、殊にメチルである。
上記の好11.い態様において、好ましい化合物はAが
(C//l)n (ルが1または2である)であり、
最も好1しくはAが−CH2−であり、そして(a)
R’およびR8が一緒にγjつで を示し、あるいは(b) R”は水素であり、そして
R1水素、″“”c**rl>6. ?、。
(C//l)n (ルが1または2である)であり、
最も好1しくはAが−CH2−であり、そして(a)
R’およびR8が一緒にγjつで を示し、あるいは(b) R”は水素であり、そして
R1水素、″“”c**rl>6. ?、。
R♂が水素であり、そしてR1がC11sCH−である
化合物、殊に絶対配位5R,6B、8Rを有する化合物
が特に好ましい。
化合物、殊に絶対配位5R,6B、8Rを有する化合物
が特に好ましい。
好ましい態様では、基
は0XS−tたはNから選択される0−3個の追カロの
へテロ原子を含有する芳香族5−′!たは6−員環N−
含有復素環を示す。この芳香族複素環は、可能ならば、
他の環と縮合されていてもよく、この他の環は飽和また
は不飽和炭素環、好ましくはC,−C,炭素環、芳香族
炭素環好ましくはフェニル環、4−7員壌複素環(飽和
または不飽和)Co、S、NまたはNR11から選択さ
れるヘテロ原子1−8個を外布する)であってよく、而
してR”は水素、−OR”、−NR”R’ 、−COt
R” 、オキy、7 x 二A/、7 /l/ 、t
o、クロロ、ブロモ、−8OsR” およr:)−CO
NR”R’hらm立して選択される置換外1−2個で置
換されていてもよいC3−C,アルキル、あるいはC,
−C6アルキル、−OR”、−NR”R’ 、フルオロ
、クロロ、ブロモ、−8o、R”、−COtR”および
−CONR”R’から独立して選択される置換外1−8
個で置換されていてもよいフェニル、而して該R”置換
外のHsおよびR4は置換外RIに関して先に定義した
とおりであり、あるいはO,S、 N寸たはNRII(
R′1は先の定義のとおりである)から選択されるヘテ
ロ原子1−8個を含む5−6員環へテロ芳香環である。
へテロ原子を含有する芳香族5−′!たは6−員環N−
含有復素環を示す。この芳香族複素環は、可能ならば、
他の環と縮合されていてもよく、この他の環は飽和また
は不飽和炭素環、好ましくはC,−C,炭素環、芳香族
炭素環好ましくはフェニル環、4−7員壌複素環(飽和
または不飽和)Co、S、NまたはNR11から選択さ
れるヘテロ原子1−8個を外布する)であってよく、而
してR”は水素、−OR”、−NR”R’ 、−COt
R” 、オキy、7 x 二A/、7 /l/ 、t
o、クロロ、ブロモ、−8OsR” およr:)−CO
NR”R’hらm立して選択される置換外1−2個で置
換されていてもよいC3−C,アルキル、あるいはC,
−C6アルキル、−OR”、−NR”R’ 、フルオロ
、クロロ、ブロモ、−8o、R”、−COtR”および
−CONR”R’から独立して選択される置換外1−8
個で置換されていてもよいフェニル、而して該R”置換
外のHsおよびR4は置換外RIに関して先に定義した
とおりであり、あるいはO,S、 N寸たはNRII(
R′1は先の定義のとおりである)から選択されるヘテ
ロ原子1−8個を含む5−6員環へテロ芳香環である。
5−または6−員項芳香疾4級化環または、適宜、これ
に縮合された炭素環、複素環またはヘテロ芳香環あるい
はこれらの環双方は利用可能な環原子において全壊体系
に対して好ましくは合計5個1での置換外により任意に
置換されていである。
に縮合された炭素環、複素環またはヘテロ芳香環あるい
はこれらの環双方は利用可能な環原子において全壊体系
に対して好ましくは合計5個1での置換外により任意に
置換されていである。
上記の好ましい礫様において、好ましい化合物はAが−
(CH2) rL−(nは1筐たは2である)であり、
最も好ましくはAが−CHt−であり、そして(cL)
R’およびR′1が397− 一緒になって を示し、あるいは(b) R”が水素であり、そして
Bxは水R8が水素であり、そしてR′がCHsCH−
である化合物、殊に絶対配位5R16g、8Rを有する
化合物が特に好ましい。
(CH2) rL−(nは1筐たは2である)であり、
最も好ましくはAが−CHt−であり、そして(cL)
R’およびR′1が397− 一緒になって を示し、あるいは(b) R”が水素であり、そして
Bxは水R8が水素であり、そしてR′がCHsCH−
である化合物、殊に絶対配位5R16g、8Rを有する
化合物が特に好ましい。
本発明の特に好ましい態様には、
398−
(式中R6、R7およびR”は水素、Cs C4アル
キル、C1−C4アルコキシ、カルボキシおよびカルバ
モイルからなる群から独立して選択され、そしてRsは
先の定義のとおりであり、好1しくはC,−C,アルキ
ル、最も好1しくは−CH,である)を有する基を示す
式(1)の化合物が包含される。
キル、C1−C4アルコキシ、カルボキシおよびカルバ
モイルからなる群から独立して選択され、そしてRsは
先の定義のとおりであり、好1しくはC,−C,アルキ
ル、最も好1しくは−CH,である)を有する基を示す
式(1)の化合物が包含される。
上記の好ましいFFT45[おいて、好筐しい化合物は
Aが−(c/7t)rL−(rLは1筐たは2である)
であり、最も好1しくはAが−CH2−であり、そして
(α)RtおよびR8が一緒になって を示し、あるいは(b)Raは水素であり、そしてR1
は水(?H R6が水素であり、そしてR1がcHsCH−である化
合物、殊に絶対配位5R,6S、 8Rを有する化合物
が特に好ましい。
Aが−(c/7t)rL−(rLは1筐たは2である)
であり、最も好1しくはAが−CH2−であり、そして
(α)RtおよびR8が一緒になって を示し、あるいは(b)Raは水素であり、そしてR1
は水(?H R6が水素であり、そしてR1がcHsCH−である化
合物、殊に絶対配位5R,6S、 8Rを有する化合物
が特に好ましい。
他の好ましい態様には、
が次の式を有する基を示す式(1)の化合物が包含され
る。
る。
(式中R11はCs 04アルキル、最も好ましくは
メチルであり、そしてR6は水素またはC8C4アルキ
ルを示す);(式中、R5はC,−C,アルキル、最も
好1しくはメチルであり、そしてR6およびR7は水素
またはCI (1’4アルキルである); (式中RIIはCI G4アルキル、最も好1しくは
メチルでアリ、そしてRはC,−C,アルキルまたはフ
ェニル(C1−C4〕アルキルである); (式中R1IはC,−C,アルキル、最も好1しくはメ
チルで401− あり、そしてR6はC,−C,アルキル、最も好1しく
はメチルである〕; / (式中R1はCs C4アルキル、最も好ましくはメ
チルであり、そしてRはC,−C4アルキル、最も好1
しくけメチルである);または (式中R5はCI−04アルキル、最も好ましくはメチ
ルである)。
メチルであり、そしてR6は水素またはC8C4アルキ
ルを示す);(式中、R5はC,−C,アルキル、最も
好1しくはメチルであり、そしてR6およびR7は水素
またはCI (1’4アルキルである); (式中RIIはCI G4アルキル、最も好1しくは
メチルでアリ、そしてRはC,−C,アルキルまたはフ
ェニル(C1−C4〕アルキルである); (式中R1IはC,−C,アルキル、最も好1しくはメ
チルで401− あり、そしてR6はC,−C,アルキル、最も好1しく
はメチルである〕; / (式中R1はCs C4アルキル、最も好ましくはメ
チルであり、そしてRはC,−C4アルキル、最も好1
しくけメチルである);または (式中R5はCI−04アルキル、最も好ましくはメチ
ルである)。
上記の好ましい態様において、好筐しい化合物はAが−
CCH,)、−(nは1または2である)であり、最も
好ま402− しくはAが−CH,−であり、そして(α)Rtおよび
R8。
CCH,)、−(nは1または2である)であり、最も
好ま402− しくはAが−CH,−であり、そして(α)Rtおよび
R8。
が−緒に1よって
を示し、あるいは(b)R情ま水素であり、そしてR1
は水Baが水素であり、そしてR1がCHsCH−であ
る化合物、殊に絶対配鉦5R16B、SRを有する化合
物が特に好ましい。
は水Baが水素であり、そしてR1がCHsCH−であ
る化合物、殊に絶対配鉦5R16B、SRを有する化合
物が特に好ましい。
本発明の最も好ましい態様には、
が次の式を有する基を示す式(I)の化合物が包含され
る。
る。
Hs
上記の好ましい態様において、好ましい化合物はAがC
CHt)n (ルは1または2である)であり、最も好
ましくはAが−C昂−であり、そして((L) R”
およびRaが一緒になって を示し、あるいは(6) R”は水素であり、そして
Rtは水405− 物、殊罠絶対配位5R,6S、 8Bを有する化合物が
特に好ましい。
CHt)n (ルは1または2である)であり、最も好
ましくはAが−C昂−であり、そして((L) R”
およびRaが一緒になって を示し、あるいは(6) R”は水素であり、そして
Rtは水405− 物、殊罠絶対配位5R,6S、 8Bを有する化合物が
特に好ましい。
本発明の特別な好ましい化合物は式
を有する化合物であり、この式においてR′は水素、陰
イオン電荷または通常の容易に除去し得るカルボキシル
保護基であり、但しR2が水素マたは保護基であるとき
は対イオンもまた存在し、そして 406− −407− CH。
イオン電荷または通常の容易に除去し得るカルボキシル
保護基であり、但しR2が水素マたは保護基であるとき
は対イオンもまた存在し、そして 406− −407− CH。
CH3
式中”HNMR(D、0)スペクトラムはδ: 1.2
B (BH、d 、 J=6.4Hz)、8.12(
2H。
B (BH、d 、 J=6.4Hz)、8.12(
2H。
q 、 J=1.4 、8.9Hg)、8.89 (I
N 、 q 、 J=2.7 。
N 、 q 、 J=2.7 。
6.0H2)、4.07−4.68 (10H,rn)
、8.19 CIH。
、8.19 CIH。
8);
に特徴のあるピークを示す;
式中’HNMR(D20)ス(クトラムはδ: 1.2
8 (8H,d 、J=6.4Hz)、8.15C2H
。
8 (8H,d 、J=6.4Hz)、8.15C2H
。
q 、 J=8.7 、9.0flz)、8.87 (
IH,q 、 J=2.6 。
IH,q 、 J=2.6 。
6.077g)、8.95−4.65(10H,m)、
8.62 (IH。
8.62 (IH。
8);
に特徴のあるピークを示す;
ao9 CH。
408一
本発明の最も好ましい態様は
を示す式(I)の化合物を包含する。
上記の好ましい態様において、好ましい化合物はAがC
CHt)B (Flは1または2である)であり、
最も好ましくはAが−CH2−であり、そして(α)B
1およびRsが一緒になって 410− を示し、あるいは(b) R11は水素であり、そし
てR1は水(?H 物、殊に絶対配位5R,6S、 8Rを有する化合物が
特に好ましい。
CHt)B (Flは1または2である)であり、
最も好ましくはAが−CH2−であり、そして(α)B
1およびRsが一緒になって 410− を示し、あるいは(b) R11は水素であり、そし
てR1は水(?H 物、殊に絶対配位5R,6S、 8Rを有する化合物が
特に好ましい。
一般式(T)を有するカルバイネム誘導体は式■
(式中RT、 R11およびR”は先の定義のとおりで
あり、R2′は通常の容易に除去し得るカルボキシル保
護基を示す〕を有する出発物質から製造される。式(2
)の化合物は例えば欧州特許出願第88,869号(化
合物7)および欧州特許出願第54,917号に開示さ
れ、壕だそれらに記載の一般的方法で製造することがで
きる。
あり、R2′は通常の容易に除去し得るカルボキシル保
護基を示す〕を有する出発物質から製造される。式(2
)の化合物は例えば欧州特許出願第88,869号(化
合物7)および欧州特許出願第54,917号に開示さ
れ、壕だそれらに記載の一般的方法で製造することがで
きる。
出発物質細め1ら化合物(1)を製造する方法は、次の
反応式で要約することができる。
反応式で要約することができる。
L=通常の脱離基
上記の方法の変法は次の反応式で示される:■
413−
■α
上記の方法を詳述すると、出発物質(IIDを不活性溶
媒例えばメチレンクロライド、アセトニトリルまたはジ
メチルホルムアミド中でほぼ等モル量の試薬R0−L例
えば7)−)ルエンスルホン酸無水物、p−ニトロベン
ゼンスルホン酸無水物、2,4.6−1リイソプロビル
ベンゼンスルホン酸無水物、メタンスルホン酸無水物、
トリフルオロメタンスルホンe無水物、ジフェニルクロ
ロホスフェート、トルエンスルホニルクロライド、p−
ブロモベンゼンスルホニ414− ルクロライド等と反応させる。ここで、Lは相当する脱
離、1lltHトルエンスルホニルオキシ、p−二トロ
ベンゼンスルホニルオキシ、ジフェノキシホスフィニル
オキシおよび常法で確定され、当業者間で周知のその他
の脱離基である。中間体(110の2−位に脱離基を確
定する反応は塩基例えばジイソプロピルアミン、トリエ
チルアミン、4−ジメチルアミノピリジン等の存在下に
約−20°乃至+40℃、最も好1しくは約O℃で実施
される。中間体(IV)の脱離基りは1だハロゲンであ
ってもよく、この場合かかる基は中間体(2)をハロゲ
ン化剤例えばφ、 PCII、 、φ3PBr、、(φ
0)sPBrv、オキザリルクロライド等と塩基例えば
ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、4−
ジメチルアミノピリジン等の存在下に反応させることに
より確定される。中間体GV)は所望により単離するこ
とができるが、単離または精製することなく次の工程に
使用することができる。
媒例えばメチレンクロライド、アセトニトリルまたはジ
メチルホルムアミド中でほぼ等モル量の試薬R0−L例
えば7)−)ルエンスルホン酸無水物、p−ニトロベン
ゼンスルホン酸無水物、2,4.6−1リイソプロビル
ベンゼンスルホン酸無水物、メタンスルホン酸無水物、
トリフルオロメタンスルホンe無水物、ジフェニルクロ
ロホスフェート、トルエンスルホニルクロライド、p−
ブロモベンゼンスルホニ414− ルクロライド等と反応させる。ここで、Lは相当する脱
離、1lltHトルエンスルホニルオキシ、p−二トロ
ベンゼンスルホニルオキシ、ジフェノキシホスフィニル
オキシおよび常法で確定され、当業者間で周知のその他
の脱離基である。中間体(110の2−位に脱離基を確
定する反応は塩基例えばジイソプロピルアミン、トリエ
チルアミン、4−ジメチルアミノピリジン等の存在下に
約−20°乃至+40℃、最も好1しくは約O℃で実施
される。中間体(IV)の脱離基りは1だハロゲンであ
ってもよく、この場合かかる基は中間体(2)をハロゲ
ン化剤例えばφ、 PCII、 、φ3PBr、、(φ
0)sPBrv、オキザリルクロライド等と塩基例えば
ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、4−
ジメチルアミノピリジン等の存在下に反応させることに
より確定される。中間体GV)は所望により単離するこ
とができるが、単離または精製することなく次の工程に
使用することができる。
中間体(IV)は次に通常の置換反応により中間体(I
I)に変換する。すなわち、中間体(IV)をほぼ等モ
ル量の式(式中AはC+ Co直鎖または有枝鎖アル
キレンを示し、そして は環中に4級化可能な窒素を含むモノ−、ピー筐たはポ
リ環式芳香族複素環基を示し、該環は環炭素原子を介し
てAに連結している)を有するヘテロアラルキルメルカ
プタン試薬と不活性有機溶媒例えばジオキサン、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキサイドまたはアセト
ニトリル中塩基例えばジインプロピルエチルアミン、ト
リエチルアミン、炭素水素ナトリウム、炭酸カリウムま
たは4−ジメチルアミノピリジンの存在下に反応させる
ことができる。置換の温度には臨界がないが、有利な温
度範囲は約−40℃乃至25℃である。最も好都合には
、反応は冷却しながら、例えば約0℃乃至−10℃で実
施される。
I)に変換する。すなわち、中間体(IV)をほぼ等モ
ル量の式(式中AはC+ Co直鎖または有枝鎖アル
キレンを示し、そして は環中に4級化可能な窒素を含むモノ−、ピー筐たはポ
リ環式芳香族複素環基を示し、該環は環炭素原子を介し
てAに連結している)を有するヘテロアラルキルメルカ
プタン試薬と不活性有機溶媒例えばジオキサン、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキサイドまたはアセト
ニトリル中塩基例えばジインプロピルエチルアミン、ト
リエチルアミン、炭素水素ナトリウム、炭酸カリウムま
たは4−ジメチルアミノピリジンの存在下に反応させる
ことができる。置換の温度には臨界がないが、有利な温
度範囲は約−40℃乃至25℃である。最も好都合には
、反応は冷却しながら、例えば約0℃乃至−10℃で実
施される。
中間体(n)のヘテロアラルキル基中の環窒素の4級化
は中間体(II)を有機溶媒牛歩くとも当量(約50%
モル過剰1で)の式 %式% 〔式中83は先の定義のとおりであり、そしてX′は通
常の脱離基例えばハロ(クロロ、ブロモまたはヨード、
最も好−jL<はヨード)あるいはスルホネートエステ
ル部分例、tはメシレート、トシレートまたはトリフレ
ートである〕を有するアルキル化剤と反応させることに
よって実施される。適当な非反応性有機溶媒の例にはク
ロロホルム、メチ417− レンクロライド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ア
セトン、ジメチルスルホキサイドおよびジメチルホルム
アミドがあげられる。アルキル化反応の温度に限界はな
いが、約0℃乃至40℃の範囲の温度が好ましい。最も
好都合には、反応工程を室温で実施する。
は中間体(II)を有機溶媒牛歩くとも当量(約50%
モル過剰1で)の式 %式% 〔式中83は先の定義のとおりであり、そしてX′は通
常の脱離基例えばハロ(クロロ、ブロモまたはヨード、
最も好−jL<はヨード)あるいはスルホネートエステ
ル部分例、tはメシレート、トシレートまたはトリフレ
ートである〕を有するアルキル化剤と反応させることに
よって実施される。適当な非反応性有機溶媒の例にはク
ロロホルム、メチ417− レンクロライド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ア
セトン、ジメチルスルホキサイドおよびジメチルホルム
アミドがあげられる。アルキル化反応の温度に限界はな
いが、約0℃乃至40℃の範囲の温度が好ましい。最も
好都合には、反応工程を室温で実施する。
中間体(■′)は組合さった対イオンX’ (例えば、
使用したアルキル化剤から誘導される)を有し、このイ
オンはこの段階または後の段階で、すなわち脱保護基工
程に次いで異った対イオン例えば更に製薬上許容し得る
イオンで常法で置換することができる。あるいはまた、
対イオンは次に脱保護基工程中で除去することもできる
。
使用したアルキル化剤から誘導される)を有し、このイ
オンはこの段階または後の段階で、すなわち脱保護基工
程に次いで異った対イオン例えば更に製薬上許容し得る
イオンで常法で置換することができる。あるいはまた、
対イオンは次に脱保護基工程中で除去することもできる
。
中間体(1′)のカルボキシル保護基R″′を除去する
脱保護基工程は常法例えば加溶媒分解、化学的還元また
は水素添加により達成される。接鳩水添によりより除去
し得る持護基例えばp−ニトロベンジル、ベンジル、ベ
ンズヒドリ418− リまたは2−ナフチルメチルを使用する場合、適当な溶
媒例えばジオキサン−水−エタノール、テトラヒドロフ
ラン−りん酸水素二カリウム−イソプロパツール等の中
で中間体(1′)を水添触媒例えばパラジウム付き木炭
、水酸化パラジウム、酸化白金等の存在下に0−50℃
の温度で約024−4時間1−4気圧の水素圧下で処理
することができる。
脱保護基工程は常法例えば加溶媒分解、化学的還元また
は水素添加により達成される。接鳩水添によりより除去
し得る持護基例えばp−ニトロベンジル、ベンジル、ベ
ンズヒドリ418− リまたは2−ナフチルメチルを使用する場合、適当な溶
媒例えばジオキサン−水−エタノール、テトラヒドロフ
ラン−りん酸水素二カリウム−イソプロパツール等の中
で中間体(1′)を水添触媒例えばパラジウム付き木炭
、水酸化パラジウム、酸化白金等の存在下に0−50℃
の温度で約024−4時間1−4気圧の水素圧下で処理
することができる。
R”が例えばO−ニトロベンジルのような基である場合
、脱保護基に光分解を使用することもできる。例えば2
,2゜2−トリクロロエチルのような保護基は温和な亜
鉛還元により除去することができる。アリル保護基は非
プロトン性溶媒例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテルまたはメチレンクロライド中でパラジウム化合物
とトリフェニルホスフィンとの混合物からなる触媒によ
って除去することができる。同様に、その他の通常のカ
ルボキシル保護基は当業者に既知の方法により除去する
ことができる。前述の如く、最後に、R2′が生理学的
に加水分解可能なエステル例えばアセトキシメチル、フ
タリジル、インダニル、ピバロイルオキシメチル、メト
キシメチル等である場合の式(■りの化合物は脱保護基
することなく宿主に@接投与することができる。それは
かかるエステルは生理的条件下に生体内で加水分解され
るからである。
、脱保護基に光分解を使用することもできる。例えば2
,2゜2−トリクロロエチルのような保護基は温和な亜
鉛還元により除去することができる。アリル保護基は非
プロトン性溶媒例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテルまたはメチレンクロライド中でパラジウム化合物
とトリフェニルホスフィンとの混合物からなる触媒によ
って除去することができる。同様に、その他の通常のカ
ルボキシル保護基は当業者に既知の方法により除去する
ことができる。前述の如く、最後に、R2′が生理学的
に加水分解可能なエステル例えばアセトキシメチル、フ
タリジル、インダニル、ピバロイルオキシメチル、メト
キシメチル等である場合の式(■りの化合物は脱保護基
することなく宿主に@接投与することができる。それは
かかるエステルは生理的条件下に生体内で加水分解され
るからである。
R1、RI、RIまたはR”置換分または置換分Aに結
合しているヘテロ芳香族環が反応の企図された過程を阻
害し得る官能基を含有している場合、かかる基は通常の
保護基で保護し、次に脱保護基して所望の官能基を再生
し得ることが明白であろう。適当な保護基ならびに該基
を導入および除去する操作は当業者に周知である。
合しているヘテロ芳香族環が反応の企図された過程を阻
害し得る官能基を含有している場合、かかる基は通常の
保護基で保護し、次に脱保護基して所望の官能基を再生
し得ることが明白であろう。適当な保護基ならびに該基
を導入および除去する操作は当業者に周知である。
上記の方法の変法において、中間体(II)のカルボキ
シル保護基を4級化工程の前に除去することができる。
シル保護基を4級化工程の前に除去することができる。
すなわち、カルボキシル保護基を上述の如くして除去し
て相当する遊離カルボン酸を得て、次に遊離の酸をアル
キル化剤Rt−X′で4級化して式(1)の所望の4級
化生成物が得られる。
て相当する遊離カルボン酸を得て、次に遊離の酸をアル
キル化剤Rt−X′で4級化して式(1)の所望の4級
化生成物が得られる。
脱保護された中間体(IIα)を4級化するとき、溶媒
は水または非反応性有機溶媒あるいはこれらの混合物で
あってよい。適当な溶媒の例には水、”有機溶媒例えば
クロロホルム、メチレンクロライド、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、アセトン、ジメチルスルホキサイドお
よびジメチルホルムアミドおよび水−有機溶媒混合物例
えば水−アセトン筐たは水−ジメチルホルムアミドが包
含される。中間体(nd)の4級化の温度には限界がな
いが、約−40℃乃至約室温の範囲の温度が都合よく使
用される。最も有利には、反応は約0℃で実施する。
は水または非反応性有機溶媒あるいはこれらの混合物で
あってよい。適当な溶媒の例には水、”有機溶媒例えば
クロロホルム、メチレンクロライド、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、アセトン、ジメチルスルホキサイドお
よびジメチルホルムアミドおよび水−有機溶媒混合物例
えば水−アセトン筐たは水−ジメチルホルムアミドが包
含される。中間体(nd)の4級化の温度には限界がな
いが、約−40℃乃至約室温の範囲の温度が都合よく使
用される。最も有利には、反応は約0℃で実施する。
脱保護中間体(IIα)がカルボン酸塩として得られる
場合、強酸例えばトルエンスルホン酸を加えて4級化の
前に遊離カルボン酸を発生させるのが望ましい。これは
環窒素の優421− 先約4級化を甚だしく容易にすることがわかっている。
場合、強酸例えばトルエンスルホン酸を加えて4級化の
前に遊離カルボン酸を発生させるのが望ましい。これは
環窒素の優421− 先約4級化を甚だしく容易にすることがわかっている。
上記の変法は、カルボキシル保護基が4級化中間体(■
′)よりも未4級化中間体(n)から一層容易に除去さ
れる場合、特に有用である。例えば、式 の中間体から式 を有する生成物を製造するに当り、4級化に先立ってア
リル保護基を除去すると所望の最終生成物の収率が実質
的に改善される。
′)よりも未4級化中間体(n)から一層容易に除去さ
れる場合、特に有用である。例えば、式 の中間体から式 を有する生成物を製造するに当り、4級化に先立ってア
リル保護基を除去すると所望の最終生成物の収率が実質
的に改善される。
422−
上記の方法は本発明の化合物を製造するのに適当である
が、ピエレ・デキストラゼ(Pierre Deztr
aze)は式(I)の化合物を製造するのに使用し得る
新法を発明した。この代替的方法は、本出願人の出願に
係る係属中の米国特許出願(本願の基となる米国部分係
属出願と同日付の出願)(開示され、特許請求され、そ
して以下に筐た実施例に記載される。
が、ピエレ・デキストラゼ(Pierre Deztr
aze)は式(I)の化合物を製造するのに使用し得る
新法を発明した。この代替的方法は、本出願人の出願に
係る係属中の米国特許出願(本願の基となる米国部分係
属出願と同日付の出願)(開示され、特許請求され、そ
して以下に筐た実施例に記載される。
式(υの化合物を製造する代替的方法において、式■
(式中BI、BaおよびR15は先の定義のとおりであ
り、R2′は通常の容易に除去し得るカルボキシル保護
基であり、そしてLは通常の脱離基例えばトルエンスル
ホニルオキシ、p−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、
ジフェノキシホスフィニルオキシまたはハロである)を
有する中間体を不活性溶媒中塩基の存在下に式 り、そしてX■は対アニオンである)を有するチオール
化合物と反応させて式 は先の定義のとおりである)を有するカルバペネム生成
物を生成させ、そして所望によりカルボキシル保護基R
”を除去して式(!)の相当する脱保護基された化合物
あるいはその製薬上許容し得る塩を生成させる。
り、R2′は通常の容易に除去し得るカルボキシル保護
基であり、そしてLは通常の脱離基例えばトルエンスル
ホニルオキシ、p−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、
ジフェノキシホスフィニルオキシまたはハロである)を
有する中間体を不活性溶媒中塩基の存在下に式 り、そしてX■は対アニオンである)を有するチオール
化合物と反応させて式 は先の定義のとおりである)を有するカルバペネム生成
物を生成させ、そして所望によりカルボキシル保護基R
”を除去して式(!)の相当する脱保護基された化合物
あるいはその製薬上許容し得る塩を生成させる。
代替的方法では式
を有する中間体を利用し、このものは前述の如く例えば
欧州特許出願第88,869号および同第54,917
号に開示され、それらに記載の一般的方法で製造するこ
とができる。
欧州特許出願第88,869号および同第54,917
号に開示され、それらに記載の一般的方法で製造するこ
とができる。
Lは通常の脱離基(欧州特許出願第88,869号に「
X」として定義されている)例えばクロロ、ブロモ、ヨ
ード、ベンゼンスルホニルオキシ、p−)ルエンスルホ
ニルオキシ、p−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、メ
タンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニル
オキシ、ジフェノキシホスフィニルオキシまたはジ(ト
リクロロエトキシ)ホスフィニルオキシである。好まし
い脱離基はジフエ425− ノキシホスフイニルオキシである。弐〇V)の中間体は
一般には式 (式中R”、R”、R”およびR”は先の定義のとおり
である)を有する中間体を適当なアシル化剤RO−Lと
反応させることにより系中に形成される。Lがジフェノ
キシホスフィニルオキシである好ましい中間体GV)は
、ケトエステル(2)を不活性有機溶媒例えばメチレン
クロライド、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミ
ド中で塩基例えばジイソプロピルエチルアミン、トリエ
チルアミン、4−ジメチルアミノピリジン等の存在下に
約−20℃乃至+40℃最も好ましくは約0℃の温度で
ほぼ等モル量のジフェニルクロロホスフェートと反応さ
せること(よって製造することができ426− る。中間体GV)は所望により単離できるが、単mまた
は精製することなく代替的方法のための出発物質として
好都合に使用される。
X」として定義されている)例えばクロロ、ブロモ、ヨ
ード、ベンゼンスルホニルオキシ、p−)ルエンスルホ
ニルオキシ、p−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、メ
タンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニル
オキシ、ジフェノキシホスフィニルオキシまたはジ(ト
リクロロエトキシ)ホスフィニルオキシである。好まし
い脱離基はジフエ425− ノキシホスフイニルオキシである。弐〇V)の中間体は
一般には式 (式中R”、R”、R”およびR”は先の定義のとおり
である)を有する中間体を適当なアシル化剤RO−Lと
反応させることにより系中に形成される。Lがジフェノ
キシホスフィニルオキシである好ましい中間体GV)は
、ケトエステル(2)を不活性有機溶媒例えばメチレン
クロライド、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミ
ド中で塩基例えばジイソプロピルエチルアミン、トリエ
チルアミン、4−ジメチルアミノピリジン等の存在下に
約−20℃乃至+40℃最も好ましくは約0℃の温度で
ほぼ等モル量のジフェニルクロロホスフェートと反応さ
せること(よって製造することができ426− る。中間体GV)は所望により単離できるが、単mまた
は精製することなく代替的方法のための出発物質として
好都合に使用される。
カルバ4ネム中間体OV)を式
してXOは対アニオンである)を有する4級アミンチオ
ール化合物と反応させる。反応は塩基の存在下不活性溶
媒例えばアセトニトリル、アセトニトリル−ジメチルホ
ルムアミド、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン
−H,O。
ール化合物と反応させる。反応は塩基の存在下不活性溶
媒例えばアセトニトリル、アセトニトリル−ジメチルホ
ルムアミド、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン
−H,O。
アセトニトリル−H,Oまたはアセトン中で行われる。
適当な塩基には、水酸化ナトリウム、ジイソプロピルエ
チルアミン、ll8−ジアザビシクロ[5,4,(Nウ
ンデセ−7−エン、1.5−ジアザビシクロ〔4,8,
01ノン−5−エンまたはトリCC+ (ll’4)
アルキルアミン例えばトリエチルアミン、トリブチルア
ミンまたはトリプロピルアミンを使用したときに最良の
結果が得られた。中間体(1v)とチオール(■1)と
の反応は広い温度範囲例えば−15℃乃至室温で実施す
ることができるが、好ましくは約=15℃乃至+15℃
の範囲、最も好ましくは約0℃で実施される。
チルアミン、ll8−ジアザビシクロ[5,4,(Nウ
ンデセ−7−エン、1.5−ジアザビシクロ〔4,8,
01ノン−5−エンまたはトリCC+ (ll’4)
アルキルアミン例えばトリエチルアミン、トリブチルア
ミンまたはトリプロピルアミンを使用したときに最良の
結果が得られた。中間体(1v)とチオール(■1)と
の反応は広い温度範囲例えば−15℃乃至室温で実施す
ることができるが、好ましくは約=15℃乃至+15℃
の範囲、最も好ましくは約0℃で実施される。
4級アミンチオール(Vrりと中間体(IV)との反応
により製造されるカルバ4ネム生成物はそれと組合った
対アニオン〔すなわち、(C6HaO)tPO2(X)
、ce■ま7’cl;1Mチt−ルと組合ったアニオン
Jffi有し、このアニオンはこの段151で異った対
アニオン例えばより製薬上許容し得るアニオンで常法に
より置換することができる。あるいはまた、対アニオン
は次の脱保護基工程で除去することもできる。4級化カ
ルバペネム化合物と対アニオンとが不溶性生成物を形成
する場合、該生成物は形成するにつれて晶出し、濾過に
より純粋に採取することができる。
により製造されるカルバ4ネム生成物はそれと組合った
対アニオン〔すなわち、(C6HaO)tPO2(X)
、ce■ま7’cl;1Mチt−ルと組合ったアニオン
Jffi有し、このアニオンはこの段151で異った対
アニオン例えばより製薬上許容し得るアニオンで常法に
より置換することができる。あるいはまた、対アニオン
は次の脱保護基工程で除去することもできる。4級化カ
ルバペネム化合物と対アニオンとが不溶性生成物を形成
する場合、該生成物は形成するにつれて晶出し、濾過に
より純粋に採取することができる。
所望のカルバ4ネム生成物の形成後、化合物(1つのカ
ルボキシル保泗基R”は常法例えば加溶媒分解、化学的
還元または水累添加により随意除去することができる。
ルボキシル保泗基R”は常法例えば加溶媒分解、化学的
還元または水累添加により随意除去することができる。
保護基例えIdp−二トロペンジル、ベンジル、ベンズ
ヒドリル、または2−ナフチルメチルのような接触水添
により除去し得る基を用いる場合、適当な蒋媒fllえ
はジオキサン−水−エタノール、テトラヒドロフラン−
ジエチルエーテル−緩衝剤、テトラヒドロフラン−りん
酸水素二カリウム水溶液−イツブロバノール等の中で中
間体(■つを1−4気圧の水素圧下水添触媒例えばパラ
ジウム付き木炭、水酸化パラジウム、酸化白金等の存在
下0−5″0℃の温度で約0.24−4時間処理するこ
とができる。R2/が例えば0−ニトロベンジルのよう
な基である場合、脱保護基に光分解を使用す 29− ることもできる。例えば2,2.2−トリクロロエチル
のような保護基は温和な亜鉛還元で除去することができ
る。
ヒドリル、または2−ナフチルメチルのような接触水添
により除去し得る基を用いる場合、適当な蒋媒fllえ
はジオキサン−水−エタノール、テトラヒドロフラン−
ジエチルエーテル−緩衝剤、テトラヒドロフラン−りん
酸水素二カリウム水溶液−イツブロバノール等の中で中
間体(■つを1−4気圧の水素圧下水添触媒例えばパラ
ジウム付き木炭、水酸化パラジウム、酸化白金等の存在
下0−5″0℃の温度で約0.24−4時間処理するこ
とができる。R2/が例えば0−ニトロベンジルのよう
な基である場合、脱保護基に光分解を使用す 29− ることもできる。例えば2,2.2−トリクロロエチル
のような保護基は温和な亜鉛還元で除去することができ
る。
アリル保護基は適当な非プロトン性溶媒例えばテトラヒ
ドロフラン、メチレンクロライドまたはジエチルエーテ
ル中パラジウム化合物およびトリフェニルホスフィンの
混合物からなる触媒を用いることによって除去できる。
ドロフラン、メチレンクロライドまたはジエチルエーテ
ル中パラジウム化合物およびトリフェニルホスフィンの
混合物からなる触媒を用いることによって除去できる。
同様に、他の通常のカルボキシル保護基は当業者に既知
の方法で除去することができる。最後に1前述の如く、
R”が生理学的に加水分解され得るエステル例えばアセ
トキシメチル、フタリジル、インダニル、ピバロイルオ
キシメチル、メトキシメチル等である式(■′)の化合
物を脱保護基することなく宿主に直接投与することがで
きる。それはかかるエステルは生理学的条件下で生体内
でカ日水分解されるからである。
の方法で除去することができる。最後に1前述の如く、
R”が生理学的に加水分解され得るエステル例えばアセ
トキシメチル、フタリジル、インダニル、ピバロイルオ
キシメチル、メトキシメチル等である式(■′)の化合
物を脱保護基することなく宿主に直接投与することがで
きる。それはかかるエステルは生理学的条件下で生体内
でカ日水分解されるからである。
式(■)のチオール中間体は、例えば、式430−
ノー、ジーまたはポリ環式芳香族複素環(環に4級化可
能な窒素を含有)であり、該環は環炭素原子を介してA
に結合している〕を有する相等するチオールアセテート
化合物から製造することができる。チオールアセテート
化合物は、不活性有機溶媒例えばジエチルエーテル、ジ
クロロメタン、メチレンクロライド、ジオキサン、ベン
ゼル、キシレン、トルエンまたけこれらの混合物中で該
化合物を適当なアルキル化剤、式 〔式中R5は先の定義のとおりであり、そしてX′は通
常の脱離基例えば・・口(クロロ、ブロモ、またはヨー
ド、最も好ましくはヨード)葦たはスルホネートエステ
ル部分例えげメシレート、トシレートまたはトリフレー
トである〕ヲ万する化合物と反応させることにより4級
化される。アルギル化反応の温度は限界的ではなく、約
0℃乃至40℃の範囲の温度が好ましい。
能な窒素を含有)であり、該環は環炭素原子を介してA
に結合している〕を有する相等するチオールアセテート
化合物から製造することができる。チオールアセテート
化合物は、不活性有機溶媒例えばジエチルエーテル、ジ
クロロメタン、メチレンクロライド、ジオキサン、ベン
ゼル、キシレン、トルエンまたけこれらの混合物中で該
化合物を適当なアルキル化剤、式 〔式中R5は先の定義のとおりであり、そしてX′は通
常の脱離基例えば・・口(クロロ、ブロモ、またはヨー
ド、最も好ましくはヨード)葦たはスルホネートエステ
ル部分例えげメシレート、トシレートまたはトリフレー
トである〕ヲ万する化合物と反応させることにより4級
化される。アルギル化反応の温度は限界的ではなく、約
0℃乃至40℃の範囲の温度が好ましい。
カルバペネム中間体(IV)との反応の前に、4級化チ
オールアセテート化合物を酸性葦たは塩基性加水分解に
受けしめて4級チオール中間体(■)を発生せしめる。
オールアセテート化合物を酸性葦たは塩基性加水分解に
受けしめて4級チオール中間体(■)を発生せしめる。
この加水分解は好1しくは比較的不安定な4級チオール
(〜’II)の分解を最小限とするべく化合物GV)と
のカップリング直前に行われる。
(〜’II)の分解を最小限とするべく化合物GV)と
のカップリング直前に行われる。
溶媒を適切に選択することにより、中間体(ト)から最
終生成物(1)への反応は種々の中間体を単離すること
なくすなわち「一段階J (one−pot)方法で実
施することができる。
終生成物(1)への反応は種々の中間体を単離すること
なくすなわち「一段階J (one−pot)方法で実
施することができる。
この方法の例は以下の実施例22に例示されている。
その他のβ−ラクタム抗生物質の場合の如く、一般式(
1)の化合物は既知の方法により製薬上許容し得る堪に
変換することができ、これらの塩は本発明の目的のため
には塩形成しない化合物と実質的に均等である。それで
、例えばR2が陰イオン電荷である式(1)の化合物を
適当な不活性有機溶媒に溶解し、次に当量の製薬上許容
し得る酸を加える。所望の酸付加塩は常法例えば溶媒沈
殿、凍結乾燥等により採取することができる。他の塩基
性または酸性官能基が式(1)の化合物に存在している
場合、製薬上許容し得る塩基付加塩および酸付加塩も同
じく既知の方法で製造することができる。
1)の化合物は既知の方法により製薬上許容し得る堪に
変換することができ、これらの塩は本発明の目的のため
には塩形成しない化合物と実質的に均等である。それで
、例えばR2が陰イオン電荷である式(1)の化合物を
適当な不活性有機溶媒に溶解し、次に当量の製薬上許容
し得る酸を加える。所望の酸付加塩は常法例えば溶媒沈
殿、凍結乾燥等により採取することができる。他の塩基
性または酸性官能基が式(1)の化合物に存在している
場合、製薬上許容し得る塩基付加塩および酸付加塩も同
じく既知の方法で製造することができる。
R2が水素または陰イオン電荷である式(1)の化合物
またはその製薬上許容し得る順は1だ常法によりBtが
生理的にカロ水分解され得るエステル基である相当する
化合物に変換することができ、またR2が通常のカルボ
キシル保護基である式(1)の化合物はR2が水素、陰
イオン電荷筐たは生433− 理的に加水分解され得るエステル基である相当する化合
物またはその製薬上許容し得る塩に変換することができ
る。
またはその製薬上許容し得る順は1だ常法によりBtが
生理的にカロ水分解され得るエステル基である相当する
化合物に変換することができ、またR2が通常のカルボ
キシル保護基である式(1)の化合物はR2が水素、陰
イオン電荷筐たは生433− 理的に加水分解され得るエステル基である相当する化合
物またはその製薬上許容し得る塩に変換することができ
る。
R2が水素、陰イオン電荷または生理的にZID水分解
され得るカルボキシル保護基である一般式(I)の新規
なカルバペネム誘導体またはその製薬上許容し得る堪は
種々のダラム陽性、陰性細菌に対して強力な抗菌活性を
有し、そしてこれらのものは例えば生長促進のだめの動
物飼料添カロ剤、食品防腐剤、工業的適用での殺菌剤例
えば水性ペイントおよび製紙工場での白水での有害細菌
の発育阻止、また医歯科用器具での有害細閑の殺滅もし
くは発育阻止のための消毒剤として使用することができ
る。これらのものは、しかしながら、ダラム陽性および
陰性細菌により惹起される人および他の動物の感染症の
処置に特に有用である。
され得るカルボキシル保護基である一般式(I)の新規
なカルバペネム誘導体またはその製薬上許容し得る堪は
種々のダラム陽性、陰性細菌に対して強力な抗菌活性を
有し、そしてこれらのものは例えば生長促進のだめの動
物飼料添カロ剤、食品防腐剤、工業的適用での殺菌剤例
えば水性ペイントおよび製紙工場での白水での有害細菌
の発育阻止、また医歯科用器具での有害細閑の殺滅もし
くは発育阻止のための消毒剤として使用することができ
る。これらのものは、しかしながら、ダラム陽性および
陰性細菌により惹起される人および他の動物の感染症の
処置に特に有用である。
本発明の裏薬上活性な化合物は単独であるいは活性力ル
バイネム成分に加えて製薬上許容し得る担体もしくは希
釈434− 剤を包含する製薬組成物として処方して使用することが
できる。化合物は棹々の手段で投与することができる。
バイネム成分に加えて製薬上許容し得る担体もしくは希
釈434− 剤を包含する製薬組成物として処方して使用することが
できる。化合物は棹々の手段で投与することができる。
主に関心のある手段には経口、局所または非経口(静脈
内もしくは筋肉内注射)の手段が包含される。製薬組成
物は固形の形態例えば錠剤、カプセル剤もしくは散剤等
あるいは液体形態例えば液剤、懸濁剤もしくは乳剤であ
り得る。注射(好ましい投与経路)用の組成物はアンプ
ルもしくは多投4量容器中で単位投与量形態で調製する
ことができ、そして処方剤例えば懸濁剤、可溶化剤およ
び分散剤を含有することができる。組成物は、投与時適
当なビヒクル例えば滅菌水で再製するべく、使用準備形
級もしくは粉末形態であってもよい。
内もしくは筋肉内注射)の手段が包含される。製薬組成
物は固形の形態例えば錠剤、カプセル剤もしくは散剤等
あるいは液体形態例えば液剤、懸濁剤もしくは乳剤であ
り得る。注射(好ましい投与経路)用の組成物はアンプ
ルもしくは多投4量容器中で単位投与量形態で調製する
ことができ、そして処方剤例えば懸濁剤、可溶化剤およ
び分散剤を含有することができる。組成物は、投与時適
当なビヒクル例えば滅菌水で再製するべく、使用準備形
級もしくは粉末形態であってもよい。
投与すべき適用量は使用される特別な化合物、処方され
た特別な組成物、投与経路、宿主の性状、状態および処
理される特別の部位、微生物により大巾に左右される。
た特別な組成物、投与経路、宿主の性状、状態および処
理される特別の部位、微生物により大巾に左右される。
それで、特別な好ましい適用量および適用経路の選定は
医師の判断に委ねられる。しかし、一般には化合物は哺
乳動物宿主に非経口もしくは経口で約5−200■/に
417日の量で投与される。投与は一般には分割した投
与量例えば8−4回7日で行われる。
医師の判断に委ねられる。しかし、一般には化合物は哺
乳動物宿主に非経口もしくは経口で約5−200■/に
417日の量で投与される。投与は一般には分割した投
与量例えば8−4回7日で行われる。
本発明のカルバ(ネムの強力な広いスイクトルの抗菌活
性を具体的に説明するために1本発明の現在好ましいカ
ルバペネム化合物に関して、化合物の試験管内および生
体内の生物学的データならびに低毒性を以下に示す。
性を具体的に説明するために1本発明の現在好ましいカ
ルバペネム化合物に関して、化合物の試験管内および生
体内の生物学的データならびに低毒性を以下に示す。
試験管内活性
例1〜2中製造されたカルバペネム化合物は、水に溶解
し、栄養プロスで希釈して後、試験管希釈により87℃
における一夜装置によって検定して次の最小阻止濃度を
示すことが見出された。比較化合物としてN−ホルミミ
ドイルチェナマイシンが次の表に含まれる。
し、栄養プロスで希釈して後、試験管希釈により87℃
における一夜装置によって検定して次の最小阻止濃度を
示すことが見出された。比較化合物としてN−ホルミミ
ドイルチェナマイシンが次の表に含まれる。
−438−
抗菌活性
ξ1三1ゴゴ艷子王−A−9585 0.001
0,002乙ヱ主灼13 A−96040,0010
,002乙遣ニリグ A−95870,0040,00
4むj二づワ A−95870,0160,016+6
0−梅漬 Sニオ二上り7. A−96060,0080,00
8(Pg鑞抗性) 3−オニどり2ユ A15097 8 4(M
e誌低抵抗性 12五力12エ 、420688 0.25
0.5M A15119 0.016 0
.016U傅 A20841−10.016
0.08に二五七玉二五 A9664 0.06
0.06に一三丑二玉丑王エ A20468
0.18 0.18L工すれ包ノヨ A99
00 0.0 B 0.06P−が四IM
クエ A21559 0.(1160,08LJv
J二1A15158 0.06 0.18LJ
Q1j隼 A22424 0.18 0.1
8−rA−+=+” A20019 0.08
0.08L−力五l A9659 0
.18 0.06F−り!1±−/19656
0.25 0.06F−玉止ギノ並−A98
48A 8 1L≦墾ゴl九 A21
218 2 0.25439− 生体内活性 種々の菌に実験的に感染させたマウスに筋肉的投与の後
の例1の化合物及びN−ホルミミドイルチェナマイシン
の生体内治療効果を次の表に示す。PD、。(感染動物
の50係を防御するのに要するダ/q単位の用量)が示
される。
0,002乙ヱ主灼13 A−96040,0010
,002乙遣ニリグ A−95870,0040,00
4むj二づワ A−95870,0160,016+6
0−梅漬 Sニオ二上り7. A−96060,0080,00
8(Pg鑞抗性) 3−オニどり2ユ A15097 8 4(M
e誌低抵抗性 12五力12エ 、420688 0.25
0.5M A15119 0.016 0
.016U傅 A20841−10.016
0.08に二五七玉二五 A9664 0.06
0.06に一三丑二玉丑王エ A20468
0.18 0.18L工すれ包ノヨ A99
00 0.0 B 0.06P−が四IM
クエ A21559 0.(1160,08LJv
J二1A15158 0.06 0.18LJ
Q1j隼 A22424 0.18 0.1
8−rA−+=+” A20019 0.08
0.08L−力五l A9659 0
.18 0.06F−り!1±−/19656
0.25 0.06F−玉止ギノ並−A98
48A 8 1L≦墾ゴl九 A21
218 2 0.25439− 生体内活性 種々の菌に実験的に感染させたマウスに筋肉的投与の後
の例1の化合物及びN−ホルミミドイルチェナマイシン
の生体内治療効果を次の表に示す。PD、。(感染動物
の50係を防御するのに要するダ/q単位の用量)が示
される。
FD5o/処理
(〜/#)
1ユミラビリス 、4−9900 8.6X10’
8.8 8°/15゜P、xkキ/l A−
9848(L 5.5X10’ 0.8 0.
5米−F−、エルギノサ A−204815,4xt
O’ 0.68 0.4米p 、xルギノサ
、4−20599 1.4xlO’ 0.7 0
.18”s−、オーvウス 、4−9606 6,6
xlO″0.09 0.0?”菱、フェカリス
、4−20688 2.8X10’ 8.8 2
.8米@、ニア−IJ 、4−151196.2
X10’ 0.6 2.5”K、二:x−−モニx
A−99645,1xlO’ 15 12’4
40− 処置スケジュール:E、コリA15119及びに、ニュ
ー二1巳玉A9964を除き、感染後0及び2時間にマ
ウスを筋肉内処置した。
8.8 8°/15゜P、xkキ/l A−
9848(L 5.5X10’ 0.8 0.
5米−F−、エルギノサ A−204815,4xt
O’ 0.68 0.4米p 、xルギノサ
、4−20599 1.4xlO’ 0.7 0
.18”s−、オーvウス 、4−9606 6,6
xlO″0.09 0.0?”菱、フェカリス
、4−20688 2.8X10’ 8.8 2
.8米@、ニア−IJ 、4−151196.2
X10’ 0.6 2.5”K、二:x−−モニx
A−99645,1xlO’ 15 12’4
40− 処置スケジュール:E、コリA15119及びに、ニュ
ー二1巳玉A9964を除き、感染後0及び2時間にマ
ウスを筋肉内処置した。
を−三二男及ヒに一二ミニ舌三lの場
合には処置スケジュールは感染後1及
び3.5時間であった。各試験について用量当り5匹の
マウスを使用した。
マウスを使用した。
夷應−
マウスに頭蓋内投与して後の例1の化合物の毒性を検定
し、次の表に示す。
し、次の表に示す。
例1の化合物 14 5N−ホ
ルミミドイルチェ 32 〜5ナマイシン * 25/マウス/化合物の平均 マウスに20〜/匈筋肉内投与後の例1の化合物の血中
濃度及び半減期を下の表に示す。
ルミミドイルチェ 32 〜5ナマイシン * 25/マウス/化合物の平均 マウスに20〜/匈筋肉内投与後の例1の化合物の血中
濃度及び半減期を下の表に示す。
血中濃度(μI/α)
化合物 10 20 80 45 60 9
o”tV;”jmc例1α−141086,82,60
,8(0,6106,8N−ホルミミ ドイルチェナ マイシン 12.6 9,9 7.8 2.6
0.7 <0.8 9 6化合物は、pH7の0.
1M燐酸緩衝液中可溶化した。数値は、1回の試験から
である;化合物当り4匹のマウスを使用。
o”tV;”jmc例1α−141086,82,60
,8(0,6106,8N−ホルミミ ドイルチェナ マイシン 12.6 9,9 7.8 2.6
0.7 <0.8 9 6化合物は、pH7の0.
1M燐酸緩衝液中可溶化した。数値は、1回の試験から
である;化合物当り4匹のマウスを使用。
米 1は、分単位の半減期をいう。
*米AUCは、曲線の下の面積をいう。
尿中回収
マウスに筋肉内投与(20η/匈)後の例1の化合物の
尿中回収を次の表に示す。
尿中回収を次の表に示す。
尿中回収
マウスに20m97匈筋肉内投与
回収用量パーセント
0〜83〜66〜240〜24
化合物 投与後時間
例1の化合物 26.1 0.5 0.1
26.7±6.7化合物は、pH1の0.1 M燐酸緩
衝液中可溶化した。数値は、1回の試験からである;化
合物当り4匹のマウス。
26.7±6.7化合物は、pH1の0.1 M燐酸緩
衝液中可溶化した。数値は、1回の試験からである;化
合物当り4匹のマウス。
1し化支物j?二り
試験管内活性
一443=
下に示すカルバイネム化合物(例番号により示す)は、
水に溶解し、栄養ブロスで希釈して後、試験管希釈によ
り87℃における一夜装置によって検定して示される微
生物に対して次の最小阻止濃度CMIC)を示すことが
見出された。比較化合物としてN−ホルミミドイルチェ
ナマイシンが次の表に含まれる。
水に溶解し、栄養ブロスで希釈して後、試験管希釈によ
り87℃における一夜装置によって検定して示される微
生物に対して次の最小阻止濃度CMIC)を示すことが
見出された。比較化合物としてN−ホルミミドイルチェ
ナマイシンが次の表に含まれる。
−44←
菌
例16S、−ユ−モニエ A−95850
,002多ピオゲネス A−96040,
002寮・イエカリス 720688
1S、オーレウス A−958
70,008s、t 二すり3+50X血清 A−9
5870,08S、 、t−v’yx (Pttn抵抗
性) A−96060,016−、S’、、t−Lり
2 CMeth抵抗性)A15097 −
E、l−17Al5119 0.016E
、−D−+7 A20841−1
0.016に、=ニーモー4
A−96640,06に、ニューモ=x
A20468 (+、06E、707セ
A−96590,06B、9口7セ
A−96560,06P、 ミラビリx
A−99000,06Ew<ルガリス
A21559 0.08M、%ル
ガニ(A15158 tl、18P、
L/’/ )ゲリ A22424
0.25S、 マに*センスA 20019
0.06p、xルギ/l
A−9848A O,25p、xルギノサ
A21218 0.18+
N−ホルミミドイルチェナマイシン449− 例17 ”MKOTB’I O,0160,001 0,0160,001 40,25 0,250,001 10,008 0,50,002 0,60,U 08 0.6 0.(1080,180
,08 0,50,06 20,06 20,06 0,180,016 0,1B 0.0080.5
0.062 0
.06 0.18 0.016ン68
0.5 16 0.18菌
例18S、ピオゲネス
A−96042 8、フェカリス A20688
68S、オーレウス A−9587828
、オーレタス+50%血清 A−95s 7
>68S、オーレウス(Pen抵抗性) A−
9606>125声、f−vf)擾(Meth抵抗性)
Al5O12−E、コーリ A15
119 16E、コーリ
、420841−1 16に、ニュ
ーモニエ A−966482に、ニューモニ
エ A20468 68E6クロ
アセ A−965968E、クロアセ
A−9656125P、ミラビリス
A−990082P、バルガリス A
21559 B2M6モルガニイ
A15158 82P、レットゲリ
A22424 82S、マ
ルセセンス A20019 82
P、エルギノサ A−9848A
68P、エルギノサ A21218
6B450− 例19 例20 畳MKOTBTO−002
0,06g、g g 1 0.002 0.18 0.Og 20
°5 16 0.250.004
0・5 (1,0020,0082o
、o o4 0.016 >125 Q、。o4o、
o 08 1 0.0160.008
2 0.0160.08
4 o、o 80.06 4
o、o 60.08 8
o、。60°08 16 o、o
so、o 8 4 0.U 160.
016 4 0.016o、o 6
8 0.060°18 8
0.180°08’ 0.0 g 0.5 82 o、。
例16S、−ユ−モニエ A−95850
,002多ピオゲネス A−96040,
002寮・イエカリス 720688
1S、オーレウス A−958
70,008s、t 二すり3+50X血清 A−9
5870,08S、 、t−v’yx (Pttn抵抗
性) A−96060,016−、S’、、t−Lり
2 CMeth抵抗性)A15097 −
E、l−17Al5119 0.016E
、−D−+7 A20841−1
0.016に、=ニーモー4
A−96640,06に、ニューモ=x
A20468 (+、06E、707セ
A−96590,06B、9口7セ
A−96560,06P、 ミラビリx
A−99000,06Ew<ルガリス
A21559 0.08M、%ル
ガニ(A15158 tl、18P、
L/’/ )ゲリ A22424
0.25S、 マに*センスA 20019
0.06p、xルギ/l
A−9848A O,25p、xルギノサ
A21218 0.18+
N−ホルミミドイルチェナマイシン449− 例17 ”MKOTB’I O,0160,001 0,0160,001 40,25 0,250,001 10,008 0,50,002 0,60,U 08 0.6 0.(1080,180
,08 0,50,06 20,06 20,06 0,180,016 0,1B 0.0080.5
0.062 0
.06 0.18 0.016ン68
0.5 16 0.18菌
例18S、ピオゲネス
A−96042 8、フェカリス A20688
68S、オーレウス A−9587828
、オーレタス+50%血清 A−95s 7
>68S、オーレウス(Pen抵抗性) A−
9606>125声、f−vf)擾(Meth抵抗性)
Al5O12−E、コーリ A15
119 16E、コーリ
、420841−1 16に、ニュ
ーモニエ A−966482に、ニューモニ
エ A20468 68E6クロ
アセ A−965968E、クロアセ
A−9656125P、ミラビリス
A−990082P、バルガリス A
21559 B2M6モルガニイ
A15158 82P、レットゲリ
A22424 82S、マ
ルセセンス A20019 82
P、エルギノサ A−9848A
68P、エルギノサ A21218
6B450− 例19 例20 畳MKOTBTO−002
0,06g、g g 1 0.002 0.18 0.Og 20
°5 16 0.250.004
0・5 (1,0020,0082o
、o o4 0.016 >125 Q、。o4o、
o 08 1 0.0160.008
2 0.0160.08
4 o、o 80.06 4
o、o 60.08 8
o、。60°08 16 o、o
so、o 8 4 0.U 160.
016 4 0.016o、o 6
8 0.060°18 8
0.180°08’ 0.0 g 0.5 82 o、。
o、o 6 16 0.18生体内活
性 種々の菌(実験的に感染させたマウスに筋肉内投与して
後の本発明のいくつかの化合物及びN−ホルミミドイル
チェナマイシン(、MT0787)の生体内治療効果を
下に示す。感染マウスの50%を防御するのに要するP
D、。(η/巧単位の用量)が示される。
性 種々の菌(実験的に感染させたマウスに筋肉内投与して
後の本発明のいくつかの化合物及びN−ホルミミドイル
チェナマイシン(、MT0787)の生体内治療効果を
下に示す。感染マウスの50%を防御するのに要するP
D、。(η/巧単位の用量)が示される。
例5 MKO1B’I
E、コーリ 42.2P、エル
ギノサA9848A 1.6 0.5筋肉
内投与後マウス血中濃度 マウスに20rn97に9筋肉内投与後の本発明のいく
つかの化合物の血中濃度及び半減期を下に示す。
ギノサA9848A 1.6 0.5筋肉
内投与後マウス血中濃度 マウスに20rn97に9筋肉内投与後の本発明のいく
つかの化合物の血中濃度及び半減期を下に示す。
*−来電
C■、 TV、 AUC例1
14 10 6.8例2 1B
、9 9 5.8例8 14.5
10 6.9例4 15.5
11 7.7例5 − − 例6 17.7 9 &5例7
19.2 11 118例8
1&8 11 10.5例9 16
.7 12 &5例10 20.
1 11 9.5例11 149
11 7.4例18 148 11
a4例14 1f5t、8 1
8 7.6例15−.4”″ 1a7 1
2 9.5例15′″B″″ 1a9 1
0 7.4例151C” 1&1 10
7.8MKOr81 146 10
6例17 11 8 &
4例18 149 6 &9例1
9 27 16.7 15.1例20
2&4 14 1&6化合物は、pH
’lの0.1M燐酸緩衝液中町溶化した。数値は、1回
の試験による;化合物当り4匹のマウス。
14 10 6.8例2 1B
、9 9 5.8例8 14.5
10 6.9例4 15.5
11 7.7例5 − − 例6 17.7 9 &5例7
19.2 11 118例8
1&8 11 10.5例9 16
.7 12 &5例10 20.
1 11 9.5例11 149
11 7.4例18 148 11
a4例14 1f5t、8 1
8 7.6例15−.4”″ 1a7 1
2 9.5例15′″B″″ 1a9 1
0 7.4例151C” 1&1 10
7.8MKOr81 146 10
6例17 11 8 &
4例18 149 6 &9例1
9 27 16.7 15.1例20
2&4 14 1&6化合物は、pH
’lの0.1M燐酸緩衝液中町溶化した。数値は、1回
の試験による;化合物当り4匹のマウス。
米 TKは、分単位の半減期をいう。
m AUCは、血中濃度一時間曲線下の面積をいう。
次の例は、本発明を例示するが、その範囲を限定するも
のではない。
のではない。
例 1
455−
アセトニトリル10M中6α−(1−(R)−ヒドロキ
シエチルJ−8,7−シオキソー1−アザビシクロ〔8
,2゜0コヘプト−2−エン−2−カルボン酸p−ニト
ロベンジル(1)6781V(1,86ミリモル)の溶
液を窒素気流中−10℃に冷却した。アセトニトリル1
mJ中ジイソプロビルエチ456− ルアミン245n9C1,90ミリモル)の溶液を添加
し、次いでアセトニトリルla中クロロ燐酸ジフェニル
510mg(1,90ミリモル)を2分間に亘って滴カ
ロした。得られた溶液を一10℃において15分間攪拌
して8−(ジフェニルホスホリロキシ)−6α−(1−
CR)−ヒドロキシエチル〕−7−オギソー1−アザビ
シクロ(8,2,03ヘプト−2−エン−2−カルボン
酸p−二トロペンジルヲ得た。
シエチルJ−8,7−シオキソー1−アザビシクロ〔8
,2゜0コヘプト−2−エン−2−カルボン酸p−ニト
ロベンジル(1)6781V(1,86ミリモル)の溶
液を窒素気流中−10℃に冷却した。アセトニトリル1
mJ中ジイソプロビルエチ456− ルアミン245n9C1,90ミリモル)の溶液を添加
し、次いでアセトニトリルla中クロロ燐酸ジフェニル
510mg(1,90ミリモル)を2分間に亘って滴カ
ロした。得られた溶液を一10℃において15分間攪拌
して8−(ジフェニルホスホリロキシ)−6α−(1−
CR)−ヒドロキシエチル〕−7−オギソー1−アザビ
シクロ(8,2,03ヘプト−2−エン−2−カルボン
酸p−二トロペンジルヲ得た。
この溶液にア七ト二トリル0.51!Lt中ジイソプロ
ピルエチルアミン245#(1,90ミリモル)の溶液
、次いでアセトニトリル0.5α中4−メルカプトメチ
ルピリジン270719(2,16ミIIモル)の溶液
を添/Jllした。反応混合物ヲ−10℃において60
分間撹拌し、生成した白色沈殿を濾過によって集め、氷
冷アセトニトリル5aで洗浄して白色結晶、rnp14
5℃として化合物2 660m9(76%の収量)を得
た。
ピルエチルアミン245#(1,90ミリモル)の溶液
、次いでアセトニトリル0.5α中4−メルカプトメチ
ルピリジン270719(2,16ミIIモル)の溶液
を添/Jllした。反応混合物ヲ−10℃において60
分間撹拌し、生成した白色沈殿を濾過によって集め、氷
冷アセトニトリル5aで洗浄して白色結晶、rnp14
5℃として化合物2 660m9(76%の収量)を得
た。
NMR(DMSO4)δ:1.20(8H,d、J=6
.0Hz)、8.2〜F3.8 (8H、rn )、8
.7〜4.1 (2H。
.0Hz)、8.2〜F3.8 (8H、rn )、8
.7〜4.1 (2H。
m)、4.25(2H,s)、5.05 (IH,d
、 J=4.0Hz)、5.25 (IH,d 、 J
=14.0Hg)、5.48 (IH。
、 J=4.0Hz)、5.25 (IH,d 、 J
=14.0Hg)、5.48 (IH。
d 、 J=14.0Hz)、7,40 (2H,d
、J=5.5Hz)、’1.’IO(2H,d 、J=
8.5H2)、8.28(2H,d。
、J=5.5Hz)、’1.’IO(2H,d 、J=
8.5H2)、8.28(2H,d。
J = 8.5 Hz )、及び8.58 (2H’
、 d 、 J=5.5Hz)。
、 d 、 J=5.5Hz)。
IRCKBr)r、na、:8400,1790,16
95、及び1600cIn−”。
95、及び1600cIn−”。
分析、CxtHttNsOaSとして計算値:C,58
,01;H,4,56;N、9.28:S、’1,04
゜実験値:c、5q、r4:H,4,56:y、9.5
8:s。
,01;H,4,56;N、9.28:S、’1,04
゜実験値:c、5q、r4:H,4,56:y、9.5
8:s。
7.21゜
アセトン140a中中間体2 660m9(1,41ミ
リモル)の溶液にヨウ化メチル5−を添加した。反応溶
液を8時間25℃において撹拌した。溶媒を真空蒸発さ
せて淡黄色固体ヲ得、これをジエチルエーテルでつぶし
て白色無定形固体、rnp 180℃(分解)として標
題の化合物見779rng(90%(D収量)を得た。
リモル)の溶液にヨウ化メチル5−を添加した。反応溶
液を8時間25℃において撹拌した。溶媒を真空蒸発さ
せて淡黄色固体ヲ得、これをジエチルエーテルでつぶし
て白色無定形固体、rnp 180℃(分解)として標
題の化合物見779rng(90%(D収量)を得た。
NMRCDMSO−d6)δ:1.15(8H,d、7
=6 、OHz )、8.2−8.4 (8H、m )
、8.7−41 (2H。
=6 、OHz )、8.2−8.4 (8H、m )
、8.7−41 (2H。
FFL)、4.25(8H,s)、4.80(2H,g
)、5.25(1#、d 、J=14.0Hz)、5.
50CIH,d、J=14、(1#g)、?、70 (
2H,d 、J=9.0Hz)、8.1゜(2H,d
、J=’1.0H2)、8.25C211,d、J=9
.0Hz)及び8,90 (2H,d 、J=7.0H
z)。
)、5.25(1#、d 、J=14.0Hz)、5.
50CIH,d、J=14、(1#g)、?、70 (
2H,d 、J=9.0Hz)、8.1゜(2H,d
、J=’1.0H2)、8.25C211,d、J=9
.0Hz)及び8,90 (2H,d 、J=7.0H
z)。
IR(KBr)r :8400.1770.169
0及tLZ び1640an−”。
0及tLZ び1640an−”。
分析、 CzsHt*Ns O6,S I−fbo (
!: シテ計算1[IE : C。
!: シテ計算1[IE : C。
44.89 :H,4,22:N、6.82 ;S、5
.20゜459− 実験値:C,44,66:H,4,01:N、6.84
”、S。
.20゜459− 実験値:C,44,66:H,4,01:N、6.84
”、S。
5.64゜
テトラヒドロフラン−水−ジエチルエーテル(801d
−g 0m1−100m)中化合物8 779ダ(1,
27ミリモル)の溶液に、重炭酸カリウム140mg<
1.461モル)及び二塩基性燐酸カリウム125+
11&(0,761モル)を添7JDした。次に、10
−パラジウム炭を添加し、混合物をパル振とう機上40
psiにおいて45分間水素添加した。次にこの混合
物を濾過し、触媒を水洗(2X1ON)l、た。
−g 0m1−100m)中化合物8 779ダ(1,
27ミリモル)の溶液に、重炭酸カリウム140mg<
1.461モル)及び二塩基性燐酸カリウム125+
11&(0,761モル)を添7JDした。次に、10
−パラジウム炭を添加し、混合物をパル振とう機上40
psiにおいて45分間水素添加した。次にこの混合
物を濾過し、触媒を水洗(2X1ON)l、た。
460−
ろ液及び洗液を合してジエチルエーテル(150m1)
で抽出し、次に凍結乾燥して褐色粉末を得た。この粗製
物をCI8ボンダバク逆相カラム(80,9)(ウォー
タース・アソシエーツ)上quし、8psiの子方下水
で溶離した。各画分(29mt)を高圧液体クロマトグ
ラフィーによってスクリーニングし、λrn、。=80
0nmにおいて紫外吸収を有する両分を集め、凍結乾燥
して微黄色固体として標題の化合物4185#+!7(
82%の収量)を得た。
で抽出し、次に凍結乾燥して褐色粉末を得た。この粗製
物をCI8ボンダバク逆相カラム(80,9)(ウォー
タース・アソシエーツ)上quし、8psiの子方下水
で溶離した。各画分(29mt)を高圧液体クロマトグ
ラフィーによってスクリーニングし、λrn、。=80
0nmにおいて紫外吸収を有する両分を集め、凍結乾燥
して微黄色固体として標題の化合物4185#+!7(
82%の収量)を得た。
NMR(D20)δ: 1.25 (3H、d 、 H
z6.0Hz)、2.7−8.2(2H,YrL)、8
.40 (IB、 q 、 Hz9.0及び2.5 H
z>、8.9−4.2 (2H,rn )、4.40
(8H、s)、4.72(2H,a )、8.10 (
2E 、 d 、 Hz6.0Hz)、8、T2C2H
,d、Hz6.0Hz)。
z6.0Hz)、2.7−8.2(2H,YrL)、8
.40 (IB、 q 、 Hz9.0及び2.5 H
z>、8.9−4.2 (2H,rn )、4.40
(8H、s)、4.72(2H,a )、8.10 (
2E 、 d 、 Hz6.0Hz)、8、T2C2H
,d、Hz6.0Hz)。
J R(KBr ) rrnaz : 8400.17
55.1640及び1590硼−10 UVλmuz(HzO): 296 nmc t =7
782 )、258財蚊ε=6918)。
55.1640及び1590硼−10 UVλmuz(HzO): 296 nmc t =7
782 )、258財蚊ε=6918)。
例 2
PNB=p−二トロベンジル
ジアゾ化合物1 1.1g(2,98ミ1モル〕の懸濁
液を乾燥ベンゼン801d中室温において窒素置換した
。酢酸ロジウム2量体25m1;lで処理し、混合物を
45分間加熱還流した。温溶液を酢酸エチル(25a)
で希釈し、濾過して触媒を除き、蒸発乾固させて白色固
体としてケト化合物スを得た。これを乾燥アセトニトリ
ル(2Qm)に溶解し、=10℃に冷却した。この溶液
に、窒素気流中、ジイソプロピルエチルアミン(41T
rnl/、8.2ミリモル)、次いでクロロ燐酸ジフェ
ニル810■(3,0ミリモル)を添加し、反応混合物
を一10℃において20分間撹拌した。次に反応混合物
をアセトニトリルzrrLt中ジイソプロピルエチルア
ミン(420rng、8,2ミリモル)及び2−(4−
ピリジル)エタンチオール(560ダ;4.08ミリモ
ル)で処理した[ J、0r(1,chem、 26
: 82 (1961)ルートビヒ・463− ハウエル及びリベロ・A・ガデラ・ジュニア〕。反応混
合物を一5℃〜−10℃において1時間撹拌し、次に塩
化メチvン(100d)f希釈し、ブ7(7Hz(X
1 : 1 )、4%Hs P 04.5%NaHCO
s 、Hz0及びブラインで順次洗浄した。有機相を乾
燥(MgSO4)し、蒸発させて白色固体を得た。この
固体をジエチルエーテル:ヘキサン(1:1)で洗浄し
、高真空下乾燥して化合物8 9011/If(689
係)を得た。
液を乾燥ベンゼン801d中室温において窒素置換した
。酢酸ロジウム2量体25m1;lで処理し、混合物を
45分間加熱還流した。温溶液を酢酸エチル(25a)
で希釈し、濾過して触媒を除き、蒸発乾固させて白色固
体としてケト化合物スを得た。これを乾燥アセトニトリ
ル(2Qm)に溶解し、=10℃に冷却した。この溶液
に、窒素気流中、ジイソプロピルエチルアミン(41T
rnl/、8.2ミリモル)、次いでクロロ燐酸ジフェ
ニル810■(3,0ミリモル)を添加し、反応混合物
を一10℃において20分間撹拌した。次に反応混合物
をアセトニトリルzrrLt中ジイソプロピルエチルア
ミン(420rng、8,2ミリモル)及び2−(4−
ピリジル)エタンチオール(560ダ;4.08ミリモ
ル)で処理した[ J、0r(1,chem、 26
: 82 (1961)ルートビヒ・463− ハウエル及びリベロ・A・ガデラ・ジュニア〕。反応混
合物を一5℃〜−10℃において1時間撹拌し、次に塩
化メチvン(100d)f希釈し、ブ7(7Hz(X
1 : 1 )、4%Hs P 04.5%NaHCO
s 、Hz0及びブラインで順次洗浄した。有機相を乾
燥(MgSO4)し、蒸発させて白色固体を得た。この
固体をジエチルエーテル:ヘキサン(1:1)で洗浄し
、高真空下乾燥して化合物8 9011/If(689
係)を得た。
IRCKBr)1’r90.1690cm−’NMR(
CDCI!s/DMSO)δ1.20(8H,d、Hz
8.0 Hz 、 CH3)、2.8−8.2 (’(
H、m、 )、8.9−4.4(2H,m)、5.1(
lH,d)、5.4(2H,q)、’1.8C2H,d
)、8.5(2H,+7)、T、T 6 (2H、d)
、8.8 (2H,q )。
CDCI!s/DMSO)δ1.20(8H,d、Hz
8.0 Hz 、 CH3)、2.8−8.2 (’(
H、m、 )、8.9−4.4(2H,m)、5.1(
lH,d)、5.4(2H,q)、’1.8C2H,d
)、8.5(2H,+7)、T、T 6 (2H、d)
、8.8 (2H,q )。
B。
464−
土
乾燥アセトン200+111J及び塩化メチレン12I
a中カルバ”14 (8901ψ、1.85ミリモル〕
及びヨードメタン7aの懸濁液を25℃において24時
間撹拌した。反応混合物は、18時間で透明になった。
a中カルバ”14 (8901ψ、1.85ミリモル〕
及びヨードメタン7aの懸濁液を25℃において24時
間撹拌した。反応混合物は、18時間で透明になった。
溶媒を減圧下に除き、次に残留物をジエチルエーテルで
洗浄して泡状固体として4 920/n9(1,48ミ
リモル)(79,8%)を得た。
洗浄して泡状固体として4 920/n9(1,48ミ
リモル)(79,8%)を得た。
JR(KBr)1’165.1690cm−’NMRC
DMSO)δ1,8 (8H、d 、 J=B、0Hz
)、3.1to 8.1 (’III、rn)、
4.1(8H、rx)、 4.8 (8H。
DMSO)δ1,8 (8H、d 、 J=B、0Hz
)、3.1to 8.1 (’III、rn)、
4.1(8H、rx)、 4.8 (8H。
8)、5.88 (211、q 、 J=T、0Hz)
、81(2H,d。
、81(2H,d。
J = 8.0 Hz )、8.9 (2H、d 、
J=8.0Hz>、?、6(2H,d 、J=4.0H
z)、8.2 (21−1,d 、 J=40Hz)。
J=8.0Hz>、?、6(2H,d 、J=4.0H
z)、8.2 (21−1,d 、 J=40Hz)。
】
テトラヒドロフラン90α、ジエチルエーテル90#水
90tnlに溶解したカルバイネム4 (92Q+++
p、1.47ミリモル)を、二堪基性燐酸カリウム26
5/79(1,51ミIIモル)、炭酸水素カリウム1
90mg(1,9ミリモル)及び10%パラジウム炭8
00ηで処理した。45 psiにおいて1時間水素添
加した。触媒をセライトを通してF別し、F液をジエチ
ルエーテル(8X251d)で洗浄した。水層を凍結乾
燥して帯温色物を得、次に12g“C+aカラム(H,
O)を通すクロマトグラフィーによって2回精製して5
55115i+を得た。
90tnlに溶解したカルバイネム4 (92Q+++
p、1.47ミリモル)を、二堪基性燐酸カリウム26
5/79(1,51ミIIモル)、炭酸水素カリウム1
90mg(1,9ミリモル)及び10%パラジウム炭8
00ηで処理した。45 psiにおいて1時間水素添
加した。触媒をセライトを通してF別し、F液をジエチ
ルエーテル(8X251d)で洗浄した。水層を凍結乾
燥して帯温色物を得、次に12g“C+aカラム(H,
O)を通すクロマトグラフィーによって2回精製して5
55115i+を得た。
IRCKBr)1750.1640crn−’。
NMRCDtO)δ1.80(8H,d 、J=8.0
Hz)、8.0〜8.5 (7H、m )、4.8 (
8H,s )、to−4,5(8H,rrL)、7.9
0(2H,d)、8.70(2H,d)。
Hz)、8.0〜8.5 (7H、m )、4.8 (
8H,s )、to−4,5(8H,rrL)、7.9
0(2H,d)、8.70(2H,d)。
* C,、ボンダバク逆相カラム(ウォータース・ア
ソシエーツ) 例 8 467− 3−(N−メチルピリジン−3−イル−メタンチオ)−
6アセトニトリル14酩中ケト中間体旦 9251n9
(2,66ミリモル)の冷(θつ溶液にアセトニトリル
ld中ジイソ468− プロピルエチルアミン877り(2,9ミリモル)、次
いで窒素気流中アセトニトリル1ゴ中クロロMジフェニ
ル786■(2,9611モル)で添加した。得られた
溶液を15分間0℃において撹拌し、次いでアセトニト
リル2α中8−メルカプトメチルピリジン(Can、J
、Chttrn、 e5L8068(1978)中記載
された操作によって製造〕877〜(2,9611モル
)の溶液を添加した。反応溶液を90分間0°において
撹拌した。沈殿を濾過によって集め、酢酸エチル20+
dで洗浄して白色結晶として標題の化合物950ダ(6
0チの収t)を得た。
ソシエーツ) 例 8 467− 3−(N−メチルピリジン−3−イル−メタンチオ)−
6アセトニトリル14酩中ケト中間体旦 9251n9
(2,66ミリモル)の冷(θつ溶液にアセトニトリル
ld中ジイソ468− プロピルエチルアミン877り(2,9ミリモル)、次
いで窒素気流中アセトニトリル1ゴ中クロロMジフェニ
ル786■(2,9611モル)で添加した。得られた
溶液を15分間0℃において撹拌し、次いでアセトニト
リル2α中8−メルカプトメチルピリジン(Can、J
、Chttrn、 e5L8068(1978)中記載
された操作によって製造〕877〜(2,9611モル
)の溶液を添加した。反応溶液を90分間0°において
撹拌した。沈殿を濾過によって集め、酢酸エチル20+
dで洗浄して白色結晶として標題の化合物950ダ(6
0チの収t)を得た。
NMRCDMSOda)δ: 1.80 (8H,d
、 J=6.0Ih)、8.4−4.2 (5H,rn
)、4.25 (2H,s )、5.1 (IH、d
、 J=4.511z)、5.40 (2H、ABq
、J=14.4Hg)、7.2−8.5 (8H,rn
)。
、 J=6.0Ih)、8.4−4.2 (5H,rn
)、4.25 (2H,s )、5.1 (IH、d
、 J=4.511z)、5.40 (2H、ABq
、J=14.4Hg)、7.2−8.5 (8H,rn
)。
IRCKBr)r4Za500.1775、及び158
0鑵−蓋。
0鑵−蓋。
分析、C2zHttNsQaSx (!:して計算値:
C,58,01;H,4,65:N、9.28:S、’
1.04゜実験値;c。
C,58,01;H,4,65:N、9.28:S、’
1.04゜実験値;c。
57.19 ;H,5,19:N、8.76 ;S、7
.08゜8−CN−メチルピリジン−8−イルメタンチ
オ)−6αキシレート アセトン120a中化合物り 7 B 011117(
1,56ミリモル)の溶液にヨウ化メチル5dを添加し
、反応混合物を18時間室温において撹拌した。沈殿を
濾過によって集め、アセトン(10u)で洗浄して淡黄
色粉末として四級化ピリジン20 9401#(100
チの収量)を得た。
.08゜8−CN−メチルピリジン−8−イルメタンチ
オ)−6αキシレート アセトン120a中化合物り 7 B 011117(
1,56ミリモル)の溶液にヨウ化メチル5dを添加し
、反応混合物を18時間室温において撹拌した。沈殿を
濾過によって集め、アセトン(10u)で洗浄して淡黄
色粉末として四級化ピリジン20 9401#(100
チの収量)を得た。
NMRCDMSO−cb)δ: 1,25C8H,d、
J=5.8Hz>、8.6−4.8 (5H,rn )
、4.20(8H,S)、4.25(2H,s)、5.
25 (I H、d 、 J=’1.2Hz)、5.4
0 (2H,ABq、J=12 、16Hg)、及び7
.6−9.2(9H,rn)。
J=5.8Hz>、8.6−4.8 (5H,rn )
、4.20(8H,S)、4.25(2H,s)、5.
25 (I H、d 、 J=’1.2Hz)、5.4
0 (2H,ABq、J=12 、16Hg)、及び7
.6−9.2(9H,rn)。
IRCKBr)λmtLZ’ ” 800.1765及
び1690−4’/1− cIn−’。
び1690−4’/1− cIn−’。
分析、CtsHt+N5oesII+として計算値:C
、46,24;H,4,05;#、7.08;S、5.
87゜実験値二〇。
、46,24;H,4,05;#、7.08;S、5.
87゜実験値二〇。
45.82 :H,4,11;N、 6.87 ;S、
6.10゜テトラヒドロフラン901及びエーテルO
Qd中化合物20 988ダ(1,6ミリモル〕ノ溶液
に水90α中KHCOs200■及びKdlP 04
849 rn9、次イテハラシウム炭1.0Iを添加し
た。この混合物をセライト・パッドを通して濾過し、触
媒を水洗(2X10α)した。F液及び洗液を合してエ
ーテル(2X100N)で洗浄し、凍結乾燥して黄色固
体を得、これをCtaポンダバク(ウォータース・アン
シエーツ)逆相カラム(8g)上積製し、8psiの圧
力下に水中5%アセトニトリルで溶離した。各151M
の両分を高圧液体クロマトグラフィーによって定量し、
λ7ntL2800 nmにおいて紫外吸収を有する両
分を集め、凍結乾472− 燥して微黄色結晶、rrLT) 180℃(分解)とし
て標題の生成物280+1+9(4B%の収量)を得た
。
6.10゜テトラヒドロフラン901及びエーテルO
Qd中化合物20 988ダ(1,6ミリモル〕ノ溶液
に水90α中KHCOs200■及びKdlP 04
849 rn9、次イテハラシウム炭1.0Iを添加し
た。この混合物をセライト・パッドを通して濾過し、触
媒を水洗(2X10α)した。F液及び洗液を合してエ
ーテル(2X100N)で洗浄し、凍結乾燥して黄色固
体を得、これをCtaポンダバク(ウォータース・アン
シエーツ)逆相カラム(8g)上積製し、8psiの圧
力下に水中5%アセトニトリルで溶離した。各151M
の両分を高圧液体クロマトグラフィーによって定量し、
λ7ntL2800 nmにおいて紫外吸収を有する両
分を集め、凍結乾472− 燥して微黄色結晶、rrLT) 180℃(分解)とし
て標題の生成物280+1+9(4B%の収量)を得た
。
NMRCIJ)J−io)δ : 1.25(8H,d
、J−4,0H2)、8.12 (2H、ti 、
d 、 J=1.9Hz、 1.6Hz)、8.42(
IH,q 、J=1.2Hz、1.6Hz)、8.9〜
46 (8H。
、J−4,0H2)、8.12 (2H、ti 、
d 、 J=1.9Hz、 1.6Hz)、8.42(
IH,q 、J=1.2Hz、1.6Hz)、8.9〜
46 (8H。
rrL)、4.25 (2H,s )、4.42(8H
,g)及び8.09.0(4H,ryz)。I RCK
Br ) rrruxx : 8400.1750及び
1580cm −’ 、UVλrruxr、cHto)
: 298nrrL(g=8058)。
,g)及び8.09.0(4H,ryz)。I RCK
Br ) rrruxx : 8400.1750及び
1580cm −’ 、UVλrruxr、cHto)
: 298nrrL(g=8058)。
分析、CIaH+aMO4S+ ” 2.#zQとして
計算値:C951,87;H,5,44:N、 7.5
6゜実験値:c、51.95;H,5,66ニアV、7
.56゜ 例 4 02PMB 荏 8−(ピリジン−2−イル−メタンチオ)−6α−〔1
−CR)−ヒドロキシエチル〕−7−オキソ−1−アザ
ビシクロ(8,2,0)ヘプト−2−エン−2−カルボ
ン酸p−二トロペンジル アセトニトリル14虹中ケト中間体52 925111
9 (2,65ミリモル)の溶液に冷却〔0°〕下アセ
トニトリルld中ジイソプロピルエチルアミン877I
n9(2,92ミリモル)の溶液、次いで窒素気流中ア
セトニトリルld中クロロ燐酸ジフェニル786■(2
,90ミリモル)を添加した。得られた溶液を15分間
0″において撹拌し、次にアセトニトリル11中ジイン
プロピルエチルアミン877Ing(2,92ミリモル
)の溶液、次いでアセトニトリルld中2−メルカプト
ッテルビリジン(Can、J、Chern、、56.3
068(1978)中記載された操作によって製造〕3
50rn?(8,0ミ17モル)を添加した。この反応
液を2時間−1θ℃において撹拌した。沈殿を濾過によ
って集め、塩化メチ475− レン20fflJで洗浄して黄色粉末として標題の生成
物650mg(54%の収量を得た。NMR(DMS
Ocfa )δ: 1.26(8H,d 、J=’1.
0Hz)、2.7−8.5 (4H,m )、8.9−
4.8 (2H,m)、4.2 (2H,8)、5.4
2 (2H,ABq、J=14.4ffg)及び7.2
〜8.8 (8H、rn )。
計算値:C951,87;H,5,44:N、 7.5
6゜実験値:c、51.95;H,5,66ニアV、7
.56゜ 例 4 02PMB 荏 8−(ピリジン−2−イル−メタンチオ)−6α−〔1
−CR)−ヒドロキシエチル〕−7−オキソ−1−アザ
ビシクロ(8,2,0)ヘプト−2−エン−2−カルボ
ン酸p−二トロペンジル アセトニトリル14虹中ケト中間体52 925111
9 (2,65ミリモル)の溶液に冷却〔0°〕下アセ
トニトリルld中ジイソプロピルエチルアミン877I
n9(2,92ミリモル)の溶液、次いで窒素気流中ア
セトニトリルld中クロロ燐酸ジフェニル786■(2
,90ミリモル)を添加した。得られた溶液を15分間
0″において撹拌し、次にアセトニトリル11中ジイン
プロピルエチルアミン877Ing(2,92ミリモル
)の溶液、次いでアセトニトリルld中2−メルカプト
ッテルビリジン(Can、J、Chern、、56.3
068(1978)中記載された操作によって製造〕3
50rn?(8,0ミ17モル)を添加した。この反応
液を2時間−1θ℃において撹拌した。沈殿を濾過によ
って集め、塩化メチ475− レン20fflJで洗浄して黄色粉末として標題の生成
物650mg(54%の収量を得た。NMR(DMS
Ocfa )δ: 1.26(8H,d 、J=’1.
0Hz)、2.7−8.5 (4H,m )、8.9−
4.8 (2H,m)、4.2 (2H,8)、5.4
2 (2H,ABq、J=14.4ffg)及び7.2
〜8.8 (8H、rn )。
IRCKBr)r4z: 8400.1775及び16
90m−1゜ 分析、C2J21 Ns Os Stとして計算値:C
,58,01;H。
90m−1゜ 分析、C2J21 Ns Os Stとして計算値:C
,58,01;H。
4.65 ;N、 9.28 ;、5’、 7.04゜
実験値:C,57,56;H,4,92:N、8.94
;S、7.0B。
実験値:C,57,56;H,4,92:N、8.94
;S、7.0B。
田
−4マ←
2久
アセトン1001中化合物22 650ダ(1,89ミ
リモル)の溶液にヨウ化メチル4dを添加した。反応混
合物を8日間室温において撹拌した。沈殿をF:iMに
よって集め、アセトン(11)II+/)で洗浄して微
黄色の固体として四級化ピリジン28 500〜(60
%の収量〕を得た。NMRCDMSOdo) : 1.
26 (8H、d 、 J=7.0Hz)、3.9−4
,2 (2H、rn )、4.4 (8H,8)、4.
78(2H。
リモル)の溶液にヨウ化メチル4dを添加した。反応混
合物を8日間室温において撹拌した。沈殿をF:iMに
よって集め、アセトン(11)II+/)で洗浄して微
黄色の固体として四級化ピリジン28 500〜(60
%の収量〕を得た。NMRCDMSOdo) : 1.
26 (8H、d 、 J=7.0Hz)、3.9−4
,2 (2H、rn )、4.4 (8H,8)、4.
78(2H。
S)、5.2 (IH,d 、 J=8=9Hg)、5
.50(2#。
.50(2#。
ABq、J=14Hz)及び7.8−9.4 (8H、
m )、IRCKBr ) r、7Laz : 840
0.1765、及び1690cm−’。
m )、IRCKBr ) r、7Laz : 840
0.1765、及び1690cm−’。
テトラヒドロフラン9Qd及びエーテル及びエーテル9
01d中化合物28 1.0i1.167ミ1モル)の
溶iに水9Qm中KHC0,215mg(2,15ミリ
モル)及びに、HP(1874ダ(2,1ミリモル)、
次いで10%パラジウム炭1.0gを添加した。この混
合物を457+siにおいてパル振とり機上45分間水
素添加した。この混合物をセライトパッドを通して濾過
し、触媒全水(2X101d)で洗浄した。F液及び洗
液を合してエーテル(2x200m)で抽出し、凍結乾
燥して黄色固体を得、これを018ポンダバク(ウォー
タース・アンシエーツ)逆相カラム(10,9)上積製
し、8psiの圧力下水中5%アセトニトリルで溶離し
た。各15αの画分を高圧液体クロマトグラフィーによ
って定量し、λrrL、□800 nmにおいて紫外吸
収を有する両分を集め、凍結乾燥して標題の生成物89
0#Il&(41の収量)を得た。このものを水−アセ
トン−エタノールから再結晶して微小針状晶を得た。r
rLp194〜196℃(分解)。NMR(D、O)δ
:1.80 (8H、d 、 J=6.2Hg)、8.
2 (2H、q 、 J=9.0flz、 8.6H
z)、8.46(IH,q 、J=6.0Hz、2.7
Hz)、4l−46(8H。
01d中化合物28 1.0i1.167ミ1モル)の
溶iに水9Qm中KHC0,215mg(2,15ミリ
モル)及びに、HP(1874ダ(2,1ミリモル)、
次いで10%パラジウム炭1.0gを添加した。この混
合物を457+siにおいてパル振とり機上45分間水
素添加した。この混合物をセライトパッドを通して濾過
し、触媒全水(2X101d)で洗浄した。F液及び洗
液を合してエーテル(2x200m)で抽出し、凍結乾
燥して黄色固体を得、これを018ポンダバク(ウォー
タース・アンシエーツ)逆相カラム(10,9)上積製
し、8psiの圧力下水中5%アセトニトリルで溶離し
た。各15αの画分を高圧液体クロマトグラフィーによ
って定量し、λrrL、□800 nmにおいて紫外吸
収を有する両分を集め、凍結乾燥して標題の生成物89
0#Il&(41の収量)を得た。このものを水−アセ
トン−エタノールから再結晶して微小針状晶を得た。r
rLp194〜196℃(分解)。NMR(D、O)δ
:1.80 (8H、d 、 J=6.2Hg)、8.
2 (2H、q 、 J=9.0flz、 8.6H
z)、8.46(IH,q 、J=6.0Hz、2.7
Hz)、4l−46(8H。
??L)、4,60(8H,a)及び7.9〜8.9(
4H1m)。
4H1m)。
I R(KB 1” ) rrntLZ :3400.
1755及び1590crn−”。
1755及び1590crn−”。
UV1m4z(uto): 292 nrn (t=s
o 92 )。
o 92 )。
分析、 C1aHtsNtO4S12#tQ トシT計
算値:c、51.87;H,5,44;N、7.56゜
実験値:C,51,87:II。
算値:c、51.87;H,5,44;N、7.56゜
実験値:C,51,87:II。
5.69 :N、7.87゜
479−
例 5
ボキシレート
4
480−
OH
ンジル
アセトニトリル25酎中ケト中間体5 1,78i5.
0ミリモル)の***液にアセトニトリル1−中ジイソプ
ロピルエチルアミン7101V(5,5ミリモル)、次
いで窒素気流中ア七ト二トリルII+Ij中クロロ燐酸
ジフェニル1.4g(5,0ミIIモル)を添加した。
0ミリモル)の***液にアセトニトリル1−中ジイソプ
ロピルエチルアミン7101V(5,5ミリモル)、次
いで窒素気流中ア七ト二トリルII+Ij中クロロ燐酸
ジフェニル1.4g(5,0ミIIモル)を添加した。
得られた溶液を20分間0℃において撹拌し、次にア七
ト二トリル1酩中ジイソプロピルエチルアミン710m
9(5,5ミリモル)の溶液、次いテアセトニトリル2
mll中津オール54 (J、Org、Chem、。
ト二トリル1酩中ジイソプロピルエチルアミン710m
9(5,5ミリモル)の溶液、次いテアセトニトリル2
mll中津オール54 (J、Org、Chem、。
LfL、 82 (1961)中記載された操作によっ
て製造〕850m9(6,1ミIIモル)の溶液を添加
した。反応混合物を60分間0℃において撹拌した。沈
殿を濾過によって集め、塩化メチレン(2Qm7)で洗
浄して黄色固体として標題の化合物1.89 (57%
〕を得た。NMR(CDCIIs)δ: 1.25 (
8H、d 、 J=6.5Hz)、2.6−8.4 (
7H。
て製造〕850m9(6,1ミIIモル)の溶液を添加
した。反応混合物を60分間0℃において撹拌した。沈
殿を濾過によって集め、塩化メチレン(2Qm7)で洗
浄して黄色固体として標題の化合物1.89 (57%
〕を得た。NMR(CDCIIs)δ: 1.25 (
8H、d 、 J=6.5Hz)、2.6−8.4 (
7H。
rrL)、4.2−4.6 (2H、m、 )、5.8
0及び5.65(各IH,ABq、J=14Hz)及び
7.2−8.5 (8H,rn )。
0及び5.65(各IH,ABq、J=14Hz)及び
7.2−8.5 (8H,rn )。
I RCKBr ) rmaz ’ 8400.178
0及び1680GN”。
0及び1680GN”。
堕 CO,PNB
キシレート
アセトン50就中化合物111800■(1,7ミリモ
ル)の懸濁液にヨウ化メチレン51を添加した。反応混
合物を483− 48時間室温において撹拌した。沈殿を濾過によって集
め、アセトニトリル(151M)で洗浄して微黄色粉末
として四級化ピリジン55 810m9(76%の収量
)を得た。
ル)の懸濁液にヨウ化メチレン51を添加した。反応混
合物を483− 48時間室温において撹拌した。沈殿を濾過によって集
め、アセトニトリル(151M)で洗浄して微黄色粉末
として四級化ピリジン55 810m9(76%の収量
)を得た。
NMR(DMSO4)δ: 1.20 (8H、J=5
.6 Hz)、8.2−4.8 (9H,rn )、4
.20 (8H,s )、5.26及び5.55 (各
I H、ABq 、 J=15Hz )及び7.8−9
.2(8H,rn)。I RCKBr ) rmax
: 8400.1770及び1690cln−’。
.6 Hz)、8.2−4.8 (9H,rn )、4
.20 (8H,s )、5.26及び5.55 (各
I H、ABq 、 J=15Hz )及び7.8−9
.2(8H,rn)。I RCKBr ) rmax
: 8400.1770及び1690cln−’。
テトラヒドロフラン100m1及びエーテル100rI
Lt中化合物55 790グ(1,27ミリモル)の溶
液にpH= 7.0の緩衝液10011.次いで10%
パラジウム炭1.0Iを添加した。この混合物を40
psiにおいてパル振とり機上40分間水素添加した。
Lt中化合物55 790グ(1,27ミリモル)の溶
液にpH= 7.0の緩衝液10011.次いで10%
パラジウム炭1.0Iを添加した。この混合物を40
psiにおいてパル振とり機上40分間水素添加した。
この混合物をセライトパッドを通して濾過し、触媒を水
(2X10mt)で洗浄した。F液と洗液とを合してエ
ーテル(8X100mA)で洗浄し、凍結484− 乾燥して黄色粉末を得、これをcpsボンダバク(ウォ
ータースー77シz−ツ)カーyム(80g)上tw製
し、g psiの圧力下水中10%アセトニトリルで溶
離した。
(2X10mt)で洗浄した。F液と洗液とを合してエ
ーテル(8X100mA)で洗浄し、凍結484− 乾燥して黄色粉末を得、これをcpsボンダバク(ウォ
ータースー77シz−ツ)カーyム(80g)上tw製
し、g psiの圧力下水中10%アセトニトリルで溶
離した。
各15ratの両分を高圧液体クロマトグラフィーによ
って精製し、λmaz300 nmにおいて紫外吸収を
有する両分を集め、凍結乾燥して黄色粉末として標題の
生成物65η(15%の収量)を得た。NA(R(Dt
O)δ:1.25(lH。
って精製し、λmaz300 nmにおいて紫外吸収を
有する両分を集め、凍結乾燥して黄色粉末として標題の
生成物65η(15%の収量)を得た。NA(R(Dt
O)δ:1.25(lH。
d 、 J=6.2Hz)、8.1−3.6 (TH,
rn)、4.0−4,3(2H,m)、4.82(3#
、s)及び7.8−8.9 (IL#。
rn)、4.0−4,3(2H,m)、4.82(3#
、s)及び7.8−8.9 (IL#。
FFL)。I R(KBr ) rmaz:8400.
1750及び1590cvr−’ 、UVλrruxa
;CHtO) :300 nrn(e: = 8108
)。
1750及び1590cvr−’ 、UVλrruxa
;CHtO) :300 nrn(e: = 8108
)。
8−(1−プロピルピリジン−4−イル−メタンチオ)
−ロベンジル アセト二トリルl0IIIJ中6α−CI −(/iり
一ヒドロキシエチルJ−8.7−シオキソー1−アザビ
シクロCB 、2゜OJヘプト−2−エン−2−カルボ
ン酸p−二トロペンジル678mg(1,86ミリモル
)の溶液を窒素気流中−10℃に冷却した。アセトニト
リル1mt中ソイソプロピルエチルアミン245叩(1
,90ミ11モル)の溶液を添加し、次いでアセトニト
リルll中クロロ燐酸ジフェニル510m9(1,90
ミリモル)を2分間に亘って滴加した。得られた溶液を
一10℃において15分間撹拌して3−(ジフェニルホ
スホリロキシ)−6α−(1−CB)−ヒドロキシエチ
ル〕−7−オキノー1−アザビシクロ(8,2,0)ヘ
プト−2−エン−2−カルボン酸p−ニトロペンジルヲ
得り。
−ロベンジル アセト二トリルl0IIIJ中6α−CI −(/iり
一ヒドロキシエチルJ−8.7−シオキソー1−アザビ
シクロCB 、2゜OJヘプト−2−エン−2−カルボ
ン酸p−二トロペンジル678mg(1,86ミリモル
)の溶液を窒素気流中−10℃に冷却した。アセトニト
リル1mt中ソイソプロピルエチルアミン245叩(1
,90ミ11モル)の溶液を添加し、次いでアセトニト
リルll中クロロ燐酸ジフェニル510m9(1,90
ミリモル)を2分間に亘って滴加した。得られた溶液を
一10℃において15分間撹拌して3−(ジフェニルホ
スホリロキシ)−6α−(1−CB)−ヒドロキシエチ
ル〕−7−オキノー1−アザビシクロ(8,2,0)ヘ
プト−2−エン−2−カルボン酸p−ニトロペンジルヲ
得り。
この溶液にアセトニトリル0.51中ジイソプロピル工
チルアミン245m9(190ミリモル)の溶液、次い
でアセト二)+1ル0.51中4−メルカプトメチルピ
リジン270mg−48ツー (2,16ミ1モル)を添加した。反応混合物を一10
℃において60分間撹拌し、生成した白色沈殿を濾過に
よって集め、氷冷アセトニトリル5aで洗浄して白色結
晶、m2145℃として化合物51 660ダ(76%
の収量つを得た。NMR(DMSO−do )δ:1.
20C8H,d、J= 6.0 Hz )、8.2−8
.4(8H,m)、8.7−4.1 C2H。
チルアミン245m9(190ミリモル)の溶液、次い
でアセト二)+1ル0.51中4−メルカプトメチルピ
リジン270mg−48ツー (2,16ミ1モル)を添加した。反応混合物を一10
℃において60分間撹拌し、生成した白色沈殿を濾過に
よって集め、氷冷アセトニトリル5aで洗浄して白色結
晶、m2145℃として化合物51 660ダ(76%
の収量つを得た。NMR(DMSO−do )δ:1.
20C8H,d、J= 6.0 Hz )、8.2−8
.4(8H,m)、8.7−4.1 C2H。
rrL)、4.25(2H,8)、5.05 (LH,
d 、 J=4.0Hz)、5.85 (IH,d 、
J=14.01h)、5.48 (IH。
d 、 J=4.0Hz)、5.85 (IH,d 、
J=14.01h)、5.48 (IH。
d 、 、7=14.0H2)、7.40 (2H、d
、 J=5.51h)、7.70 (2H、d 、
J=8.5Hz)、8.28C2E、d、J= 8.5
Hz )及び8.58 (2H,d 、J=5.5H
z)。IRCKBr ) rmILz: 8400.1
790及び1695cm−’。
、 J=5.51h)、7.70 (2H、d 、
J=8.5Hz)、8.28C2E、d、J= 8.5
Hz )及び8.58 (2H,d 、J=5.5H
z)。IRCKBr ) rmILz: 8400.1
790及び1695cm−’。
分析、Ctt&JsO6Sとして計算値:C,58,0
1;H。
1;H。
4.56 ;N、 9.28 ;S、 ?、04゜実験
値: C、5T、T 4;H,4,56;N、 9,5
8 ;S 、 ?、21゜48El− アセト7159mに化合物Uを900m9(2,18ミ
リモル)加えた溶液に臭化アリル2tJと沃化す)II
ウム380■を加えた。この混合物を室温で48時間撹
拌し、溶媒を真空蒸発し黄色固体を得た。この物質をア
七トニトリル1201MK!濁し、濾過し、真空蒸発し
、黄色固体として首題生成物1.0.187%収率)ヲ
得た。NMRCCDSCN)δ: 1.20 (8H、
d 、 J=6.2Hg)、8.0−8.4 C4H。
値: C、5T、T 4;H,4,56;N、 9,5
8 ;S 、 ?、21゜48El− アセト7159mに化合物Uを900m9(2,18ミ
リモル)加えた溶液に臭化アリル2tJと沃化す)II
ウム380■を加えた。この混合物を室温で48時間撹
拌し、溶媒を真空蒸発し黄色固体を得た。この物質をア
七トニトリル1201MK!濁し、濾過し、真空蒸発し
、黄色固体として首題生成物1.0.187%収率)ヲ
得た。NMRCCDSCN)δ: 1.20 (8H、
d 、 J=6.2Hg)、8.0−8.4 C4H。
rrL)、4.0−4.4 (4H,rn )、5.1
−5.6 (4H,rn )arLd7.4−7.9
(8H、rn )。IRCKBr)rmax:8400
.1770.169 ocm−’。
−5.6 (4H,rn )arLd7.4−7.9
(8H、rn )。IRCKBr)rmax:8400
.1770.169 ocm−’。
分析−CuHtaNs06S II t として計算値
:C,48,16;H,4,21;N、6.74;S、
5.15;実験値: C,48,55;H,4,46:
N、6.69 :S、5.15゜H 旦 ルポキシレート テトラヒドロフラン100mノ及びエーテル100d中
化合物1ヱ 1.27.!9(2,15ミリモル)の溶
液にpH= 7.0の緩衝液100d%次いで10%パ
ラジウム炭1.0gを添加した。この混合物を40 p
siにおいてパル振とり機上40分間水素添加した。こ
の混合物をセライトパッドを通してp遇し、触媒を水(
2X10111J)で洗浄した。炉液及び洗液を合して
エーテル(8X 1001117)で抽出し、凍結49
1− 乾燥して黄色粉末を得、これをCtSボンダバク(ウォ
ータース・アソシエーツ)カラム(401上精製し、8
psiの圧力下水中10%アセトニトリルで溶離した。
:C,48,16;H,4,21;N、6.74;S、
5.15;実験値: C,48,55;H,4,46:
N、6.69 :S、5.15゜H 旦 ルポキシレート テトラヒドロフラン100mノ及びエーテル100d中
化合物1ヱ 1.27.!9(2,15ミリモル)の溶
液にpH= 7.0の緩衝液100d%次いで10%パ
ラジウム炭1.0gを添加した。この混合物を40 p
siにおいてパル振とり機上40分間水素添加した。こ
の混合物をセライトパッドを通してp遇し、触媒を水(
2X10111J)で洗浄した。炉液及び洗液を合して
エーテル(8X 1001117)で抽出し、凍結49
1− 乾燥して黄色粉末を得、これをCtSボンダバク(ウォ
ータース・アソシエーツ)カラム(401上精製し、8
psiの圧力下水中10%アセトニトリルで溶離した。
各15αの両分を高圧液体クロマトグラフィーによって
定量し、λrnat 80 nrnにおいて紫外吸収を
有する両分を集め、凍結乾燥して黄色粉末として首題の
生成物48rRg(6%の収量を得た。NuRcDto
)δ:0.95C8H,t 、J卒7.5Hz)、1.
25 (8H、d 、 T、0Hz)、2.05 (2
H,6重線、J=’7.5Hz)、8.10 (2H,
d el 、 J=10Hz。
定量し、λrnat 80 nrnにおいて紫外吸収を
有する両分を集め、凍結乾燥して黄色粉末として首題の
生成物48rRg(6%の収量を得た。NuRcDto
)δ:0.95C8H,t 、J卒7.5Hz)、1.
25 (8H、d 、 T、0Hz)、2.05 (2
H,6重線、J=’7.5Hz)、8.10 (2H,
d el 、 J=10Hz。
2.5 Hz )、8.85 (IH,d d、 J=
6.511z、2.5Hz)、4.0−4.8 (6H
、m)、 7.1 (2H,d 、 J=6.0Hz)
及び7.80 (2H、d 、 J=6.0Iiz)。
6.511z、2.5Hz)、4.0−4.8 (6H
、m)、 7.1 (2H,d 、 J=6.0Hz)
及び7.80 (2H、d 、 J=6.0Iiz)。
IR(KB r )rmtLZ :8400.1750
、及び1590確−1゜492− OH 無性エタノール60酎中クロロ化合物86 2.4i(
17,0ミリモル)及びチオ尿素1.8 ’Iff (
18,0ミリモル)の溶液を5時間還流加熱した。エタ
ノールを蒸発させ、エーテルを添加してイソチオウロニ
ウムtm8.08,9(72−の収量)を得、これをカ
セイソーダ1.44g(26ミリモル)を含有する水I
Qdに溶解した。次にこの溶液を100℃において窒素
気流中5分間加熱した。反応混合物を5℃に冷却し、酢
酸の添加によってPH6,4に調節し、エーテル(4X
50M)で抽出した。エーテル抽出液を合して5%水性
重曹及びブラインで洗浄した。乾燥(MyP;04)溶
媒を蒸発させてチオール8? 1.4g(88%の収
量)を黄色の油として得、これを更に精製することなし
に次の工程に使用した。NMR(CDCI!、)δ:2
,20(8H,a)、2.5−2.7 (I H、広イ
s )、8.8C2H,t 、、7=a5Hz)及び6
.9−8.2 (8M、 rn)。
、及び1590確−1゜492− OH 無性エタノール60酎中クロロ化合物86 2.4i(
17,0ミリモル)及びチオ尿素1.8 ’Iff (
18,0ミリモル)の溶液を5時間還流加熱した。エタ
ノールを蒸発させ、エーテルを添加してイソチオウロニ
ウムtm8.08,9(72−の収量)を得、これをカ
セイソーダ1.44g(26ミリモル)を含有する水I
Qdに溶解した。次にこの溶液を100℃において窒素
気流中5分間加熱した。反応混合物を5℃に冷却し、酢
酸の添加によってPH6,4に調節し、エーテル(4X
50M)で抽出した。エーテル抽出液を合して5%水性
重曹及びブラインで洗浄した。乾燥(MyP;04)溶
媒を蒸発させてチオール8? 1.4g(88%の収
量)を黄色の油として得、これを更に精製することなし
に次の工程に使用した。NMR(CDCI!、)δ:2
,20(8H,a)、2.5−2.7 (I H、広イ
s )、8.8C2H,t 、、7=a5Hz)及び6
.9−8.2 (8M、 rn)。
五
旦j
アセトニトリル25α中ケト中間体5 x、74y(
5,。
5,。
ミリモル)の溶液に冷却(0℃)下アセトニトリル2a
中ジイソプロピルエチルアミン96 Q+Q(5,8ミ
リモル)、次いで窒素気流中アセトニトリル2WLl中
クロロ燐酸ジフエニル1.4g(5゜8ミリモル)を添
加した。得られた溶液を20分間0℃において撹拌し、
次にアセトニトリル2d中495− ジイソプロピルエチルアミン760〜(5,8ミリモル
〕、次いでアセトニトリル81中メルカプトメチルピリ
ジン1ヱ 810■を添加した。反応混合物を2時間0
℃において撹拌した。沈殿を濾過によって集め、アセト
ニトリルで洗浄して白色固体、rrL2145℃として
標題の生成物1.56Ii(66%O収量を得た。NM
RCDMSO−d、)δ: 1,28 (8H、d 、
J=6.51k)、2.80 (8H,s)、8J
−4,8(6H,rn)、4.85(2H,s)、5.
20and4 A 5 (各I H、ABq 、 J
= 15.0 Hg )及び7.8−8.4(’IH,
m)。I RCKBr ) rrruoLz ’ 84
00.1767及び1695crn−’。
中ジイソプロピルエチルアミン96 Q+Q(5,8ミ
リモル)、次いで窒素気流中アセトニトリル2WLl中
クロロ燐酸ジフエニル1.4g(5゜8ミリモル)を添
加した。得られた溶液を20分間0℃において撹拌し、
次にアセトニトリル2d中495− ジイソプロピルエチルアミン760〜(5,8ミリモル
〕、次いでアセトニトリル81中メルカプトメチルピリ
ジン1ヱ 810■を添加した。反応混合物を2時間0
℃において撹拌した。沈殿を濾過によって集め、アセト
ニトリルで洗浄して白色固体、rrL2145℃として
標題の生成物1.56Ii(66%O収量を得た。NM
RCDMSO−d、)δ: 1,28 (8H、d 、
J=6.51k)、2.80 (8H,s)、8J
−4,8(6H,rn)、4.85(2H,s)、5.
20and4 A 5 (各I H、ABq 、 J
= 15.0 Hg )及び7.8−8.4(’IH,
m)。I RCKBr ) rrruoLz ’ 84
00.1767及び1695crn−’。
1望
496−
0
敗 So、F
塩化メチレン120d中化合物11J680η(1,4
5ミリモル)の溶液にフロロスルホン酸メチル27(I
Q(2,881モル)を添加した。反応混合物を8時間
室温において撹拌した。沈殿をp過によって集め、塩化
メチレン(51WJ)で洗浄して白色結晶として四級化
ピリジンU340■(99%の収量)を得た。NMRC
DMSO−d6)δ: 1,15 (8H,d 、 J
=5.8Hz)、2.52 (8H,s)、8.2−4
.4 (5H,rn)、4.45(8H,8)、4.6
0及び4,82 (各111. M3q、 J=9.2
Hz)、5.80及び5.46(各IH,ABq、 J
=12.8Hz)及び7.6−8.9 (7H。
5ミリモル)の溶液にフロロスルホン酸メチル27(I
Q(2,881モル)を添加した。反応混合物を8時間
室温において撹拌した。沈殿をp過によって集め、塩化
メチレン(51WJ)で洗浄して白色結晶として四級化
ピリジンU340■(99%の収量)を得た。NMRC
DMSO−d6)δ: 1,15 (8H,d 、 J
=5.8Hz)、2.52 (8H,s)、8.2−4
.4 (5H,rn)、4.45(8H,8)、4.6
0及び4,82 (各111. M3q、 J=9.2
Hz)、5.80及び5.46(各IH,ABq、 J
=12.8Hz)及び7.6−8.9 (7H。
m)。IRCKBr)r、ncLz: 8400.17
5o及び1590cm−’。
5o及び1590cm−’。
分析C!+Ht+Ns 00StFとして計算値:C,
49,14;B、4.47;#、7.18:S、11.
48゜実験値:C949,56;H,4,16:N、7
.26 ;S、11.08゜テトラヒドロンラン100
1117及びエーテル100fLt中化合物89 81
0η(1,89ミ1モル)の溶液にpH=740の緩衝
液IQQm、次いで10チパラジウム炭750ダを添加
した。この混合物を45 psiにおいてパル振とう機
上冷室(4−6℃)中60分間水素添加した。この混合
?+ヲセライトパッドを通じてFAし、触媒をエーテル
(2xlQag)で洗浄した。涙液及び洗液を合してエ
ーテル(2X401d)で抽出し、凍結乾燥して黄色固
体を得、これをC1,ボンダバク(ウオータース・アソ
シエーツ)カラム(20g)上洗浄し、8 psiの圧
力下水中5%アセトニトリルで溶離した。各15dの画
分を高圧液体クロマトグラフィーによって定量し、λr
ruLx300nrn、において紫外吸収を有する画分
を集め、凍結乾燥して黄色固体として標題の生成物14
1〜(30チの収量)を得た。NMRC凸O〕δ: 1
.24 (8H、d 、 J=’1.0Hz)、2,6
2 (7H,a)、8.2−8.5 (8H,rn )
、4.2−4.4 (2H,m)、445499− (8H,s)、4.50及び4.59 (各IH,AB
q、J=12.6Hz)。IRCKBr ) rrna
z: 8400.175o及び1580cm−’ 、
UVλmazcHtO) : 296 ycrx(g
=8014)。
49,14;B、4.47;#、7.18:S、11.
48゜実験値:C949,56;H,4,16:N、7
.26 ;S、11.08゜テトラヒドロンラン100
1117及びエーテル100fLt中化合物89 81
0η(1,89ミ1モル)の溶液にpH=740の緩衝
液IQQm、次いで10チパラジウム炭750ダを添加
した。この混合物を45 psiにおいてパル振とう機
上冷室(4−6℃)中60分間水素添加した。この混合
?+ヲセライトパッドを通じてFAし、触媒をエーテル
(2xlQag)で洗浄した。涙液及び洗液を合してエ
ーテル(2X401d)で抽出し、凍結乾燥して黄色固
体を得、これをC1,ボンダバク(ウオータース・アソ
シエーツ)カラム(20g)上洗浄し、8 psiの圧
力下水中5%アセトニトリルで溶離した。各15dの画
分を高圧液体クロマトグラフィーによって定量し、λr
ruLx300nrn、において紫外吸収を有する画分
を集め、凍結乾燥して黄色固体として標題の生成物14
1〜(30チの収量)を得た。NMRC凸O〕δ: 1
.24 (8H、d 、 J=’1.0Hz)、2,6
2 (7H,a)、8.2−8.5 (8H,rn )
、4.2−4.4 (2H,m)、445499− (8H,s)、4.50及び4.59 (各IH,AB
q、J=12.6Hz)。IRCKBr ) rrna
z: 8400.175o及び1580cm−’ 、
UVλmazcHtO) : 296 ycrx(g
=8014)。
分析’ c、6g、。M Ot Sx3’i Ht O
として計算直:c、5r、8s:H,5,85;N、7
.94゜実験値:C,58,60;H。
として計算直:c、5r、8s:H,5,85;N、7
.94゜実験値:C,58,60;H。
5.86 ;#、 7.87゜
例 8
500−
−2−カルボキシレートの製造
アセトニトリル121中ケト中間体11 1.49(4
,0ミリモル)の溶液に冷却(0°)下ジイソプロピル
エチルエチルアミン0.881117(4,6ミリモル
)、次いで窒素気流中アセトニトリル2I!LI!!中
クロロ燐酸ジフエニル1.16(4Jミリモル)を添加
した。得られた溶液を0″において80分間攪拌して8
−(ジフェニルホスホリロキシ)−6α−C1−CR)
−ヒドロキシエチル〕−7−オキソ−1−アザビシクロ
(8,2,0)ヘプト−2−エン−2−カルボンHp−
ニトロベンジルを得た。この溶液にア七ト二トリル21
中ジイソプロピルエチルアミン0.881fflJ(4
,6ミリモル)の溶液、次いでアセトニトリル81中2
−メチル−4−メルカプトメチルチアゾール[J、A几
、Cんern、soc、。
,0ミリモル)の溶液に冷却(0°)下ジイソプロピル
エチルエチルアミン0.881117(4,6ミリモル
)、次いで窒素気流中アセトニトリル2I!LI!!中
クロロ燐酸ジフエニル1.16(4Jミリモル)を添加
した。得られた溶液を0″において80分間攪拌して8
−(ジフェニルホスホリロキシ)−6α−C1−CR)
−ヒドロキシエチル〕−7−オキソ−1−アザビシクロ
(8,2,0)ヘプト−2−エン−2−カルボンHp−
ニトロベンジルを得た。この溶液にア七ト二トリル21
中ジイソプロピルエチルアミン0.881fflJ(4
,6ミリモル)の溶液、次いでアセトニトリル81中2
−メチル−4−メルカプトメチルチアゾール[J、A几
、Cんern、soc、。
71.8570(1949)に記載された操作によって
製造30.629 C42ミリモル)の溶液を添加した
。この反応液を40分間θ″において撹拌した。沈殿を
集め、エーテル(801M)で洗浄して白色固体として
標題の生成物948mgを得た。NMR(CDCI!s
)δ:1.82 (8H,d。
製造30.629 C42ミリモル)の溶液を添加した
。この反応液を40分間θ″において撹拌した。沈殿を
集め、エーテル(801M)で洗浄して白色固体として
標題の生成物948mgを得た。NMR(CDCI!s
)δ:1.82 (8H,d。
J = 7 Hz )、2.68(BH,s)、8.2
0 (2,H,m)8.76 (IH,d 、J=5.
5Hz)、4.16(2H,8)、4.20(IH,y
a)、5.40(2H,q 、J=1.4Hz>、7.
06(IH,8)、7.68 (2H、d 、 J=8
Hz)、及び8,24 (2H,d 、J=8Hz)。
0 (2,H,m)8.76 (IH,d 、J=5.
5Hz)、4.16(2H,8)、4.20(IH,y
a)、5.40(2H,q 、J=1.4Hz>、7.
06(IH,8)、7.68 (2H、d 、 J=8
Hz)、及び8,24 (2H,d 、J=8Hz)。
IR(KBデ)rmax’8500.1770、及び1
700礪−1゜川 FSO9 503− 塩化メチレン20111J中化合物9 525#(1,
1ミリモル)ノ溶液に70ロスルホン酸メチル0.27
σ(8,8ミ1モル)を添加した。反応混合物を90分
間室温において撹拌した。沈殿を濾過によって集め、塩
化メチレン(5014)で洗浄して四級化チアゾールL
Jl 6509(100%の504− 収量)を得、これを更に精製することなしに次の工程に
使用した。
700礪−1゜川 FSO9 503− 塩化メチレン20111J中化合物9 525#(1,
1ミリモル)ノ溶液に70ロスルホン酸メチル0.27
σ(8,8ミ1モル)を添加した。反応混合物を90分
間室温において撹拌した。沈殿を濾過によって集め、塩
化メチレン(5014)で洗浄して四級化チアゾールL
Jl 6509(100%の504− 収量)を得、これを更に精製することなしに次の工程に
使用した。
かくして、テトラヒドロフラン1001d及びエーテル
100vLt中化合物10の溶液にpH=’1.oの緩
衝液100M、次いでパラジウム炭500m9を添加し
た。この混合物を85 psiにおいてパル振とり機上
45分間水素添加した。
100vLt中化合物10の溶液にpH=’1.oの緩
衝液100M、次いでパラジウム炭500m9を添加し
た。この混合物を85 psiにおいてパル振とり機上
45分間水素添加した。
この混合物をセライトパッドを通して沖過し、触媒を水
(2X101M)で洗浄した。涙液及び洗液を合してエ
ーテル(2X100d)で抽出し、凍結乾燥して黄色粉
末を得、これをC,ボンダバク逆相カラム(8g)(ウ
ォータース・アソシエーツ)上積製し、8psiの圧力
下水中5%アセトニ)11ルで溶離した。各15dの両
分を高圧液体クロマトグラフィーによって定量し、λF
IZ52800 nmにおいて紫外吸収を有する両分を
集め、凍結乾燥して淡黄色粉末として標題の化合物14
5mg(48%の収量)を得た。
(2X101M)で洗浄した。涙液及び洗液を合してエ
ーテル(2X100d)で抽出し、凍結乾燥して黄色粉
末を得、これをC,ボンダバク逆相カラム(8g)(ウ
ォータース・アソシエーツ)上積製し、8psiの圧力
下水中5%アセトニ)11ルで溶離した。各15dの両
分を高圧液体クロマトグラフィーによって定量し、λF
IZ52800 nmにおいて紫外吸収を有する両分を
集め、凍結乾燥して淡黄色粉末として標題の化合物14
5mg(48%の収量)を得た。
NA/ R(CDC11s )δ:1.20 (8H,
d 、J= H2)、。
d 、J= H2)、。
2.92C8H,8)、8.08 (IH,d 、J=
8.5Hz)、8.20 (IH,d 、H=8Hz)
、8.44CIH,dd、J−11h、 J=8.5H
z)、4.00(8H,5)、4.20 (8H,m)
、4.86(2H,yrL)及び7.88 (IH,s
)。
8.5Hz)、8.20 (IH,d 、H=8Hz)
、8.44CIH,dd、J−11h、 J=8.5H
z)、4.00(8H,5)、4.20 (8H,m)
、4.86(2H,yrL)及び7.88 (IH,s
)。
IRCKBr)r、、、、: 8400.1750及び
1585am−’o UVλrruLz(H2O)
:296 nm (ε=7500)。
1585am−’o UVλrruLz(H2O)
:296 nm (ε=7500)。
分析、C1,HI8N、O,St・211tOとして計
算値:C146,15;H,5,64;#、7.17;
、S’、16.41゜実験値: C,46,50;H,
5,26:N、 7.18 ;S、16.20゜例
9 8−CM、N’−ジメチルイミダゾール−2−イル−メ
タンIIC(l HC
I」32 アセトニトリル200mt中2−クロロメチル−N−メ
チルイミダゾール81 [J、Amer、Chern、
Soc、 、 71 。
算値:C146,15;H,5,64;#、7.17;
、S’、16.41゜実験値: C,46,50;H,
5,26:N、 7.18 ;S、16.20゜例
9 8−CM、N’−ジメチルイミダゾール−2−イル−メ
タンIIC(l HC
I」32 アセトニトリル200mt中2−クロロメチル−N−メ
チルイミダゾール81 [J、Amer、Chern、
Soc、 、 71 。
888(1949)に記載された操作によって製造)
10.4g(58ミリモル)の溶液にN−メチルチオ尿
素7.1g(60ミリモル)を添加し、反応混合物を9
0分間加熱還流した。沈殿を濾過し、アセトニトリル(
20d)で洗浄してインチオウロニウム塩を得、これを
エタノール120507− ばに溶解し、窒素気流中18時間加熱還流した。反応混
合物を室温に冷却し、真空濃縮して容量的60〃Jとし
、沈殿を濾過によって除いた。F液を真空蒸発させて黄
色前として2−メルカプトメチル−N−メチルイミダゾ
ールβノを得、これを更に精製することなしに矢の工程
に使用した。
10.4g(58ミリモル)の溶液にN−メチルチオ尿
素7.1g(60ミリモル)を添加し、反応混合物を9
0分間加熱還流した。沈殿を濾過し、アセトニトリル(
20d)で洗浄してインチオウロニウム塩を得、これを
エタノール120507− ばに溶解し、窒素気流中18時間加熱還流した。反応混
合物を室温に冷却し、真空濃縮して容量的60〃Jとし
、沈殿を濾過によって除いた。F液を真空蒸発させて黄
色前として2−メルカプトメチル−N−メチルイミダゾ
ールβノを得、これを更に精製することなしに矢の工程
に使用した。
NMR(D、O)δ:8.90(8H,s)、4.10
(2H。
(2H。
8)及び7.25(2H,s)。
生色
508−
恒L
アセトニトリル851/中ケト中間体互 7.24 g
(20,8ミリモル)の溶11C冷却(0℃)下アセト
ニトリル2α中ジイソプロピルエチルアミン2.89
(21,8ミリモル)、次いで窒素気流中アセトニトリ
ル2d中クロロ燐酸ジフェニル5.5 g(20,4ミ
IIモル)を添〃口した。得られた溶液を0℃において
15分間撹拌し、次にアセトニトリル2酎中ジイソプロ
ピルエチルアミン4.19 (8,0,ミ111モル)
の溶液、次いでチオール82 4.69(81,0ミリ
モル)を添加した。反応混合物を60分間O″Gにおい
て撹拌した。
(20,8ミリモル)の溶11C冷却(0℃)下アセト
ニトリル2α中ジイソプロピルエチルアミン2.89
(21,8ミリモル)、次いで窒素気流中アセトニトリ
ル2d中クロロ燐酸ジフェニル5.5 g(20,4ミ
IIモル)を添〃口した。得られた溶液を0℃において
15分間撹拌し、次にアセトニトリル2酎中ジイソプロ
ピルエチルアミン4.19 (8,0,ミ111モル)
の溶液、次いでチオール82 4.69(81,0ミリ
モル)を添加した。反応混合物を60分間O″Gにおい
て撹拌した。
白色沈殿を濾過によって集め、塩化メチレン(20+M
)で洗浄して白色固体として標題の生成物6.6g(7
1%の収−址)を得た。TIP 1429 NM R(
DMS Odo )δ:1.82(BE、d 、J=’
1.0Hz)、8.2−4.5 (5H、rlL)、8
.2(2H,a)、C9(8H,s )、5.50(2
ff。
)で洗浄して白色固体として標題の生成物6.6g(7
1%の収−址)を得た。TIP 1429 NM R(
DMS Odo )δ:1.82(BE、d 、J=’
1.0Hz)、8.2−4.5 (5H、rlL)、8
.2(2H,a)、C9(8H,s )、5.50(2
ff。
ABq 、 J = 14.OHz )、7.65 (
2H、d 、 J=6.5Hz)、7.7.O(2H、
s )及び8,24(2H,d 、J=6.6Hz)。
2H、d 、 J=6.5Hz)、7.7.O(2H、
s )及び8,24(2H,d 、J=6.6Hz)。
IR(KBr ) rrnax: 8450.177
0及び1690cIn−’。
0及び1690cIn−’。
分析、C21Htol’1OaS11 ’dHtoとし
て計算値:C952,18:H,4,79;#、 11
.59゜実験値:Cば紹、22;H,4,91:#、
12−16゜ 511− 一6α−(1−(R)−ヒドロギシエチルJ−7−オキ
ソ−7セ)7279m中化合物88 1.84 F C
8B、0 ミIIモル)の懸濁液にヨウ化メチル20d
を添加した。反応混合物を4日間室温において撹拌した
。沈殿を濾過によって集め、アセトン(20酎)で洗浄
して黄色結晶、yILp175〜177℃として四級化
イミダゾール84 1.70 g(96チの収量)を得
た。NMR(DMSO−da)δ:1.10 C8H。
て計算値:C952,18:H,4,79;#、 11
.59゜実験値:Cば紹、22;H,4,91:#、
12−16゜ 511− 一6α−(1−(R)−ヒドロギシエチルJ−7−オキ
ソ−7セ)7279m中化合物88 1.84 F C
8B、0 ミIIモル)の懸濁液にヨウ化メチル20d
を添加した。反応混合物を4日間室温において撹拌した
。沈殿を濾過によって集め、アセトン(20酎)で洗浄
して黄色結晶、yILp175〜177℃として四級化
イミダゾール84 1.70 g(96チの収量)を得
た。NMR(DMSO−da)δ:1.10 C8H。
d 、 H−6,2Hg)、8.80C2H,s)、8
.2−4.8 (6H,rn )、8.95(6H,g
)、5.45 (2H、Id3q、 J=14Hz)、
7.65 (2H、d 、J=6.0Hz)。
IRCKBr)γmaw: 8400.1750及び1
600cIn−”。
.2−4.8 (6H,rn )、8.95(6H,g
)、5.45 (2H、Id3q、 J=14Hz)、
7.65 (2H、d 、J=6.0Hz)。
IRCKBr)γmaw: 8400.1750及び1
600cIn−”。
分析、CむHt t A’40 s S 1として計算
値:C,48,08;H,9,60;#、5.48゜実
験値: G、48.02:H,9,02;512− N 、 5.44゜ テトラヒドロフラン120 ml及びエーテル120m
−g中止合物84 1.80g(1,86ミリモル)ノ
溶液VCpH=r、。
値:C,48,08;H,9,60;#、5.48゜実
験値: G、48.02:H,9,02;512− N 、 5.44゜ テトラヒドロフラン120 ml及びエーテル120m
−g中止合物84 1.80g(1,86ミリモル)ノ
溶液VCpH=r、。
の緩衝液120rrL1%次いでセライト上30チパラ
ジウム900rngを添加した。この混合物を40 p
siにおいてパル振とり機上40分間水素添刃口した。
ジウム900rngを添加した。この混合物を40 p
siにおいてパル振とり機上40分間水素添刃口した。
この混合物をセライトパッドを通して濾過し、触媒を水
(2x15m7)で洗浄した。炉液及び洗液を合してエ
ーテル(3X1001d)で抽出し、凍結乾燥して黄色
の無定形粉末を得、これをC1,ボンダバク(ウォータ
ース・アソシエーツ)カラム(80g)上相製し、F3
psiの圧力下水中10%アセトニトリルで溶離した。
(2x15m7)で洗浄した。炉液及び洗液を合してエ
ーテル(3X1001d)で抽出し、凍結乾燥して黄色
の無定形粉末を得、これをC1,ボンダバク(ウォータ
ース・アソシエーツ)カラム(80g)上相製し、F3
psiの圧力下水中10%アセトニトリルで溶離した。
各29mtの両分を高圧液体クロマトグラフィーによっ
て定量し、2m1LZ 800”mI/Tcおいて紫外
吸収を有する両分を集め、凍結乾燥して黄色粉本として
標題の生成物220〃り(35%の収量)を得た。NM
R(D20 )δ:1.12(3H,d 、J=T、O
R’z)、8.08(111,dd、J=13 、OI
i’z 、 6.4 Hz )、8.15 (IH,d
d 、 J=18.011z 、 6.4 Hz )、
8.45 (I H、d d 、 J=8.2Hz、4
.5H2)、a、85(6#、s)、4.1−4.3
(2H、rn )、4.40 (IH,d 、 J=
18.5Hz)、4.52(111,d。
て定量し、2m1LZ 800”mI/Tcおいて紫外
吸収を有する両分を集め、凍結乾燥して黄色粉本として
標題の生成物220〃り(35%の収量)を得た。NM
R(D20 )δ:1.12(3H,d 、J=T、O
R’z)、8.08(111,dd、J=13 、OI
i’z 、 6.4 Hz )、8.15 (IH,d
d 、 J=18.011z 、 6.4 Hz )、
8.45 (I H、d d 、 J=8.2Hz、4
.5H2)、a、85(6#、s)、4.1−4.3
(2H、rn )、4.40 (IH,d 、 J=
18.5Hz)、4.52(111,d。
J=18.5Hz)及び7.40 (2H,8)。IR
CKBr)rrnax’ 8500.1750及び15
90Crn−’ 、UVλmazcH20) : 29
6 nrrL(g =8411 )。
CKBr)rrnax’ 8500.1750及び15
90Crn−’ 、UVλmazcH20) : 29
6 nrrL(g =8411 )。
分析、C1,Hl、N、04S−HlOとして計算値:
C,51,68;H,5,67;#、12.06;S、
9.50゜実験値:C149,98;#、 5.94
;#、 11.46 :S、 9.0B。
C,51,68;H,5,67;#、12.06;S、
9.50゜実験値:C149,98;#、 5.94
;#、 11.46 :S、 9.0B。
例 10
HC,2) NaOH
無水エタノ−yv5ovrt中クロロ化合物り旦CJ、
Arner。
Arner。
CAgn、Soc、、104,4461(1982)に
記載された操作によって製造) 4.8 N (26,
0ミ1モル)の溶液に15− チオ尿素2.4 g(80ミリモル)を添加しブ。反応
混合物を18時間加熱還流した。沈殿を濾過によって集
め、エーテル(20酎)で洗浄してインチオウロニウム
塙を得、これをINカセイソーダ221dに溶解し、窒
素気流中100℃において4分間加熱した。次にこの反
応混合物を室温まで冷却し、IN塩酸でpH7,oに調
節し、エーテル(8X50−)で抽出した。エーテル相
を合して水、プラインで洗浄し、A/ a S(h上乾
燥した。
記載された操作によって製造) 4.8 N (26,
0ミ1モル)の溶液に15− チオ尿素2.4 g(80ミリモル)を添加しブ。反応
混合物を18時間加熱還流した。沈殿を濾過によって集
め、エーテル(20酎)で洗浄してインチオウロニウム
塙を得、これをINカセイソーダ221dに溶解し、窒
素気流中100℃において4分間加熱した。次にこの反
応混合物を室温まで冷却し、IN塩酸でpH7,oに調
節し、エーテル(8X50−)で抽出した。エーテル相
を合して水、プラインで洗浄し、A/ a S(h上乾
燥した。
乾燥溶媒を蒸発させて無色の油としてチオール4778
0■(49%の収量)を得、これを更に精製することな
しに次の工程に使用した。NMR(DC13s)δ:
2.05(8B、8)、2.85(8H,a)及び8.
60 (2H、d。
0■(49%の収量)を得、これを更に精製することな
しに次の工程に使用した。NMR(DC13s)δ:
2.05(8B、8)、2.85(8H,a)及び8.
60 (2H、d。
J = 6.5 Hz )。
51−6−
48
アセトニトリル251d中ケト中間体5 1.4g(4
,0ミリモル)の溶液に冷却(0℃)下アセトニトリル
la中ジイソプロピルエチルアミン6109(4,7ミ
リモル)、次いで窒素気流中ア七ト二トリル1wLl中
クロロ燐酸ジフェニル1.15.9 (48ミIIモル
)を添加した。得られた溶液を20分間0℃において撹
拌し、次にア七ト二トリルla中ジイソプロピルエチル
アミン610■(4,7ミリモル)、次いでアセトニト
リル21中チオール47 750■(4,7ミリモル)
を添加した。反応混合物を8時間0℃において撹拌した
。沈殿を濾過によって集め、塩化メチレン(20d)で
洗浄して白色固体として標題の生成物1.14g(61
%の収りを得た。NMR(DMSO−d、)δ:1.2
5 (8H、d 、 J=6.4Hz)、2.80(8
H,a)、2.65 (8H,s )、8.1−8.4
(8H、rn )、4.10(In2広い8)、4.
0−4.5 (8H,rn)、5.25及び5.50
(各IH、ABq、 J=411z)、 7.68
(2#、d。
,0ミリモル)の溶液に冷却(0℃)下アセトニトリル
la中ジイソプロピルエチルアミン6109(4,7ミ
リモル)、次いで窒素気流中ア七ト二トリル1wLl中
クロロ燐酸ジフェニル1.15.9 (48ミIIモル
)を添加した。得られた溶液を20分間0℃において撹
拌し、次にア七ト二トリルla中ジイソプロピルエチル
アミン610■(4,7ミリモル)、次いでアセトニト
リル21中チオール47 750■(4,7ミリモル)
を添加した。反応混合物を8時間0℃において撹拌した
。沈殿を濾過によって集め、塩化メチレン(20d)で
洗浄して白色固体として標題の生成物1.14g(61
%の収りを得た。NMR(DMSO−d、)δ:1.2
5 (8H、d 、 J=6.4Hz)、2.80(8
H,a)、2.65 (8H,s )、8.1−8.4
(8H、rn )、4.10(In2広い8)、4.
0−4.5 (8H,rn)、5.25及び5.50
(各IH、ABq、 J=411z)、 7.68
(2#、d。
J = 8.5 Hz )及び8.25 (211、d
、 J=8.5Hz)。IRtKBr ) rrrL
tLz: 8500.1770及び1690.−’。
、 J=8.5Hz)。IRtKBr ) rrrL
tLz: 8500.1770及び1690.−’。
分析、 C2tHtsNsOaStとして計算値IC,
5B。73;H,4,71;#、8.57:S、18.
44゜実験値:C158,9’l:H,4,T4:N、
8.58;S、1B、10゜519− 増化メチレン180d中化合物J4 1,97.!i
’(40ミリモル)の溶液に塩化メチレン2a中クロロ
スルホン酸メチルQ98α(18ミ1モル)の溶液を添
加した。反応混合物を70分間室温において撹拌した。
5B。73;H,4,71;#、8.57:S、18.
44゜実験値:C158,9’l:H,4,T4:N、
8.58;S、1B、10゜519− 増化メチレン180d中化合物J4 1,97.!i
’(40ミリモル)の溶液に塩化メチレン2a中クロロ
スルホン酸メチルQ98α(18ミ1モル)の溶液を添
加した。反応混合物を70分間室温において撹拌した。
反応混合物をエーテル(400α)及びルーへブタン(
100N)の溶液に520− 注いだ。沈殿を濾過によって集め、エーテル(20+U
/、)で洗浄して白色無定形粉末として四級化チアゾー
ル491.6 g(66,5%の収量)を得た。NMR
(DMSO−d、)δ: 1,25 (8H、s 、
J=6.5Hz)、2−45 (8H,s)。
100N)の溶液に520− 注いだ。沈殿を濾過によって集め、エーテル(20+U
/、)で洗浄して白色無定形粉末として四級化チアゾー
ル491.6 g(66,5%の収量)を得た。NMR
(DMSO−d、)δ: 1,25 (8H、s 、
J=6.5Hz)、2−45 (8H,s)。
2.80C8H,8)、8.2−4.5 (6H,rn
)、3,90(8H,g)、5.80(2H,広い8
)、7.60及び82(各IH、d 、 J=8.5H
z)。IRCKBr ) rrrLaz ’3400.
1770及び1690crn−”。
)、3,90(8H,g)、5.80(2H,広い8
)、7.60及び82(各IH、d 、 J=8.5H
z)。IRCKBr ) rrrLaz ’3400.
1770及び1690crn−”。
分析、C25HtaNsOoSs・イH,Oとして計算
値:C945,09;H,4,44;7V、6.86゜
実験値:C,44,50;11.4.88;N、6.5
B。
値:C945,09;H,4,44;7V、6.86゜
実験値:C,44,50;11.4.88;N、6.5
B。
テトラヒドロフラン1QQaJ及びエーテル100酎中
化合物49 1.0g(1,72ミリモル)の溶液にp
H=7.。
化合物49 1.0g(1,72ミリモル)の溶液にp
H=7.。
の緩衝液100M、次いで10チパラジウム炭1.09
k添加した。この混合物を40 psiにおいてパル
振とう機上40分間水素添加した。この混合物をセライ
トパッドを通して濾過し、触媒を水(2X1011?J
)で洗浄した。涙液及び洗液を合してエーテル(8X1
00ml)で抽出し、凍結乾燥して黄色粉末を得、これ
をCtaボンダバク(ウォータース・アンシエーツ)カ
ラム(40g)上積製し、Bpsiの子方下水中10%
アセトニトリルで溶出した。
k添加した。この混合物を40 psiにおいてパル
振とう機上40分間水素添加した。この混合物をセライ
トパッドを通して濾過し、触媒を水(2X1011?J
)で洗浄した。涙液及び洗液を合してエーテル(8X1
00ml)で抽出し、凍結乾燥して黄色粉末を得、これ
をCtaボンダバク(ウォータース・アンシエーツ)カ
ラム(40g)上積製し、Bpsiの子方下水中10%
アセトニトリルで溶出した。
各151の両分を高圧液体クロマトグラフィーによって
定量し、λrncL工300 nmにおいて紫外吸収を
有する両分を集め、凍結乾燥して黄色固体として標題の
生成物815rng(50チの収量)を得た。NMRC
DxO)δ: 1.25 (8H,d 、J=’1.0
Hz)、2.25(8H,s )、2.90 (8H1
8)、8.0−8.80 (8H’、 rrL)、8.
90 (811,s)及び4.1−4.4 (4H,r
n )。IRCKBr)γrruLZ :8400.1
750及び1580cm−’、UYλFM’CCノq、
o)二29’1nrn (g=8994)。
定量し、λrncL工300 nmにおいて紫外吸収を
有する両分を集め、凍結乾燥して黄色固体として標題の
生成物815rng(50チの収量)を得た。NMRC
DxO)δ: 1.25 (8H,d 、J=’1.0
Hz)、2.25(8H,s )、2.90 (8H1
8)、8.0−8.80 (8H’、 rrL)、8.
90 (811,s)及び4.1−4.4 (4H,r
n )。IRCKBr)γrruLZ :8400.1
750及び1580cm−’、UYλFM’CCノq、
o)二29’1nrn (g=8994)。
分析、 C+ a H、o A’s O4S・2H70
として計算値:C148,25;H,6,09;#、7
.79゜実験値:C,47,96:H,5,88;N、
?、89゜ 例 11 Hcg HCIIユ
2 523− 2 H(A ± 塩化チオニル(8,81σ、0.052M)のクロロホ
ルム溶液(80d)に室温においてヒドロキシメチルチ
アゾール−8,60i0.02LM)を添加し、次いで
50°において2時間加熱した。クロロホルムを真空蒸
発させると褐色固体が残り、これを無水エタノールに溶
解した。次にチオ尿素2.04,9(0,026Af)
を添加した。次にこの混合物を18時間加熱還流した。
として計算値:C148,25;H,6,09;#、7
.79゜実験値:C,47,96:H,5,88;N、
?、89゜ 例 11 Hcg HCIIユ
2 523− 2 H(A ± 塩化チオニル(8,81σ、0.052M)のクロロホ
ルム溶液(80d)に室温においてヒドロキシメチルチ
アゾール−8,60i0.02LM)を添加し、次いで
50°において2時間加熱した。クロロホルムを真空蒸
発させると褐色固体が残り、これを無水エタノールに溶
解した。次にチオ尿素2.04,9(0,026Af)
を添加した。次にこの混合物を18時間加熱還流した。
沈殿を濾過によって集め、エタノール及びエーテルで洗
浄してイソチオウロニウム塩8 8.4g(55%の収
量〕を得た。このイソチオウロニ524− ラム塩ジを水80rnlVに溶解し、20分間N、で置
換した。
浄してイソチオウロニウム塩8 8.4g(55%の収
量〕を得た。このイソチオウロニ524− ラム塩ジを水80rnlVに溶解し、20分間N、で置
換した。
カセイソーダ1.10g(0,027M)を添加し、混
合物を100°において2分間加熱した。冷却(0’)
した溶液のpHを酢酸で6.0に調節し、次いで酢酸
エチル(85wLtx2)で抽出した。有機層を乾燥(
MgSO3)LA真空蒸発させて黄色の柚としてチオー
ル先を得、これを更に精製することなしに使用した。N
MRCCDC16) : 2.1 (I H、t)、4
.0 (2H、d 、 J=1.0Hz)、7.27(
LH,d、J=8.0Hz)及び8.85 (IH,d
、J=8.0Hz)。
合物を100°において2分間加熱した。冷却(0’)
した溶液のpHを酢酸で6.0に調節し、次いで酢酸
エチル(85wLtx2)で抽出した。有機層を乾燥(
MgSO3)LA真空蒸発させて黄色の柚としてチオー
ル先を得、これを更に精製することなしに使用した。N
MRCCDC16) : 2.1 (I H、t)、4
.0 (2H、d 、 J=1.0Hz)、7.27(
LH,d、J=8.0Hz)及び8.85 (IH,d
、J=8.0Hz)。
互 8)
アセトニトリル8a中ケト中間体5 1.4i4,0ミ
リモル)の溶液に冷却(0°〕下ジイソプロピルエチル
アミン0.79α(4,41モル)、次いで窒素気流中
クロロ燐酸ジフェニル1.17 g(4,4ミリモル)
を添加した。得られた溶液を0°において80分間撹拌
して8−(ジフェニルホスホリロキシ) −6−CI
−CR)−ヒドロキシエチル〕−7−オキソ−1−アザ
ビシクロ(8,2,0)ヘプト−2−エン−2−カルボ
ン酸p−ニトロベンジルを得た。この溶液にアセトニト
リル2μ中ジイソプロピルエチルアミン0.791M(
4,4ミリモル)の溶液、次いでアセトニトリル2tn
l中チオール4 0.’12gの溶液を添加した。この
反応液を60分間0°において撹拌し、次に酢酸エチル
50dで希釈し、水30酩、10チ水性H37’042
0d及びブライン801dで洗浄した。乾燥(MrtS
O4)溶媒を蒸発させて結晶性固体を得、これをエーテ
ルでつぶして白色結晶性物質として標題の生成物6 7
82ダ(42%の収量)を得た。mp 158−160
℃。NMRCCDCll5 )δ:1.82(8H,d
、J=7.0Hz)、8.28(8H、rn )、4
.20(2H,rrL)、4.86(2H,g)、5.
40 (2H。
リモル)の溶液に冷却(0°〕下ジイソプロピルエチル
アミン0.79α(4,41モル)、次いで窒素気流中
クロロ燐酸ジフェニル1.17 g(4,4ミリモル)
を添加した。得られた溶液を0°において80分間撹拌
して8−(ジフェニルホスホリロキシ) −6−CI
−CR)−ヒドロキシエチル〕−7−オキソ−1−アザ
ビシクロ(8,2,0)ヘプト−2−エン−2−カルボ
ン酸p−ニトロベンジルを得た。この溶液にアセトニト
リル2μ中ジイソプロピルエチルアミン0.791M(
4,4ミリモル)の溶液、次いでアセトニトリル2tn
l中チオール4 0.’12gの溶液を添加した。この
反応液を60分間0°において撹拌し、次に酢酸エチル
50dで希釈し、水30酩、10チ水性H37’042
0d及びブライン801dで洗浄した。乾燥(MrtS
O4)溶媒を蒸発させて結晶性固体を得、これをエーテ
ルでつぶして白色結晶性物質として標題の生成物6 7
82ダ(42%の収量)を得た。mp 158−160
℃。NMRCCDCll5 )δ:1.82(8H,d
、J=7.0Hz)、8.28(8H、rn )、4
.20(2H,rrL)、4.86(2H,g)、5.
40 (2H。
q)、7.40 (IH,d 、 J=4−OHz)、
7.64(2H。
7.64(2H。
d 、J=8Hz)、’1.T 6 (IH,d 、J
=4.0Hz)及び8.24(2H,d 、J=8Hz
蒐IECKEr)ry、、:527− 3500.1770及び1700Crn−1゜分析、C
2゜Hl。N306S2として計算値:(:’、52.
05;H,4,15;#、9.10;S、18.89゜
実験値:c。
=4.0Hz)及び8.24(2H,d 、J=8Hz
蒐IECKEr)ry、、:527− 3500.1770及び1700Crn−1゜分析、C
2゜Hl。N306S2として計算値:(:’、52.
05;H,4,15;#、9.10;S、18.89゜
実験値:c。
52.85 :H,4,40:N、8.T2:S、18
.900Co、PNB 528− ボキシレート 塩化メチレン55M中化合物← 782mg(1,86
ミリモル)の溶液にフロロスルホン酸メチル0.5 I
ll 全添加し、90分間室温において撹拌した。沈殿
を濾過によって集め、塩化メチレン(80d)及びエー
テル(20+d)で洗浄して粗四級化チアゾールヱ 6
80m9に得、これを更に精製することなしに次の工程
に使用した。
.900Co、PNB 528− ボキシレート 塩化メチレン55M中化合物← 782mg(1,86
ミリモル)の溶液にフロロスルホン酸メチル0.5 I
ll 全添加し、90分間室温において撹拌した。沈殿
を濾過によって集め、塩化メチレン(80d)及びエー
テル(20+d)で洗浄して粗四級化チアゾールヱ 6
80m9に得、これを更に精製することなしに次の工程
に使用した。
かくして、テトラヒドロフラン140d及びエーテル1
20−中止合物7の溶液K pH=7.0(7)緩衝液
1401d。
20−中止合物7の溶液K pH=7.0(7)緩衝液
1401d。
次いで10%パラジウム炭650ダを添加した。この混
合物を80 psiにおいてパル振とう機上85分間水
素添加した。次にこの混合物を濾過し、水(2X101
n1)で洗浄した。r液及び洗液を合してエーテル(2
X1501M)で抽出し、凍結乾燥して黄色粉末を得た
。この粗黄色粉末をCI8ポングパク逆相カラム(Tf
i ) (ウォータース・アソシエーツ)上積製し、8
psiの圧力下水中5%アセトニトリルで溶離した。各
15m1の画分を高圧液体クロマトグラフィーによって
定量し、λma工800 nrnにおいて紫外吸収を有
する両分を集め、凍結乾燥して黄色無定形固体として標
題の化合物2B+19(5%の収量)を得た。NMR(
D20)δ: 1.28 (8H、d 、 J=T、0
Hz)、8.12 (2H、d。
合物を80 psiにおいてパル振とう機上85分間水
素添加した。次にこの混合物を濾過し、水(2X101
n1)で洗浄した。r液及び洗液を合してエーテル(2
X1501M)で抽出し、凍結乾燥して黄色粉末を得た
。この粗黄色粉末をCI8ポングパク逆相カラム(Tf
i ) (ウォータース・アソシエーツ)上積製し、8
psiの圧力下水中5%アセトニトリルで溶離した。各
15m1の画分を高圧液体クロマトグラフィーによって
定量し、λma工800 nrnにおいて紫外吸収を有
する両分を集め、凍結乾燥して黄色無定形固体として標
題の化合物2B+19(5%の収量)を得た。NMR(
D20)δ: 1.28 (8H、d 、 J=T、0
Hz)、8.12 (2H、d。
J = 7.0 Hz )、8.44 (IH、d d
、 J−1,0Hz及び8.0Hz)、4.20(8
H,&)、4.24(2H,rrL)、4.76 (8
H,m)、8.12 (III、 d 、 J=411
z)及び8.24 (IH,cl 、J=Hz): I
R(KBr)rrrLax ’8400.1740及
び1580Crn−’、UVλIIM Z (”2の2
92nyn(g=7285)。
、 J−1,0Hz及び8.0Hz)、4.20(8
H,&)、4.24(2H,rrL)、4.76 (8
H,m)、8.12 (III、 d 、 J=411
z)及び8.24 (IH,cl 、J=Hz): I
R(KBr)rrrLax ’8400.1740及
び1580Crn−’、UVλIIM Z (”2の2
92nyn(g=7285)。
例 12
531−
8
アセトニトリル2011g中ケト中間体5 1.85i
5.aミリモル)の溶液に冷却(0℃)下アセトニトリ
ルll中ジイソプロピルエチルアミン7541V(5,
8ミリモル)、次いで窒素気流中アセトニトリル2d中
クロロ燐酸ジフエニル1.57g(5,84ミリモル)
の溶液を添加した。得ら532− れた溶液’に14分間0℃において撹拌し、次にアセト
ニトリル1#+L中ジイソプロピルエチルアミン754
■(5,8ミリモル)、次いでアセトニトリル2vrl
中チオール27814q(5,8ミリモル)を添加した
。この混合物を0℃において8時間撹拌し、次にこの反
応混合物を酢酸エチル200 TnlC希釈L、氷冷フ
ライ7 (201’)d )、水(200μ)、水性重
曹(100111t)及びブラ(7(100IM)−t
’洗浄した。乾燥(Mg S O4)溶媒を蒸発させて
黄色の油を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーによって精製し、50%アセトン−50%塩化メチ
レンで溶離して黄色固体として標題の生成物1.65g
を得た。NMRCCDCe、)δ:1.22及び1.2
5 (谷8H,J=’1.0Hz)、1.46及び1.
50(各8H,d、J=’1.2Hz)、2.4−L8
(811、rrL)、8.8−4.2 (BH,m、
)、5.85 (8H,ABq、J=14.5Hz)及
び7.2−8.6 (8H,nl、)。
5.aミリモル)の溶液に冷却(0℃)下アセトニトリ
ルll中ジイソプロピルエチルアミン7541V(5,
8ミリモル)、次いで窒素気流中アセトニトリル2d中
クロロ燐酸ジフエニル1.57g(5,84ミリモル)
の溶液を添加した。得ら532− れた溶液’に14分間0℃において撹拌し、次にアセト
ニトリル1#+L中ジイソプロピルエチルアミン754
■(5,8ミリモル)、次いでアセトニトリル2vrl
中チオール27814q(5,8ミリモル)を添加した
。この混合物を0℃において8時間撹拌し、次にこの反
応混合物を酢酸エチル200 TnlC希釈L、氷冷フ
ライ7 (201’)d )、水(200μ)、水性重
曹(100111t)及びブラ(7(100IM)−t
’洗浄した。乾燥(Mg S O4)溶媒を蒸発させて
黄色の油を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーによって精製し、50%アセトン−50%塩化メチ
レンで溶離して黄色固体として標題の生成物1.65g
を得た。NMRCCDCe、)δ:1.22及び1.2
5 (谷8H,J=’1.0Hz)、1.46及び1.
50(各8H,d、J=’1.2Hz)、2.4−L8
(811、rrL)、8.8−4.2 (BH,m、
)、5.85 (8H,ABq、J=14.5Hz)及
び7.2−8.6 (8H,nl、)。
IRCKBr)’max: 8400.1765及び1
690c!n−1゜ 分析、C25lfxsNs Oa S tとして計算値
IC,58,88:H,4,94:N、8,95:S、
6.8B。実験値:C957,15;H,5,04;#
、8.24;S、6.78゜遷 HCl2 胚 クロロホルム1001d中1−(4−ピリジル)−エタ
ノール25 [J、Chern、Soc、、パーキンI
I 、 1462(1974)に記載された操作によっ
て製造〕25gの溶液に塩化チオニル50gを添加した
。この混合物を2時間還流した。溶媒を真空蒸発させて
半固体としてクロロ化合物Uを得、これを更に精製する
ことなしに次の工程に使用した。かくして、エタノール
160ゴ中眼の溶液にエタノール75α中チオ尿素14
.4gの熱溶液を添〃口した。この反応混合物を18時
間力ロ熱還流した。エタノールを蒸発させ、残留物を水
100−に溶解し、2N NaOHの添加によってpH
10に調節した。この混合物を室温において90分間撹
拌し、6 # MCI!の添加によってpH6,0に調
節し、エーテル(2X2001d)?抽出t、7t。乾
燥(Mct S O4) 溶媒を蒸発させて黄色の油
を得、これを51H1/において蒸留し、沸とう範囲6
0〜65℃を集めて無色の油として純チオ−535− ル1.10 y(88%の収i:)を得た。NMR(C
DCl s )δ: 1.70 (8H,d 、J=6
.0Hz)、2.05 (IH,d。
690c!n−1゜ 分析、C25lfxsNs Oa S tとして計算値
IC,58,88:H,4,94:N、8,95:S、
6.8B。実験値:C957,15;H,5,04;#
、8.24;S、6.78゜遷 HCl2 胚 クロロホルム1001d中1−(4−ピリジル)−エタ
ノール25 [J、Chern、Soc、、パーキンI
I 、 1462(1974)に記載された操作によっ
て製造〕25gの溶液に塩化チオニル50gを添加した
。この混合物を2時間還流した。溶媒を真空蒸発させて
半固体としてクロロ化合物Uを得、これを更に精製する
ことなしに次の工程に使用した。かくして、エタノール
160ゴ中眼の溶液にエタノール75α中チオ尿素14
.4gの熱溶液を添〃口した。この反応混合物を18時
間力ロ熱還流した。エタノールを蒸発させ、残留物を水
100−に溶解し、2N NaOHの添加によってpH
10に調節した。この混合物を室温において90分間撹
拌し、6 # MCI!の添加によってpH6,0に調
節し、エーテル(2X2001d)?抽出t、7t。乾
燥(Mct S O4) 溶媒を蒸発させて黄色の油
を得、これを51H1/において蒸留し、沸とう範囲6
0〜65℃を集めて無色の油として純チオ−535− ル1.10 y(88%の収i:)を得た。NMR(C
DCl s )δ: 1.70 (8H,d 、J=6
.0Hz)、2.05 (IH,d。
J = 5.8 Hz )、4.20 (IH,t 、
J=6.0Hz、5.8Hz)、7.20 (2H、d
、 J=6,211z)及び8.5C2H,d、J=
6.2 HE )。
J=6.0Hz、5.8Hz)、7.20 (2H、d
、 J=6,211z)及び8.5C2H,d、J=
6.2 HE )。
536−
1更
アセトン100a中化合物色旦 1,1.9 (2,8
4ミリモル)の溶液にヨウ化メチルlQmi添加した。
4ミリモル)の溶液にヨウ化メチルlQmi添加した。
反応混合物を18時間室温において撹拌した。沈殿を濾
過によって集め、塩化メチレン(10d)で洗浄して黄
色粉末として四級化ピリジン容重 1.4g(100%
の収量)を得た。
過によって集め、塩化メチレン(10d)で洗浄して黄
色粉末として四級化ピリジン容重 1.4g(100%
の収量)を得た。
NMR(DMSO−da)δ: 1.10 (8H、d
、 J=6.5Hz)、1.62(8H,d 、J−
4,5Hz)、2.6−4.2 (6H,rn)、4.
89C8H,8)、5.42 (2H、ABq、J=
18.6ル)及び7.9−9.2 (8H,m、 )。
、 J=6.5Hz)、1.62(8H,d 、J−
4,5Hz)、2.6−4.2 (6H,rn)、4.
89C8H,8)、5.42 (2H、ABq、J=
18.6ル)及び7.9−9.2 (8H,m、 )。
IRCKBデ)ν’rrLnZ ’8400.1770
及び1190cm−’。
及び1190cm−’。
分析、 Cp+HtmNs O6S II mとり、テ
計算値:c、47.14:H,4,29:N、6.8T
:S、5.24゜実験値:C,47,19;H,4,7
8:N、 6.11 :S 、 5.41゜テトラヒド
ロフラン120酎及びエーテル120α中化合物29
1.45g(2,87ミリモル〕ノ溶液ニpH=7.0
の緩衝液120酎、次いで10%パラジウム炭1.5g
を添加した。この混合物を45 psiにおいてパル振
とり機上60分間水素添加した。この混合物をセライト
パッドを通して沖過し、触媒を水(2X15α)で洗浄
した。涙液及び洗液を合してエーテル(2x200rn
A)で洗浄し、凍結乾燥して黄色の固体全得、これをC
+aボンダバク(ウォータース・アソシエーツ)逆相カ
ラム(50,1上Mmし、8 psiの圧力下水中5%
アセトニ)IIルで溶離した。各20mの両分を高王液
体りロマトダラフィーによって定量し、λrnlLよ8
00 nmにおいて紫外吸収を有する両分を集め、凍結
乾燥して黄色無定形固体として標題の生成物200mF
R24%の収量)を得た。NuRcD20)δ:1.3
2(3if 、 d 、 J−T、0Hz)、1.68
(8H,d 、 J=7.2Hz)、2.5−4.6
(6H、m )、4.82(8H,g)及び8.2−
8.9(4H,m)。IRCKBr ) νrnaz
: 3400 。
計算値:c、47.14:H,4,29:N、6.8T
:S、5.24゜実験値:C,47,19;H,4,7
8:N、 6.11 :S 、 5.41゜テトラヒド
ロフラン120酎及びエーテル120α中化合物29
1.45g(2,87ミリモル〕ノ溶液ニpH=7.0
の緩衝液120酎、次いで10%パラジウム炭1.5g
を添加した。この混合物を45 psiにおいてパル振
とり機上60分間水素添加した。この混合物をセライト
パッドを通して沖過し、触媒を水(2X15α)で洗浄
した。涙液及び洗液を合してエーテル(2x200rn
A)で洗浄し、凍結乾燥して黄色の固体全得、これをC
+aボンダバク(ウォータース・アソシエーツ)逆相カ
ラム(50,1上Mmし、8 psiの圧力下水中5%
アセトニ)IIルで溶離した。各20mの両分を高王液
体りロマトダラフィーによって定量し、λrnlLよ8
00 nmにおいて紫外吸収を有する両分を集め、凍結
乾燥して黄色無定形固体として標題の生成物200mF
R24%の収量)を得た。NuRcD20)δ:1.3
2(3if 、 d 、 J−T、0Hz)、1.68
(8H,d 、 J=7.2Hz)、2.5−4.6
(6H、m )、4.82(8H,g)及び8.2−
8.9(4H,m)。IRCKBr ) νrnaz
: 3400 。
1750及び1590cTn−’、UVλrnazcH
to ) : 296nrn (g=7578 )。
to ) : 296nrn (g=7578 )。
分析−CnHtoNtChS+ ・1 ”y4Htoと
して計算値:C954,88;、# 、 5.77 ;
N、 7.46゜実験値IC,54,89:H、5,9
8:N、 7.68゜ 539− 2−エン−2−カルボキシレートの製造アセトニトリル
80ffLg中クロロ化合物41 (J、Amer。
して計算値:C954,88;、# 、 5.77 ;
N、 7.46゜実験値IC,54,89:H、5,9
8:N、 7.68゜ 539− 2−エン−2−カルボキシレートの製造アセトニトリル
80ffLg中クロロ化合物41 (J、Amer。
Chern、Soc、、71,888C1949)に記
載された操作によって製造) 8.28.9 (18,
0ミリモル)の溶液にN−アセチルチオ尿素1.72g
(14,5ミリモル)を添加した。反応混合物を8時間
り0熱還流した。沈殿を濾過によって集め、アセトニト
リル(10α)で洗浄してイソチオウロニウム塩を得、
これを次に無水エタノール801Aに溶解し、窒素気流
中18時間加熱還流した。反応物を室温に冷540− 却し、真空濃縮して容量約39mAとして、沈殿を濾過
によって除いた。F液を真空蒸発させて黄色濃厚油とし
てチオール(名 B、5.9 (97%の収量)を得た
。NMRC,CDCl?、 )δ:2.1 (IH,t
、 J=4.5Hz)、8.80(2H,s )、旦 ま1 8−〔M−ベンジルイミダゾール−2−イル−メタンチ
オコアセトニトリル7〇−中ケト中間体、5 a08
i8.5ミリモル)の溶液に冷却(0°)下アセトニト
リル217中ジインプロピルエチルアミン1.179
(9,0ミリモル)、次いで窒素気流中アセトニトリル
21中クロロ燐酸ジフエニル2.4 g(9,061モ
ル)を添加した。得られた溶液を20分間0℃において
撹拌し、次にア七ト二トリル2酎中ジイソプロピルエチ
ルアミン1.17.9(9,0ミリモル)、次いでチオ
ール42 4.8 g(15ミIIモル)を添加した。
載された操作によって製造) 8.28.9 (18,
0ミリモル)の溶液にN−アセチルチオ尿素1.72g
(14,5ミリモル)を添加した。反応混合物を8時間
り0熱還流した。沈殿を濾過によって集め、アセトニト
リル(10α)で洗浄してイソチオウロニウム塩を得、
これを次に無水エタノール801Aに溶解し、窒素気流
中18時間加熱還流した。反応物を室温に冷540− 却し、真空濃縮して容量約39mAとして、沈殿を濾過
によって除いた。F液を真空蒸発させて黄色濃厚油とし
てチオール(名 B、5.9 (97%の収量)を得た
。NMRC,CDCl?、 )δ:2.1 (IH,t
、 J=4.5Hz)、8.80(2H,s )、旦 ま1 8−〔M−ベンジルイミダゾール−2−イル−メタンチ
オコアセトニトリル7〇−中ケト中間体、5 a08
i8.5ミリモル)の溶液に冷却(0°)下アセトニト
リル217中ジインプロピルエチルアミン1.179
(9,0ミリモル)、次いで窒素気流中アセトニトリル
21中クロロ燐酸ジフエニル2.4 g(9,061モ
ル)を添加した。得られた溶液を20分間0℃において
撹拌し、次にア七ト二トリル2酎中ジイソプロピルエチ
ルアミン1.17.9(9,0ミリモル)、次いでチオ
ール42 4.8 g(15ミIIモル)を添加した。
ジイソプロピルエチルアミンを更に1.98 、? (
15ミリモル)添加し、反応混合物全2時間0℃におい
て撹拌した。
15ミリモル)添加し、反応混合物全2時間0℃におい
て撹拌した。
沈殿を濾過によって集め、冷塩化メチレン(2017)
で洗浄して白色固体として標題の生成物2,511 (
55%の収量)で得た。NMRCDMSO−d6)δ:
1.28(8H,d、J=7、2 Hz )、2J)
4.1(6H,rrL)、425(2H,s)、5.
20(2H,s)、5.20及び5.45(各IH,d
、 J= 14.5 Hz )及び6.9−8.8
(I IH,yrL)。IRCKBr)1糾2.:84
00.1775及び16903−”。
で洗浄して白色固体として標題の生成物2,511 (
55%の収量)で得た。NMRCDMSO−d6)δ:
1.28(8H,d、J=7、2 Hz )、2J)
4.1(6H,rrL)、425(2H,s)、5.
20(2H,s)、5.20及び5.45(各IH,d
、 J= 14.5 Hz )及び6.9−8.8
(I IH,yrL)。IRCKBr)1糾2.:84
00.1775及び16903−”。
545−
先立
塩化メチレン1.1リツトル中化会物48 1.76.
9(8,8ミリモル)の溶液に70ロスルホン酸メチル
1.15N(18,41モル)を添〃口した。反応混合
物を2時間室温において撹拌した。反応物を真空濃縮し
て容量約151117とした。沈殿を濾過によって集め
、塩化メチレン(10aJ)544− で洗浄して白色固体として四級化イミダゾール4415
8g(74%の収量)を得た。NMR(DMS O−c
l a )δ:1.15(8H,d 、J=T、0Hz
)、8.2−4.4 (6H,m)、4.70及び5.
0(各IH,ABq、 J−10,8Hz)、5.24
及び5.46 (各IH、ABq、 J=14Hz)、
5.50 C2H。
9(8,8ミリモル)の溶液に70ロスルホン酸メチル
1.15N(18,41モル)を添〃口した。反応混合
物を2時間室温において撹拌した。反応物を真空濃縮し
て容量約151117とした。沈殿を濾過によって集め
、塩化メチレン(10aJ)544− で洗浄して白色固体として四級化イミダゾール4415
8g(74%の収量)を得た。NMR(DMS O−c
l a )δ:1.15(8H,d 、J=T、0Hz
)、8.2−4.4 (6H,m)、4.70及び5.
0(各IH,ABq、 J−10,8Hz)、5.24
及び5.46 (各IH、ABq、 J=14Hz)、
5.50 C2H。
8)及び7.4−8.4 (11H,rn )。JR(
KBr)rrnaz’8500.1770及び1700
側−10分析、C2d11@N40.StFとして計算
値:C,51,48:H,4,47;#、8.67;S
、10.20゜実験値二〇。
KBr)rrnaz’8500.1770及び1700
側−10分析、C2d11@N40.StFとして計算
値:C,51,48:H,4,47;#、8.67;S
、10.20゜実験値二〇。
51.84 :H,4,52:N、 8.65 :S、
9.87゜テトラヒドロフランlQ□mA及びエーテ
ル1001中化合物先4 1.11.!i’(1,71
ミリモル)の溶液にpH=7.0の緩衝液1201/、
次いで10%パラジウム炭1.0gを添加した。この混
合物を45 psiにおいてパル振とう機上45分間水
素添加した。この混合物をセライトパッドを通して濾過
し、触媒を水(2xlOmA)で洗浄した。P液及び洗
液を合してエーテル(2X70rnIV)で抽出し、凍
結乾燥して黄色粉末を得、これをCI8ボンダバク(ウ
ォータース・アソシエーツ)カラム(40g)上相製し
、8psiの圧力下水中10%アセトニド11ルで溶離
した。
9.87゜テトラヒドロフランlQ□mA及びエーテ
ル1001中化合物先4 1.11.!i’(1,71
ミリモル)の溶液にpH=7.0の緩衝液1201/、
次いで10%パラジウム炭1.0gを添加した。この混
合物を45 psiにおいてパル振とう機上45分間水
素添加した。この混合物をセライトパッドを通して濾過
し、触媒を水(2xlOmA)で洗浄した。P液及び洗
液を合してエーテル(2X70rnIV)で抽出し、凍
結乾燥して黄色粉末を得、これをCI8ボンダバク(ウ
ォータース・アソシエーツ)カラム(40g)上相製し
、8psiの圧力下水中10%アセトニド11ルで溶離
した。
各15rrLIVの両分を高子液体クロマトグラフィー
によって定量し、λrna工において紫外吸収を有する
両分を集め、凍結乾燥して微黄色無定形固体として標題
の生成物805〜C48%)を得だ。NA(R(DMS
O)δ: 1.40 (811,d。
によって定量し、λrna工において紫外吸収を有する
両分を集め、凍結乾燥して微黄色無定形固体として標題
の生成物805〜C48%)を得だ。NA(R(DMS
O)δ: 1.40 (811,d。
J=7.0Hz)、2.9−8.4 (8H,rn)、
8.98C8H。
8.98C8H。
S)、4.0−4.2 (211、rn)、4.28(
2H,広い8〕、5.57(2H,s)及び7.2〜7
.65 (7H、m )。IRCKBr ) rrrL
(1z : B 400.1760及び1590cm−
’。
2H,広い8〕、5.57(2H,s)及び7.2〜7
.65 (7H、m )。IRCKBr ) rrrL
(1z : B 400.1760及び1590cm−
’。
UVλmaw (H2O) : 299 nrn (
ε=8807)。
ε=8807)。
分析、 CnHnNsO4S1・1イHtOとして計算
値二〇。
値二〇。
57.25 :H,5,94:N、9.54 ;S、7
.28゜実験値:C,56,66:H,5,70:N、
9.49 ;、S’、8.80゜例 14 547− CI に記載された操作によって製造した。無水テトラヒドロ
フラン501中水素化リチウムアルミニウム2.869
の@濁液にテトラヒドロフラン15m/中エステル12
6.28g(0,088M)の溶液を15分間に亘っ
て滴加した。この混合物を60分間0°において撹拌し
、次に酢酸エチル53a/を添加した。沈殿を濾過し、
水性飽和塩化アンモンで洗浄した。有機層をMrJSO
4上乾燥し、炉乾燥、真空蒸発させて黄色の油としてヒ
ドロキシメチルピリジン188.2 g(70%の収量
)を得た。化合物8のNMRCCDCIs )548− δ:2.46(3H,g)、4−78(2H,8)、5
.1(In2広い)、7.2 (lH,d d 、 J
=8#s)、7.8 (IH。
.28゜実験値:C,56,66:H,5,70:N、
9.49 ;、S’、8.80゜例 14 547− CI に記載された操作によって製造した。無水テトラヒドロ
フラン501中水素化リチウムアルミニウム2.869
の@濁液にテトラヒドロフラン15m/中エステル12
6.28g(0,088M)の溶液を15分間に亘っ
て滴加した。この混合物を60分間0°において撹拌し
、次に酢酸エチル53a/を添加した。沈殿を濾過し、
水性飽和塩化アンモンで洗浄した。有機層をMrJSO
4上乾燥し、炉乾燥、真空蒸発させて黄色の油としてヒ
ドロキシメチルピリジン188.2 g(70%の収量
)を得た。化合物8のNMRCCDCIs )548− δ:2.46(3H,g)、4−78(2H,8)、5
.1(In2広い)、7.2 (lH,d d 、 J
=8#s)、7.8 (IH。
dd 、J=81h、J=IHz)及び8.8(IH,
dd、J=IHz)及び8.3 (IH,dd 、J=
7Hz、J=IHz)。
dd、J=IHz)及び8.3 (IH,dd 、J=
7Hz、J=IHz)。
囁化メチレン10’++7!中塙化チオニル4t+ll
の溶液に冷却(0つ下塩化メチレンIQml中アルコー
ル18 8.2g(0,026M)の溶液を窒素気流中
15分間に亘って温潤した。冷却浴を除き、反応物を3
時間室温において撹拌した。溶媒を全部真空蒸発させる
と褐色の固体として化合物J1が残り、これを精製する
ことなしに次の工程に使用した。この褐色固体を無水エ
タノールに溶解した。次にチオ尿素2.5gC0,08
2M)を添加し、混合物を65〜70℃において18時
間7Jl]熱した。この混合物を室温に冷却した。沈殿
をp過によって集め、エタノール(201d)及びエー
テル(5oIl+A)で洗浄してイソチオウラニウム塩
30549− gを得た。この塩を水IQmjに溶解し、水1〇−中カ
セイソーダ6401ng(0,016M)の溶液を窒素
気流中添加した。この反応混合物を100°に2分間加
熱し、次に0゜に冷却し、酢酸でpH=6.0に調節し
、クロロホルム(2X85プ〕で抽出した。乾燥(A/
(7S O,)クロロホルムを蒸発させて黄色の油と
してチオール15 941■(46チの収量)を得た。
の溶液に冷却(0つ下塩化メチレンIQml中アルコー
ル18 8.2g(0,026M)の溶液を窒素気流中
15分間に亘って温潤した。冷却浴を除き、反応物を3
時間室温において撹拌した。溶媒を全部真空蒸発させる
と褐色の固体として化合物J1が残り、これを精製する
ことなしに次の工程に使用した。この褐色固体を無水エ
タノールに溶解した。次にチオ尿素2.5gC0,08
2M)を添加し、混合物を65〜70℃において18時
間7Jl]熱した。この混合物を室温に冷却した。沈殿
をp過によって集め、エタノール(201d)及びエー
テル(5oIl+A)で洗浄してイソチオウラニウム塩
30549− gを得た。この塩を水IQmjに溶解し、水1〇−中カ
セイソーダ6401ng(0,016M)の溶液を窒素
気流中添加した。この反応混合物を100°に2分間加
熱し、次に0゜に冷却し、酢酸でpH=6.0に調節し
、クロロホルム(2X85プ〕で抽出した。乾燥(A/
(7S O,)クロロホルムを蒸発させて黄色の油と
してチオール15 941■(46チの収量)を得た。
このチオールのNMRCCOC113)δ:1.8(I
H,t )、2.60(8H,8)、2.78(2H,
d。
H,t )、2.60(8H,8)、2.78(2H,
d。
J=1.0Hz)、7.18(IH,dd 、J=8H
z)、7.57(lH、d d 、 J=8Hz)、及
び8.48C1fl、dd、J−8Hz + 8 Hz
)。
z)、7.57(lH、d d 、 J=8Hz)、及
び8.48C1fl、dd、J−8Hz + 8 Hz
)。
02PNB
硯
アセトニトリル5d中ケト中間体5 1.52i4.8
7ミリモル)の溶液に冷却(0°)下ジイソプロピルエ
チルアミン0.8617(4,80ミリモル)、次いで
窒素気流中アセトニトリルBa中クロロ燐酸ジフェニル
1.17 # (4,87ミ’Iモル)を添加した。得
られた溶液を80分間0℃において撹拌して8−(ジフ
ェニルホスホリロキシ)−6α−(1−CR)−ヒドロ
キシエチル〕−7〜オキソ−1−アザ551− ビシクロ(8,2,0)ヘプト−2−エン−2−カルボ
ン酸p−ニトロベンジルを得た。この溶液にア七ト二ト
リル2d中ジイソプロピルエチルアミン0.86d(4
,80ミIIモル)の溶液、次いでアセトニトリル2r
I+を中チオール5940mg(6,76ミl1モル)
の溶液を添加した。この反応混合物を60分間0℃にお
いて撹拌した。沈殿を濾過によって集め、エーテル(8
01117)で洗浄して淡黄色固体として標題の生成物
1.12 fl (55チの収量)を得た。rnp18
6−188℃(分解)。NMRCDMSO−ds)δ:
1.20 (8H、d 、 J=THz)、2.60(
8H,a)、8.40(m、2H)、4.16(rr+
、、2#)、482(2H。
7ミリモル)の溶液に冷却(0°)下ジイソプロピルエ
チルアミン0.8617(4,80ミリモル)、次いで
窒素気流中アセトニトリルBa中クロロ燐酸ジフェニル
1.17 # (4,87ミ’Iモル)を添加した。得
られた溶液を80分間0℃において撹拌して8−(ジフ
ェニルホスホリロキシ)−6α−(1−CR)−ヒドロ
キシエチル〕−7〜オキソ−1−アザ551− ビシクロ(8,2,0)ヘプト−2−エン−2−カルボ
ン酸p−ニトロベンジルを得た。この溶液にア七ト二ト
リル2d中ジイソプロピルエチルアミン0.86d(4
,80ミIIモル)の溶液、次いでアセトニトリル2r
I+を中チオール5940mg(6,76ミl1モル)
の溶液を添加した。この反応混合物を60分間0℃にお
いて撹拌した。沈殿を濾過によって集め、エーテル(8
01117)で洗浄して淡黄色固体として標題の生成物
1.12 fl (55チの収量)を得た。rnp18
6−188℃(分解)。NMRCDMSO−ds)δ:
1.20 (8H、d 、 J=THz)、2.60(
8H,a)、8.40(m、2H)、4.16(rr+
、、2#)、482(2H。
8)、5.16(IH,d 、J−5Hz)、5.44
(2H,Q。
(2H,Q。
J=14Hz)、7.82(2H,m)、T、8C21
1,d、J= 8 Hz )、8.86 (2H,d
、J=8Hz)及び8.48 (IH,dd、J−5,
5Hz)o IRCKBr)rmaz : 8500、
552− 1770及び1750cTn−’。
1,d、J= 8 Hz )、8.86 (2H,d
、J=8Hz)及び8.48 (IH,dd、J−5,
5Hz)o IRCKBr)rmaz : 8500、
552− 1770及び1750cTn−’。
分析、 C,、H2,N、06Sとして計算値:C58
,88;H。
,88;H。
4.94 :#、 8.94 ;S、 6.8 B。実
験値: C、58,68;H,499;N、9,06;
S、6.58゜塩化メチレン100σ中化合物16 6
97〜(1,19ミリモル)の溶液に70口スルホン酸
g、5Rt(6,18ミリモル)を1O−CICおいて
10分間に亘って滴力lした。この混合物を2.5時間
室温において撹拌した。沈殿を濾過によって集め、塩化
メチレン8014で先浄して黄色固体として四級化ピリ
ジンLL777〜(90%)を得た。化合物Y1のNM
RCCOCI!B)δ: 1.20 (8H、d 、
J=Ih)、2.82C8H,8)、4.86(8H,
a)、4,16 (211。
験値: C、58,68;H,499;N、9,06;
S、6.58゜塩化メチレン100σ中化合物16 6
97〜(1,19ミリモル)の溶液に70口スルホン酸
g、5Rt(6,18ミリモル)を1O−CICおいて
10分間に亘って滴力lした。この混合物を2.5時間
室温において撹拌した。沈殿を濾過によって集め、塩化
メチレン8014で先浄して黄色固体として四級化ピリ
ジンLL777〜(90%)を得た。化合物Y1のNM
RCCOCI!B)δ: 1.20 (8H、d 、
J=Ih)、2.82C8H,8)、4.86(8H,
a)、4,16 (211。
m)、4.60(2H,s)、5.20(lH,yn)
、5.42(2H、q 、 J=14Hz)、T、80
(2H,d、J=8Hz)、8.04 (IH、d d
、 J=TH2,6,5Hz)、8.82(2H,d
、J=81h)、8.64 (IH,d 、 、7=7
.5Hte)及び9.08 (I H、d、J=’t、
51h)。JR(KBr)シェア1500及び1?65
1−’。
、5.42(2H、q 、 J=14Hz)、T、80
(2H,d、J=8Hz)、8.04 (IH、d d
、 J=TH2,6,5Hz)、8.82(2H,d
、J=81h)、8.64 (IH,d 、 、7=7
.5Hte)及び9.08 (I H、d、J=’t、
51h)。JR(KBr)シェア1500及び1?65
1−’。
分析、 C2dlto FNsOo Sとして計算値:
C,48,91;H,4,55:#、7.28;S、i
1.04゜実験fi[:Ct49.39:H,B、9T
”、N、’i、20:S、10.9B。
C,48,91;H,4,55:#、7.28;S、i
1.04゜実験fi[:Ct49.39:H,B、9T
”、N、’i、20:S、10.9B。
テトラヒドロフラン80a及びエーテルsQml中化合
物17 1.10g(1,88ミリモル)の溶液にpH
=’lOの緩衝液80酎、次いで10%パラジウム炭8
009を添加した。この混合物を80 psi におい
てパル振とう機上40分間水素添加した。この混合物を
セライトパッドを通して戸555− 過し、触媒を水(2xlQag)で洗浄した。F液及び
洗液’z合してエーテル(2X1001ffA)で抽出
し、凍結乾燥して黄色粉末を得、これをHP−20カラ
ムクロマトグラフイーによって精製し、水、次いで水中
5%アセトニトリルで溶離した。各15mの画分を高圧
液体クロマトグラフィーによって定量し、λrrLax
800rLrILVcおいて紫外吸収を有する両分を集
め、凍結乾燥して微黄色粉末として標題の生成物614
■(42チの収量)を得た。NMR(D20)δ: 1
.28 (d 、 8H、J=’1Ht)、2.86
(8H,a )、8.20 (2H、d d 、 J=
1011z、85Hz)、8.42(IH、d d 、
J=5.41h、 8゜5 Hz )、4.20 (
8H、m)、4.82.C8H,s)、4.85(2H
,g)、9.88 (IH。
物17 1.10g(1,88ミリモル)の溶液にpH
=’lOの緩衝液80酎、次いで10%パラジウム炭8
009を添加した。この混合物を80 psi におい
てパル振とう機上40分間水素添加した。この混合物を
セライトパッドを通して戸555− 過し、触媒を水(2xlQag)で洗浄した。F液及び
洗液’z合してエーテル(2X1001ffA)で抽出
し、凍結乾燥して黄色粉末を得、これをHP−20カラ
ムクロマトグラフイーによって精製し、水、次いで水中
5%アセトニトリルで溶離した。各15mの画分を高圧
液体クロマトグラフィーによって定量し、λrrLax
800rLrILVcおいて紫外吸収を有する両分を集
め、凍結乾燥して微黄色粉末として標題の生成物614
■(42チの収量)を得た。NMR(D20)δ: 1
.28 (d 、 8H、J=’1Ht)、2.86
(8H,a )、8.20 (2H、d d 、 J=
1011z、85Hz)、8.42(IH、d d 、
J=5.41h、 8゜5 Hz )、4.20 (
8H、m)、4.82.C8H,s)、4.85(2H
,g)、9.88 (IH。
dd 、J=1.2Hz、6.5Hz)、8.5 (I
H,d 、 J=8Hz)及び8.70 (I H,d
、J = 8 Hz )。IRCKEr)rrr、Lz
:3400.1760、及び1590cIn−”、UY
λ2□556− (H,Q):298nm(a=8891)。
H,d 、 J=8Hz)及び8.70 (I H,d
、J = 8 Hz )。IRCKEr)rrr、Lz
:3400.1760、及び1590cIn−”、UY
λ2□556− (H,Q):298nm(a=8891)。
分析、CI、H2oN、03S−H7Oとして計算値:
C955,78:H,5,46;Al’、 7.65
:S、 8.74゜実験値:C,55,50;H,6−
05:#、7.74;、S’、8.68゜例 15 a)MeOTf トリフロロメタンスルホン酸メチル(0,58rnL、
5.16ミリモル)を無水塩化メチレン(2mL)中
4−(メタンチオアセテート)−1−メチル−1,2,
8−)リアゾール(590/#、8.52ミIIモル)
の溶液に水冷、撹拌下、窒素気流中添加した。0.5時
間後、浴を除き、1時間後、アスピレータ−で溶媒を除
去した。残留油を水数rnLに溶解し、この溶gt水浴
中冷却した。水数rnL中カセイソーダ(805Ing
、7.59ミリモル)の***液を次に添71DL、この
反応物を0.75時間撹拌した。この溶液を水で希釈し
て25rILtとし、固体−水和二水素燐酸す)IIウ
ムの添加によってpHを7.5に調節した。次に、この
溶1141d()リアゾリウムチオール約1.9ミリモ
ル)をテトラヒドロフラン(7’HF)(IOIIIJ
)中エノール燐酸塩(1,0g、1.72911モル)
の溶液に水冷、撹拌下に添加した。このものを0,75
時間撹拌した(この反応の間に若干の結晶性物質、おそ
ら< IJaaHPO,が沈積する)。この懸濁液を若
干のTHFC20rLl)及び水(20+7)を用いて
加圧ビンに移した。エーテル(80rnl)及び1(l
パラジウム炭(1,0g)を添加し、この混合物を1時
間水素添加(40psi ) シた。有機相を分離し、
水(2x5mJ)で洗浄した。
C955,78:H,5,46;Al’、 7.65
:S、 8.74゜実験値:C,55,50;H,6−
05:#、7.74;、S’、8.68゜例 15 a)MeOTf トリフロロメタンスルホン酸メチル(0,58rnL、
5.16ミリモル)を無水塩化メチレン(2mL)中
4−(メタンチオアセテート)−1−メチル−1,2,
8−)リアゾール(590/#、8.52ミIIモル)
の溶液に水冷、撹拌下、窒素気流中添加した。0.5時
間後、浴を除き、1時間後、アスピレータ−で溶媒を除
去した。残留油を水数rnLに溶解し、この溶gt水浴
中冷却した。水数rnL中カセイソーダ(805Ing
、7.59ミリモル)の***液を次に添71DL、この
反応物を0.75時間撹拌した。この溶液を水で希釈し
て25rILtとし、固体−水和二水素燐酸す)IIウ
ムの添加によってpHを7.5に調節した。次に、この
溶1141d()リアゾリウムチオール約1.9ミリモ
ル)をテトラヒドロフラン(7’HF)(IOIIIJ
)中エノール燐酸塩(1,0g、1.72911モル)
の溶液に水冷、撹拌下に添加した。このものを0,75
時間撹拌した(この反応の間に若干の結晶性物質、おそ
ら< IJaaHPO,が沈積する)。この懸濁液を若
干のTHFC20rLl)及び水(20+7)を用いて
加圧ビンに移した。エーテル(80rnl)及び1(l
パラジウム炭(1,0g)を添加し、この混合物を1時
間水素添加(40psi ) シた。有機相を分離し、
水(2x5mJ)で洗浄した。
水相を合してP遇し、ろ液を高真空下(約0.5龍、1
5時間)濃縮した。次にこの黄色の溶液をクロマトグラ
フ処理(中圧逆相カラム、85x9On+s溶離剤とし
て水)し、559− 凍結乾燥の後、無機物がわずかに混在しているカルバイ
ネム395Tn9を得た。HPLC(108800mn
ウォータース・ミクロボンダバクC−18カラム、
多回注入、溶離剤としてHlo)によって精製して渋色
の扮末として異性体A810W#9(57%)を得た:
’ENMR(八〇)δ:1,2B(8H,d 、J=6
.4Hz)、8.10 (2H、d 、 J=9.IH
g)、8.24 (IH,q 、 J=2.7.6.1
Hz)、4.08−4.71 (10H,rn )、8
.46(IH,a ); IRCヌジョール) 176
0cm −’ :UVC燐酸緩衝液、pH’(,4、M
=0.05 )λrrLcz:296(g=7,500
)。
5時間)濃縮した。次にこの黄色の溶液をクロマトグラ
フ処理(中圧逆相カラム、85x9On+s溶離剤とし
て水)し、559− 凍結乾燥の後、無機物がわずかに混在しているカルバイ
ネム395Tn9を得た。HPLC(108800mn
ウォータース・ミクロボンダバクC−18カラム、
多回注入、溶離剤としてHlo)によって精製して渋色
の扮末として異性体A810W#9(57%)を得た:
’ENMR(八〇)δ:1,2B(8H,d 、J=6
.4Hz)、8.10 (2H、d 、 J=9.IH
g)、8.24 (IH,q 、 J=2.7.6.1
Hz)、4.08−4.71 (10H,rn )、8
.46(IH,a ); IRCヌジョール) 176
0cm −’ :UVC燐酸緩衝液、pH’(,4、M
=0.05 )λrrLcz:296(g=7,500
)。
R異性体B及び異性体Cの製造
560−
トリフロロメタンスルホン酸メチル(1,60ad、
14.0ミリモル)を無水基化メチレン(6帽中4−
(メタンチ゛オールアセテート)−2−メチル−1,2
,8−トリアゾール(1,20g、7.02ミリモル)
の溶液に水冷下、窒素気流中温潤した。これを室温まで
昇温させ、16時間撹拌した。更にトリフロロメタンス
ルホン酸メチル(0,40ff+7゜8.56ミ11モ
ル)f、添加し、室温におG)て8時間後、溶媒をアス
ピレータ−で除去した。残留油をエーテルでつぶし、得
られたゴム状物を水(5酎)に溶解した。このものを水
冷中冷却し、水(5−)中力セイソータ−(844Ln
g、21.1ミリモル)の溶液を添加した。0.75時
間撹拌後、この溶液を水で希釈して60111tとし、
二水累燐酸力11ウムの添カロによってpHを8に調節
した。次に、この溶液401M(トリアゾールチオール
異性体の混合物的4.7IIIモル)をTHFC60T
rLε)中エノール燐酸塩(2,009,8,45ミリ
モル)の溶液に水冷、撹拌下に添加した。この混合物を
水浴中0.5時間撹拌し、その後10%パラジウム炭(
2,00g)及びエーテル(59mりを含有する加圧ビ
ンに移した。
14.0ミリモル)を無水基化メチレン(6帽中4−
(メタンチ゛オールアセテート)−2−メチル−1,2
,8−トリアゾール(1,20g、7.02ミリモル)
の溶液に水冷下、窒素気流中温潤した。これを室温まで
昇温させ、16時間撹拌した。更にトリフロロメタンス
ルホン酸メチル(0,40ff+7゜8.56ミ11モ
ル)f、添加し、室温におG)て8時間後、溶媒をアス
ピレータ−で除去した。残留油をエーテルでつぶし、得
られたゴム状物を水(5酎)に溶解した。このものを水
冷中冷却し、水(5−)中力セイソータ−(844Ln
g、21.1ミリモル)の溶液を添加した。0.75時
間撹拌後、この溶液を水で希釈して60111tとし、
二水累燐酸力11ウムの添カロによってpHを8に調節
した。次に、この溶液401M(トリアゾールチオール
異性体の混合物的4.7IIIモル)をTHFC60T
rLε)中エノール燐酸塩(2,009,8,45ミリ
モル)の溶液に水冷、撹拌下に添加した。この混合物を
水浴中0.5時間撹拌し、その後10%パラジウム炭(
2,00g)及びエーテル(59mりを含有する加圧ビ
ンに移した。
この混合物を1時間水素添加(40psi ) l、た
。有機相を分離し、水(2X101M)で洗浄した。水
相を合して濾過し、p液を高真空(約0.5朋、1.5
時間)濃縮した。次に残留溶液をクロマトグラフ処理(
中圧逆相カラム、45x180mm、溶離剤として1i
tu) L、凍結乾燥後、少量の無機物が混在するカル
バペネム異性体の混合物595■を得た。これらを分離
し、HPLC(LOK800朋ウォータース・ミクロボ
ンダバクC−18カラム、多回注入、溶離剤としてHt
O)によって精製して異性体B ; 15 B′m9
(18%);’HNMRCD、O)δ:1.28(8H
,d、J=6.4Ih)、8.12 (2H、q 、
J=1.4.8.9 Hz )、3.39(III、
q 、J=2.7.6.01h )、4.07−4.6
8 (10H,rn)、8.19(IH,s ); I
RCヌジョール)1755確−1;UV(燐酸緩衝液、
pH=’1.4、M=0.05 )λ、zz:296x
rx (g=6,700 ) ;及び異性体C;284
η(24チ)”、’HNMR(ハO)δ:1.28(8
H。
。有機相を分離し、水(2X101M)で洗浄した。水
相を合して濾過し、p液を高真空(約0.5朋、1.5
時間)濃縮した。次に残留溶液をクロマトグラフ処理(
中圧逆相カラム、45x180mm、溶離剤として1i
tu) L、凍結乾燥後、少量の無機物が混在するカル
バペネム異性体の混合物595■を得た。これらを分離
し、HPLC(LOK800朋ウォータース・ミクロボ
ンダバクC−18カラム、多回注入、溶離剤としてHt
O)によって精製して異性体B ; 15 B′m9
(18%);’HNMRCD、O)δ:1.28(8H
,d、J=6.4Ih)、8.12 (2H、q 、
J=1.4.8.9 Hz )、3.39(III、
q 、J=2.7.6.01h )、4.07−4.6
8 (10H,rn)、8.19(IH,s ); I
RCヌジョール)1755確−1;UV(燐酸緩衝液、
pH=’1.4、M=0.05 )λ、zz:296x
rx (g=6,700 ) ;及び異性体C;284
η(24チ)”、’HNMR(ハO)δ:1.28(8
H。
d 、 H=6.4Hz)、8.15 (2H,Q 、
J=8.’l、9.0Hg)、8.87 CIH、q
、 J=2.6.6.0Hz)、8.95−4.65
(10H,rrL)、8.62(IH,s);IA(ヌ
ジョール)1750cIn’ :UVC燐酸緩衝液、7
)H’1.4、M=0.05 )λmaw ’ 29
87LrrL(ε=7,600)(溶離の順)。
J=8.’l、9.0Hg)、8.87 CIH、q
、 J=2.6.6.0Hz)、8.95−4.65
(10H,rrL)、8.62(IH,s);IA(ヌ
ジョール)1750cIn’ :UVC燐酸緩衝液、7
)H’1.4、M=0.05 )λmaw ’ 29
87LrrL(ε=7,600)(溶離の順)。
例 16
563−
ルチオ)−7−オキソ−1−アザビシクロ(8,2,O
,)チル1 塩化チオニル(8Qd)中α−N−カルベトキシヒドラ
ゾノプロピオン酸エチル(81,29,0,154モル
)の溶液を28℃において8時間撹拌し、70℃におい
て2時間加熱した。塩化チオニルを蒸発させ、残留物を
へキサン−56← (4X 8 ON)中つぶした。この赤色固体をジクロ
ロメタン(150mA)に溶解し、この溶液を飽和重曹
溶液及び水で洗浄した。NcLtso4上乾燥後、化合
物が晶出するまで溶液を濃縮した。23℃にしばらく放
置後、結晶を濾過した;16.89、mp86℃、69
%。P液を濃縮し、シリカゲルカラム上溶離溶媒として
ジクロロメタンを用いるクロマトグラフィーによって精
製して8.1’1g、rnp86℃、18%、1r(K
Br)vrn、az:IT20Cエステル)cm−’:
’Hrnr(CDC15)δ腓52 (8H、t 、
、J=’/、111z。
,)チル1 塩化チオニル(8Qd)中α−N−カルベトキシヒドラ
ゾノプロピオン酸エチル(81,29,0,154モル
)の溶液を28℃において8時間撹拌し、70℃におい
て2時間加熱した。塩化チオニルを蒸発させ、残留物を
へキサン−56← (4X 8 ON)中つぶした。この赤色固体をジクロ
ロメタン(150mA)に溶解し、この溶液を飽和重曹
溶液及び水で洗浄した。NcLtso4上乾燥後、化合
物が晶出するまで溶液を濃縮した。23℃にしばらく放
置後、結晶を濾過した;16.89、mp86℃、69
%。P液を濃縮し、シリカゲルカラム上溶離溶媒として
ジクロロメタンを用いるクロマトグラフィーによって精
製して8.1’1g、rnp86℃、18%、1r(K
Br)vrn、az:IT20Cエステル)cm−’:
’Hrnr(CDC15)δ腓52 (8H、t 、
、J=’/、111z。
cH,CM、O)、457 (2H、q 、 j =
7.1 Hz、C11sCH2の、9.47(LH,8
,チアジアゾールのH)。
7.1 Hz、C11sCH2の、9.47(LH,8
,チアジアゾールのH)。
]、C,D、ハCDC1!s、モリ、 J、Arn、C
hern、Soc 、 。
hern、Soc 、 。
Lユ、5859(1955)。
B、1,2.8−チアジアゾール−4−イルメタノール
1ニーデルC40C40O中1.2.8−チアジアゾー
ル−4−イルカルボン酸エチル(]、 8.85.!9
. 0.116モル)の懸濁液に水素化リチウムアルミ
ニウム(2,47,F。
1ニーデルC40C40O中1.2.8−チアジアゾー
ル−4−イルカルボン酸エチル(]、 8.85.!9
. 0.116モル)の懸濁液に水素化リチウムアルミ
ニウム(2,47,F。
0.065モル)を1時間に亘って少量づつ添加した。
反応混合物を28℃において7時間撹拌し、水素化リチ
ウムアルミニウム(2,4,7g、(1,065N)で
処理した。撹拌全24時間継続して後、水(7U)、1
5%カセイソーダ溶液(7a)及び水(21mA)を順
次添加した。15分間撹拌後、このエーテル溶液を傾し
やし、ゴム状物をエーテル(5X1001M)で抽出し
た。エーテル抽出液を合し、乾燥(MgSO4)L、、
濃縮した(5.4.!i+)。この粗製物をシリカゲル
カラム(120g、4x16cm)上相製し、溶離溶媒
としてエーテルを用いて1,2.8−チアジアゾール−
4−イルカルボン酸エチル1.8g(7チ)及び1,2
.8−チアジアゾール−4−イルメタノール2.45g
(18%)を得た:ir(フィルム) v、naz :
8880 COH)cm−” :’Hm r ((/
Z)C8s )δ:2.81 (IH,s 、 oH
)、5.22(QH,s 、CHtO)、8.50 (
IH,s 、チアジアゾールのH)。
ウムアルミニウム(2,4,7g、(1,065N)で
処理した。撹拌全24時間継続して後、水(7U)、1
5%カセイソーダ溶液(7a)及び水(21mA)を順
次添加した。15分間撹拌後、このエーテル溶液を傾し
やし、ゴム状物をエーテル(5X1001M)で抽出し
た。エーテル抽出液を合し、乾燥(MgSO4)L、、
濃縮した(5.4.!i+)。この粗製物をシリカゲル
カラム(120g、4x16cm)上相製し、溶離溶媒
としてエーテルを用いて1,2.8−チアジアゾール−
4−イルカルボン酸エチル1.8g(7チ)及び1,2
.8−チアジアゾール−4−イルメタノール2.45g
(18%)を得た:ir(フィルム) v、naz :
8880 COH)cm−” :’Hm r ((/
Z)C8s )δ:2.81 (IH,s 、 oH
)、5.22(QH,s 、CHtO)、8.50 (
IH,s 、チアジアゾールのH)。
1、S、1.ラムゼイ、S、O,オグレン、s、B、ロ
ス及びN。
ス及びN。
E、スチェルンスト0−ム、 Acta Pharrn
、5uccica、。
、5uccica、。
10.285〜96(1978);C,,4,7旦。
187052W(197B)。
一56’/−
ジクロロメタン(20酎)中1.2.8−チアジアゾー
ル−4−イルメタノール(0,75N、 6.5ミリモ
ル)の溶液を窒素気流中5℃に冷却し、トリエチルアミ
ン(1,0181d、7.3ミIIモル)及び塩化メタ
ンスルホニル(0,565mA、 7.8 :? 1
1モル)で処理した。15分後、水浴を除き、反応混合
物を2時間撹拌した。この溶液をIN塩酸溶液(2x2
1)及び水で洗浄し、乾燥(Af g S Oa 十M
I O) L、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー
(シリカゲルカラム1.5x21crn)によって精製
し、溶離溶媒としてエーテルを用いて1,2.8−チア
ジアゾール−4−イルメタノールメタンスルホン酸エス
テル090g(71%) ; ir(フィルム)νrr
L(Hz :l 850 (SOt)cIn−’ 、
1172(SO2)3−’ : ”HrnrCCDC
1!s )δ :8,09(8H,a。
ル−4−イルメタノール(0,75N、 6.5ミリモ
ル)の溶液を窒素気流中5℃に冷却し、トリエチルアミ
ン(1,0181d、7.3ミIIモル)及び塩化メタ
ンスルホニル(0,565mA、 7.8 :? 1
1モル)で処理した。15分後、水浴を除き、反応混合
物を2時間撹拌した。この溶液をIN塩酸溶液(2x2
1)及び水で洗浄し、乾燥(Af g S Oa 十M
I O) L、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー
(シリカゲルカラム1.5x21crn)によって精製
し、溶離溶媒としてエーテルを用いて1,2.8−チア
ジアゾール−4−イルメタノールメタンスルホン酸エス
テル090g(71%) ; ir(フィルム)νrr
L(Hz :l 850 (SOt)cIn−’ 、
1172(SO2)3−’ : ”HrnrCCDC
1!s )δ :8,09(8H,a。
CH,)、5.75(2H,s、C私)、8.72(I
H,a。
H,a。
チアジアゾールのH) ; UVCCH2CIR)λF
F14g’251568− (g1990)。
F14g’251568− (g1990)。
分析、 CaHsN20sSとして計算値: C、24
,78; H。
,78; H。
8.11 ; N 、 14,42 ; S 、 8
B、02 ;実験値IC,、24,7s ;H,8,0
9:N、14.66;S、81.94及びジー(1゜2
.8=チアジアゾール−4−イルメチル)エーテル0.
13g(19%);iτ(フィルム)νrmz”272
.1242.1200.986.805.728α−’
; ’Hrnr(CDC&)δ: 5,16 (s
、 4H,C1k )、8.42(g、2H,チアジア
ゾールのH)。
B、02 ;実験値IC,、24,7s ;H,8,0
9:N、14.66;S、81.94及びジー(1゜2
.8=チアジアゾール−4−イルメチル)エーテル0.
13g(19%);iτ(フィルム)νrmz”272
.1242.1200.986.805.728α−’
; ’Hrnr(CDC&)δ: 5,16 (s
、 4H,C1k )、8.42(g、2H,チアジア
ゾールのH)。
D、 4−アセチルチオメチル−1,2,8−チアジ
アゾ−土 ? テトラヒドロフラン(9酩)中1.2.8−チアジアゾ
ール−4−イルメタノールメタンスルホン酸エステル(
0,90g、4.6ミリモル)の溶液にチオ酢酸ナトリ
ウム〔チオ酢酸(0,881d、5.8ミリモル)及び
重曹(0,445&、5.8ミリモル)から製造〕の水
溶液(2−)を添加した。得られた混合物を23℃にお
いて1時間撹拌し、エーテル(75it)で希釈した。
アゾ−土 ? テトラヒドロフラン(9酩)中1.2.8−チアジアゾ
ール−4−イルメタノールメタンスルホン酸エステル(
0,90g、4.6ミリモル)の溶液にチオ酢酸ナトリ
ウム〔チオ酢酸(0,881d、5.8ミリモル)及び
重曹(0,445&、5.8ミリモル)から製造〕の水
溶液(2−)を添加した。得られた混合物を23℃にお
いて1時間撹拌し、エーテル(75it)で希釈した。
この有機溶液を水(8X 9sg)で洗浄し、乾燥(M
rt S 04 ) LA濃縮した。この粗混合物をク
ロマトグラフィー(シリカゲルカラム:1.4X19c
m)Kよって精製し、溶離溶媒としてヘキサ7950%
エーテルを用いて0.69C15%)を得た;iτ(フ
ィルム〕v11(Bz: 1675 (C=0 )cm
−’ :%Hrnr(CDC8s )δ:2.87
(8H、a 、 CHs)、4.58C2H,s 、C
Ht)、8.44(IH,s 、チアジアゾールのH〕
。
rt S 04 ) LA濃縮した。この粗混合物をク
ロマトグラフィー(シリカゲルカラム:1.4X19c
m)Kよって精製し、溶離溶媒としてヘキサ7950%
エーテルを用いて0.69C15%)を得た;iτ(フ
ィルム〕v11(Bz: 1675 (C=0 )cm
−’ :%Hrnr(CDC8s )δ:2.87
(8H、a 、 CHs)、4.58C2H,s 、C
Ht)、8.44(IH,s 、チアジアゾールのH〕
。
分析、 Cs&Nt OStとして計算値:G’84.
47;H。
47;H。
8.47;#、16.08;S、86,80;実験値:
(II’、84.48;H,8,88:N、16.28
:、5’、86.80゜エーテル(4−)及びジクロロ
メタン(0,4+d)の混合物中4−アセチルチオメチ
ル−1,2,8−チアジアゾール(0,60g、8.4
4ミリモル)の溶液に標題の化合物の数個の結晶及びト
リフロロメタンスルホネート0.4071M、−5’7
1− 8.6ミ11モル)を5分間に亘って添加した。反応混
合物を28℃において窒素気流中6時間撹拌した。2種
の標題の化合物である白色の固体t濾過し、エーテルで
洗浄した。
(II’、84.48;H,8,88:N、16.28
:、5’、86.80゜エーテル(4−)及びジクロロ
メタン(0,4+d)の混合物中4−アセチルチオメチ
ル−1,2,8−チアジアゾール(0,60g、8.4
4ミリモル)の溶液に標題の化合物の数個の結晶及びト
リフロロメタンスルホネート0.4071M、−5’7
1− 8.6ミ11モル)を5分間に亘って添加した。反応混
合物を28℃において窒素気流中6時間撹拌した。2種
の標題の化合物である白色の固体t濾過し、エーテルで
洗浄した。
1.05 g、90 f= : 1r(KBr )νr
rLcL、 : 1675((1;’=0)cm−”
;”HrnrCDMSO,d−6) δ :2.4
8(8H,g。
rLcL、 : 1675((1;’=0)cm−”
;”HrnrCDMSO,d−6) δ :2.4
8(8H,g。
cH,C08)、aJ8(a、N−8上CHs )、4
.5TCa。
.5TCa。
N−2上CH,)、4.66 (2H、a 、 CHt
)、9.55(チアジアゾールN−2上H)、9.6
6(チアジアゾリウムN−8上H)。
)、9.55(チアジアゾールN−2上H)、9.6
6(チアジアゾリウムN−8上H)。
分析、 CtHoNt 04SsFsとして計算値:C
,20,27;H,2,88:N、9.45;S、82
.46:実験値:C224,61;H,2,57;#、
8.47;S、28.21゜572− ゾリウムトリフロロメタンスルホネートO 1! 6N塩酸(10d)中4−アセチルチオメチルー2−メ
チル−1,2,8−チアジアゾリウムトリフロロメタン
スルホネート及び4−アセチルチオメチル−3−メチル
−1゜2.8−チアジアゾリウムトリフロロメタンスル
ホネートの混合物(1,(15g、 8.1 ミ1モル
)の混合物を65℃において窒素気流中1.75加熱し
た。溶媒を減圧下に蒸発させると黄色シロップ状物0.
91.9が残った。この化合物を精製することなしに次
の工程に使用した。
,20,27;H,2,88:N、9.45;S、82
.46:実験値:C224,61;H,2,57;#、
8.47;S、28.21゜572− ゾリウムトリフロロメタンスルホネートO 1! 6N塩酸(10d)中4−アセチルチオメチルー2−メ
チル−1,2,8−チアジアゾリウムトリフロロメタン
スルホネート及び4−アセチルチオメチル−3−メチル
−1゜2.8−チアジアゾリウムトリフロロメタンスル
ホネートの混合物(1,(15g、 8.1 ミ1モル
)の混合物を65℃において窒素気流中1.75加熱し
た。溶媒を減圧下に蒸発させると黄色シロップ状物0.
91.9が残った。この化合物を精製することなしに次
の工程に使用した。
−(2−メチル−1,2,8−チアジアゾリウム−4−
テトラヒドロ7ラン(10d)中(5#、6星)6−(
1F−ヒドロキシエチル)−8−(ジフェニルホスホノ
)−7−オキソ−1−アザビシクロ(8,2,0)ヘプ
ト−2−エン−2−カルボン酸バラニトロベンジル(1
,Tf/。
テトラヒドロ7ラン(10d)中(5#、6星)6−(
1F−ヒドロキシエチル)−8−(ジフェニルホスホノ
)−7−オキソ−1−アザビシクロ(8,2,0)ヘプ
ト−2−エン−2−カルボン酸バラニトロベンジル(1
,Tf/。
2.921モル)の冷(5℃)溶液を、燐酸緩衝液(p
H7,2,0,8M、15M)及びテトラヒドロ7ラン
(51Lt)の混合物中4−メルカプトメチル−2−メ
チル−1,2゜8−チアジアゾリウムトリフロロメタン
スルホネート及び4−メルカプトメチル−3−メチル−
1,2,8−チアジアゾリウムトリフロロメタンスルホ
ネートの粗混合物(0,9g)の溶液で処理した。反応
混合物を1時間撹拌し、2Nカセイソーダ溶液を用いて
pHを7.2に保った。撹拌を更に1時間継続して後、
エーテル(5σ)及び10係パラジウム炭(Ig)を添
加した。得られた混合物を28℃において45 psi
下2時間水素添〃口した。セライトパッドを通してν過
した。有機相を分離し、エーテル(501i1j)及び
燐酸緩衝液(pH7,2,0,8M、 201d)テ希
釈し、2時間50 psi下に水素添加(10俤パラジ
ウム炭2I)した。
H7,2,0,8M、15M)及びテトラヒドロ7ラン
(51Lt)の混合物中4−メルカプトメチル−2−メ
チル−1,2゜8−チアジアゾリウムトリフロロメタン
スルホネート及び4−メルカプトメチル−3−メチル−
1,2,8−チアジアゾリウムトリフロロメタンスルホ
ネートの粗混合物(0,9g)の溶液で処理した。反応
混合物を1時間撹拌し、2Nカセイソーダ溶液を用いて
pHを7.2に保った。撹拌を更に1時間継続して後、
エーテル(5σ)及び10係パラジウム炭(Ig)を添
加した。得られた混合物を28℃において45 psi
下2時間水素添〃口した。セライトパッドを通してν過
した。有機相を分離し、エーテル(501i1j)及び
燐酸緩衝液(pH7,2,0,8M、 201d)テ希
釈し、2時間50 psi下に水素添加(10俤パラジ
ウム炭2I)した。
水相を合しく第1及び第2のn0水分解から)、エーテ
ルで洗浄し、プロプバク500−C/1B上クロマトグ
ラフイーによって精製し、溶離溶媒として水を用いて粗
製物0.22−15’15− Iを得た。hplcによって再n製し、溶離溶媒として
水を用い、凍結乾燥後標題の化合物0.040g(4%
)を得た。
ルで洗浄し、プロプバク500−C/1B上クロマトグ
ラフイーによって精製し、溶離溶媒として水を用いて粗
製物0.22−15’15− Iを得た。hplcによって再n製し、溶離溶媒として
水を用い、凍結乾燥後標題の化合物0.040g(4%
)を得た。
1r(KBr ) ’1Z : 8400 (広い、O
H)、1746(β−ラクタムのC=O)、1580(
カルボキシレート)a−凰 ;’HyrLr(D、O)
δ: 1.28 (8H、d 、J=6.8Hz。
H)、1746(β−ラクタムのC=O)、1580(
カルボキシレート)a−凰 ;’HyrLr(D、O)
δ: 1.28 (8H、d 、J=6.8Hz。
CHsCHOH)、8.04.8.05.8.16(2
H,rx、H−4)、8.88(iH,dd 、J=2
.8Hz、J−40Hz。
H,rx、H−4)、8.88(iH,dd 、J=2
.8Hz、J−40Hz。
H−6)、8.9−4.6 (2H、rt番、 H−5
、CH3Cl匹B)、4.51.4−58 (2”s”
eSCHv )、4.61 (s 、7v+CM@ )
;UVCH,O)λ4□:224 (ε4845 )
、262(ε4980)、296(66885)、〔α
J”18゜C60,18、HIO) ;7’5.(=9
.8時間(pH7,4,86,8℃の燐酸緩衝中10−
’Mの濃度において測定)。
、CH3Cl匹B)、4.51.4−58 (2”s”
eSCHv )、4.61 (s 、7v+CM@ )
;UVCH,O)λ4□:224 (ε4845 )
、262(ε4980)、296(66885)、〔α
J”18゜C60,18、HIO) ;7’5.(=9
.8時間(pH7,4,86,8℃の燐酸緩衝中10−
’Mの濃度において測定)。
例 17
8− 5− 1−カルボキシレートメチル−8−メチル
−576− 」−孟一炙二し肛ひグク王ユニ4巳夕しリニ」!ニー酸
カリウム 無水THFC200d)中1−メチルー1.2.8−ト
リアゾール−4−カルボン酸’ C9,00t、70
.9ミリモル)の懸濁液に撹拌下水素化リチウムアルミ
ニウム(z882.70.9ミリモル)′!i−少量づ
つ添加した。この混合物を室温において15時間撹拌し
、その後カセイソーダの2OS水済液(201R1)k
約1′111づつ注意深く添加した。得られた顆粒懸濁
液を濾過し、固体を更にTHF(5x75m)で洗浄し
た。THF浴液を合して乾燥(M g S 04月−溶
媒を除去した。残留黄♂油をシリカゲルカラム(90x
85Wa)上フラッシュクロマトグラフ処理〔溶離剤と
してヘキサン、酢酸エチル−ヘキサン(1:1)及ヒ(
1:8 )?i合物、最後に酢酸エチル−メタノール(
9:1)100dづつコした。これによって無色油とし
て4−ヒドロキシメチ/l/−1−メチ#−1,2,8
−トリアゾール(8,1gr。
−576− 」−孟一炙二し肛ひグク王ユニ4巳夕しリニ」!ニー酸
カリウム 無水THFC200d)中1−メチルー1.2.8−ト
リアゾール−4−カルボン酸’ C9,00t、70
.9ミリモル)の懸濁液に撹拌下水素化リチウムアルミ
ニウム(z882.70.9ミリモル)′!i−少量づ
つ添加した。この混合物を室温において15時間撹拌し
、その後カセイソーダの2OS水済液(201R1)k
約1′111づつ注意深く添加した。得られた顆粒懸濁
液を濾過し、固体を更にTHF(5x75m)で洗浄し
た。THF浴液を合して乾燥(M g S 04月−溶
媒を除去した。残留黄♂油をシリカゲルカラム(90x
85Wa)上フラッシュクロマトグラフ処理〔溶離剤と
してヘキサン、酢酸エチル−ヘキサン(1:1)及ヒ(
1:8 )?i合物、最後に酢酸エチル−メタノール(
9:1)100dづつコした。これによって無色油とし
て4−ヒドロキシメチ/l/−1−メチ#−1,2,8
−トリアゾール(8,1gr。
4ON):”IiNMR(CDCI、)δ4.07 (
8H,s )、4.78579− (2H,d)、1.52CIH,a):IRに−ト)8
B20ご1を得た。
8H,s )、4.78579− (2H,d)、1.52CIH,a):IRに−ト)8
B20ご1を得た。
塩化メチレン(20m)中このアルコール(4,67m
。
。
41.8 ミりモ、11/)及びトリxチル7 ミy
(7,4Ttttl、 5a7ミリモル)の溶液に水冷
、撹拌子塩化メチルスルホニル(8,82m、 49.
6ミリモル)t−温潤した。0.5時間後、溶媒を除き
、残留固体をアセトニトリル(8017)に取った。次
にチオール酢酸カリウム(7,06F、62.0ミリモ
ルンを添加し、この懸濁液全室温において8時間撹拌し
た。
(7,4Ttttl、 5a7ミリモル)の溶液に水冷
、撹拌子塩化メチルスルホニル(8,82m、 49.
6ミリモル)t−温潤した。0.5時間後、溶媒を除き
、残留固体をアセトニトリル(8017)に取った。次
にチオール酢酸カリウム(7,06F、62.0ミリモ
ルンを添加し、この懸濁液全室温において8時間撹拌し
た。
追加量のチオール酢酸カリウム(8,Of、 26.8
ミリモル)を添加し、この懸濁液を更に濃縮し、水(1
0ynl)t−添加した。この混合物を塩化メチレン(
5X4Uν〕で抽出した。抽出液を合して乾燥(MgS
(k月−溶媒を除去した。
ミリモル)を添加し、この懸濁液を更に濃縮し、水(1
0ynl)t−添加した。この混合物を塩化メチレン(
5X4Uν〕で抽出した。抽出液を合して乾燥(MgS
(k月−溶媒を除去した。
残留油をシリカゲルカラム(9(lX86mi+)上フ
ラッシュクロマトグラフ処理〔溶離剤としてヘキサン、
次いでヘキ580− サンー酢酸エチル(1:1)を使用した。これにより微
紅色固体として4−(メタンチオールアセテート)−1
−メチル−1,2,8−トリアゾール(595g、84
%):’ HN、WR(CD Ce s )δ:2.4
0(8#、a)、4.10 (8H、8)、 4.2.
0(27’7. s ) 、 7.5 a (1
ツバ S ) :JRC52ジョール−マル)1675
Crn−’。
ラッシュクロマトグラフ処理〔溶離剤としてヘキサン、
次いでヘキ580− サンー酢酸エチル(1:1)を使用した。これにより微
紅色固体として4−(メタンチオールアセテート)−1
−メチル−1,2,8−トリアゾール(595g、84
%):’ HN、WR(CD Ce s )δ:2.4
0(8#、a)、4.10 (8H、8)、 4.2.
0(27’7. s ) 、 7.5 a (1
ツバ S ) :JRC52ジョール−マル)1675
Crn−’。
無水アセトニトリル(lQmA)中このトリアシーA(
,1,009,5,85ミリモル)及びブロモ酢酸エチ
ル(1,48rat、18.3 ミ1モル)の溶液を窒
素気流中60°において90時間カロ熱した。溶媒を除
去し、残留油をエーテル(4×251)でつぶすと帯褐
色ゴム状物として1−メチル−3−(エチルカルボキシ
メチル)−4−メタンチオールアセテート−1、2、8
−トリアゾリウム臭化物が残った。
,1,009,5,85ミリモル)及びブロモ酢酸エチ
ル(1,48rat、18.3 ミ1モル)の溶液を窒
素気流中60°において90時間カロ熱した。溶媒を除
去し、残留油をエーテル(4×251)でつぶすと帯褐
色ゴム状物として1−メチル−3−(エチルカルボキシ
メチル)−4−メタンチオールアセテート−1、2、8
−トリアゾリウム臭化物が残った。
水(20d)中このトリアゾリウム臭化物の溶液に水冷
、撹拌下水(5μ)中KOH(0,66&、12ミリモ
ル)の***液を添加した。20分後、これを希釈して8
5Mとし、この溶液のpHを8.0とするのに足りる固
体燐酸二水素カリウムを添加した。次にTHFC851
M)中このエノール燐酸塩の溶液に撹拌、氷冷下これを
添7Jll した。0.5時間後、この混合物を、エー
テル(85wLt)及び10%パラジウム炭(1,5,
lを含有する加圧ビンに添加した。40 psiにおい
て55分間水素添加した。次に有機相を分離し、水(4
x5WLl)で洗浄した。水相を合して濾過し、ν液を
高真空下濃縮した。残留物を逆相カラム(85X120
mm)上クロマトグラフ処理し、溶離剤として水を用い
た。カルバペネム含有画分を凍結乾燥すると緑色の固体
1.209が残った。カルバ4ネムを含有する両分を合
し、凍結乾燥した。このものをIIPLC(10X、8
00龍ウオータース・ミクロボンダバクC−18カラム
)によって再び再クロマトグラフ処理し、溶離剤として
水を用い凍結乾燥後淡黄色固体として純粋な標題の化合
物(190mg、17 % )’’ HNMR(DzO
)δ:1.24 (8H、d 、 、7=6.4Hz)
、8.07 (2H、d 、 J=9H2)、8,88
(1#、17.J=2.7.6.0 Hz )、4.0
2〜4.80 (8H、rn )、4.29(FJIL
s)、5.28(211,8)、8.52 (IH,s
):IR(ヌジョール・マル)1750cm−’ :U
V燐酸緩衝液、pH7,4)λrntLz296 nr
n (ε=7,520)。
、撹拌下水(5μ)中KOH(0,66&、12ミリモ
ル)の***液を添加した。20分後、これを希釈して8
5Mとし、この溶液のpHを8.0とするのに足りる固
体燐酸二水素カリウムを添加した。次にTHFC851
M)中このエノール燐酸塩の溶液に撹拌、氷冷下これを
添7Jll した。0.5時間後、この混合物を、エー
テル(85wLt)及び10%パラジウム炭(1,5,
lを含有する加圧ビンに添加した。40 psiにおい
て55分間水素添加した。次に有機相を分離し、水(4
x5WLl)で洗浄した。水相を合して濾過し、ν液を
高真空下濃縮した。残留物を逆相カラム(85X120
mm)上クロマトグラフ処理し、溶離剤として水を用い
た。カルバペネム含有画分を凍結乾燥すると緑色の固体
1.209が残った。カルバ4ネムを含有する両分を合
し、凍結乾燥した。このものをIIPLC(10X、8
00龍ウオータース・ミクロボンダバクC−18カラム
)によって再び再クロマトグラフ処理し、溶離剤として
水を用い凍結乾燥後淡黄色固体として純粋な標題の化合
物(190mg、17 % )’’ HNMR(DzO
)δ:1.24 (8H、d 、 、7=6.4Hz)
、8.07 (2H、d 、 J=9H2)、8,88
(1#、17.J=2.7.6.0 Hz )、4.0
2〜4.80 (8H、rn )、4.29(FJIL
s)、5.28(211,8)、8.52 (IH,s
):IR(ヌジョール・マル)1750cm−’ :U
V燐酸緩衝液、pH7,4)λrntLz296 nr
n (ε=7,520)。
1、C,ベダーンン、 Acta Chem、5can
d、、1959 。
d、、1959 。
18.888゜
583−
H
584−
トルエン(75a)中アジド酸e(80,0g、0.2
8モル)及びプロピオル酸(1t8#I/、 0.28
モル〕の混合物を室温において撹拌した。反応物は、1
.5時間ゆるやかに発熱し、その後すみやかにはげしく
発熱し、水浴を用いる冷却が必要であった。この発熱相
が過ぎて後、反応物を0.5時間還流力ロ熱した。水浴
中冷却して後、結晶性物質をν過によって集め、少景の
トルエンで洗浄した。このようにして得られた粗製物(
8B、8g、72% )は単一の異性体(” HNMR
(DMS Ocfe )δ:1.20<811. t
、J=7 Hz )、4.15(2H,q 、J=’1
Hz)、5.42(2H。
8モル)及びプロピオル酸(1t8#I/、 0.28
モル〕の混合物を室温において撹拌した。反応物は、1
.5時間ゆるやかに発熱し、その後すみやかにはげしく
発熱し、水浴を用いる冷却が必要であった。この発熱相
が過ぎて後、反応物を0.5時間還流力ロ熱した。水浴
中冷却して後、結晶性物質をν過によって集め、少景の
トルエンで洗浄した。このようにして得られた粗製物(
8B、8g、72% )は単一の異性体(” HNMR
(DMS Ocfe )δ:1.20<811. t
、J=7 Hz )、4.15(2H,q 、J=’1
Hz)、5.42(2H。
S)、8.67(IH,8)J、以前の研究1から類推
しておそらく1−(エチルカルボキシメチル)−1,2
,8−トリアゾール−4−カルボン酸からなっていた。
しておそらく1−(エチルカルボキシメチル)−1,2
,8−トリアゾール−4−カルボン酸からなっていた。
無水塩化メチレン(50111t)中クロロギ酸エチル
(2,52m、 26.4 ミ1モル)の溶液に水冷
、撹拌上無水塩化メチレン(50rnt)中このカルボ
ン酸(5,00p、 25.1ミリモル)及びトリJ、
チルアミン(8,68m、 26.4ミリモル)の溶
液を添〃口した。紫色の溶液を0.5時間撹拌し、その
抜水(101117)で洗浄し、乾燥(A/gSQ4)
L溶媒を除去した。粗製の混合無水物をTHFt50a
j)に溶解し、T11FC50ml)中ホウ水素化ナト
リウム(0,72g、18.9ミリモル)の懸濁液に水
冷下ゆっくり添加した。0.5時間撹拌後、更にホウ水
先化ナトリウム(0,80#、 7.9ミリモル)を添
加し、反応物を水浴中1時間放置した。次に水(6d)
を添加し、10分後ios水性HCII(8N)を添加
した。ガスの発生が止んで後、撹拌下固体炭酸カリウム
(2g)を添加した。次に有機相を除き、残留白色イー
スト状物を更にTHFが抽出した。有機相を合して乾燥
CMySO4)L溶媒を除去した。シリカゲル上フラッ
シュ力うムクロマトダラフィー、ヘキサン、酢酸エチル
ーヘキ581− サン、最後に酢酸エチルを用いる溶離によって結晶性固
体として1−(エチルカルボキシメチル)−4−ヒドロ
キシメチル−1,2,81−リアゾール(2,04g、
44%):”HNMH(CDC1s)δ:1.28 (
8H、t 、 J=’1Hz)、4.28 (211、
q 、 J=THz)、4.75(2H,s)、4.8
5C2H,s)、7.78(lH,8)を得た。
(2,52m、 26.4 ミ1モル)の溶液に水冷
、撹拌上無水塩化メチレン(50rnt)中このカルボ
ン酸(5,00p、 25.1ミリモル)及びトリJ、
チルアミン(8,68m、 26.4ミリモル)の溶
液を添〃口した。紫色の溶液を0.5時間撹拌し、その
抜水(101117)で洗浄し、乾燥(A/gSQ4)
L溶媒を除去した。粗製の混合無水物をTHFt50a
j)に溶解し、T11FC50ml)中ホウ水素化ナト
リウム(0,72g、18.9ミリモル)の懸濁液に水
冷下ゆっくり添加した。0.5時間撹拌後、更にホウ水
先化ナトリウム(0,80#、 7.9ミリモル)を添
加し、反応物を水浴中1時間放置した。次に水(6d)
を添加し、10分後ios水性HCII(8N)を添加
した。ガスの発生が止んで後、撹拌下固体炭酸カリウム
(2g)を添加した。次に有機相を除き、残留白色イー
スト状物を更にTHFが抽出した。有機相を合して乾燥
CMySO4)L溶媒を除去した。シリカゲル上フラッ
シュ力うムクロマトダラフィー、ヘキサン、酢酸エチル
ーヘキ581− サン、最後に酢酸エチルを用いる溶離によって結晶性固
体として1−(エチルカルボキシメチル)−4−ヒドロ
キシメチル−1,2,81−リアゾール(2,04g、
44%):”HNMH(CDC1s)δ:1.28 (
8H、t 、 J=’1Hz)、4.28 (211、
q 、 J=THz)、4.75(2H,s)、4.8
5C2H,s)、7.78(lH,8)を得た。
m水THFc 100a)中トリフェニルホスフィン(
5,4111,20,8ミIIモル)の溶液に窒素気流
中水冷下アゾジカルボン酸ジインプロピル(4,11m
、 20.8ミリモル)を滴〃口した。0.5時間後、
この混合物に無水THF(5017)中このアルコール
(1,98#、 10.4ミリモル)及びチオール酢
酸(1,49σ、20.8ミリモル)の溶液を窒素気流
中氷冷下添加した。これを水浴中2時間、次に室温にお
いて更に12時間放置した;この後溶媒を除去した。
5,4111,20,8ミIIモル)の溶液に窒素気流
中水冷下アゾジカルボン酸ジインプロピル(4,11m
、 20.8ミリモル)を滴〃口した。0.5時間後、
この混合物に無水THF(5017)中このアルコール
(1,98#、 10.4ミリモル)及びチオール酢
酸(1,49σ、20.8ミリモル)の溶液を窒素気流
中氷冷下添加した。これを水浴中2時間、次に室温にお
いて更に12時間放置した;この後溶媒を除去した。
反応混合物をシリカゲル(40g;ヘキサン、5%、1
0588− チ、15%・・・・50チ酢酸エチル−ヘキサン110
0Iづつで溶離)上フラッシュクロマトグラフ処理した
。チオールアセテートを含有する両分を合し、シリカゲ
ル(6ON)〔ヘキサン、5%、10チ、15%、20
%酢酸エチル−ヘキサン及び22.5.25.27.5
・・・85%酢酸エチル−ヘキサン200己づつで溶離
〕上町クロマトグラフ処理した。これにより結晶性固体
として1−(エチルカルボキシメチル)−4−メタンチ
オールアセテート−1,2,8−トリアゾールC’HN
MRδ: 1−28(8/−7,t 、J=’IHz)
、2.81(8H,s)、8.87(2H,s)、3.
90(2H,q 、J=THz)、5.x2(2H,s
)、7.63(IH,s);I7?(ヌジョール・マル
)、1735.1780Crn−” Jl、24.!i
’(49%)及び酸化トリフェニルホスフィンが混在す
る物質1.4011を得た。
0588− チ、15%・・・・50チ酢酸エチル−ヘキサン110
0Iづつで溶離)上フラッシュクロマトグラフ処理した
。チオールアセテートを含有する両分を合し、シリカゲ
ル(6ON)〔ヘキサン、5%、10チ、15%、20
%酢酸エチル−ヘキサン及び22.5.25.27.5
・・・85%酢酸エチル−ヘキサン200己づつで溶離
〕上町クロマトグラフ処理した。これにより結晶性固体
として1−(エチルカルボキシメチル)−4−メタンチ
オールアセテート−1,2,8−トリアゾールC’HN
MRδ: 1−28(8/−7,t 、J=’IHz)
、2.81(8H,s)、8.87(2H,s)、3.
90(2H,q 、J=THz)、5.x2(2H,s
)、7.63(IH,s);I7?(ヌジョール・マル
)、1735.1780Crn−” Jl、24.!i
’(49%)及び酸化トリフェニルホスフィンが混在す
る物質1.4011を得た。
無水塩化メチレン(5a)中このトリアゾール(1,0
0,9,4,12ミ11モル)の溶液に水冷、撹拌下ト
リフロロメタンスルホン酸メチル(0,51Jj、 4
.58ミリモル)ヲ温潤した。0.5時間後浴を除き、
更に0.5時間後、アスピレータ−真空を用いて溶媒を
除去した。これによって白色固体が残り、これを水(1
51d)K懸濁し、この混合物を攪拌下水浴中冷却した
。水(51)中KOH(0,69、!i+、12.4:
”11モル)の溶液を添加し、反応物を1時間攪拌した
。次に水で80Mに希釈し、固体燐酸二水素カリウムを
添加してpHを8.0とした。この溶液の一部分(22
ゴ、チオールカルボキシレート約8.0ミリモル)cT
HF(80d)中エノール燐酸エステル(160g、2
.フロミリモル)の溶液に水冷、撹拌下に添加した。0
.5時間後、反応物を取り、高真空下においてTHFを
除去した。次にこの黄色溶液を逆相カラム(85x12
0mm)上クロマトグラフ処理し、水(8001117
)、次いで5.10.15・・・80%アセトニトリル
−水100酎づつで溶離した。所望の両分を凍結乾燥し
て黄色固体としてニトロベンジルエステル(930■)
を得た。これを、エーテル(2511Lt)、THF(
25α)、並びに燐酸緩衝液〔25rILt、水(10
01M)に燐酸二水素カリウム(186g、0.01モ
ル)を溶解し、45−水性KOHを添加することによっ
てpHを7.4に誠節することによって製造〕及び10
%パラジウム炭(900η)を含有する刀口圧ビンに移
した。40 psiにおいて1時間水素添加を実施し、
その後有機相を分離し、水(2X5111/)で洗浄し
た。水相を合して濾過し、次に高真空上濃縮した。
0,9,4,12ミ11モル)の溶液に水冷、撹拌下ト
リフロロメタンスルホン酸メチル(0,51Jj、 4
.58ミリモル)ヲ温潤した。0.5時間後浴を除き、
更に0.5時間後、アスピレータ−真空を用いて溶媒を
除去した。これによって白色固体が残り、これを水(1
51d)K懸濁し、この混合物を攪拌下水浴中冷却した
。水(51)中KOH(0,69、!i+、12.4:
”11モル)の溶液を添加し、反応物を1時間攪拌した
。次に水で80Mに希釈し、固体燐酸二水素カリウムを
添加してpHを8.0とした。この溶液の一部分(22
ゴ、チオールカルボキシレート約8.0ミリモル)cT
HF(80d)中エノール燐酸エステル(160g、2
.フロミリモル)の溶液に水冷、撹拌下に添加した。0
.5時間後、反応物を取り、高真空下においてTHFを
除去した。次にこの黄色溶液を逆相カラム(85x12
0mm)上クロマトグラフ処理し、水(8001117
)、次いで5.10.15・・・80%アセトニトリル
−水100酎づつで溶離した。所望の両分を凍結乾燥し
て黄色固体としてニトロベンジルエステル(930■)
を得た。これを、エーテル(2511Lt)、THF(
25α)、並びに燐酸緩衝液〔25rILt、水(10
01M)に燐酸二水素カリウム(186g、0.01モ
ル)を溶解し、45−水性KOHを添加することによっ
てpHを7.4に誠節することによって製造〕及び10
%パラジウム炭(900η)を含有する刀口圧ビンに移
した。40 psiにおいて1時間水素添加を実施し、
その後有機相を分離し、水(2X5111/)で洗浄し
た。水相を合して濾過し、次に高真空上濃縮した。
残留溶液を逆相カラム(85X120mm)上クロマト
グラフ処理し、水で溶離した。カルバぜネムを含有する
両分を合し、凍結乾燥して淡帯緑色固体1.21g’に
得た。次にC1LヲHPLcc 10 X 300薦胃
ウオータース・ミクロボンダバクC−18カラム、溶離
剤としてH,O)によって精製591− して純粋な標題の生成物、48oη(41%)−w■m
CDxO)δ: 1,28 (8H,d 、J=6.4
Hz)、8.11(2H,d 、J=9Hz)、8.8
7 (IH,q 、 J=8.0゜6.1Hz)、4.
02(7H,m)、5.ts(2H,g)、8.58(
IH18):IR(ヌジョール・マル)175゜cyn
−’ :UVC燐酸緩衝液、7)H7,4)λm(1z
205nrn(ε=7,810 )。
グラフ処理し、水で溶離した。カルバぜネムを含有する
両分を合し、凍結乾燥して淡帯緑色固体1.21g’に
得た。次にC1LヲHPLcc 10 X 300薦胃
ウオータース・ミクロボンダバクC−18カラム、溶離
剤としてH,O)によって精製591− して純粋な標題の生成物、48oη(41%)−w■m
CDxO)δ: 1,28 (8H,d 、J=6.4
Hz)、8.11(2H,d 、J=9Hz)、8.8
7 (IH,q 、 J=8.0゜6.1Hz)、4.
02(7H,m)、5.ts(2H,g)、8.58(
IH18):IR(ヌジョール・マル)175゜cyn
−’ :UVC燐酸緩衝液、7)H7,4)λm(1z
205nrn(ε=7,810 )。
1、 C,df−77、Acta aη邑5carb
ti 、 1959゜Ll 、 888 例 19 592− OR 塩化メチレン(5W1j)中1−メチルー5−ヒドロキ
シメチル−1,2,4−)リアゾール (565mg、
5.0ミ11モル)及びトリエチルアミン(0,91a
/、 6.5ミリモル)の溶液に水冷、撹拌下塩化メタ
ンスルホニル(0,4611117゜6.0ミリモル)
を添加した。20分後、更にトリエチルアミン(1,0
5d、?、5 ミIIモル)、次いでチオール酢酸(0
,58rLt、7.5ミリモル)を添anし、撹拌を4
5分間継続しだ。次にiズ応物を塩化メチレンで希釈し
、水で洗浄した。水相を塩化メチレン(3x5mQで抽
出し、有機相を合して乾燥(MgSO<月−m媒を除去
した。シリカゲル上刃うムクロマトダラフィーによって
黄色前として純1−メチル−5−メタンチオールアセテ
ート−1,2,41リアゾール(570m!7) C外
に、不純な両分(200m9)を再クロマトグラフ処理
(M造用TLC、シリカゲル)して更に純物質100m
gを得た(全収量:85%) 3 : ”、FMMR(
CDCI!s)δ:2.88(LH,s)、8.90
(8H,s)、4.25(8#、8)、7.80 米 RoG、ジョーンズ及びC,エインスヮース、J、
Arner。
ti 、 1959゜Ll 、 888 例 19 592− OR 塩化メチレン(5W1j)中1−メチルー5−ヒドロキ
シメチル−1,2,4−)リアゾール (565mg、
5.0ミ11モル)及びトリエチルアミン(0,91a
/、 6.5ミリモル)の溶液に水冷、撹拌下塩化メタ
ンスルホニル(0,4611117゜6.0ミリモル)
を添加した。20分後、更にトリエチルアミン(1,0
5d、?、5 ミIIモル)、次いでチオール酢酸(0
,58rLt、7.5ミリモル)を添anし、撹拌を4
5分間継続しだ。次にiズ応物を塩化メチレンで希釈し
、水で洗浄した。水相を塩化メチレン(3x5mQで抽
出し、有機相を合して乾燥(MgSO<月−m媒を除去
した。シリカゲル上刃うムクロマトダラフィーによって
黄色前として純1−メチル−5−メタンチオールアセテ
ート−1,2,41リアゾール(570m!7) C外
に、不純な両分(200m9)を再クロマトグラフ処理
(M造用TLC、シリカゲル)して更に純物質100m
gを得た(全収量:85%) 3 : ”、FMMR(
CDCI!s)δ:2.88(LH,s)、8.90
(8H,s)、4.25(8#、8)、7.80 米 RoG、ジョーンズ及びC,エインスヮース、J、
Arner。
Chern、Soc 、+ 1955 + 77
+’ 1988゜OJヘプ)−2−エン−2−カル
ボキシレート塩化メチレン(7d)中1−メチルー5−
メタンチオールアセテート−1,2,4−)リアゾール
(780ダ、4.27ミリモル)の溶液に水冷下トリフ
ロロメタンスルホン酸メチル(1,2011117,1
0,7ミリモル)を滴/JflLだ。反応混合物を8時
間に亘って室温までゆっくり昇温させ、その後濃縮した
。残留油をエーテルでつぶすと粗1,4−ジ595− メチル−5−メタンチオールアセテ−)−1,2,4−
トリアゾリウムトリノロロメタンスルホネート(1,4
6、!i’ )が残り、これを直接使用した。水(5d
〕中このトリアゾリウム[(1,45,!i+、 4.
85ミリモル)の溶液に水冷下水(5d)中カセイソー
ダ(512m9.12.8ミリモル)ノ溶液を添〃口し
た。45分後、これを水で251Mに希釈し、燐酸二水
素カリウム(固体)でpHを7.6に調節した。次にこ
の溶液kTHF(25M)中エノール燐酸エステル(2
,00g、8.45 ミIIモル)の溶液に水冷、撹拌
下に添加した。80分後、反応混合物を、エーテル(4
01d)及び10%パラジウム炭(2,011−含有す
る加圧ビンに移した。これを1.25時間水素添71[
]した。次に反応混合物をエーテル(251M)で希釈
し、濾過した。有機相を分離し、水(2X51M)で洗
浄した。水相を合してエーテル(8x25d)で洗浄し
、次に真空上濃縮した。カラムクロマト596− グラフィー(逆相、45x180mg、溶離剤として水
)、欠いでカルバ4ネム含有画分の凍結乾燥によって組
物質650rrvjを得た。これを再クロマトグラフ処
理して純粋な標題の生成物(450ダ、89%):’H
NMRCD20’)δ:i、24 (8H,d 、J=
6.4Hz>、8.19(2H,q、J=2.6 、9
.2Hz)、8.45 CIH,q 、 J=2.8
、6.0Hz)、8.91(lH,s)、4.06 C
8H,s )、4.08〜4.86 (2H、m )、
4.54 (2H,d 、 J=2.8Hz)、8.7
1(IH,s):IR(ヌジョール・マル)1755C
1n−’;UV(燐酸緩衝液、pH7,4)λrnax
294 nm(g=8.202):Tイ(燐酸緩衝液、
pH7,49M=QO67゜T;37℃)9.1時間。
+’ 1988゜OJヘプ)−2−エン−2−カル
ボキシレート塩化メチレン(7d)中1−メチルー5−
メタンチオールアセテート−1,2,4−)リアゾール
(780ダ、4.27ミリモル)の溶液に水冷下トリフ
ロロメタンスルホン酸メチル(1,2011117,1
0,7ミリモル)を滴/JflLだ。反応混合物を8時
間に亘って室温までゆっくり昇温させ、その後濃縮した
。残留油をエーテルでつぶすと粗1,4−ジ595− メチル−5−メタンチオールアセテ−)−1,2,4−
トリアゾリウムトリノロロメタンスルホネート(1,4
6、!i’ )が残り、これを直接使用した。水(5d
〕中このトリアゾリウム[(1,45,!i+、 4.
85ミリモル)の溶液に水冷下水(5d)中カセイソー
ダ(512m9.12.8ミリモル)ノ溶液を添〃口し
た。45分後、これを水で251Mに希釈し、燐酸二水
素カリウム(固体)でpHを7.6に調節した。次にこ
の溶液kTHF(25M)中エノール燐酸エステル(2
,00g、8.45 ミIIモル)の溶液に水冷、撹拌
下に添加した。80分後、反応混合物を、エーテル(4
01d)及び10%パラジウム炭(2,011−含有す
る加圧ビンに移した。これを1.25時間水素添71[
]した。次に反応混合物をエーテル(251M)で希釈
し、濾過した。有機相を分離し、水(2X51M)で洗
浄した。水相を合してエーテル(8x25d)で洗浄し
、次に真空上濃縮した。カラムクロマト596− グラフィー(逆相、45x180mg、溶離剤として水
)、欠いでカルバ4ネム含有画分の凍結乾燥によって組
物質650rrvjを得た。これを再クロマトグラフ処
理して純粋な標題の生成物(450ダ、89%):’H
NMRCD20’)δ:i、24 (8H,d 、J=
6.4Hz>、8.19(2H,q、J=2.6 、9
.2Hz)、8.45 CIH,q 、 J=2.8
、6.0Hz)、8.91(lH,s)、4.06 C
8H,s )、4.08〜4.86 (2H、m )、
4.54 (2H,d 、 J=2.8Hz)、8.7
1(IH,s):IR(ヌジョール・マル)1755C
1n−’;UV(燐酸緩衝液、pH7,4)λrnax
294 nm(g=8.202):Tイ(燐酸緩衝液、
pH7,49M=QO67゜T;37℃)9.1時間。
例 20
エチル)−7−オキソ−1−アザビシクロ(8,2,0
)エチルエーテル! (80#v)中5−カルベトキシ
テトラゾールl (9,1?51.0.064ミリモ
ル)の溶液を0℃に冷却し、エーテル(200mQ中ジ
アゾメタン(8,Og、0.071ミlJモル)の溶液
で1滴づつ(15分)処理した。
)エチルエーテル! (80#v)中5−カルベトキシ
テトラゾールl (9,1?51.0.064ミリモ
ル)の溶液を0℃に冷却し、エーテル(200mQ中ジ
アゾメタン(8,Og、0.071ミlJモル)の溶液
で1滴づつ(15分)処理した。
淡黄色溶液を80分間撹拌し、過剰のジアゾメタンを、
酢酸(1酊)の添7JI]Kよって分解した。溶媒の蒸
発、残留物の蒸留によって透明な油:bp95〜100
℃10.5)−ル:9.64g(96%)を得た。’H
rnrは、6:4の比の1−メチル及び2−メチルの混
合物であることを示した。
酢酸(1酊)の添7JI]Kよって分解した。溶媒の蒸
発、残留物の蒸留によって透明な油:bp95〜100
℃10.5)−ル:9.64g(96%)を得た。’H
rnrは、6:4の比の1−メチル及び2−メチルの混
合物であることを示した。
2種の異性体の分離は、蒸留によってもんplcによっ
ても行なうことができなかった: ir(フィルム)ν
ゎαX:1740va−’ CエステルのC=O):鳳
Hrnr CCDCl5m )δ:1.58(8H,2
個の1層するt 、 J=7.0 。
ても行なうことができなかった: ir(フィルム)ν
ゎαX:1740va−’ CエステルのC=O):鳳
Hrnr CCDCl5m )δ:1.58(8H,2
個の1層するt 、 J=7.0 。
CHtCHs )、4.46及び4.53 (8H,2
8、1−メチル及び2−メチルテトラゾールのCHs
、比6:4゜2−異性体のメチルは、低い方のフィール
ドにあり、少ない方の生成物である)、4.5 ppr
nc 2H、2個の重層するq。
8、1−メチル及び2−メチルテトラゾールのCHs
、比6:4゜2−異性体のメチルは、低い方のフィール
ドにあり、少ない方の生成物である)、4.5 ppr
nc 2H、2個の重層するq。
599−
C私cgs )。
1、 D、モーゾルハック、Chem、Ber、、1
08,887(1975)。
08,887(1975)。
2、エタノール及びエーテルの混合物を使用して同じ比
の異性体を得た。
の異性体を得た。
ヨードメタン(0,517)中5−カルベトキシー2−
メチルテトラゾール及び5−カルベトキシ−1−メチル
テトラゾール(0,252g、1.61ミリモル、2株
の異性体の比1:1)の混合物をガラス管に封入し、1
00℃において600− 15時間、180℃において6時間〃ロ熱した。反応混
合物を蒸留して淡黄色前として標題の化合物:0.18
’1(55%):bp95〜100℃10.5)−ル(
空気浴温度)=jr(フィルム)シ、rLaz:174
octn−’ (−r−ステルノ(c=o);’ H
rnr (CD C11s )δ: 1.46 (8H
、t 、 J= 7.0 、’CHscH2)、4.5
8 (8H、s 、 CHs 2 )、4.5 (2
H、q 、 J=’1.0 。
メチルテトラゾール及び5−カルベトキシ−1−メチル
テトラゾール(0,252g、1.61ミリモル、2株
の異性体の比1:1)の混合物をガラス管に封入し、1
00℃において600− 15時間、180℃において6時間〃ロ熱した。反応混
合物を蒸留して淡黄色前として標題の化合物:0.18
’1(55%):bp95〜100℃10.5)−ル(
空気浴温度)=jr(フィルム)シ、rLaz:174
octn−’ (−r−ステルノ(c=o);’ H
rnr (CD C11s )δ: 1.46 (8H
、t 、 J= 7.0 、’CHscH2)、4.5
8 (8H、s 、 CHs 2 )、4.5 (2
H、q 、 J=’1.0 。
qもCH3)。
2、ジメチル硫酸によるメチル化
無水アセトン(2omx)中5−カルベトキシテトラゾ
ール(1,42g、0.01モル)の溶液を無水炭酸カ
リウム(1,88g、0.01モル)及びジメチル硫酸
(1,26、!i’、0.01モル)で処理した。この
混合物を12時間還流加熱した。炭酸塩を濾過し、溶媒
を減田下蒸発させた。残留物をジクロロメタン(3Q罰
)で希釈し、飽和重曹(10d)、でライン(10ff
10で洗浄し、無水ボウ硝上乾燥した。溶媒の蒸発及び
真空上蒸留によって透明な油: 1.45 、!i’C
989b)”、bp 85〜110℃10.5トール
。’Hrnrは、1:1の比の2種の異性体の存在を示
した。
ール(1,42g、0.01モル)の溶液を無水炭酸カ
リウム(1,88g、0.01モル)及びジメチル硫酸
(1,26、!i’、0.01モル)で処理した。この
混合物を12時間還流加熱した。炭酸塩を濾過し、溶媒
を減田下蒸発させた。残留物をジクロロメタン(3Q罰
)で希釈し、飽和重曹(10d)、でライン(10ff
10で洗浄し、無水ボウ硝上乾燥した。溶媒の蒸発及び
真空上蒸留によって透明な油: 1.45 、!i’C
989b)”、bp 85〜110℃10.5トール
。’Hrnrは、1:1の比の2種の異性体の存在を示
した。
無水テトラヒドロフラン(50i17)中5−カルベト
キシ=1−メチルテトラゾール及び5−カルベトキシ−
2−メチルテトラゾールの混合物(比6:4)(7,6
0g、0.049モル)の混合物を0℃に冷却し、15
分間に亘って少量づつ添加されるホウ水素化リチウム(
1,06g、0.049 ミIJモル)で処理した。こ
の混合物を更に80分間10℃に保ち、次に20℃にお
いて4時間撹拌L7た。この混合物を0℃に冷却し、過
剰の水素化物を、f3NH(Aの添カロによって注意深
く分解した(ガスが発生しなくなって後pin )。溶
媒を真空上濃縮し、残留油をジクロロメタン(200α
)で希釈し、ブライン(10mA)で洗浄し、最後に/
:Q2 SO4上乾燥した。溶媒の濃縮及び残留物の真
空蒸留によって透明な油1.8818g%)を得た。こ
のものの’Hmrは、生成物が5−ヒドロキシメチル−
2−メチルテトラゾールであることを示した。
キシ=1−メチルテトラゾール及び5−カルベトキシ−
2−メチルテトラゾールの混合物(比6:4)(7,6
0g、0.049モル)の混合物を0℃に冷却し、15
分間に亘って少量づつ添加されるホウ水素化リチウム(
1,06g、0.049 ミIJモル)で処理した。こ
の混合物を更に80分間10℃に保ち、次に20℃にお
いて4時間撹拌L7た。この混合物を0℃に冷却し、過
剰の水素化物を、f3NH(Aの添カロによって注意深
く分解した(ガスが発生しなくなって後pin )。溶
媒を真空上濃縮し、残留油をジクロロメタン(200α
)で希釈し、ブライン(10mA)で洗浄し、最後に/
:Q2 SO4上乾燥した。溶媒の濃縮及び残留物の真
空蒸留によって透明な油1.8818g%)を得た。こ
のものの’Hmrは、生成物が5−ヒドロキシメチル−
2−メチルテトラゾールであることを示した。
よる
10℃の無水テトラヒドロフラン(IIIIJ)中5−
カルベトキシー2−メチルテトラゾール(0,189#
、 0.89ミリモル、ヨウ化メチルによるエステルの
混合物の異性化によって得られる)の溶液に固体ホウ水
素化リチウム(0,019603− 9,0,8Tミリモル)を添加した。この混合物をゆっ
くり室温まで上げ、4時間撹拌した。過剰のホウ水素化
物を、0℃において6NHClの注意深い添加によって
分解した( pH7)。溶媒を蒸発させ、残留物をジク
ロロメタン(25α)に溶解し、無水ボウ硝上乾燥した
。溶媒の蒸発によって透明な油として標題の化合物:0
.092g(91%); bp90〜120℃10.5
トール(分解);iデ(フィルム)νrrLcLz’8
850c!n−” (広い、 0ff); ”Hmr(
CDCl2)δ: 4.4 (2H、s 、 CHs
2 )、4.98C2H。
カルベトキシー2−メチルテトラゾール(0,189#
、 0.89ミリモル、ヨウ化メチルによるエステルの
混合物の異性化によって得られる)の溶液に固体ホウ水
素化リチウム(0,019603− 9,0,8Tミリモル)を添加した。この混合物をゆっ
くり室温まで上げ、4時間撹拌した。過剰のホウ水素化
物を、0℃において6NHClの注意深い添加によって
分解した( pH7)。溶媒を蒸発させ、残留物をジク
ロロメタン(25α)に溶解し、無水ボウ硝上乾燥した
。溶媒の蒸発によって透明な油として標題の化合物:0
.092g(91%); bp90〜120℃10.5
トール(分解);iデ(フィルム)νrrLcLz’8
850c!n−” (広い、 0ff); ”Hmr(
CDCl2)δ: 4.4 (2H、s 、 CHs
2 )、4.98C2H。
s 、 CH,−5)。
C,5−アセチルメルカプトメチル−2−メチルテトラ
ゾールゲ −60← 0℃の無水ジクロロメタン(25N)中5−ヒドロキシ
メチルー2−メチルテトラゾール(1,88g、11.
7ミリモル)ノ溶液に塩化メタンスルホニル(1,47
g、 12.9ミリモル)を添り口し、次いでトリエ
チルアミン(1,80,9゜12.9 ミIJモル)を
5分間に亘って滴/Illした。この混合物を0℃にお
いて1時間撹拌し、次に無水N、N−ジメチルホルムア
ミド(10α)中チオ酢酸カリウム(1,6M。
ゾールゲ −60← 0℃の無水ジクロロメタン(25N)中5−ヒドロキシ
メチルー2−メチルテトラゾール(1,88g、11.
7ミリモル)ノ溶液に塩化メタンスルホニル(1,47
g、 12.9ミリモル)を添り口し、次いでトリエ
チルアミン(1,80,9゜12.9 ミIJモル)を
5分間に亘って滴/Illした。この混合物を0℃にお
いて1時間撹拌し、次に無水N、N−ジメチルホルムア
ミド(10α)中チオ酢酸カリウム(1,6M。
14.0 ミIJモル)で処理した。得られたゲルを0
℃において8時間撹拌した。この反応混合物全ジクロロ
メタン(200a)で希釈し、ブライン(201M)で
洗浄し、無水ボウ硝上乾燥した。溶媒を真窒下蒸発させ
、残留油をシリカゲル上クロマトグラフィー(2x15
I:!m、ジクロロメタン及びジクロロメタン−アセト
ン5チで溶離)にかけて透明な油として標題の化合物:
181g(65%) ; jr(フィルム)νrnaz
: 1696cm−’ (チオエステルの”=O)
:”Hrnr(CDCg、)δ:2.4B (8H,s
、5Ac)、4.86 C8H。
℃において8時間撹拌した。この反応混合物全ジクロロ
メタン(200a)で希釈し、ブライン(201M)で
洗浄し、無水ボウ硝上乾燥した。溶媒を真窒下蒸発させ
、残留油をシリカゲル上クロマトグラフィー(2x15
I:!m、ジクロロメタン及びジクロロメタン−アセト
ン5チで溶離)にかけて透明な油として標題の化合物:
181g(65%) ; jr(フィルム)νrnaz
: 1696cm−’ (チオエステルの”=O)
:”Hrnr(CDCg、)δ:2.4B (8H,s
、5Ac)、4.86 C8H。
、、2−CPl3)、4.88 ppm(2H,s 、
5 0Ht )。
5 0Ht )。
無水ジクロロメタン(8N)中5−アセチルメルカプト
メチル−2−メチルテトラゾール(0,400,!?、
2.82ミリモル)の溶液をメチルトリフレート(0,
761,4,64ミリモル)で処理し、22℃において
16時間攪拌した。
メチル−2−メチルテトラゾール(0,400,!?、
2.82ミリモル)の溶液をメチルトリフレート(0,
761,4,64ミリモル)で処理し、22℃において
16時間攪拌した。
溶媒を真空上蒸発させて赤色油t−4@九。この塩を冷
たい酸素を含まない水(5−)に溶解し、4Mカセイソ
ーダ(0刀ld、8.2ミリモル)で処理した。この混
合物を0℃において40分間処理し、水(7M)で希釈
し1.飽和KH2P O。
たい酸素を含まない水(5−)に溶解し、4Mカセイソ
ーダ(0刀ld、8.2ミリモル)で処理した。この混
合物を0℃において40分間処理し、水(7M)で希釈
し1.飽和KH2P O。
でpHを7.3に調節した。透明な得られた溶液を窒素
気流中に保ち、次の工程に直ちに使用した。
気流中に保ち、次の工程に直ちに使用した。
60P1−
テトラヒドロフラン(8ml)中エノール燐酸エステル
の溶液を0℃に冷却し、5−メルカプトメチル−1,8
−ジメチルテトラゾリウムトリフロロメタンスルホネー
ト(2,82ミIJモル、上に製造)で20分間に亘り
1滴づつ処理した。反応混合物のpHは、添〃1の間づ
つと6.5において安定であった。更[20分後、飽和
型1で溶液のT)Hを7.0に調節した。この混合物を
水素添〃ロビンに移し、THF (10嶋)、エーテル
(20mA)及び氷(20II)で希釈した。このカル
バイネムを、10%パラジウム活性608− 炎上45 psi下温度を22℃にゆっくり上げながら
90分間水素添〃口した。触媒を濾過し、冷水(5a)
及びエーテル(29m/、)で洗浄した。水相をエーテ
ル(20ml)で洗浄し、真空下に20分間保って根跡
の有機溶媒を除去した。
の溶液を0℃に冷却し、5−メルカプトメチル−1,8
−ジメチルテトラゾリウムトリフロロメタンスルホネー
ト(2,82ミIJモル、上に製造)で20分間に亘り
1滴づつ処理した。反応混合物のpHは、添〃1の間づ
つと6.5において安定であった。更[20分後、飽和
型1で溶液のT)Hを7.0に調節した。この混合物を
水素添〃ロビンに移し、THF (10嶋)、エーテル
(20mA)及び氷(20II)で希釈した。このカル
バイネムを、10%パラジウム活性608− 炎上45 psi下温度を22℃にゆっくり上げながら
90分間水素添〃口した。触媒を濾過し、冷水(5a)
及びエーテル(29m/、)で洗浄した。水相をエーテ
ル(20ml)で洗浄し、真空下に20分間保って根跡
の有機溶媒を除去した。
プレパック500−C/18上クロマトグラフイー及び
水を用いる溶離によって凍結後日色粉末として標題の化
合物0.266.9(49%);〔C3,+18°(C
t、o4゜H,O) ; UV CIItQ 、 pH
7,4)λrrL、z:294yLryc(ε7.50
0 ) ; 1r(KBr )シrnaz’1755(
β−ラクタムのC=O)、1600cIn−’(広い、
カルボキシレートのC=0 ) : ’ Hrn” (
Dt(J )δ:1.24(8H,d、J=6.4Hz
、CHsCHOH)、8.0〜8.8 (2H、rn
、 H−4)、8.42(AH,dd、J=58.J=
2.9.H−6)、4〜4.2(2)1.m、H−5及
びCH3CHOH>、4.34及び4.5LC2B、2
S、CB、S)。この生成物は、87℃においで10.
5時間の半減期(pH7,4の燐酸緩衝液中10−’、
MのC)。
水を用いる溶離によって凍結後日色粉末として標題の化
合物0.266.9(49%);〔C3,+18°(C
t、o4゜H,O) ; UV CIItQ 、 pH
7,4)λrrL、z:294yLryc(ε7.50
0 ) ; 1r(KBr )シrnaz’1755(
β−ラクタムのC=O)、1600cIn−’(広い、
カルボキシレートのC=0 ) : ’ Hrn” (
Dt(J )δ:1.24(8H,d、J=6.4Hz
、CHsCHOH)、8.0〜8.8 (2H、rn
、 H−4)、8.42(AH,dd、J=58.J=
2.9.H−6)、4〜4.2(2)1.m、H−5及
びCH3CHOH>、4.34及び4.5LC2B、2
S、CB、S)。この生成物は、87℃においで10.
5時間の半減期(pH7,4の燐酸緩衝液中10−’、
MのC)。
例 21
磁気撹拌機、蒸留用ピクロー力ラム、刀n熱マントル及
びN2を備えた2リツトルのフラスコに、アセト酢酸メ
チル4.0モル(482α)及びアリルアルコール8.
0モル(464,6g) ’!11−添刀口し刃口反応
混合物を12時間92℃において蒸留した。アリルアル
コール186酎(2,(財)ル)を添加し、混合物を2
8時間蒸留した。次にアリルアルコール1361+1A
(2,0モル)を添〃口し、混合物を16時間蒸留した
。矢に反応混合物を真空蒸留し、生成物を105〜b 414g(78%の収量)が得られた。
びN2を備えた2リツトルのフラスコに、アセト酢酸メ
チル4.0モル(482α)及びアリルアルコール8.
0モル(464,6g) ’!11−添刀口し刃口反応
混合物を12時間92℃において蒸留した。アリルアル
コール186酎(2,(財)ル)を添加し、混合物を2
8時間蒸留した。次にアリルアルコール1361+1A
(2,0モル)を添〃口し、混合物を16時間蒸留した
。矢に反応混合物を真空蒸留し、生成物を105〜b 414g(78%の収量)が得られた。
2
8リツトルのア七ト二トリル及びトリエチルアミン(2
48,4酎、1.758モル)中アセト酢酸アリル(2
26,5、!/、1.594モル)の溶液に、アジ化p
−降611− エンスルホニル(845,8酎、1.758モル)を、
冷浴を用いて温度を〜20℃に保ちながら1時間に亘っ
て添〃口した。反応混合物は黄色になった。次に反応混
合物を室温において窒素気流中18時間撹拌した。この
混合物をロータリー・エバポレーター上濃縮した。残留
物をジエチルエーテル(2,6リツトル)及びIM水性
KOH(800M)に溶解した。有機相をIMEOH(
500mpA)で5回、プライン(400σ)で1回洗
浄した。Mg5O,上乾燥し、ロータリー・エバポレー
ター(温度く30℃)上濃縮して後、標題の生成物26
0.2g(97%)が得られた。
48,4酎、1.758モル)中アセト酢酸アリル(2
26,5、!/、1.594モル)の溶液に、アジ化p
−降611− エンスルホニル(845,8酎、1.758モル)を、
冷浴を用いて温度を〜20℃に保ちながら1時間に亘っ
て添〃口した。反応混合物は黄色になった。次に反応混
合物を室温において窒素気流中18時間撹拌した。この
混合物をロータリー・エバポレーター上濃縮した。残留
物をジエチルエーテル(2,6リツトル)及びIM水性
KOH(800M)に溶解した。有機相をIMEOH(
500mpA)で5回、プライン(400σ)で1回洗
浄した。Mg5O,上乾燥し、ロータリー・エバポレー
ター(温度く30℃)上濃縮して後、標題の生成物26
0.2g(97%)が得られた。
C0
2
612−
2リツトルの塩化メチレ攻びトリエチルアミン199d
(1,484モル)中ジアゾアセト酢酸アリル(208
g、1.195モル)の懸濁液に撹拌下5℃において、
t−ブチルジメチルシリルトリフレートao2m(1,
315モル)を45分間に亘って添加した。この混合物
を1時間5℃において、次に史に1時間冷却なしに撹拌
した。反応混合物を500dのN20 で4回、次に5
00αのブラインで1回洗浄した。この油を次の工程に
おいて直接使用した。
(1,484モル)中ジアゾアセト酢酸アリル(208
g、1.195モル)の懸濁液に撹拌下5℃において、
t−ブチルジメチルシリルトリフレートao2m(1,
315モル)を45分間に亘って添加した。この混合物
を1時間5℃において、次に史に1時間冷却なしに撹拌
した。反応混合物を500dのN20 で4回、次に5
00αのブラインで1回洗浄した。この油を次の工程に
おいて直接使用した。
無水CHtC1!t (700ml)中(1’R,sR
,4R)−a−(1’−g、−虻t−−ブチルジメチル
シリロキシエチル)−4−アセトキシ−アゼチジン−2
−オン(28,7,9,0,1モル)及び新たに溶離し
たZnCe* (fi 8 、!i+、(105−v=
ル)の混合物にCHtC1!t (50(社))中2−
ジアゾ−3−堕汀−ブチルジメチルシリロキシ−3−ブ
テン酸アリル(88,84,9,0,12モル)の溶液
を5時間に亘って温潤した。この混合物を室温において
2時間撹拌し、その時TLC(薄層クロマトグラフィー
)は、少量の残留出発物質を示した。
,4R)−a−(1’−g、−虻t−−ブチルジメチル
シリロキシエチル)−4−アセトキシ−アゼチジン−2
−オン(28,7,9,0,1モル)及び新たに溶離し
たZnCe* (fi 8 、!i+、(105−v=
ル)の混合物にCHtC1!t (50(社))中2−
ジアゾ−3−堕汀−ブチルジメチルシリロキシ−3−ブ
テン酸アリル(88,84,9,0,12モル)の溶液
を5時間に亘って温潤した。この混合物を室温において
2時間撹拌し、その時TLC(薄層クロマトグラフィー
)は、少量の残留出発物質を示した。
CHv Clx 10 FILt中追加量の2−ジア
ゾ−8−jcrt−ブチルジメチルシリロキシ−3−ブ
テン酸アリル(4,28F。
ゾ−8−jcrt−ブチルジメチルシリロキシ−3−ブ
テン酸アリル(4,28F。
0.015モル)を1時間に亘って添加し、室温におい
て10時間撹拌を継続した。次に反応物を酢酸エチル(
750at)で希釈し、洗浄(288001a#)飽和
NaHCO3,800−のブライン)シ、乾燥(MgS
O4)し、蒸発させて暗橙色の油62.5gを得、これ
をメタノール(500M)に溶解し、IN水性HC1(
119mA)で処理した。得られた混合物を室温におい
て2時間撹拌し、この後101dのlN11C1!に添
加し、次いで史に2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し
てイ容とし、酢酸エチル(800at)及び水(800
d)の混合物中に注いだ。有機相を分離し、水(soo
mz)で洗浄し、水性抽出液を合して酢酸エチル(40
0mz)で洗浄した。有機抽出液を合してブライン(2
x400酩)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮し
て暗橙赤色の油82gを得た。フラッシュ・クロマトグ
ラフィーによって全黄色の油として標題の生成物9.8
8g(8B%の収りを得、このものは固化して淡黄色の
固体となった。LH=nmrCCDC1ls)δ: 6
.20〜5.72 (rn 、 2H)、5.48〜5
.21 (m 、 2H)、4.74 (dt、J=5
.s 、 、t’=1.2Hz、2H)、4.80〜8
.88 (m 、 2B )、8.80〜8.2061
5− (yrL、2H)、2.89Cdd、J=’1.8.、
I’=21.IH)、2.18(s、1#)、1.82
(d 、 J=6.2 、8H)。
て10時間撹拌を継続した。次に反応物を酢酸エチル(
750at)で希釈し、洗浄(288001a#)飽和
NaHCO3,800−のブライン)シ、乾燥(MgS
O4)し、蒸発させて暗橙色の油62.5gを得、これ
をメタノール(500M)に溶解し、IN水性HC1(
119mA)で処理した。得られた混合物を室温におい
て2時間撹拌し、この後101dのlN11C1!に添
加し、次いで史に2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し
てイ容とし、酢酸エチル(800at)及び水(800
d)の混合物中に注いだ。有機相を分離し、水(soo
mz)で洗浄し、水性抽出液を合して酢酸エチル(40
0mz)で洗浄した。有機抽出液を合してブライン(2
x400酩)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮し
て暗橙赤色の油82gを得た。フラッシュ・クロマトグ
ラフィーによって全黄色の油として標題の生成物9.8
8g(8B%の収りを得、このものは固化して淡黄色の
固体となった。LH=nmrCCDC1ls)δ: 6
.20〜5.72 (rn 、 2H)、5.48〜5
.21 (m 、 2H)、4.74 (dt、J=5
.s 、 、t’=1.2Hz、2H)、4.80〜8
.88 (m 、 2B )、8.80〜8.2061
5− (yrL、2H)、2.89Cdd、J=’1.8.、
I’=21.IH)、2.18(s、1#)、1.82
(d 、 J=6.2 、8H)。
ベンゼン(1リツトル)中上の工程In’1M造したα
−ジアソエステル(9,2g、82.7ミリモル)及び
酢酸ロジウム〔R〜C0Ac>+Jの混合物を1時間撹
拌した。この溶液を活性炭で処理し、セライト・パッド
を通して濾過した。
−ジアソエステル(9,2g、82.7ミリモル)及び
酢酸ロジウム〔R〜C0Ac>+Jの混合物を1時間撹
拌した。この溶液を活性炭で処理し、セライト・パッド
を通して濾過した。
パッドを熱ベンゼン100dで洗浄した。F液を濃縮し
て淡褐色結晶性固体として標題の生成物8.08 fl
(97%)の収量を得た。”H−yynr(CDCI
Is )δ: 6.15〜5.68616− (m、1#)、5.45〜5.18 (rn 、 2H
)、4.71〜4.60(m、2H)、4.40〜4−
05 (rn 、 211 )、8.17(d d 、
J=71..7’=2.0 、 IH)、2.95(
dd、J=6.9 、 y=18.9 、 tH)、2
.42 (dd 、 J=1.6 。
て淡褐色結晶性固体として標題の生成物8.08 fl
(97%)の収量を得た。”H−yynr(CDCI
Is )δ: 6.15〜5.68616− (m、1#)、5.45〜5.18 (rn 、 2H
)、4.71〜4.60(m、2H)、4.40〜4−
05 (rn 、 211 )、8.17(d d 、
J=71..7’=2.0 、 IH)、2.95(
dd、J=6.9 、 y=18.9 、 tH)、2
.42 (dd 、 J=1.6 。
、7’=18.8 、 IH)、1.88(8,IH)
、1.89(d。
、1.89(d。
J=6.8.8M>。
工程E中製造したケトエステル(7,5、!i+、
0.08モル)の溶液に0℃においてN、気流中ジイソ
プロピルアミン(6,08+117.0.085モル)
、次いで塩化ジフェニルホスホリルを添加した。15分
後、TLCは、残留する出発物質がないことを示した。
0.08モル)の溶液に0℃においてN、気流中ジイソ
プロピルアミン(6,08+117.0.085モル)
、次いで塩化ジフェニルホスホリルを添加した。15分
後、TLCは、残留する出発物質がないことを示した。
この反応混合物にジイソプロピルアミン(6,261M
、 0.086モル)及び5Mのアセトニトリル中断た
に蒸留した2−メルカプトメチルビリジン(4,5、V
、0.086モル)を添加した。0℃において2時間撹
拌後、混合物を酢酸エチル(1リツトル)中に注ぎ、水
(2X1501M)、飽和NaHC03(150ml
)、#、0(150ml)及びブライン(20d)で洗
浄した。有機相を乾燥(A/ g S(h )L、濃縮
して橙黄色のゴム状物を得た。フラッシュ・クロマトグ
ラフィーによって全黄色の油として生成物を得た。この
生成物をジエチルエーテルに溶解し、0℃に冷却した。
、 0.086モル)及び5Mのアセトニトリル中断た
に蒸留した2−メルカプトメチルビリジン(4,5、V
、0.086モル)を添加した。0℃において2時間撹
拌後、混合物を酢酸エチル(1リツトル)中に注ぎ、水
(2X1501M)、飽和NaHC03(150ml
)、#、0(150ml)及びブライン(20d)で洗
浄した。有機相を乾燥(A/ g S(h )L、濃縮
して橙黄色のゴム状物を得た。フラッシュ・クロマトグ
ラフィーによって全黄色の油として生成物を得た。この
生成物をジエチルエーテルに溶解し、0℃に冷却した。
濾過によってクリーム色の結晶として精製物4.8.9
(44%の収量)を得た。’H−nrnr (CDC
8s )δ: 8.6〜8.4 (rn 、 IH)、
7.85〜7.15 (rn 、8H)、6.20〜5
.74 (rn 、 IH)、5.54〜5.15 (
m 、2H)、4.80〜4.66 (m 、 2H)
、4.29〜4.08 (rn 、 LH)、4.19
(8,2H)、:3.69〜2.85 (m、 、 I
H)、2.97(s、IH)、1.82 (d 、J=
6.2 、8B)。
(44%の収量)を得た。’H−nrnr (CDC
8s )δ: 8.6〜8.4 (rn 、 IH)、
7.85〜7.15 (rn 、8H)、6.20〜5
.74 (rn 、 IH)、5.54〜5.15 (
m 、2H)、4.80〜4.66 (m 、 2H)
、4.29〜4.08 (rn 、 LH)、4.19
(8,2H)、:3.69〜2.85 (m、 、 I
H)、2.97(s、IH)、1.82 (d 、J=
6.2 、8B)。
CHtCIJ2 (25WLl)中工程F中製造したア
リルエステル(1,79g、4.97ミリモル)、テト
ラキストリフェニルホスフィンパラジウム(175■、
0.15ミリモル)及びトリフェニルホスフィン(17
5〜、0ロアミリモル)ノ溶液(酢酸エチル(12α)
中2−エチル−ヘキサン酸カリウム(1,085g、5
.96ミリモル)の溶液を添加した。
リルエステル(1,79g、4.97ミリモル)、テト
ラキストリフェニルホスフィンパラジウム(175■、
0.15ミリモル)及びトリフェニルホスフィン(17
5〜、0ロアミリモル)ノ溶液(酢酸エチル(12α)
中2−エチル−ヘキサン酸カリウム(1,085g、5
.96ミリモル)の溶液を添加した。
619−
室温において1時間撹拌後、TLCは、根跡のみの出発
物質を示した。反応混合物を無水ジエチルエーテル(1
50mlV)で希釈し、沈殿を濾過によって集め、酢酸
エチル、次にエーテルで洗浄して淡褐色の固体を得た。
物質を示した。反応混合物を無水ジエチルエーテル(1
50mlV)で希釈し、沈殿を濾過によって集め、酢酸
エチル、次にエーテルで洗浄して淡褐色の固体を得た。
この固体をg、O(1om)に溶解し、逆相クロマトグ
ラフィーによって精製してクリーム色固体として標題の
生成物1.85 gを得た。このものを、アセトン中ス
ラリにすることによって更に精製し、純粋な標題の生成
物1.47.9(88%)を得た。 ’H−nrnrc
Dto ) : 8.4 5〜8.8 6 (
rn + LH)、7.92〜7.22 (rn
、 BB )、4−78〜8.91 (rrL、2H)
、4.69(8,2H)、8.84〜2.71 (m、
8H)、1.19(d 、 J=6.4 、 BE)
。
ラフィーによって精製してクリーム色固体として標題の
生成物1.85 gを得た。このものを、アセトン中ス
ラリにすることによって更に精製し、純粋な標題の生成
物1.47.9(88%)を得た。 ’H−nrnrc
Dto ) : 8.4 5〜8.8 6 (
rn + LH)、7.92〜7.22 (rn
、 BB )、4−78〜8.91 (rrL、2H)
、4.69(8,2H)、8.84〜2.71 (m、
8H)、1.19(d 、 J=6.4 、 BE)
。
620−
アセトン(2mz)中6−ヒドロキシエチル−2−(2
−ピリジルメチルチオ)−力ルバ4ネム−3−カルボン
酸カリウム(5a8Wu;l、0.15ミ1モル)の懸
濁液に冷却下(0℃)トルエンスルホン酸(2’1.6
M9.0.16ミリモル)を添加した。この混合物を0
℃において20分間撹拌し、次にメチルトリフレー)(
0,02ば)で処理した。0℃において60分間撹拌後
、LA−1樹脂、次いでヘキサン(6mt)を添〃口し
た。この混合物を水(4X0.5m)で抽出し、水相を
合して逆相HPLCによってM製して標題の生成物10
ダを得た。
−ピリジルメチルチオ)−力ルバ4ネム−3−カルボン
酸カリウム(5a8Wu;l、0.15ミ1モル)の懸
濁液に冷却下(0℃)トルエンスルホン酸(2’1.6
M9.0.16ミリモル)を添加した。この混合物を0
℃において20分間撹拌し、次にメチルトリフレー)(
0,02ば)で処理した。0℃において60分間撹拌後
、LA−1樹脂、次いでヘキサン(6mt)を添〃口し
た。この混合物を水(4X0.5m)で抽出し、水相を
合して逆相HPLCによってM製して標題の生成物10
ダを得た。
例 22
「1ポツト」法経由3−(N−メチルピリジン−2−イ
ル−メタンチオ)−6α−(1−(#)−ヒドロキシエ
チル〕■−―■―−−―−■−1 623− H ス アセトニトリル(8omz)中ケ)71 (8,9,8
62ミリモル)の溶液を水冷下エチルジイソプロピルア
ミン(9ミリモル、1.04当量、1.57d)(添加
時間約2分)及びクロロジフェニルホスフェート(9ミ
リ毛ル、1.04当量、1.8711j)(添加時間約
2分)で処理した。反応物を45分間撹拌し、TLC(
酢酸エチル、シリカゲル)は、ケトン1の消失を示した
。この溶液を酢酸エチル(60+aj)624− で希釈し、冷水(2X50d)及びブラインで洗浄し、
ボウ硝上乾燥し、濃縮(浴温20℃以下)して泡状物を
得、これをそのまま使用した。
ル−メタンチオ)−6α−(1−(#)−ヒドロキシエ
チル〕■−―■―−−―−■−1 623− H ス アセトニトリル(8omz)中ケ)71 (8,9,8
62ミリモル)の溶液を水冷下エチルジイソプロピルア
ミン(9ミリモル、1.04当量、1.57d)(添加
時間約2分)及びクロロジフェニルホスフェート(9ミ
リ毛ル、1.04当量、1.8711j)(添加時間約
2分)で処理した。反応物を45分間撹拌し、TLC(
酢酸エチル、シリカゲル)は、ケトン1の消失を示した
。この溶液を酢酸エチル(60+aj)624− で希釈し、冷水(2X50d)及びブラインで洗浄し、
ボウ硝上乾燥し、濃縮(浴温20℃以下)して泡状物を
得、これをそのまま使用した。
±
水中チオアセテートβ(8,81,9,10ミリモル)
の溶液を、水冷下5分間窒素で置換し、水(8rILl
)甲カセイソーダ(1,75当量、17.5ミリモル、
0.’1g)の***液で1滴づつ(約5分)処理した。
の溶液を、水冷下5分間窒素で置換し、水(8rILl
)甲カセイソーダ(1,75当量、17.5ミリモル、
0.’1g)の***液で1滴づつ(約5分)処理した。
混合物は黄色になった。皇軍気流中75分の後、KHv
PO<の飽和水溶液でpHk7.4に調節した。反応混
合物を水(151117)で希釈した。
PO<の飽和水溶液でpHk7.4に調節した。反応混
合物を水(151117)で希釈した。
このチオール4の水溶液(50σ、0.2ミリモル/1
M)tl″そのまま使用した。
M)tl″そのまま使用した。
C,カップリング
旦
テトラヒドロフラン(50α)中2(粗製、Aにおいて
製造、8.62ミリモル)の溶液を水冷下Bにおいて製
造したチオール4の水溶液で1滴づつ(5分ごとに5m
)処理した。反応の過程の間反応混合物のpH’t、冷
2Nカセイソーダ溶液の滴カロによって6.5〜7.5
付近(好適には7)に保った。反応f T L C(α
)シリカゲル、酢酸エチル;(b)逆相アナルテクRP
S F 、 CHsCN pHT緩衝液(4:6)に
よって追跡した。
製造、8.62ミリモル)の溶液を水冷下Bにおいて製
造したチオール4の水溶液で1滴づつ(5分ごとに5m
)処理した。反応の過程の間反応混合物のpH’t、冷
2Nカセイソーダ溶液の滴カロによって6.5〜7.5
付近(好適には7)に保った。反応f T L C(α
)シリカゲル、酢酸エチル;(b)逆相アナルテクRP
S F 、 CHsCN pHT緩衝液(4:6)に
よって追跡した。
最後にチオール1.15当(lを使用した(溶液50d
)。
)。
0℃において1時間後反応は完了し、pHを7に調節し
た後この混合物上そのまま水先添〃口に使用した。
た後この混合物上そのまま水先添〃口に使用した。
D、 水素部カー
Jと
一62’7一
旦
旦(Cにおいて製造)を含有する反応混合物をTHF(
10贋t)、燐酸緩衝液(plf 7.0.1 M )
、エーテル(75d)及びPd−Cl0%(5g)と共
にパルフラスコに移し、45psiにおいて8〜10℃
において2時間水素添加した。次に触媒′k濾過し、水
(8X10111LI!りで洗浄し、冷2# NaOH
で注意深<pHを6,2に調節した。エーテルを添〃口
し、水相を分離し、再びエーテルで洗浄した。
10贋t)、燐酸緩衝液(plf 7.0.1 M )
、エーテル(75d)及びPd−Cl0%(5g)と共
にパルフラスコに移し、45psiにおいて8〜10℃
において2時間水素添加した。次に触媒′k濾過し、水
(8X10111LI!りで洗浄し、冷2# NaOH
で注意深<pHを6,2に調節した。エーテルを添〃口
し、水相を分離し、再びエーテルで洗浄した。
水相を真空上有機溶媒を追い出し、次に冷蒸留水を用い
てポンダバクC−18カラム(iooy、4.5X18
cIn)上積製した。生成物を含有する淡黄色の画分C
UV及びTLCによってチェック)を凍結乾燥して黄色
粉末として旦628− 1.46.9(50%)半を得た。λ293、ε−90
00、λ2711 ε=11064゜ 米 収量は二環ケトンから計算。
てポンダバクC−18カラム(iooy、4.5X18
cIn)上積製した。生成物を含有する淡黄色の画分C
UV及びTLCによってチェック)を凍結乾燥して黄色
粉末として旦628− 1.46.9(50%)半を得た。λ293、ε−90
00、λ2711 ε=11064゜ 米 収量は二環ケトンから計算。
例 23
例1〜20の一般操作に従い、式
の中間体を使用することによって次のカルバ4ネム生成
物をつくる。
物をつくる。
CH。
CH。
CH8
■
CH3
例 24
例1〜20の一般操作に従い、式
の中間体を使用して次のカルバペネム生成*’eつくる
。
。
633−
CH3
CH。
CH3
635−
Hs
CE。
636−
CHs
例 25
例22の操作において、ケト中間体1を等モル量の対応
する1β−メチル中間体に代える場合には、上に示され
るカルバ2ネム最終生成物が得られる。
する1β−メチル中間体に代える場合には、上に示され
るカルバ2ネム最終生成物が得られる。
例 26
例22の操作において、ケト中間体1を等モル量の対応
する] ’X−メチル中間体に代える場合には、上に示
すカルバ(ネム最終生成物が得られる。
する] ’X−メチル中間体に代える場合には、上に示
すカルバ(ネム最終生成物が得られる。
639−
手続補正書(方式)
%式%
1、事件の表示
昭和58年特許細第1.78406号
2、発明の名称
カルバペネム抗生物質
3、補正音する者
事件との関係 特許出願人
名称フリストルーマイヤーズ カンパニー(1) h
誉の特許出願人の(P・1および代理権葡証するl・面
(27m書に添付の手書き明細書 6、補正の内容 たたし、内容の部上はない。
誉の特許出願人の(P・1および代理権葡証するl・面
(27m書に添付の手書き明細書 6、補正の内容 たたし、内容の部上はない。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1式 〔式中R8は水素で1.そしてR1は水素;置換分を有
するかまたは有しない:アルキル、アルケニル、および
アルキニル、1−io個の炭素原子を有する;シクロア
ルキルおよびシクロアルキルアルキル、シクロアルキル
環に8−6個の炭素原子を有しかつアルキル部分に1−
6個の炭素原子を有する;フェニル;アラルキル、アラ
ルケニルおよびアラルケニル、アリール部分がフェニル
でl)かつ脂肪族部分が1−6個の炭素原子を有する;
ヘテロアラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル
おヨヒヘテロシクリルアルキル、而して上記複素環部分
のへテロ原子は1−4個の酸素、窒素または硫黄原子か
らなる群から選択されそして前記複素環部分と組合さっ
ているアルキル部分は1−6個の炭素原子を有する、か
らなる群から選択され;而して上記の基に関する置換分
は独又してアミノ、ハロ、ヒドロキシまたはカルボキシ
で置換されていてもよいC,−C6アルキル ノ為ロ −0CNR”R’ −CNR3R’ −NR”R’ δ O 1 −NHCNR”R’ 1 R”CNR’− −CO,R” =O 一0CR” 一8R畠 〇 一恭R・ 1 一8R’ 1 CN A’5 一0803B” 1 −08−R・ −NR−芸−R・ −opα))CORす(OR’) −NR”C=NR’ 1 NR”CO*R’ −NO。 からなる群から選択さ孔面して上記置換分に関して基R
1およびR4は独立して水素;アルキル、アルケニルお
よびアルキニル、1−10個の炭素原子を有する;シク
ロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびアルキル
シクロアルキル、シクロアルキル環に8−6個の炭素原
子を有しかつアルキル部分に1−6個の炭素原子を有す
る:フェニル;アラルキル、アラルケニルおよびアラル
キニル、而してアリール部分はフェニルであシかつ脂肪
族部分は1−6個の炭素原子を有する;およびヘテロア
リール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテ
ロシクリルアルキル、而して上記複素環部分のへテロ原
子は1−4個の酸素、窒素または硫黄原子からなる群か
ら選択さ札そして上記複素環部分と組合さったアルキル
部分は1−6個の炭素原子を有する、からなる群から選
択さt’L、あるいはR3およびR4は少くとも1個が
結合している窒素と共に5−または6−員環窒累含有複
素壌を形成していてもよい:R″はR3について定義し
たとおシであシ、但しR9は水素であることはない;あ
るい社R1とR8とは一緒になってC,−C1゜アルキ
リデンまたはヒドロキシで置換されているCt Ct
。アルキリデンを示し;R1は置換されているかまたは
置換されていない:アルキル、アルケニルおよびアルキ
ニル、1−5− 10個の炭素原子を有する;シクロアルキルおよびシク
ロアルキルアルキル、シクロアルキル環に8−6個の炭
素原子を有しかつアルキル部分に1−6個の炭素原子を
有する;フェニル;アラルキル、アラルケニルおよびア
ラルキニル、而してアリール部分がフェニルであり、そ
して脂肪族部分が1−6個の炭素原子を有する;ヘテロ
アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘ
テロシクリルアルキル、而して上記複素環部分のへテロ
原子が1−4個の酸素、窒素または硫黄原子からなる群
から選択さ札そして上記複素環部分と組合さったアルキ
ル部分が1−6個の炭素原子を有する、からなる群から
選択され;而して上記R5基は独立して アミノ、フルオロ、クロロ、カルボキシル、ヒドロキシ
またはカルバモイルで置換されていてもよいct−06
アルキル: 6一 −0RB −OC02R” ; 一υCOR” ; 一0CONR”R’ ; −os−R” ; 〇 一オキソ; −NR”R4; R”C0NB’−; NR”C0tR’ ; −NR”C0NR”R’ ; 1 −NR”S−R・; 一8R”; θ 丁 −8−R”: 7− 一8O,R” ; −cotR” ; −CONE”R’ ; −CM; または 1−8 (tillのフルオロ、クロロ、ブロモ、C,
−C6フルキル、−0Rj、−NR”R’、−8O3R
−−CO2B”または−CONR”R’で置換されてい
てもよいフェニル、 から選択される1−8個の置換外で置換されていてもよ
く、該R1置換分中のR”、R4およびR9は先の定義
のとおシであシ;あるいはR1′は に壌の別の個所で結合して縮合複素環もしくはヘテロ芳
香環を形成していてもよく、この環はOl SおよびN
から選択される追加のへテロ原子を含有していてもよい
;Aはに’1−C6直鎖または有枝鎖アルキレンであり
;8− R2は水素、陰イオン電荷または通常の容易に除去し得
るカルボキシ保Iであ夛、但しR2が水素または保護基
であるときは対イオンもまた存在し;そしては環に少く
とも1個の窒素を含有する置換外を石するかまたは有し
ないモノ−、ビーまた多環式芳香族複素環基を示し而し
て該環は環炭素原子を経てAに結合しそして基Rsで四
級化されている環窒素を有している〕を有する化合物ま
たはその製薬上許容し得る塩。 ?H またはCH,CB−である特許請求の範囲第1項記載の
化合物。 & R’とBaとが一緒になって 9− を示す特許請求の範囲第1項記載の化合物。 6B、SRである特許請求の範囲第1項記載の化合物。 a AカーCH2−またJd CHtCBh−であ
る特許請求の範囲第1−5項記載の化合物。 7式 し式中R8は水素であり、そしてR1は水素;置換外を
有−1〇− するかまたは有しない:アルキル、アルケニル、および
アルキニル、1−10個の炭素原子を有する;シクロア
ルキルおよびシクロアルキルアルキル、シクロアルキル
環に3−6個の炭素原子を有し、かつアルキル部分に1
−6個の炭素原子ヲ有する;フェニル;アラルキル、ア
ラルケニルおよびアラルキニル、アリール部分がフェニ
ルでありかつ脂肪族部分が1−6個の炭素原子を有する
:ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル
およびヘテロシクリルアルキル、而して上記複素環部分
のへテロ原子は1−4個の酸素、窒素または硫黄原子か
らなる群から選択されそして前記複素環部分と組合さっ
ているアルキル部分は1−6個の炭素原子を有する、か
らなる群から選択され:而して上記の基に関する置換分
は独文してアミノ、ハロ、ヒドロキシまたはカルボキシ
で置換されていてもよいC,−C,アルキル 1 −OCNR”R’ 1 −CNR”R’ −NR”R’ 1 −8−NR”R’ 1 1 −NHCNR”R’ 1 R3CNR’− −CO,R” =O 1 −OCR” 一8R易 −9RQ 一8R” 〇 CM 5 一08osR” 1 1 −NRsS−R” 一0PC,0)(OR3)CUR’) −NR”C=NR’ R −NR”CO,R’ Ox からなる群から選択され一面して上記置換分に関して基
R3およびR4は拙文して水素;アルキル、アルケニル
および13− アルキニル、1−io個の炭素原子を有する;シクロア
ルキル、シクロアルキルアルキル、およびアルキルシク
ロアルキル、シクロアルキル環に8−6個の炭素原子を
有しかつアルキル部分に1−6個の炭素原子を有する;
フェニル;アラルキル、アラルケニルおよびアラルキニ
ル、而してアリール部分はフェニルでありかつ脂肪族部
分は1−6個の炭素原子を有する:およびヘテロアリー
ル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシ
クリルアルキル、而して上記複素環部分のへテロ原子は
1−4個の酸素、窒素または硫黄原子からなる群から選
択さねそして上記複素環部分と組会さったアルキル部分
は1−6個の炭素原子を有する、たらなる群から選択さ
、ttA6るいはBSおよびR4は少くとも1個が結合
している窒素と共に5−または6−員壌窒累宮有複素墳
を形成していてもよい;R9はR3について定義したと
おシであシ、但しR9は水素であることは=14− ない;あるいはR1とR8とは一緒になってC2CIo
アルキリデンまたはヒドロキシで置換されているC2
CIoアルキリデンを示し;R5は置換されているか
または置換されていない:アルキル、アルケニルおよび
アルキニル、1−10個の炭素原子を有する;シクロア
ルキルおよびシクロアルキルアルキル、シクロアルキル
環に8−6個の炭素原子を有しかつアルキル部分に1−
6個の炭素原子を有する;フェニル;アラルキル、アラ
ルケニルおよびアラルケニル、而してアリール部分がフ
ェニルで1、そして脂肪族部分が1−6個の炭素原子を
有する;ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシ
クリルおよびヘテロシクリルアルキル、而して上記複索
環部分のへテロ原子が1−4個の酸素、窒素または硫黄
原子からなる群から選択さ江そして上記複素環部分と組
合さったアルキル部分が1−6個の炭素原子を有する、
からなる群から選択され;而して上記85基は独立して アミノ、フルオロ、クロロ、カルボキシル、ヒドロキシ
またはカルバモイルで置換されていてもよいCl C
oアルキル; 0fts −OC02B” ; 一0COR” ; 一〇C0NR3R’ ; 1 −08−R” ; 一オキソ; −NR3R’ ; R3C0NE’−; NR”C02R’ ニ ーNR3C0NR”R’ ; −NR”S−R’ ; υ 一8R” ; ↑ −8−R” ; 一8O,R” ; −CO2Rs ; −CONR3R’ ; −CN; または または−conR”tc から選択される1−8個の置換分で置換さnていてもよ
く、該R5置換分中のR3R4およびR″は先の定義の
とお9であp;あるいはR5は に壌の別の個所で結合して縮曾複素壌もしくはヘテロ芳
香l11tl−形成していてもよく、この環はO−、S
およびNがら選17− 択される追加のへテロ原子を含有していてもよい;Aは
C,−C6直鎖または有枝鎖アルキレンであシ;R2は
水素、陰イオン電荷または通常の容易に除去し得るカル
ボキシ保護基であり、但しR2が水素または保護基であ
るときは対イオンもまた存在し;そしてOlSまたはN
から選択される追加のへテロ原子0−5個を含有する芳
香族モノ−、ピーまたはポリ環式N−含有複素環を示し
而して該複素環は環炭素原子を介してAに結合されかつ
基R1′により4級化きれた環窒素原子を有し、而して
該複素環は利用可能な炭素原子において次のものからな
る群から独立して選択される置換分1−5個で置換され
ていてもよく、Cl−C4アルキル:1−811alの
ヒドロキシ、アミノ%Cl−04アルキルアミノ、ジ(
C;+ C4)アルキルアミノ、C,−C,アルコキ
シ、カ18− ルボキシ、ハロまたはスルホ基で置換されたC、−C,
アルキル;C1−c、シクロアルキル;ClG4アルキ
ルに関して上述した1−8個の置換分で置換されていて
もよいC3−C6シクロアルキル(Ca 04)アル
キル;C,−C4アルコキシ;ct Caアルキルチ
オ;ハロ;アミノ:C,−C4アルキルアミノ;ジCC
l−C4)アルキルアミノ:Ca C4アルカノイル
アミノ;C,−C,アルカノイルオキシ;カルボキシ;
スルホ; −c−o−c、−c、アルキル;ヒドロキシ
;アミジノ;グアニジノ;フェニル;アミノ、ハロ、ヒ
ドロキシ、トリフルオロメチル、C,−C4アルキル、
C,−C。 アルコキシ、C,−C4アルキルアミノ、ジ(CI
C4)アルキルアミノおよびスルホから独立して選択さ
れる置換分l−8個で置換されたフェニル;フェニル部
分カフェニルに関して上述した置換分1−3個で置換さ
れていてもよく、またアルキル部分がCa C4アル
キルに関して上述した置換分1−8個で置換されていて
もよいフェニル(CI C4)アルキル;ならびにヘ
テロ原子が1−4個のO%SまたはN原子からなる群か
ら選択され、そしてヘテロアラルキルと組合さっている
アルキル部分が1−6個の炭素原子を有するヘテロアリ
ールおよびヘテロアラルキル、而して該ヘテロアリール
およびヘテロアラルキル基は複素環部分においてヒドロ
キシ、アミノ、ハロ、トリフルオロメチル、C,−C4
アルキル、C,−C番アルコキシ、C,−C,アルキル
アミノ、ジ(Ca−C4)アルキルアミノ、カルボキシ
およびスルホから独立して選択される置換分1−8個で
、またアルキル部分においてヒドロキシ、アミノ、C,
−(:’4アルキルアミノ、ジ(Ct C4)アルキ
ルアミノ、C,−C。 アルコキシ、カルボキシ、ハロおよびスルホから選択さ
れる置換分1−8個で置換されていてもよく;そして該
複素環は利用可能な窒素原子において次のものから独!
して選択される置換分1−8個で置換されていてもよく
、C,−C4アルキル; 1−8個のヒドロキシ、アミノ、C,−C,アルキルア
ミノ、ジ(Cs−Ca)アルキルアミノ、C,−C4ア
ルコキシ、カルボキシ、ハロまたはスルホ基で置換され
たC、−C,アルキル;C,−C,シクロアルキル;C
,−C,アルキルに関して上述したl−8個の置換分で
置換されていてもよいC3−C6シクロアルキルCCt
C4)アルキル;フェニル;アミノ、ハロ、ヒドロ
キシ、トリフルオロメチル、C1−C。 アルキル、C,−C,アルコキシ、C,−C,アルキル
アミノ、ジCC+ C4)アルキルアミノ、カルボキ
シおよびスルホから独立して選択される置換分1−8個
で置換されたフェニル;フェニル部分がフェニルに関し
て上述した置換分1−8個で置換されていてもよく、ま
たアルキル部分がC1C4アルキルに関して上述した置
換分1−8個で置換され一21= ていでもよいフェニル(Cs C4)アルキル;なら
びにヘテロ原子が1−4個の0. SまたはN原子から
なる群から選択さね〜そしてヘテロアラルキルと組合さ
っているアルキル部分が1−6個の炭素原子を有するヘ
テロアリールおよびヘテロアラルキル、而して該ヘテロ
アリールおよびヘテロアラルキル基は複素環部分におい
てヒドロキシ、アミノ、ハロ、トリフルオロメチル、C
1−C4アルキル% Ct−C,アルコキシ、Cs
C4アルキルアミノ、ジCCs C4)アルキルア
ミノ、カルボキシおよびスルホから独立して選択される
置換分1−8個で、またアルキル部分においてヒドロキ
シ、アミノ、C,−C番アルキルアミノ、ジ(C1−C
番)アルキルアミノ、C1−C,アルコキシ、カルボキ
シ、ハロおよびスルホから選択される置換分1−8個で
置換されていてもよい:である〕を有する特許請求の範
囲第1項記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩。 22− 物。 a R’とR8とが一緒になって を示す特許請求の範囲第7項記載の化合物。 ?H IQ R’がCIl、CH−である特許請求の範囲第7
項記載の68.8Rである時1fFin求の範囲第7項
記載の化合物。 12、 Aが−CH2−または−CHt CHt−であ
る特許請求の範囲第7−11項記載の化合物。 13式 り式中R8は水素であシ、そしてR1は水素;置換分を
有するかまたは有しない:アルキル、アルクニル、およ
びアルキニル、1−10個の炭素原子を有する;シクロ
アルキルおよびシクロアルキルアルキル、シクロアルキ
ル環に8−6個の炭素原子を有し、かつアルキル部分に
1−6個の炭素原子を有する;フェニル;アラルキル、
アラルケニルおよびアラルケニル、アリール部分がフェ
ニルで1かつ脂肪族部分が1−6個の炭素原子を有する
;ヘテロアIJ −ル、ヘテロアラルキル、ヘテロシク
リルおよびヘテロシクリルアルキル、而して上記複素環
部分のへテロ原子はl−4個の酸素、窒素または硫黄原
子からなる群から選択されそして前記複素環部分と組合
さっているアルキル部分は1−6個の炭素原子を有する
、からなる群から選択され;而して上記の基に関する置
換分は独豆して7′ミノ、ハロ、ヒドロキシまたはカル
ボキシで置換されていてもよいC,−C6アルキル ノーロ 〇 一〇CNR”R’ 1 −CNR”R’ −NR”R’ −8−NR”R’ R”CNIt’− 25− −CO,R” =O 罰gz<” −PAR” 1 一8R” 1 一8R” 1 CM 5 −ososR” −NR”S−R” 1 −op<のCORす(OR4) −NIt”C=NR’ a 26一 −NR”CO,R’ −NOt からなる群から選択さね、而して上記置換分に関して基
R3およUR’は独立して水素;アルキル、アルケニル
およびアルキニル、1−10個の炭素原子1r:有する
;シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびア
ルキルシクロアルキル、シクロアルキル環に3−6個の
炭素原子を有しかつアルキル部分に1−6個の炭素原子
を有する;フェニル;アラルキル、アラルケニルおよび
アラルキニル、而してアリール部分はフェニルでありか
つ脂肪族部分は1−6個の炭素原子を有する;およびヘ
テロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよ
びヘテロシクリルアルキル、而して上記複素環部分のへ
テロ原子は1−4個の酸素、窒素または硫黄原子からな
る群から選択されうそして上記複素・環部分と組合さっ
たアルキル部分は1−6個の炭素原子を有する、からな
る群から選択され、あるいはR3およびR4は少くとも
1個が結合している窒素と共に5−または6−員環窒素
含有複素環を形成していてもよい;R11はHsについ
て定義したとおりであシ、但しR9は水素であることは
ない;あるいはR1とR6とは一緒になってC2C+o
アルキリデンまたはヒドロキシで置換されているC2
CIOアルキリデンを示し;R1′は置換されている
かまたは置換されていない:アルキル、アルケニルおよ
びアルキニル、1−10個の炭素原子を有するニジクロ
アルキルおよびシクロアルキルアルキル、シクロアルキ
ル環に8−6個の炭素原子を有しかつアルキル部分に1
−6個の炭素原子を有する;フェニル;アラルキル、ア
ラルケニルおよびアラルキニル、而して了り−ル部分が
フェニルであシ、そして脂肪族部分が1−6個の炭素原
子を有する;ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテ
ロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル、而して上記
複素環部分のへテロ原子が1−4個の酸素、窒素または
硫黄原子からなる群から選択さね、そして上記複素環部
分と組合さったアルキル部分が1−6個の炭素原子を有
する、からなる群から選択され;而して上記R5基は独
立して アミノ、フルオロ、クロロ、カルボキシル、ヒドロキシ
またはカルバモイルで置換されていてもよいC,−C6
アルキル; −OR” −QC(hR” ニ ー0COR” ; 一0CONR”R4; 闘 −08−R” ; 1 一オキソ; −NR”R’ ; R”coyic−; 29− −NR”CO,R’ ; −NR”C0NR”R’ ; 1 −NR”5−R9; 凸 一8R” ; ♀ −8−R’ ; 一8OsR” ; −CO,R” ; −CONRIIR’ ; −C#; または 1−8個のフルオロ、クロロ、フロモ、C,−C6アル
キル、−OR”、−NR”ft’、−8OBB ”、−
Co、R”−jたは−CONR3N’で置換されていて
もよいフェニル、から選択される1−8個の置換分で置
換されていてもよく、該R5置換分中のR8,R4およ
びR″は先の定義のとお夛であり;あるいはR龜は 30− に壌の別の個所で結合して縮合複素環もしくはヘテロ芳
香環を形成していてもよく、この環は05SおよびNか
ら選択される追加のへテロ原子を含有していてもよい;
AはC,−C6直鎖または有枝鎖アルキレンであり:R
2は水素、陰イオン電荷または通常の容易に除去し得る
カルボキシ保護基であり、但しR1が水素または保護基
であるときは対イオンもまた存在し;そしてN%Sまた
はOから選択される0−3個の追加のへテロ原子を含む
5−または6−員環N−含有芳香族複素環を示し、而し
て該複素環は利用可能な環炭素において次のものからな
る群から独文して選択される置換外1−5個で置換され
一〇いてもよ<;ClC4アルキル:1−3個のヒドロ
キシ、アミノ、c、−c、アルキルアミノ、ジ(CI
C4)アルキルアミノ、ClCaアルコキシ、カルボ
キシ、ノー口またはスルホで置換されたC、−04アル
キル:Cs C6シクロアルキル;Cl−C4アルキ
ルに関して前述した置換外1−8個で置換されていても
よいC3−C6シクロアルキル(c、−ch)アルキル
:Ct C4アルコキシ;C□−C4アルキルチオ;
アミノ;C,−C,アルキルアミノニジ(Ct−04)
アルキルアミノ:ハロ;C,−C4アルカノイルアミノ
;c’l C4アルカノイルオキシ;カルボキシ;ス
ルホ;−COCl 04アルキル;ヒドロキシ;アミ
ジノ;グアニジノ;フェニル;アミノ、ハロ、ヒドロキ
シ、トリフルオロメチル、C1Clアルキル、C,−C
4アルコキシ、C,−C,アルキルアミノ、ジ(Cs
C4)アルキルアミノ、カルボキシおよびスルホから
独文して選択される置換外1−3個で置換されたフェニ
ル; フェニル部分がフェニルに関して上述した置換外1−8
個で置換されていてもよく、またアルキル部分がCl
C4アルキルに関して上述した置換外1−8個で置換
されていてもよいフェニル(CI C4)アルキル;
ならびにヘテロ原子が1−4個のO%SまたはN原子か
らなる群から選択さね。そしてヘテロアラルキルと組合
さっているアルキル部分が1−6個の炭素原子を有する
ヘテロアリールおよびヘテロアラルキル、而して該ヘテ
ロアリールおよびヘテロアラルキル基は複素環部分にお
いてヒドロキシ、アミノ、ハロ、トリフルオロメチル、
Cl−C4アルキル、C,−C。 アルコキシ、c、−c、アルキルアミノ、ジCC,−C
,)アルキルアミノ、カルボキシおよびスルホから独文
して選択される置換外1−8個で、またアルキル部分に
おいてヒドロキシ、アミノ、CI−C4アルキルアミノ
、シ(C、−C,)アルキルアミノ、C,−C,アルコ
キシ、カルボキシ、ハロ33− およびスルホから選択される置換外1−81[i!if
で置換されていてもよく;而して該複素環は次のものか
ら拙文して選択される置換外1−3個で利用可能な環窒
素原子において置換されていてもよく、 C,−C番アルキル; 1−8個のヒドロキシ、アミノ、C,−C,アルキルア
ミノ、ジ(Cs C4)アルキルアミノ、C1−C4
アルコキシ、カルボキシ、ハロまたはスルホ基で直換さ
れたCI−C,アルキル;C3−C,シクロアルキル;
C1−C,アルキルに関して上述した1−3個の置換外
で置換されていてもよいC3−C6シIロアルキル(C
I G4)アルキル:フェニル;アミノ、ハロ、ヒド
ロキシ、トリフルオロメチル、C1−C4アルキル、C
I 04アルコキシ、C1−C,アルキルアミノ、ジ
(C104)アルキルアミノ、カルボキシおよびスルホ
から独文して選択される置換外l−8個で置換されたフ
エ−34= ニル;フェニル部分がフェニルに関して上述した置換外
1−8個で置換されていてもよく、またアルキル部分が
cl−C4アルキルに関して上述した置換外1−8個で
置換されていてもよいフェニルCCt C4)アルキ
ル;ならびにヘテロ原子が1−4個のolsまたはN原
子からなる群から選択され、そしてヘテロアラルキルと
組合さってぃルアルキル部分が1−6個の炭素原子を有
するヘテロアリールおよびヘテロアラルキル、而して該
ヘテロアリールおよびヘテロアラルキル基は複素環部分
においてヒドロキシ、アミノ、ハロ、)!7フルオロメ
チル、C,−C番アルキル、cl−c、アルコキシ、C
xC番アルキルアξノ、ジ(c、−C,)アルキルアミ
ノ、カルボキシおよびスルホから独豆して選択される置
換外1−8個で、またアルキル部分においてヒドロキシ
、アミノ、C1−c、アルキルアミノ、ジ<Ct C
4)アルキルアミノs Cs C4アルコキシ、カル
ボキシ、ハロおよびスルホから選択される置換外1−8
個で置換されていてもよい;である〕を有する%訂請求
の範囲第1項記載の化合物またはその製薬上許容し潜る
塩。 14複素項 が利用可能な環炭素または窒素原子において(低級)ア
ルキルから独!して選択された5個以内の置換外で置換
されていてもよい特許請求の範囲第18項記載の化合物
。 68.8Mである特許請求の範囲第18−15項記載の
化合物。 17式 〔式中81は水素であり、そしてR1は水素;置換外を
有するかまたは有しない:アルキル、アルケニル、訃よ
びアルキニル、1−10個の炭素原子を有する;シクロ
アルキルおよびシクロアルキルアルキル、シクロアルキ
ル環に8−6個の炭素原子を有し、かつアルキル部分に
1−6個の炭llAg子を有する;フェニル;アラルキ
ル、アラルケニルおよびアラルキル基アリール部分がフ
ェニルであシかつ脂肪族部分が1−6個の炭素原子を有
する;ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシク
リルおよびヘテロシクリルアルキル、而して上記複素環
部分のへテロ原子はl−4161の酸系、窒素または硫
黄原子からなる群から選択されそして前記a累積部分と
組合さっているアルキル部分は137− 一6個の炭素原子を有する、からなる群から選択され二
面して上記の基に関する置換外は拙文してアミノ、ハロ
、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてもよい
C,−C,アルキル ノー口 1 −OCNR”R’ 〇 一δNR・R・ −NE”R’ δ 1 −NHCNR”R’ R”CNR’− −CO*R” =〇 38− −OδR1 一8R” −3R・ 1 一8R” CN m −080,R” ハ −NR”S−R@ +1 一〇PCO)CURすCOR’) −NR”C=NR’ 署 1 NR”CO*R’ −NO。 かうなる群から選択され、而して上記置換分に関して基
R”オよびR4は独文して水素;アルキル、アルケニル
およびアルキニル、1−10個の炭素原子金層する;シ
クロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびアルキ
ルシクロアルキル、シクロアルキル環に8−6個の炭素
原子を有しかつアルキル部分に1−6個の炭素原子を有
する:フェニル:アラルキル、アラルケニルおよびアラ
ルキニル、而してアリール部分はフェニルでsbかつ脂
肪族部分は1−6個の炭素原子を有する;およびヘテロ
アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘ
テロシクリルアルキル、而して上記複素環部分のへテロ
原子はl−4個の酸素、窒素または硫黄原子からなる群
から選択され、そして上記複素環部分と組仕さったアル
キル部分は1−6個の炭素原子を有する、からなる群か
ら選択され、あるいはBsおよびR4は少くとも1個が
結合している窒素と共に5−または6−員f!!窒索t
V複累積を形成していてもよい二R―はR3について定
義したとおシであシ、但しR@は水素であることはない
;あるいはR1とR8とは一緒になってct cso
アルキリデンまたはヒドロキシで置換されているC、−
C,。アルキリデン全示し;R”は置換されているかま
たは置換されていない:アルキル、アルケニルおよびア
ルキニル、1−10個の炭素原子を有する;シクロアル
キルおよびシクロアルキルアルキル、シクロアルキル環
に8−6個の炭素原子を有しかつアルキル部分に1−6
個の炭素原子を有する;フェニル;アラルキル、アラル
ケニルおよびアラルキニル、而してアリール部分がフェ
ニルであシ、そして脂肪族部分が1−6個の炭素原子を
有する;ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシ
クリルおよびヘテロシクリルアルキル、而して上記複素
頂部分のへテロ原子が1−4個のR累、窒素または硫黄
原子からなる群から選択され、そして上記複素環部分と
組合さったアルキル部分が1−6個41− の炭素原子を有すへからなる詳から選択され;而して上
記R1基は拙文して アミノ、フルオロ、クロロ、カルボキシル、ヒドロキシ
またはカルバモイルで置換されていてもよいCt C
oアルキル; 一〇R” OCO*R” ; 一0COR” ; 一〇〇〇NR”R’ ; −オキソ; −NR”R’ ; R”C0NB’−ニ ーNR”CO,R’ ; −NR”C0NR”R’ ; 饅 −NR”S−R” ; 1 42− −8R” ; O 牛 −5−R”; 一8O,R” ; −COtR” ; −CONR”R’ ; −CN ; または l−8個のフルオロ、クロロ、フロモ、C,−C6アル
キル、−OR”、−NR”R’、−8OsR”、−Co
、R” 1 タは一〇〇NR”R’で置換されていても
よいフェニル、から選択される1−8個の置換分で置換
されていてもよく、該R5を換分中のR1、R1および
R9は先の定義のとおシでらり;あるいはR5は に壊の別の個所で結合して縮合複素環もしくはヘテロ芳
香環を形成していてもよく、この環はOlSおよびNか
ら選択される追加のへテロ原子に言’ML、ていてもよ
い;AはC,−C,直@または有枝鎖アルキレンでろり
;R2は水素、陰イオン電荷または通常の容易に除去し
得るカルボキシ保護基であり、但しR1が水素または保
護基であるときは対イオンもまた存在し;そしては次の
基からなる群から選択される基を示し、し式中R6、R
7およびR10は独Vして水素;Cl−C4アルキル;
ヒドロキシ、Cl−04アルキルアミノ、ジ(Cr−C
+アルキル〕アミン、ClC4アルコキシ、アミン、ス
ルホ、カルボキシまたはハpの好ましくは1−8個で置
換されているC、−C,アルキル:CB CBシクロ
アルキル;C1−C4アルコキシ*ClC4アルキルチ
オ:アミノ: Ct C4アルキルアミノ;ジ(C1−
C4アルキル)アミノ;710CI−C,アルカノール
アミノ;C,C4アルカノイルオキシ;カルボキシ;
−c−o c、−c、アルキル;ヒドロキシ;アミジノ
:クアニジノ;フェニル;1.2’!たけ3個のアミノ
、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、C,−C。 アルキルまたはCl−C4アルコキシ基で置換されたフ
ェニル;フェニル部分がフェニルに関して上述した1−
3個の置換分で置換されていてもよく、またアルキル部
分がCl−04アルキルに関して上述した1−8個の置
換分で置換されていてもよいフェニルCCI C4)ア
ルキル;ならびに複素環部分のへテロ原子が1−4個の
酸素、窒素または硫黄原子からなる群から選択され、そ
して前記ヘテロアラルキル部分と組合さったアルキル部
分が1−6個の炭素原子45− を有するヘテロアリールおよびヘテロアラルキル;から
なる群から拙文して選択されるか、おるいはR6、R?
またはR10の二個が一緒になって縮合飽和炭素環、縮
合芳香族炭素環、縮合非芳香族複素環あるいは縮合ヘテ
ロ芳香族環であってもよく、而して前記縮合環はR6,
B?およびR10について先に定義した置換分1または
2個で置換されていてもよい; (bl ここで、炭素原子上で随意C,−C,アルキル;ヒドロ
キシ、CI−C4アルキルアミノ、ジCC+ C4ア
ルキル)ア46− ミノ、C,−C,アルコキシ、アミノ、スルホ、カルボ
キシまたはハロの好ましくは1−8個で置換されている
に’I C4アルキル;Cs−C6シクロアルキル;
CI c、アルコキシ;C,−C,アルキルチオ;ア
ミノ;C,−C,アルキルアミノ;ジ(CI 04ア
ルキル)アミノ;ハロ;ClC4アルカノイルアミノ;
C,−C,アルカノイルオキシ;カルボキシ;t】 ニジノ:フェニル;1.2または81向のアミノ、ノ1
0、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、C1−C,アル
キルまたはC,−C,アルコキシ基で置換されたフェニ
ル;フェニル部分がフェニルに関して上述した1−8個
の置換分で置換されていてもよく、またアルキル部分が
C1−C4アルキルに関して上述した1−8個の置換分
で置換甜ていてもよいフェニルCC+ C’4)アル
キル;ならびに複素環部分のへテロ原子が1−4個の酸
素、窒素または硫黄原子からなる群から選択され、そし
て前記ヘテロアラルキル部分と組合さったアルキル部分
が1−6個の炭素原子を有するか、あるいは任意に置換
されて上記置換分1−2個で置換されていてもよい縮合
炭素環、複素環またはヘテロ芳香族環を形成する;から
独豆して選択される1−8個の置換分で置換されていて
もよい; (b+ ここで炭素原子上で随意(+ 04アルキル;ヒドロ
キシ、Ct C4アルキルアミノ、ジ(c、−C,ア
ルキルコアミノ、C,−C,アルコキシ、アミノ、スル
ホ、カルボキシまたはハロの好ましくは1−3個で置換
されているC、−C。 アルキル;C,−C6シクロアルキル;C,−C,アル
コキシ;Cl−C4アルキルチオ:アミノ;、CI
C4アルキルアミノ;ジ(CI 04アルキル)アミ
ノ;ハロ+CI C4アルカノイルアミノ;C,−C
4アルカノイルオキシ;カルボキシ;? CC) CI C’4アルキル;ヒドロキシ;アミジ
ノ;グアニジノ;フェニル;1.2または8イ固のアミ
ノ、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、C,−C
,アルキルまたはCl−C4アルコキシ基で置換された
フェニル;フェニル部分がフェニルに関して上述した1
−8個の置換分で置換されていてもよく、1だアルキル
部分がCI (:’4アルキルに関して上述した1−8
個の置換分で置換されていてもよいフェニル(ct−c
a)アルキル;ならびに複素環部分のへテロ原子か1−
4個の酸素、窒素または硫黄原子からなる49一 群から選択され、そして前記ヘテロアラルキル部分と組
合さったアルキル部分が1−6個の炭素原子を有するか
、あるいは上記置換分1−2個で置換されていてもよい
縮合炭素環、複素環またはへテロ芳香族環全形成するよ
うに置換されていてもよい;から拙文して選択される置
換分1−2個で置換されていてもよい; (dl ここで炭素原子上において、C1−C4アルキル;ヒド
ロキシ、CI C4アルキルアミノ、ジ(Ct C
4アルキル)アミン、C1に’4アルコキシ、アミノ、
スルホ、カルボキー5〇− シまたはハロの好ましくはl−8個で置換されているC
I−C番アルキル;Cs c、シクロアルキル;C1
−C4アルコキシ;C,C,アルキルチオ;アミノ:C
I 04アルキルアミノ;ジCCt C’4アルキ
ル)アミノ;ハロ;c’、−c。 アルカノールアミノ;C,−C,アルカノイルオキシ:
カルボキシ;−!!’o Ct−04アルキル:ヒドロ
キシ;アミジノ;グアニジノ;フェニル;1.2または
8個のアミノ、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル
、C,−C,アルキルまたはC,−C,アルコキシ基で
置換されたフェニル;フェニル部分がフェニルに関して
上述した1−8個の置換分で置換されていてもよく、ま
たアルキル部分がCt C4アルキルに関して上述し
た1−8個の置換分で置換されていてもよいフェニル(
cI C’4)アルキル;ならびに複素頂部分のへテ
ロ原子が1−4個の酸素、窒素または硫黄原子からなる
群から選択され、そして前記へテロロアラルキル部分と
組合さったアルキル部分が1−6個の炭素原子を有する
ヘテロアリールおよびヘテロアラルキル;からなる群か
ら独文して選択される置換分で置換されていてもよい;
(e) ここで、XはO,SまたはNRであシ、RはCs 0
4アルキル;1−8個のヒドロキシ、アミノ、C,−c
+アルキルアミノ、ジ(CI C4)アルキルアミノ
、CI C4アルコキシ、カルボキシ、ノ・口または
スルホ基で置換されたCt C4アルキル;C,−C
6シクロアルキル;c’I C4アルキルに関して上述
した1−8個の置換分で置換されていてもよいC,−C
Oシクロアルキル(C,−C番)アルキル;フェニル;
アミノ、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Cs
C4アルキル、Ct−C4アルコキシ、C1−C,
アルキルアミノ、ジCc、−(:’4)アルキルアミノ
、カルボキシおよびスルホから独Vして選択される置換
分1−8個で置換されたフェニル;フェニル部分がフェ
ニルに関して上述した置換分1−8個で置換されていて
もよく、またアルキル部分がC,−C4アルキルに関し
て上述した置換分1−8個で置換されていてもよいフェ
ニル(C,−C4)アルキル;ならびにヘテロ原子が1
−4個のOlSまたはN原子からなる群から選択され、
そしてヘテロアラルキルと組合さっているアルキル部分
が1−6個の炭素原子を有するヘテロアリールおよびヘ
テロアラルキル、而して該ヘテロアリールおよびヘテロ
アラルキル基は複素環部分においてヒドロキシ、アミノ
、ハロ、トリフルオロメチル、C,−C。 アルキル、C1−C4アルコキシ、CI−C,アルキル
アミノ、ジ(CI 04)アルキルアミノ、カルボキ
シおよびスルホから独文して選択される置換分1−8個
で、またアルキル53一 部分においてヒドロキシ、アミノ、C1−C4アルキル
アミノ、ジCc+ 04)アルキルアミノ、C,−C
,アルコキシ、カルボキシ、ハロおよびスルホから選択
される置換分1−8個で置換されていてもよ〈;而して
該へテロ芳香族基は炭素原子において次のものから拙文
して選択される置換分1個またはそれ以上で置換されて
いてもよく、該置換分はc’s−c’aアルキル;ヒド
ロキシ、アミノ、C,−C,アルキルアミノ、ジCC+
04アルキル)アミノ、CI−C,アルコキシ、ス
ルホ、カルボキシまたはハロの好ましくは1−8個で置
換されたC、−C,アルキル;C,−C,シクロアルキ
ル;C1−C,アルコキシ;C,−C,アルキルチオニ
アミノ;C1C4アルキルアミノ;ジ(Ct C4ア
ルキル)アヒドロキシ、アミジノ;グアニジノ;フェニ
ル:アミノ、54− ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、CI C4
フルキルマタはC1−C,アルコキシ基1.2または8
個で置換されたフェニル;フェニル部分がフェニルに関
して上述した置換分1−8個で、またアルキル部分がC
I−C4アルキルに関して上述した置換分1−8個で置
換されていてもよいフェニル(C,−CI)アルキル;
ナラヒニヘテロアリールまたはヘテロアラルキル、而し
て上記複素環部分のへテロ原子は1−4個の酸素、窒素
または硫黄原子からなる群から選択され、そして該ヘテ
ロアラルキル部分が1−6個の炭素原子を有するかまた
は任意に置換されて上記置換分1−2個で置換されてい
てもよい縮合炭素環、複素環またはへテロ芳香PJヲ形
成していてもよい;である;(イ) ここでXはOSSまたはNRであp、RはCl−C4ア
ルキル;1−8個のヒドロキシ、アミノ、CI−C4ア
ルキルアミノ、ジ((1’1−C4)アルキルアミノ、
C1−C,アルコキシ、カルボキシ、ハロまたはスルホ
基で置換されたC1−C4アルキル;C,−C,シクロ
アルキル;Cl−04アルキルに関して上述した1−8
個の置換分で置換されていてもよいC,−C,シクロア
ルキル(Cs C4)アルキル;フェニル;アミノ、
ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、C,−C,ア
ルキル、C□−0番アルコキシ、C,−C,アルキルア
ミノ、ジ(CI−04)アルキルアミノ、カルボキシお
よびスルホから独!して選択される置換分1−3個で置
換されたフェニル;フェニル部分がフェニルに関して上
述した置換分1−8個で置換されていてもよく、またア
ルキル部分がC,−C,アルキルに関して上述した置換
分1−8個で置換されていてもよいフェニル(C1〜C
4)アルキル;ならびにヘテロ原子が1−4個のOSS
またはN原子からなる群から選択され、そしてヘテロア
ラルキルと組合さっているアルキル部分が1−6個の炭
素原子を有するヘテロアリールおよびヘテロアラルキル
、而して該ヘテロアリールおよびヘテロアラルキル基は
複素環部分においてヒドロキシ、アミノ、ハロ、トリフ
ルオロメチル、C,−C,アルキル、C,−C,アルコ
キシ、C,−C4アルキルアミノ、ジ(C’、−04)
アルキルアミノ、カルボキシおよびスルホから拙文して
選択される置換分1−8個で、またアルキル部分におい
てヒドロキシ、アミノ、C,−C,アルキルアミノ、−
5’7− ジ(CI 04)アルキルアミノ、C,−C,アルコ
キシ、カルボキシ、ハロおよびスルホから選択される置
換分1−8個で置換されていてもよく;而して該へテロ
芳香族基は炭素原子において次のものから拙文して選択
される置換分1個またはそれ以上で置換されていてもよ
く、該置換分はC,−C番アルキル;ヒドロキシ、アミ
ノ、C,−C,アルキルアミノ、ジ(Cs C4アル
キル)アミノ、C,−C4アルコキシ、スルホ、カルボ
キシまたはハロ(クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨー
ド;好ましくはクロロ、フルオロまたはブロモ)の好ま
しくは1−8個で置換されfc、c、−C4アルキル:
Cs Coシクロアルキル;C,−C,アルコキシ:
C□−C4アルキルチオニアミノ;C,−C,アルキル
アミノ;ジ(C1−C4アルキル)アミノ;ハロ;C1
−C4アルカノイルアミノ;C1−C4アルカノイルオ
キシ;カルボキシ;一凸−OC1−(、’4アルキル;
ヒト・キシ;アミジノ;グア=58− ジノ;フェニル;アミノ、ハロ、ヒドロキシ、トリフル
オロメチル、CI−C4アルキルまたはC,−C,アル
コキシ基1.2または3個で置換さ扛たフェニル;フェ
ニル部分がフェニルに関して上述した置換分1−3個で
、またアルキル部分がC,−C,アルキルに関して上述
した置換分1−8個で置換されていてもよいフェニル(
CI−C4)アルキル;ならびにヘテロアリールまたは
ヘテロアラルキル、而して上記複素頂部分のへテロ原子
は1−411iffiの酸素、窒素または硫黄原子から
なる群から選択され、そして該ヘテロアラルキル部分が
1−6個の炭素原子を有する:である;そして (gl ここで、RはC1−C番アルキル; 1−811ffiのヒドロキシ、アミノ、c+−C番ア
ルキルアミノ、ジ(CI−C4)アルキルアミノ、C,
−C番アルコキシ、カルボキシ、ハロまたはスルホ基で
置換されたC8−C4アルキル;C3−C6シクロアル
キル;C,に、アルキルに関して上述した1−8個の置
換分で置換されていてもよいC。 −C6シクロアルキル(CI C4)アルキル;フェ
ニル;アミノ、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル
、C,−C番アルキル、C,−C,アルコキシ、ClC
4アルキルアミノ、ジ(CI C4)アルキルアミノ
、カルボキシおよびスルホから独立して選択される置換
分1−3個で置換されたフェニル:フェニル部分がフェ
ニルに関して上述した置換分1−8個で置換されていて
もよく、またアルキル部分がCI−〇、アルキルに関し
て上述した置換分1−8個で置換されていてもよいフェ
ニル(CI C?4)アルキル;ならびにヘテロ原子
が1−4個のOlSまたはN原子からなる群から選択さ
れ、そしてヘテロアラルキルと組合きっているアルキル
部分が1−6個の炭素原子を有するヘテロアリールおよ
びヘテロアラルキル、而して該ヘテロアリールおよびヘ
テロアラルキル基は複素頂部分においてヒドロキシ、ア
ミノ、ハロ、トリフルオロメチル、CI−C,アルキル
、C3−C,アルコキシ、C,−C,アルキルアミノ、
ジ(に’I C4)アルキルアミノ、カルボキシおよ
びスルホから独立して選択される置換分1−8個で、ま
たアルキル部分においてヒドロキシ、アミノ、ClC4
アルキルアミノ、ジ(CS−C4)アルキルアミノ、C
,−C,アルコキシ、カルボキシ、ハロおよびスルホか
ら選択される置換分1−8個で置換さ61− れていてもよい;である;あるいはその製薬上許容し得
る塩。 が次の基からなる群から選択される基を示し、而して(
tz) (式中RsはC,−C,アルキルであシ、そしてR6、
R7およびR10はそれぞれ独立して水素またはC,−
C,アルキルである); 62− (式中R11はC,−C6アルキルであり、そして利用
可能な環炭素原子はC,−C,アルキルから独文して選
択される置換分1−8個で置換されていてもよい);(
cl (式中R5はC1−C6アルキルであpそして利用可能
な環炭素原子はC,−C4アルキルから拙文して選択さ
れる置換分1−2個で置換されていてもよい);(d+ (式中R”はC,−C,アルキルでアリ、そして利用可
能な環炭素原子はC8C4アルキルによシ置換されてい
てもよい); (6) (式中RBil:C,−c6アルキルでめ9、XはO,
SまたはNRであシ、RはCt C4アルキルであり
、そして利用可能な環炭素原子の1個またはそれ以上は
Ct C4アルキルで置換されていてもよい); (ト) (式中BsはC,−C,アルキルであシ、XはOlSま
たはNRであり、RはCt C4アルキルであり、そ
して利用可能な環炭素原子の1個またはそれ以上はC1
−C,アルキルで置換されていてもよい);そして (g) 65− (式中Rゝはc、−Caアルキルでsb、セしてRはC
1−C。 アルキルである)である特許請求の範囲第17項記載の
化合物。 合物。 20R1とR6とが一緒になって 66− を示す特許請求の範囲第18項記載の化合物。 6S、8Rである特許請求の範囲第18項記載の化合物
。 211 A2>E C11t t7cは−CH2C
Ii2−T:66%ff1l!求の範囲第17−22項
記載の化合物。 肌式 り式中R6は水素であり、そしてR′は水素;置換分全
有するかまたは有しない:アルキル、アルケニル、およ
びアルキニル、1−10個の炭素原子’に’INする;
シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル、シクロ
アルキル環に8−6個の炭素原子を有し、かつアルキル
部分に1−6個の炭素原子を有する;フェニル;アラル
キル、アラルケニルおよびアルキル部アリール部分がフ
ェニルで1かつ脂肪族部分が1−6個の炭素原子を有す
る;ヘテロアリール、ヘテロ7ラルキル、ヘテロシクリ
ルおよびヘテロシクリルアルキル、而して上記複素環部
分のへテロ原子は1−4個の酸素、窒素または硫黄原子
からなる群から選択されそして前記複素壌部分と組合さ
っているアルキル部分は1−6個の炭素原子を有する、
からなる群から選択され;而して上記の基に関する置換
分は拙文してアミノ、ハロ、ヒドロキシまたはカルボキ
シで置換されていてもよいC,−C6アルキル ノーロ ーごNR”R’ −NR”R’ 1! −8−NR”R’ 1 ++ −NIiCNR”R’ 1 R”CNR’− −CO,R” 二〇 一〇δR・ 一8R” SR9 °O 1 一8R’ δ CN 69− 一7V! 一0803R” 1 −08−R’ 1 υ −op (のCORす(OR’) −NR”C=NR’ h・ −NR”CO,R’ −No。 からなる群から選択され、而して上記置換分に関して基
BsおよびR4は拙文して水素:アルキル、アルケニル
およUフルdr=ル、1−10個の炭素原子i有する;
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびアル
キルシクロアルキル、シクロアルキル環に8−6 j@
の炭素原子を有しかつアルキル部分に1−6個の炭素原
子を有する;フェニ−7〇− ル;アラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル、而
してアリール部分はフェニルでありかつ脂肪族部分はl
−6個の炭素原子を有する;およびヘテロアリール、ヘ
テロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル
アルキル、而して上記複素環部分のへテロ原子は1−4
個の酸素、窒素または硫黄原子からなる群から選択され
、そして上記複素環部分と組合さったアルキル部分は1
−6個の炭素原子を有する、からなる群から選択され、
あるいはR8およびR4は少くとも1個が結合している
窒素と共に5−または6−員環窒素含有複素環を形成し
ていてもよい二R9はR3について定義したとおシであ
り、但しR9は水素であることはない;あるいはRIと
R1とは一緒になってC,−C,。アルキリデンまたは
ヒドロキシで置換されているCt C+oアルキリデ
ンを示し;R“は置換されているかまたは置換されてい
ない:アルキル、アルケニルおよびアルキニル、1−1
0個の炭素原子を有する;シクロアルキルおよびシクロ
アルキルアルキル、シクロアルキル項lIC8−6個の
炭素原子を有しかつアルキル部分に1−6個の炭素原子
を有する;フェニル;アラルキル、アラルケニルおよび
アラルキニル、而してアリール部分がフェニルでアシ、
そして脂肪族部分が1−6個の炭素原子を有する;ヘテ
ロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよび
ヘテロシクリルアルキル、而して上記複素環部分のへテ
ロ原子が1−4個の酸素、窒素または硫黄原子からなる
群から選択され、そして上記複素環部分と組合さったア
ルキル部分が1−6個の炭某原子葡有する、からなる群
から選択され;而して上記RI基は拙文して アミン、フルオロ、クロロ、カルボキシル、ヒドロキシ
またはカルバモイルで置換されていてもよいC,−C,
アルキル; −OR” 一0CO9R” ; 一0COR” ; 一0CONR”R’ ; 〇 一オキソ; −NR”R4; R”C0NR’−; −NR”CO,R’ ; −NR”C0NR”R’ ; 〇 −NB”;−R” ; 一8R” ; 一’;O,R” ; 73− −CO*B” ; 一〇〇NR”R4; 一〇N: ま九は 1−8個のフルオロ、クロ四、フロモ、C1−C6アル
キル、−0E”、−NR”R’、 5OsR”、−cO
tR”−*り4;J−CONR”R4で置換されていて
もよいフェニル、から選択される1−8個の置換分で置
換されていてもよく、該R−置置換中のR8、R4およ
びR9は先の定義のとおシに環の別の個所で結合して縮
合複素環もしくはヘテロ芳香3Jlt−形成していても
よく、この環はO,SおよびNから選択される追加のへ
テロ原子を含有していてもよい:AはCt C’s直
鎖また社有枝鎖アルキレンであシ:R2は水素、陰イオ
ン電荷または通常の容易に除去し得るカルボキシ保護基
であ択但しR1が水素ま友は保護基で14− あるときは対イオンもまた存在し;そしてし式中R6、
R?およびR10は独立して水素;C,−C,アルキル
;ヒドロキシ、C,−C,アルキルアミノ、ジ(C;I
C4アルキル)アミノ、Cl−C4アルコキシ、アミン
、スルホ、カルボキシまたはハロで置換されているC、
−c、アルキル;C3−C,シクロアルキル;C,−C
,アルコキシ;C,−C。 アルキルチオ;アミノ;C,−C,アルキルアミノ;ジ
(CI−0番アルキル)アミノ;ハロ;C,−C,アル
カノールアミノ;C,−C,アルカノイルオキシ:カル
ボキシ:−C−OC,−G4アルキル;ヒドロキシ;ア
ミジノ;グアニジノ;フェニル;1.2または8個のア
ミノ、ノ・口、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、CI
C’4アルキルまたはC’+ C4アルコキシ基
で置換されたフェニル;フェニル部分カフェニルに関し
て上述した1−8個の置換外で置換されていてもよく、
またアルキル部分がC,−C,アルキルに関して上述し
た1−8個の置換外で置換されていてもよいフェニル(
CI 04)アルキル;ならびに複素壌部分のへテロ
原子が1−4個の酸素、窒素または硫黄原子からなる群
から選択きれ、そして前記ヘテロアラルキル部分と組合
さったアルキル部分が1−6個の炭素原子を有するヘテ
ロアリールオヨヒヘテロアラルキル;からなる群から独
立して選択されるか、あるいはR6、R?またはR”の
二個が一緒になって組合飽和炭素環、縮合芳香族炭素環
、縮合非芳香族複素環あるいは縮曾ヘテロ芳香族項でわ
ってもよく、面して前記縮合環はR6、R?およびR1
0について先に定義した置換外1または2個で置換され
ていてもよい;である〕を有する特許請求の範囲第17
項記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩。 金物。 26R’とR8とが一緒になって を示す特、fF請求の範囲第24項記載の化合物。 (7B 27R1がCH,CH−である”特許請求の範囲第24
項記載の化合物。 ・・−77
= 6S、8Rである特許請求の範囲第24項記載の化合物
。 21.4が一〇島−または−C& C&−である特許請
求の範囲第24−28項記載の化合物。 80式 〔式中R6は水素であシ、そしてR1は水素;置換外を
有するかまたは有しない:アルキル、アルケニル、およ
びアルキニル、1−10個の炭素原子を有する;シクロ
アルキルおよびシクロアルキルアルキル、シクロアルキ
ル環に8−6個の炭素原子を有し、かつアルキル部分に
1−6個の炭素原子を有する;フェニル;アラルキル、
アラルケニルおよびアラルケニル、アリール部分がフェ
ニルであシかつ脂肪族部分が1−6個の炭素原子を有す
る;ヘテロアリ−78− ル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシ
クリルアルキル、而して上記複素環部分のへテロ原子は
1−4個の酸素、窒素または硫黄原子からなる群から選
択されそして前記複素環部分と組合さっているアルキル
部分は1−6個の炭素原子を有する、からなる群から選
択され;而して上記の基に関する置換分は独Vしてアミ
ン、ハロ、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されてい
てもよいC,−C,アルキル 1 −ocsR”tc 1 −CNR”R’ −NR3R’ 1 −5−NR”R’ 一’79− −CotR” =O 1 −OCR” SE3 ■ 一8E’ 一8R’ δ CM 5 一08OsR” 1 −08−R” δ −NR”S−R” 一0PCO)CORす(OR4) 8O− −NRjC=NR’ 1 −NR”CO,R’ Not からなる群から選択され、而して上記置換分に関して基
R1およびR4は拙文して水素;アルキル、アルケニル
およびアルキニル、1−10個の炭素原子を有する;シ
クロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびアルキ
ルシクロアルキル、シクロアルキル環に8−6個の炭素
原子を有しかつアルキル部分に1−6個の炭素原子を有
する;フェニル;アラルキル、アラルケニルおよびアラ
ルキニル、而してアリール部分はフェニルであシかつ脂
肪族部分は1−6個の炭素原子金有゛する;およびヘテ
ロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよび
ヘテロシクリルアルキル、而して上記複素頂部分のへテ
ロ原子は1−4個の酸素、窒素または硫黄原子からなる
群から選択され、そして上記複81− 素環部分と組合さったアルキル部分は1−6個の炭素原
子を有する、からなる群から選択され、おるいはRsお
よびR4は少くとも1個が結合している窒素と共に5−
または6−員環窒素含有複素環を形成していてもよい;
R″はR1について定義したとおりであり、但しR9は
水素でおることはない:あるいFi71 +とR・1と
は一緒になってC! C10アルキリデンまたはヒド
ロキシで置換されているC! C16アルキリデンを
示し;R″は置換されているかまたは置換されていない
:アルキル、アルケニルおよびアルキニル、1−10個
の炭素原子を有する;シクロアルキルおよびシクロアル
キルアルキル、シクロアルキル環に8−6個の炭素原子
を有しかつアルキル部分に1−6個の炭素原子全有スル
;フェニル;アラルキル、アラルケニルおよびアラルキ
ニル、而してアリール部分がフェニルであり、そして脂
肪族部分が1−6個あ炭素原子を有する;ヘテロアリー
ル、82− ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリ
ルアルキル、而して上記復業環部分のへテロ原子が1−
4個の酸素、窒素または硫黄原子からなる群から選択さ
れ、そして上記復業環部分と組合さったアルキル部分が
1−6個の炭素原子含有する、からなる群から選択され
;而して上記R6基は独立して アミン、フルオロ、クロロ、カルボキシル、ヒドロキシ
またはカルバモイルで置換されていてもよいCl−C6
アルキル: −OR” 一0CO,R” ; 一0COR” ; 一0CONR”R’ ; +1 −OS −R” δ 一オキソ; −NR”R’ ; R”C0NR’−; −NR”CO,R’ ; −NR”C0NR”R’ ; 1 −NR”5−RII ; I υ 一8R” ; 一8O,R” ; −CO,R” ; −CONR”R’ ; −CM: または 1−8 (ilのフルオロ、クロロ、ブロモ、C,−C
,アルキル、−OR”、−NR”R’、−8o、R”、
−Co、R” tたB−CONR”R’で置換されて
いてよいフェニル、から選択される1−8個の置換分で
置換されていてもよく、該R1置換分中のRA、R4お
よびR″は先の定義のとおシであシ;あるいはR3は に環の別の個所で結合して縮合複素環もしくはヘテロ芳
香at−形成していてもよく、この環はO,SおよびN
から選択される追加のヘテp原子を含有していてもよい
;A4tC1−Ce、直@または有枝鎖アルキレンでア
シ;R2は水素、陰イオン電荷または通常の答易に除去
し得るカルボキシ保−基であシ、但しR2が水素または
保瑣基であるときは対イオンもまた存在し;そして85
− ここで、炭素原子上で随意Ct C4アルキル;ヒド
ロキシ、CI C4アルキルアミノ、ジ(に’I
C4アルキル)アミノ、ClC4アルコキシ、アミノ、
スルホ、カルボキシまたはハロで置換されているC、−
C,アルキル;C,−C。 シクロアルキル;C,−C,アルコキシ;Ct−04ア
ルキルチオ;アミノ;C1−C,アルキルアミノ;ジC
Ct C4アルキル)アミノ;ハロ;C1−C番アル
カノイルアミノ;C1−C,アルカノイルオキシ;カル
ボキシニーt’−oc’を一〇、アルキル;ヒドロキシ
;アミジノ;グアニジノ;フェニル;1,2tたは8個
のアミノ、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、C
,−C番アルキルまたはct−04アルコキシ基で置換
されたフェニル:フェニル部分がフェニル86− に関して上述した1−8個の置換分で置換されていても
よく、またアルキル部分が(、’1−C4アルキルに関
して上述した1−8個の置換分で置換されていてもよい
フェニル(CI C4)アルキル;ならびに複素頂部
分のへテロ原子が1−4個の酸素、窒素または硫黄原子
からなる群から選択され、そして前記ヘテロアラルキル
部分と組合さったアルキル部分が1−6個の炭素原子を
有するか、あるいは任意に置換されて上記置換分1−2
個で置換されていてもよい縮合炭素環、複素環またはへ
テロ芳香族環を形成する:から拙文して選択される1−
8個の置換分で置換されていてもよい;である〕を有す
る特許請求の範囲第1項記載の化合物またはその!l1
14LhFF容し得る塩。 肛 である特許請求の範囲第80項記載の化合物。 &。 である特許請求の範囲N80項記載の化合物。 a である特許請求の範囲第80項記載の化合物。 8Fi E’どPとが一緒になって 金示す特許請求の範囲第80−88項記載の化合物。 ?H 8a A!’ カcHscH−テある特許請求の範囲第
80−88項記載の化合物。 B gZ R’がC1i、CH−であ夛、そして絶対配位が
5R168,8Rである特許請求の範囲第80−88項
記載の化合物。 89− 凪Aが一〇H,−または−CHtCHt−であシ、R1
がB CE、CH−であり、そして絶対配位が5R,6S、
8Bである特許請求の範囲第80−88項記載の化合物
。 ぬ式 〔式中R8は水素で6’D、そしてR1は水素;置換分
を有するかまたは有しない:アルキル、アルケニル、お
よびアルキニル、1−10個の炭素原子を有する;シク
ロアルキルおよびシクロアルキルアルキル、シクロアル
キル環に8−6個の炭素原子を有し、かつアルキル部分
に1−6個の炭素原子を有する=フェニル:アラルキル
、アラルケニルおよびアラルケニル、アリール部分がフ
ェニルであシかつ脂肪族部分が1−6個の炭素原子を有
する:ヘテロアリー90− ル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシ
クリルアルキル、而して上記複素環部分のへテロ原子は
1−4個の酸素、窒素または硫黄原子からなる群から選
択されそして前記複素環部分と組合さっているアルキル
部分は1−6個の炭素原子を有する、からなる群から選
択され二面して上記の基に関する置換分は独文してアミ
ン、ハロ、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されてい
てもよいC,−C,アルキル 71口 1 −0(:NN”R’ 1 −CNRJ’ −NR”R’ δ 9l− −NHυNR3R’ −Co2R” =O 1 −OCR” 一8R” −A’R・ 一8R’ I CM −N。 一08Odl” 08−R9 1 −NR”S−R’ 一0F(0)CORつ(OR’) 92− −NR”C=NR’ 3 −NR”C02R’ −No。 からなる群から選択され、而して上記置換分に関して基
HaオヨヒR4は拙文して水素;アルキル、アルケニル
おヨヒアルキニル、1−10個の炭素原子を有する;シ
クロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびアルキ
ルシクロアルキル、シクロアルキル環に3−6個の炭素
原子含有しかつアルキル部分に1−6個の炭素原子を有
する;フェニル;アラルキル、アラルケニルおよびアラ
ルキニル、而してアリール部分はフェニルであシかつ脂
肪族部分は1−6個の炭素原子を有する。およびヘテロ
アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘ
テロシクリルアルキル、而して上記複素環部分のへテロ
原子は1−4個の酸素、窒素または硫黄原子からなる群
から選択され、そして上記複素−93= 頂部分と組合さったアルキル部分は1−6個の炭素原子
を有する、からなる群から選択され、あるいはRsおよ
びR4は少くとも1個が結合している窒素と共に5−ま
たは6−員環窒素含有複素環を形成していてもよい;R
9はBaについて定義したとおりであり、但しR9は水
素であることはない;あるいはR′とRaとは一緒にな
ってc、 cooアルキリデンまたはヒドロキシで置
換されているC、−c’+。アルキリデンを示し;Rs
は置換されているかまたは置換されていない:アルキル
、アルケニルおよびアルキニル、1−1l個の炭素原子
を有する;シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキ
ル、シクロアルキル環に8−6個の炭素原子を有しかつ
アルキル部分に1−6個の炭素原子を有する;フェニル
;アラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル、而し
てアリール部分がフェニルであり、そして脂肪族部分が
1−6個の炭素原子を有する;ヘテロアリール、ヘテロ
94− アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアル
キル、而して上記複素頂部分のへテロ原子が1−4個の
酸素、窒素または硫黄原子からなる群から選択され、そ
して上記複素jJIm分と組合さったアルキル部分が1
−6個の炭素原子を有する、からなる群から選択され;
而して上記R11基は独立して アミノ、フルオロ、クロロ、カルボキシル、ヒドロキシ
またはカルバモイルで置換されていてもよいC,−C,
アルキルニ ーOR” 一0CO2R” ; 一〇COR” ; 一0CONR”R’ ; −08−R″ ; δ 一オキン: −NR”R’ ; R”C0NR’−; −NR3CO2R’ ; −NR”C0NR3R’ ; f) 一8R” ; 〇 一濤−R9; 一8O3R” ニ ーC02R” ; −CONR”R’ ; −CM;または 1−8mのフルオロ、クロロ、フロモ、C,−C,アル
キル、−OR”、−NR”R’、−8O3B”、 −C
otR”または−CONR”R’で置換されていてもよ
いフェニル、から選択される1−8個の置換分で置換さ
れてG)てもよく、該R@置置換中のR”、R’および
R″は先の定義のとおりであり;あるいはR6は に環の別の個所で結合して縮合複素環もしくはヘテロ芳
香環を形成していてもよく、この環はO%SおよびNか
ら選択される追加のへテロ原子を含有していてもよい;
AはC,−C,直鎖または有枝鎖アルキレンであり;R
1は水素、陰イオン電荷または通常の容易に除去し得る
カルボキシ保護基であり、但しR2が水素または保護基
であるときは対イオンもまた存在し;そして97− ここで炭素原子上で随意C1−〇4アルキル;ヒドロキ
シ、Ct C4アルキルアばノ、ジ(C+ C4ア
ルキル)アミノ、C1−C,アルコキシ、アミノ、スル
ホ、カルボキシまたはハロで置換されているC+−C+
アルキル;C,−C,シクロアルキル;C1−C,アル
コキシ;C,−C4アルキルチオ;アミノ:C,−C4
アルキルアミノ;ジ(c+ C,アルキル)アミノ;
ハロ;C1−C4アルカノイルアミノ;C1−C,アル
カノイルオキシ:カルボキシ; COCw C4ア
ルキル;ヒドロキシ:アミジノ;グアニジノ;フェニル
;1.2または8個のアミノ、ハロ、ヒドロキシ、トリ
フルオロメチル、C1−C,アルキルまたはC1−C番
アルコキシ基で置換されたフェニル;フェニル部分がフ
ェニルに関して上98− 述した1−8個の置換分で置換されていてもよく、また
アルキル部分がC,−C4アルキルに関して上述した1
−3個の置換分で置換されていてもよいフェニル(C1
C4)アルキル:ならびに複素環部分のへテロ原子が1
−4個の酸素、窒素または硫黄原子からなる群から選択
され、そして前記へテ日アラルキル部分と組合さったア
ルキル部分が1−6個の炭素原子を有するか、あるいは
上記置換分1−2個で置換されていてもよい組合炭素環
、複素環またはへテロ芳香族環を形成するように置換さ
れていてもよい;から拙文して選択される置換分1−2
個で置換されていてもよい;である〕を有する特許請求
の範囲第1項記載の化合物またはCH,CH−である特
許請求の範囲第89項記載の化合物。 4LR”とR6とが一緒になって (?H 42、R’がCHBCH−である特許請求の範囲第89
項記載の化合物。 ?” 4a R’がCHBCH−であり、そして絶対配位が5
R。 6B、SRである特許請求の範囲第89項記載の化合物
。 44Aが−CH,−または−〇H,CH*−である特許
請求の範囲第89−48項記載の化合物。 L式中R8は水素であり、そしてR1は水素:置換分を
有するかまたは有しない:アルキル、アルケニル、およ
びアルキニル、1−io個の炭素原子をMするニジクロ
アルキルおよびシクロアルキルアルキル、シクロアルキ
ル環に8−6個の炭素原子を有し、かつアルキル部分に
1−6個の炭素原子を有する;フェニル:アラルキル、
アラルケニルおよびアラルケニル、アリール部分がフェ
ニルであシがっ脂肪族部分が1−6個の炭素原子を有す
る;ヘテロアラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシク
リルおよびヘテロシクリルアルキル、而して上記複素環
部分のへテロ原子は1−4個の酸素、窒素または硫黄原
子からなる群から選択されそして前記複素環部分と組合
さっているアルキル部分は1−6個の炭素原子を有する
、からなる群から選択され:而して上記の基に関する置
換分は独πしてアミノ、ハロ、ヒドロキシまたはカルボ
キシで置換101− されていてもよい(:’1−C6アルキルノーロ 1 一〇CNR”R’ 1 −CNR”R’ −NR”R’ 1 −NHCNR”E’ 1 R”CNR’− C(hR” =O 1 −OCR” 一8R” 1 一8R” 102− −j;RI′ Δ CM −N。 一〇5OBB” 〇 −08−R’ 1 1 −NR”S−R” +1 〇 一〇PCO)COR”)COE’) −NR”C=NR’ 1 −NR”CO,R’ −NO。 からなる群から選択され、而して上記置換分に関して基
R3およびR4は独!して水累:アルキル、アルケニル
およびアルキニル、1−10個の炭素原子を有する;シ
クロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびアルキ
ルシクロアルキル、シクロアルキルJlK B −6個
の炭素原子を有しかつアルキル部分に1−6個の炭素原
子を有する=フェニル;アラルキル、アラルケニルおよ
びアラルキニル、而して了り−ル部分はフェニルで′I
t)シかつ脂肪族部分は1−6個の炭素原子を有する;
およびヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシク
リルおよびヘテロシクリルアルキル、而して上記複素頂
部分のへテロ原子はl−4個の酸素、窒素または硫黄原
子からなる群から選択さ九そして上記複素頂部分と組合
さったアルキル部分は1−6個の炭素原子を有する、か
らなる群から選択され、あるいはBaおよびR4は少く
とも1個が結合している窒素と共に5−または6−員1
j窒累含有複累環を形成していてもよい:R@はRsに
ついて定義したとおりで61)、但しRsは水素である
ことはない;あるいはR1とRaとは一緒になってCa
Ctoアルキリデンまたはヒドロキシで置換されて
いるC、−C,。アルキリデンを示し二R5は置換され
ているかまたは置換されていない:アルキル、アルケニ
ルおよびアルキニル、1−1θ個ノ炭素原子を有する;
シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル、シクロ
アルキル環に8−6個の炭素原子を有しかつアルキル部
分に1−6個の炭素原子を有する=フェニル;アラルキ
ル、アラルケニルおよびアラルキニル、而してアリール
部分がフェニルであり、そして脂肪族部分が1−6個の
炭素原子を有する:ヘテロアリール、ヘテロアラルキル
、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル、而し
て上記複葉環部分のへテロ原子が1−4個の酸素、ij
i素または硫黄原子からなる群から選択され、そして上
記複素頂部分と組合さったアルキル部分が1−6個の炭
素原子を有する、からなる群から選択され:而して上記
RI′基は拙文して 105− アミノ、フルオロ、クロロ、カルボキシル、ヒドロキシ
またはカルバモイルで置換されていてもよいCt C
aアルキル; 一〇E” 一0COtR” ; 一0COR” ニ ー〇〇〇NR”R’ : −08−E” ; ― 一オキソ; −NR”R’ ; R”C0NE’−; −NR”CO*R’ ; −NR”C0NR”E’ ; I −NR” S −R・ ; 一3R” ; ♀ −8−R’; 106− 5OsR” ; −COtR” ; −CONR”R’ ; −CM: または 1−8個のフルオロ、クロロ、ブロモ、CI Caア
ルキル、−〇R1、−NR”R’、−8o、R”、−C
O,R”または−CONR”R’で置換されていてもよ
いフェニル、から選択される1−8個の置換外で置換さ
れていてもよく、該7p置換分中のR3R4およびR9
は先の定義のとおりに項の別の個所で結合して縮合複素
環もしくはヘテロ芳香環を形成していてもよく、この環
はOlSおよびNから選択される追加のへテロ原子を含
有していてもよむ):AはCl−C6直鎖または有枝鎖
アルキレンであり;R2は水素、陰イオン電荷または通
常の容易に除去し得るカルボキシ保護基でちゃ、但しR
2が水素または保護基であるときは対イオンもまた存在
し;そしてここで炭素原子上において、C1(1?4ア
ルキル;ヒドロキシ、C,、−C4アルキルアミノ、ジ
(CI C4アルキル)アミノ、C8’C4アルコキ
シ、アミン、スルホ、カルボキシまたはハロで置換され
ているCI C4アルキル;Cs C6シクロアルキ
ル;C,−C4アルコキシ:Ct C4アルキルチオ
;アミノ;C,−C,アルキルアミノ;ジCC8C4ア
ルキル)アミノ;ハロ;C,−C,アルカノールアミノ
;C,−C,アルカノイルオキシ;カルボキシニーδ−
〇CI−〇4アルキル;ヒドロキシ;アミジノ:グアニ
ジノ;フェニル;1.2または8個のアミノ、ノ・口、
ヒドロキシ、トリフルオロメチル、C1−C,アルキル
またはCs C4アルコキシ基で置換されたフェニル
;フェニル部分カフェニルに関して上述した1−8個の
置換外で置換されていてもよく、またアルキル部分がC
,−C4アルキルに関して上述したl−8個の置換外で
置換されていてもよいフェニル(c+ C’4)アル
キル;ならびに複素環部分のへテロ原子が1−4個の酸
素、窒素または硫黄原子からなる群から選択され、そし
て前記ヘテロアラルキル部分と組合さったアルキル部分
が1−6個の炭素原子を有するペテロアリール−1’0
9− およびヘテロアラルキル;からなる群から拙文して選択
される置換外で置換されていてもよい;である〕を有す
る特許請求の範囲第1項記載の化合物またはその製薬上
許容し得る塩。 金物。 47R1とB&とが一緒になって を示す特許請求の範囲第45項記載の化合物。 =110− 6S、8Rである特許請求の範囲第45項記載の化合物
。 FIIAが−CH,−または−C& C&−である特許
請求の範囲第45−49項記載の化合物。 5L式 〔式中88は水素であジ、そしてR1は水素;11換分
を有するかまたは有しない:アルキル、アルケニル、お
よびアルキニル、1−10個の炭素原子を有する;シク
ロアルキルおよびシクロアルキルアルキル、シクロアル
キル環に3−6個の炭素原子を有し、かつアルキル部分
に1−6個の炭素原子を有する;フェニル:アラルキル
、アラルケニルおよびアラルケニル、アリール部分がフ
ェニルでありかつ脂肪族部分が1−6個の炭素原子を有
する;ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシク
リルおよびヘテロシクリルアルキル、而して上記複素頂
部分のへテロ原子は1−4個の酸素、窒素または硫黄原
子からなる群から選択されそして前記複素環部分と組合
さっているアルキル部分は1−6個の炭素原子を有する
、からなる群から選択され;而して上記の基に関する置
換分は独文してアミン、ハロ、ヒドロキシまたはカルボ
キシで置換されていてもよいC,−C6アルキル ノーロ 〇 一〇ANR”R4 1 −CNR3R’ −NR3R’ −8−NR”R’ 1 1 −NHCNR”R’ R’:!:NR’− 一〇〇、R” =O 1 −OCR” 一8R” 1 5RII 1 SR9 1 CM −N。 一08O,R” 1 −08−R” 113− −NRらSR9 一0P(0)COR”)COR’) −NR’C=NR’ 5 −NR”CO,R’ NOt からなる群から選択され、而して上記懺換分に関して基
R1およびR4は拙文して水素:アルキル、アルケニル
およびアルキニル、l−10ivAの炭素原子を有する
;シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびア
ルキルシクロアルキル、シクロアルキル環に8−6個の
炭素原子を有しかつアルキル部分に1−6個の炭素原子
を有する;フェニル:アラルキル、アラルケニルおよび
アラルケニル、而してアリール部分はフェニルであ夛が
っ脂肪族部分は1−6個の炭素原子を有する;およびヘ
テロアリール、ヘテロアラル114− キル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル、
而して上記複素環部分のへテロ原子は1−4個の酸素、
窒素または硫黄原子からなる群から選択され、そして上
記複葉環部分と組合さったアルキル部分は1−6個の炭
素原子を有する、からなる群から選択され、あるいはR
3およびR4は少くとも1個が結合している窒素と共に
5−または6−員環窒素官有複素環を形成していてもよ
い二R′1はR3について定義したとお9であり、但し
R9は水素であることはない;あるいはRIとR“とは
−緒になってG!−ct。アルキリデンまたはヒドロキ
シで置換されているCt C+。アルキリデンを示し
二R1は置換されているかまたは置換されていない:ア
ルキル、アルケニルおよびアルキニル、1−10個の炭
素原子を有する;シクロアルキルおよびシクロアルキル
アルキル、シクロアルキル環に8−6個の炭素原子を有
しかつアルキル部分に1−6個の炭素原子を有する;フ
ェニル:アラルキル、アラルケニルおよびアラルケニル
、而してアリール部分がフェニルであり、そして脂肪族
部分が1−6個の炭素原子を有する;ヘテロアリール、
ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリ
ルアルキル、而して上記複素環部分のへテロ原子が1−
4個の酸素、窒素または硫黄原子からなる群から選択さ
れ、そして上記複素環部分と組合さったアルキル部分が
1−6個の炭素原子を有する、からなる群から選択され
:而して上記R%基は拙文して アミノ、フルオロ、クロロ、カルボキシル、ヒドロキシ
またはカルバモイルで置換されていてもよいCt−cm
アルキル; −OR” 一0CO*E” ; 一0COR” ; 一0CONR”R’ ; 凸 一オキン; −NR”R’ ; R”C0NR’−: NR”CO*R’ ; −NR”C0NE”R’ : 一8E” ; ? 5−R1; −80,R” ; C(hR畠 ; −CONR”R’ ; −cN; または 1−811のフルオロ、クロロ、フロモ、C1−C6ア
ルキル、−OR”、−NR”R’、−8OmB”、−C
ORB”また−11ツー は−CONR”R’で置換されていてもよいフェニル、
から選択されるl−8個の置換分で置換されていてもよ
く、該Rゝ置置換中のR1、R4およびR9は先の定義
のとおりであり:あるいはRゝは に環の別の個所で結合して縮合複素環もしくはヘテロ芳
香環を形成していてもよく、この項はO,、SおよびN
から選択される追加のへテロ原子を含有していてもよい
:AはC,−C,直鎖または有枝鎖アルキレンであり−
R2は水素、陰イオン電荷または通常の容易に除去し得
るカルボキシ保護基であり、但しR2が水素または保護
基であるときは対イオンもまた存在し;そして118− 〔ここで、XはO%SまたはNRであり、RはCl−C
4アルキル=1−8個のヒドロキシ、アミノ、C1−0
番アルキルアミノ、ジ(CI−04)アルキルアミノ、
CI−C4アルコキシ、カルボキシ、ハロまたはスルホ
基で置換されたC、−C,アルキル;C,−C,シクロ
アルキル:C,−0番アルキルに関して上述した1−8
個の置換分で置換されていてもよいC,−C,シクロア
ルキル(C1C4)アルキル;フェニル;アミノ、ハロ
、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Cl−C4アルキ
ル、C,−C,アルコキシ、C,−C。 アルキルアミノ、ジ(CI−04)アルキルアミノ、カ
ルボキシおよびスルホから拙文して選択される置換分1
−8個で置換されたフェニル:フェニル部分がフェニル
に関して上述した置換分1−8個で置換されていてもよ
く、またアルキル部分がct−C4アルキルに関して上
述した置換分1−8個で置換されていてもよいフェニル
(CI C4)アルキル;ならびにヘテロ原子が1−
4個のO%SまたはNIJK子からなる群から選択され
、そしてヘテロアラルキルと組合さっているアルキル部
分が1−6個の炭素原子を有するヘテロアリールおよび
ヘテロアラルキル、而して該ヘテロアリールおよびヘテ
ロアラルキル基は複素環部分においてヒドロキシ、アミ
ノ、ハロ、トリフルオロメチル、Cl−C4アルキル、
CI−C,アルコキシ、C,C4アルキルアミノ、ジ(
CI−04)アルキルアミノ、カルボキシおよびスルホ
から独文して選択される置換分1−8個で、またアルキ
ル部分においてヒドロキシ、アミノ、 Ct−C,アル
キルアミノ、ジ(Cs −C4)アルキルアミノ、Cr
−C4アルコキシ、カルボキシ、ハロおよびスルホから
選択される置換分1−8個で置換されていてもよく:而
して該ヘテロ芳香族基は炭素原子において次のものから
拙文して選択される置換分1個またはそれ以上で置換さ
れていてもよく、該置換分はCI−0番アルキル;ヒト
°ロキシ、アミノ、C,−C,アルキルアミノ、ジ((
1+ C4アルキル)アミノ、C「C4アルコキシ、
スルホ、カルボキシまたはハロ(クロロ、ブロモ、フル
オロまたはヨード;好ましくはクロロ、フルオロまたは
ブロモ)の好ましくはl−8個で置換されたC、−C,
アルキル:Cj−C6シクロアルキル:Cr−C4アル
コキシ:Cl−C4アルキルチオニアミノ;c、−C4
アルキルアミノ;シ(CI−C4アルキル)アミノ;ハ
ロ(クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨード:好1しく
はクロロ、フルオロまたはブロモ):ClC4アルカノ
イルアミノ二〇「C4アルカノイルオキシ;カルボキシ
;−C0Cr−C+アルキル:ヒドロキシ;アミジノ:
グアニジノ:フェニル:アミノ、121− ハロ(クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨード;好まし
くはクロロ、フルオロまたはブロモ)、ヒドロキシ、ト
リフルオロメチル%c、−C4アルキルまたはC1に’
4アルコキシ基1.2または8個で置換されたフェニル
;フェニル部分がフェニルに関して上述した置換分1−
8個で、またアルキル部分がCl−C4アルキルに関し
て上述した置換分l−8個で置換されていてもよいフェ
ニル(C,−C,)アルキル:ならびにヘテロアリール
またはヘテロアラルキル、而して上記複素環部分のへテ
ロ原子は1−4個の酸素、窒素または硫黄原子からなる
群から選択され、そして該ヘテロアラルキル部分が1−
6個の炭素原子を有するかまたは任意に置換されて上記
置換分1−2個で置換されていてもよい縮合炭素環、複
素環またはへテロ芳香環を形成していてもよい;である
〕を有する特許請求の範囲第1項記載の化合物またはそ
の製薬上許容し得る塩。 122− またはCH8CE−である特許請求の範囲第51項記載
の化合物。 5& R’とR8とが一緒になって を示す特許請求の範囲第51項記載の化合物。 OR 54R’がCHsCH−である特許請求の範囲第51項
記載の化合物。 ?” 55R’がCH30H−であり、そして絶対配位が5B
。 6S、8Rである特許請求の範囲第51項記載の化合物
。 5a AmE CHt tりは−CM2CE、−テ
ある特許請求の範囲第51−55項記載の化合物。 57式 〔式中R8は水素であり、そしてR1は水素;置換分を
有するかまたは有しない:アルキル、アルケニル、およ
びアルキニル、1−10個の炭素原子を有する;シクロ
アルキルおよびシクロアルキルアルキル、シクロアルキ
ル項VC8−6個の炭素原子を有し、かつアルキル部分
に1−6個の炭素原子を有する;フェニル;アラルキル
、アラルケニルおよびアラルケニル、アリール部分がフ
ェニルでありかつ脂肪族部分が1−6個の炭素原子を有
する;へテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシク
リルおよびヘテロシクリルアルキル、而して上記複素環
部分のへテロ原子は1−4個の酸素、窒素または硫黄原
子からなる群から選択されそして前記複素環部分と組合
さっているアルキル部分は1−6個の炭素原子を有する
、からなる群から選択され:而して上記の基に関する置
換分は拙文してアミノ、ハロ、ヒドロキシまたはカルボ
キシで置換されていてもよいC1−C6アルキル ノ\ロ −〇八NR”R’ 1 −CNR”R’ −NN”R’ l −8−NR”R’ δ 1 R”CNR’− 125− −Co、R” =O 1 −OCR” 一8R” 1 一8R・ 1 SR9 1 CN −#8 一08OsR” l −08−R11 δ 1 −NR”S−R” 占 一0FCO)COR”)COR’) −NR”C=NR’ h −NR”CO,R’ 126− −No。 からなる群から選択され、而して上記置換分に関して基
R3およびR4は拙文して水素;アルキル、アルケニル
およびアルキニル、1−10個の炭素原子を有する;シ
クロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびアルキ
ルシクロアルキル、シクロアルキル環に8−6個の炭素
原子を有しかつアルキル部分に1−6個の炭素原子を有
する:フェニル;アラルキル、アラルケニルおよびアラ
ルキニル、而してアリール部分はフェニルでありかつ脂
肪族部分は1−6個の炭素原子をMする;およびヘテロ
アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘ
テロシクリルアルキル、而して上記複素頂部分のへテロ
原子は1−4個の酸素、窒素または硫黄原子からなる群
から選択され、そして上記複素頂部分と組合さったアル
キル部分は1−6個の炭素原子を有する、からなる群か
ら選択され、あるいはR8およびR4は少くとも1個が
結合している窒素と共に5−または6−員環窒素含有復
業項を形成していてもよい;R″はR3について定義し
たとおりであり、但しR9は水素であることはない;あ
るいはR1とR6とは一緒になってCt Cooアル
キリデンまたはヒドロキシで置換されているC、−C,
。アルキリデンを示し二R1′は置換されているかまた
は置換されていない:アルキル、アルケニルおよびアル
キニル、1−10個の炭素原子を有するニジクロアルキ
ルおよびシクロアルキルアルキル、シクロアルキルFJ
VC8−6個の炭素原子を有しかつアルキル部分に1−
6個の炭素原子を有する;フェニル;アラルキル、アラ
ルケニルおよびアラルキニル、而してアリール部分がフ
ェニルであり、そして脂肪族部分が1−6個の炭素原子
を有する:ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロ
シクリルおよびヘテロシクリルアルキル、而して上記複
素頂部分のへテロ原子が1−4個の酸素、窒素または硫
黄原子からなる群から選択され、そして上記複素頂部分
と組合さったアルキル部分が1〜6個の炭素原子を有す
る、からなる群から選択され;而して上記R11基は拙
文して アミン、フルオロ、クロロ、カルボキシル、ヒドロキシ
またはカルバモイルで置換されていてもよいC,−C,
アルキル; −OR” 一0CO2R” ニ ー0COR” ; 一0CONR”R’ : 1 −08−R” ; 1 一オキソ; −NR”R’ ; R”C0NR’−; −NR”C01R’ ; −NR”C0NR”R’ ; 129− −NR”S−R” ; υ 一8R” ; 一8OsR” ; −COtR” ; −CONR”R’ ; −C)J: または i−amのフルオロ、クロロ、ブロモ、(’l−C11
アルキル、−OR”、−NR”R’、 5O3R”、−
CO,R” −17’cは一〇〇NR”R4で置換され
ていてもよいフェニル、から選択される1−8個の置換
分で置換されていてもよ(、該R1置換分中のR8、R
4およびR9は先の定義のとおシでらり;あるいはR1
は 130− に環の別の個所で結合して縮合複素環もしくはヘテロ芳
香環を形成していてもよく、この環はOlSおよびNか
ら選択される追加のへテロ原子を含有していてもよい;
AはC,−C・直鎖または有枝鎖アルキレンであり:R
2は水素、陰イオン電荷または通常の容易に除去し得る
カルボキシ保繰基であり、但しR2が水素または保護基
であるときは対イオンもまた存在し:そしてここでXは
o、 StたはNRであり、RはC1−C4アルキル;
1−3個のヒドロキシ、アミノ、Cr−C4アルキルア
ミノ、ジ((ll’1−C4)アルキルアミノ、Cl−
C4アルコキシ、カルボキシ、ノ10またはスルホ基で
置換されたC1−0番アルキル; Cr−Caシクロア
ルキル;Cr−C4アルキルに関して上述した1−3個
の置換分で置換されていてもよいCrC6シクロアルキ
ル(CI C4)アルキル;フェニル:アミノ、ハロ
、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Cl−C4アルキ
ル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミノ
、ジ(CI C4)アルキルアミノ、カルボキシおよ
びスルホから独文して選択される置換分1−8個で置換
されたフェニル:フェニル部分がフェニルに関して上述
した置換分1−8個で置換されていてもよく、ま九アル
キル部分がC1−C4アルキルに関して上述した置換分
1−8個で置換されていてもよいフェニルCC+ (
ll’4)アルキル;ならびにヘテロ原子が1−4個の
OlSまたはN原子からなる群から選択され、そしてヘ
テロアラルキルと組合さっているアルキル部分が1−6
個の炭素原子を有するヘテロアリールおよびヘテロアラ
ルキル、而して該ヘテロアリールおよびヘテロアラルキ
ル基は複素環部分においてヒドロキシ、アミノ、ハロ、
トリフルオロメチル、Cr−C4アルキル、ClC4ア
ルコキシ、C「C4アルキルアミノ、ジ(c、 −c番
)アルキルアミノ、カルボキシおよびスルホから拙文し
て選択される置換分1−8個で、またアルキル部分にお
いてヒドロキシ、アミノ、Cl−C4アルキルアミノ、
ジCCIC4)アルキルアミノ、 (ll’l C4ア
ルコキシ、カルボキシ、)10およびスルホから選択さ
れる置換分1−8個で置換されていてもよく;而して該
へテロ芳香族基は炭素原子において次のものから独文し
て選択される置換分1個またはそれ以上で置換されてい
てもよく、該置換分はC「C4アルキル;133− ヒドロキシ、アミノ、C1−04アルキルアミノ、ジ(
C1−C4アルキル)アミノ、Cr−0番アルコキシ、
スルホ、カルボキシ’!タハハロ(クロロ、ブロモ、フ
ルオロまたはヨード;好ましくはクロロ、フルオロまた
はブロモ)の好ましくは1−8個で置換されたCI−0
番アルキル; Cr−C@シクロアルキル二〇1−C4
アルコキシ; Cr−04アルキルチオ:アミノ;C「
C4アルキルアミノ;ジ(C’S C4アルキル)ア
ミノ:ハロ(クロロ、ブロモ、フルオ0またはヨード:
好ましくはクロロ、フルオロまたはブロモ);C1−〇
4アルカノイルアミノ;C,C,アルカノイルオキシ:
カルボキシ;−C−OCl−C4アルキル;ヒドロキシ
;アミジノ:グアニジノ:フェニル;アミノ、ハロ(ク
ロロ。 ブロモ、フルオロまたはヨード:好ましくはクロロ、フ
ルオロまたはブロモ)、ヒドロキシ、トリフルオロメチ
ル。 Cl−C4アルキルまたはCr−C4アルコキシ基1.
2また134− は8個で置換されたフェニル=フェニル部分がフェニル
に関して上述した置換分1−8個で、またアルキル部分
がC1−C4アルキルに関して上述した置換分1−8個
で置換されていてもよいフェニル(C+ C4)アル
キル;ならびにヘテロアリールまたはヘテロアラルキル
、而して上記複素環部分のへテロ原子は1−4個の酸素
、窒素または硫黄原子からなる群から選択され、そして
該ヘテロアラルキル部分が1−6個の炭素原子を有する
:であるを有する基を示す〕をMする特許請求の範囲第
1項記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩。 置物。 51 R’とR8とが一緒になって の化合物。 6S、8Rである%訂請求の範囲第57項記載の化合物
。 62、Aが−C&−または−CHtCHt−である特許
請求の範囲第57−61項記載の化合物。 随式 〔式中Bsは水素であり、そしてR1は水素;置換分を
有するかま九は有しない:アルキル、アルケニル、およ
びアルキニル、1−10個の炭素原子′1¥:有する;
シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル、シフ四
アルキル項に8−6個の炭素原子を有し、かつアルキル
部分に1−6個の炭素原子なMする:フェニル;アラル
キル、アラルケニルおよびアラルケニル、アリール部分
がフェニルでありかつ脂肪族部分が1−6個の炭素原子
を有する;ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロ
シクリルおよびヘテロシクリルアルキル、而して上記複
素環部分のへテロ原子は1−4個の酸素、窒素または硫
黄原子からなる群から選択されそして前記複素環部分と
組合さっているアルキル部分は1−6個の炭素原子を有
する、からなる群から選択され:而して上記の基に関す
る置換分は拙文してアミノ、ハロ、ヒドロキシまたはカ
ルボキシで置換されていてもよいcs−C@アルキル ノ10 137− −〇bNRsR4 曾 −CNR”R4 −NE”R’ 貨 −(−NE”R’ 1 −NHCNE”R4 R”CNR’− −COtR” =O 1 −OCR” 一8R” −SR’ 齢 −13ト −CN −N。 一08O,R” −08−R” 1 1 −NR”S−R’ 1 一0FCO)COR”)COR4) −NR”CO,R’ Not からなる群から選択され、而して上記置換分に関して基
R3およびR2は拙文して水素:アルキル、アルケニル
およヒアルキニル、1−10個の床素原子を有する;シ
クロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびアルキ
ルシクロアルキル、シクロアルキル環に3−6個の炭素
原子を有しかつアルキル部分に1−6個の炭素原子を有
する;フェニル:アラルキル、アラルケニルおよびアラ
ルキニル、而してアリール部分はフェニルでありかつ脂
肪族部分は1−6個の炭素原子を有する;およびヘテロ
アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘ
テロシクリルアルキル、而して上記複素環部分のへテロ
原子は1−4個の酸素、窒素または硫黄原子からなる群
から選択され、そして上記複素環部分と組合さったアル
キル部分はl−6個の炭素原子を有する、からなる群か
ら選択され、あるいはR3およびR4は少くとも1個が
結合している窒素と共に5−4たは6−員項窒累含有複
素項を形成していてもよい;R9はR8について定義し
たとおりであり、但しR9は水素であることはない;あ
るいはRIとRaとは一緒になってCt C’+oア
ルキリデンマタはヒドロキシで置換されているC2
CIOアルキリデンを示し;RIは置換されているかま
たは置換されていない:アルキル、アルクニルおよびア
ルキニル、1−10個の炭素原子を有する;シクロアル
キルおよびシクロアルキルアルキル、シクロアルキル環
に8−6個の炭素原子を有しかつアルキル部分に1−6
個の炭素原子馨有する;フェニル;アラルキル、アラル
ケニルおよびアラルキニル、面シて了り−ル部分がフェ
ニルであり、そして脂肪族部分が1−6個の炭素原子を
有する;ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシ
クリルおよびヘテロシクリルアルキル、而して上記複素
環部分のへテロ原子が1−4個の酸素、窒素または硫黄
原子からなる群から選択され、そして上記複素環部分と
組合さったアルキル部分が1−6個の炭素原子を有する
、からなる群から選択され;而して上記R5基は拙文し
て アミノ、フルオロ、クロロ、カルボキシル、ヒドロキシ
またはカルバモイルで置換されていてもよい141−− C,−06アルキル; −OR” 一0CO,R” ; 一0COR” ; 一0CONR”R’ ; /) 一オキソ; −NR”R’ ; R”C0NN’−; −NR”C0tR’ ; 。 −NR”C0NR”R’ ; 牛 −8−R’; 一8OmR” ; 142− −Co、R” ニ ーC0NR”R’ ; −CM: または 1−8個のフルオロ、クロロ、ブロモ、C,−C6アル
キル、−OR”、−NR”R’、−8OBR”、−CO
,R”!たは一〇〇NR”R’で置換されていてもよい
フェニルから選択される1−3個の置換分で置換されて
いてもよく、該R5直換分申のR3、R4およびR9は
先の定義のとおりであり;あるいはR1は に環の別の個所で結合して縮合複素環もしくはヘテロ芳
香環を形成していてもよく、この項はO,SおよびNか
ら選択される追加のへテロ原子を含有していてもよい;
AはCl−C6直鎖または有枝鎖アルキレンであり;R
2は水素、陰イオン電荷または通常の容易に除去し得る
カルボキシ保護基であり、但しR1が水素または保護基
であるときは対イオンもまた存在し;そして(ここで、
RはCl−C4アルキル;1−8個のヒドロキシ、アミ
ノ、C1−C,アルキルアミノ、ジ(Cs C4)ア
ルキルアミノ、C1−0番アルコキシ、カルボキシ、ノ
ヘロまたはスルホ基で置換されたC、−04アルキル:
C5−C,シクロアルキル:Cr−C+アルキルに関し
て上述した1−8個の置換分で置換されていてもよいC
rC6シクロアルキルCCI C4)アルキル;フェ
ニル;アミノ、71口、ヒドロキシ、トリフルオロメチ
ル、Cr−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、Cl
−C4アルキルアミノ、ジCC+ C4)アルキルア
ミノ、カルボキシおよびスルホから拙文して選択される
置換分1−8個で置換されたラエニル;フェニル部分が
フェニルに関して上述した置換分1−8個で置換されて
いてもよく、またアルキル部分がCt C4アルキル
に関して上述した置換分1−8個で置換されていてもよ
いフエ・ニルCC0C4)アルキル;ならびにヘテロ原
子が1−4個のO,S−tたはN原子からなる群から選
択され、そしてヘテロアラルキルと組合さっているアル
キル部分が1−6個の炭素原子を有するヘテロアリール
およびヘテロアラルキル、而して該ヘテロアリールおよ
びヘテロアラルキル基は複素環部分においてヒドロキシ
、アミノ、ハロ、トリフルオロメチル、Cl−04アル
キル、Cl−04アルコキシ、Cl−04アルキルアミ
ノ、ジ(CI G4)アルキルアミノ、カルボキシお
よびスルホから拙文して選択される置換分1145− 一3個で、またアルキル部分においてヒドロキシ、アミ
ン、Cr C4アルキルアミノ、ジ(Ct C4)
アルキルアミノ、C8C4アルコキシ、カルボキシ、ハ
ロおよびスルホから選択される置換分1−8個で置換さ
れていてもよい;である)を有する基を示す〕を有する
特許請求の範囲第1項記載の化合物またはその製薬上許
容し得る塩。 合物。 6五R1と81が一緒になって 60R1がCl1s CH−である特許請求の範凹第6
8項記載146一 の化合物。 OB 67 R’がCHsCH−であり、そして絶対配位が
5R。 6S、8Rでめる特許請求の範囲第68項記載の化合物
。 6& Aが一〇Ht−または−C1i、C1i、−であ
る特許請求の範囲第68−67項記載の化合物。 Ca式 〔式中R”k’X、水素であり、そしてR1は水素;置
換分を有するかまたは有しない:アルキル、アルケニル
、おヨヒアA/*=A/、1−io個の炭素原子を有す
る;シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル、シ
クロアルキル環に8−6個の炭素原子奮有し、かつアル
キル部分に1−6個の炭素原子を有する;フェニル;ア
ラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル、アリール
部分がフェニルでありかつ脂肪族部分が1−6個の炭素
原子ヶ有する;ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘ
テロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル、面して上
記複素頂部分のへテロ原子は1−4個の酸素、窒素また
は硫黄原子からなる群から選択されそして前記複素環部
分と組合さっているアルキル部分は1−6個の炭素原子
を有する、からなる群から選択され;而して上記の基に
関する置換分は独又してアミノ、ハロ、ヒドロキシまた
はカルボキシで置換されていてもよいCa Caアル
キルノー口 1 −OCNR”R’ 1 −CNR”R:’ −NE”R’ −9−NR1R4 1 1 −NHCNR”R4 R−δNR’− −CO,R” =O 1 −OCA” 一8R” −h・ 1 一8g” +1 CN MS −O8O,R” −os−Rs 厘 149− −n:nsA −nl +1 一0FCO)CURつ<OR’) −NR”C=NR’ A・ −NR”CO,R’ #Qt からなる群から選択され、而して上記置換分に関して基
RaおよUB’は独!して水素:アルキル、アルクニル
およびアルキニル、1−10個の炭素原子を有するニジ
クロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびアルキ
ルシクロアルキル、シクロアルキル環に8−6個の炭素
原子を有しかつアルキル部分に1−6個の炭素原子を有
する:フェニル;アラルキル、アラルケニルおよびアラ
ルキニル、而してアリール部分はフェニルでありかつ脂
肪族部分は1−6個の炭素原子を有する;およびヘテロ
アリール、ヘテロアラル150− キル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル、
而して上記複素環部分のへテロ原子は1−4個の酸素、
窒素または硫黄原子からなる群から選択され、そして上
記複素環部分と組片さったアルキル部分は1−6個の炭
素原子を有する、からなる群から選択され、あるいはR
sおよびR4は少くとも1個が結合している窒素と共に
5−または6−員環窒素含有複素環を形成していてもよ
い:R″はR3について定義したとおりであり、但しR
9は水素であることはない;あるいはRIとR8とは一
緒になってCt Cr。アルキリデンまたはヒドロキ
シで置換されているCt Cr。アルキリデンを示し
;81は置換されているかまたは置換されていない:ア
ルキル、アルケニルおよびアルキニル、1−10個の炭
素原子を有するニジクロアルキルおよびシクロアルキル
アルキル、シクロアルキル環に8−6個の炭素原子を有
しかつアルキル部分に1−6個の炭素原子を有する;フ
ェニル;アラルキル、アラルケニルおよびアラルケニル
、而してアリール部分がフェニルであり、そして脂肪族
部分が1−6個の炭素原子を有する;ヘテロアリール、
ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリ
ルアルキル、而して上記複素環部分のへテロ原子が1−
4個の酸素、窒素または硫黄原子からなる群から選択さ
れ、そして上記 i複素環部分と組合きったアルキル部
分が1−6個の炭素原子を有する、からなる群から選択
され;而して上記Bs基は拙文して アミノ、フルオロ、クロロ、カルボキシル、ヒドロキシ
またはカルバモイルで置換されていてもよいC,−C6
アルキル; −OR” 一0CO2B” ; −ocoR” ; 一0CONR”R’ ; 一〇ルーR1; 1 一オキソ: −NR”R’ ; R”C0NR’−; −NR”CU、R’ ; −NR”C0NR”R4: 1 −NR”S−R” : 髄 −PAR” ; −8(hR” ; −CO,R” ; −CONR@R4; −CM; または 1−8個のフルオロ、クロロ、ブロモ、C1−C,アル
キル、−OR”、−NR”E’、−8o、E”、−CO
tE”−1た=153− は−〇〇NR”R’で置換されていてもよいフェニル、
から選択されるl−8個の置換分で置換されていてもよ
く、該R″置置換中のBS、 BSおよびR@は先の定
義のとおりでに環の別の個所で結合して縮合複素環もし
くはヘテロ芳香環を形成していてもよく、この項はO%
SおよびNから選択される追加のへテロ原子を含有して
いてもよい;AはC「C6直鎖または有枝鎖アルキレン
であり:R1は水素、陰イオン電荷または通常の容易に
除去し得るカルボキシ保護基であり、但しR1が水素ま
たは保護基であるときは対イオンもまた存在し;そして
154− (式中B a 、R’!およびR10は水素、C,−C
,アルキル、Cl−C4アルコキシ、カルボキシおよび
カルバモイルからなる群から独立して選択される)を有
する基を示す〕を有する特許請求の範囲第1項記載の化
合物またはその製薬上許容し得る塩。 またはCH,CH−である特許請求の範囲第69項記載
の化合物。 n、R’とR8とが一緒になって の化合物。 6S、8Rである特許請求の範囲第69項記載の化合物
。 74、 Aが−CH2−寸たは−CH,CH2−である
特許請求の範囲第69−78項記載の化合物。 7&式 〔式中AはC,−C6直鎖または有枝鎖アルキレンであ
り;R2は水素、陰イオン電荷または通常の容易に除去
し得るカルボキシル保護基であり、但しR2が水素また
は保護基である場合対イオンもまた存在し、そして(式
中R1はC,−C4アルキルであり、そしてR6は水素
またはC,−C,アルキルを示す); h1 (式中R1はC3−C,アルキルであり、そしてR6お
よびR7は水素またはCI−C,アルキルである);(
C) (式中R1はC「C4アルキルであり、そしてRはCl
−C4アルキルまたはフェニル(C1−04)アルキル
である);R″ 157− (式中RIlはC,−C,アルキルであり、そしてR6
はC1−C4アルキルである); (g) 1 、t (式中RIはCl−C4アルキルであり、そしてRはC
r−04アルキルである);あるいは (ハ (式中R1はC1−04アルキルである)〕を有す各特
許請求の範囲第1項記載の化合物またはその製薬上許容
し得る158− 〔式中AはC,−C,直鎖または有枝鎖アルキレンであ
り;R2は水素、陰イオン電荷または通常の容易に除去
し得るカルボキシル保護基であり、但しR2が水素また
は保護基である場合対イオンも筐た存在する、そしてを
有する基を示し、 漱 ン有する特許請求の範囲第1項記載の化合物またはその
製薬上許容し得る塩。 77式 〔式中R2は水素、陰イオン電荷または通常の容量に除
去し得るカルボキシル保護基であり、但しR2が水素ま
た&i保−基である場合対イオンもまた任在し、そして
161− Hs Hs 162− ’HNMR(DtO) スにクトルは次の特徴ピーク
を示す:δ: 1,2B (BH,d 、J=6.4H
z)、8.12(2H。 q 、 J = 1.4 、8.9 Hz)、8.89
(IH,q 、 J=2.’l 。 6、OHg)、4.07−468(10H,扉)、8.
19 (IH。 8): (q) ’HNMR(AO) スペクトルは次の特徴ピークを
示す:δ: 1,28 (8H、d 、 J=6.41
h)、:11.15(2H。 q 、 J=8.’I 、 9.0Hz)、8.87
(IH,q 、 J=2.6 。 6.0Hz)、8.95−4.65(10H,rrL)
、8.62 (IH。 8); aム を有する特許請求の範囲第1項記載の化合物またはその
製薬上許容し得る塩。 78、式 (式中R1は水素、陰イオン電荷または通常の容易に除
去し得るカルボキシル保護基であり、但しPが水素また
は保護基であるときは対イオンもまた存在する)を有す
る化合物またはその製薬上許容し得る塩である特許請求
の範囲第1項記載の化合物。 T9.R”がp−ニトロベンジルである特許請求の範囲
第78項記載の化合物。 80、R,が陰イオン電荷である特許請求の範囲第78
項記載の化合物。 81、式 (式中R1は水素、陰イオン電荷または通常の容易に除
去し得るカルボキシル保護基であり、但しR2が水素ま
たは保護基であるときは対イオンもまた存在する)を有
する化合物またはその製薬上許容し得る塩である特許請
求の範囲第1項記載の化合物。 82、R1がp−ニトロベンジルである特許請求の範囲
第81項記載の化合物。 8B、R宜が陰イオン電荷である特許請求の範囲第81
項記載の化合物。 466一 (式中R2は水素、陰イオン電荷または通常の容易に除
去し得るカルボキシル保護基であり、但しR2が水素ま
たは保護基であるときは対イオンもまた存在する)を有
する化合物またはその製薬上許容し得る塩である特許請
求の範囲第1項記載の化合物。 86R2がp−ニトロベンジルである特許請求の範囲第
84項記載の化合物。 8a Reが陰イオン電荷である特許請求の範囲第84
項記載の化合物。 (式中Btは水素、陰イオン電荷または通常の容易に除
去し得るカルボキシル保護基であり、但しR2が水素ま
たは保護基であるときは対イオンもまた存在する)を有
する化合物またはその製薬上許容し得る塩である特許請
求の範囲第1項記載の化合物。 88 R”がp−ニトロベンジルである特許請求の範囲
第87項記載の化合物。 81R3が陰イオン電荷である特許請求の範囲第87項
記載の化合物。 9a式 (式中Rtは水素、陰イオン電荷または通常の容易に除
去し得るカルボキシル保護基であり、但しR2が水素ま
たは保護基であるときは対イオンもまた存在する)を有
する化合物またはその製薬上許容し得る塩である特許請
求の範囲第1項記載の化合物。 9’L R”がp−ニトロベンジルである特許請求の範
囲第90項記載の化合物。 92R1が陰イオン電荷である特許請求の範囲第90項
記載の化合物。 9a式 (式中R2は水素、陰イオン電荷または通常の容易に除
去し得るカルボキシル保護基であり、但しR2が水素ま
たは保護基であるときは対イオンもまた存在する)を有
する化合物またはその製薬上許容し得る塩である特許請
求の範囲第1項記載の化合物。 94 R”がp−ニトロベンジルである特許請求の範囲
第169− 98項記載の化合物。 9K 7i!tが陰イオン電荷である特許請求の範囲第
98項記載の化合物。 9a式 (式中R2は水素、陰イオン電荷または通常の容易に除
去し得るカルボキシル保護基であり、但しR1が水素ま
喪は保護基であるときは対イオンもまた存在する)を有
する化合物またはその製薬上許容し得る塩である特許請
求の範囲gi項記載の化合物。 97、 R”がp−二トロベンジルである特許請求の範
囲第96項記載の化合物。 9&R2が陰イオン電荷である特許請求の範囲第98項
記−1ツO− 載の化合物。 91式 (式中R2は水素、陰イオン電荷または通常の容易に除
去し得るカルボキシル保護基であり、但しR1が水素ま
たは保護基であるときは対イオンもまた存在する)を有
する化合物またはその製薬上許容し得る塩である特許請
求の範囲第1項記載の化合物。 10α R2がp−ニトロベンジルである特許請求の範
囲第99項記載の化合物。 101 R2が陰イオン電荷である特許請求の範囲第9
9項記載の化合物。 102、式 (式中Rzは水素、陰イオン電荷または通常の容易に除
去し得るカルボキシル保護基であり、但し、R2が水素
または保護基であるときは対イオンもまた存在する)を
有する化合物またはその製薬上許容し得る塩である特許
請求の範囲第1項記載の化合物。 10a R”がp−二)ロベンジルである特許請求の
範囲第102項記載の化合物。 104 Rtが陰イオン電荷である特許請求の範囲第
102項記載の化合物。 (式中R2は水素、陰イオン電荷または通常の容易に除
去し得るカルボキシル保護基であり、但しR2が水素ま
たは保護基であるときは対イオンもまた存在する)を有
する化合物またはその製薬上許容し得る塩である特許請
求の範囲第1項記載の化合物。 106 R”がp−ニトロベンジルである特許請求の
範囲第105項記載の化合物。 107、 Rtが陰イオン電荷である特許請求の範囲
第105項記載の化合物。 10a式 (式中R2は水素、陰イオン電荷またけ通常の容易に除
去し得るカルボキシル保護基であり、但しR2が水素ま
たは173− 保護基であるときは対イオンもまた存在する)を有する
化合物またはその製薬上許容し得る塩である特許請求の
範囲第1項記載の化合物。 10!l R”がp−ニトロベンジルである特許請求
の範囲第108項記載の化合物。 110、 Rvが陰イオン電荷である特許請求の範囲
第108項記載の化合物。 111、式 (式中R2は水素、蔭イオン電荷筐たは通常の容易に除
去し得るカルボキシル保護基であり、但しR2が水素ま
たは保護基であるときは対イオンもまた存在する)を有
する化合物またはその製薬上許容し得る塩である特許請
求の範囲一1’/4− 第1項記載の化合物。 112 R2がp−ニトロベンジルである特許請求の
範囲第111項記載の化合物。 11a Rtが陰イオン電荷である特許請求の範囲第
111項記載の化合物。 114式 (式中R2は水素、陰イオン電荷または通常の容易に除
去し得るカルボキシル保護基であり、但しR2が水素ま
たは保護基であるときは対イオンも筐た存在する)を有
する化合物またはその製薬上許容し得る塩である特許請
求の範囲第1項記載の化合物。 11五 R鵞がp−ニトロベンジルである特許請求の範
囲第114項記載の化合物。 11a R,が陰イオン電荷である特許請求の範囲第
114項記載の化合物。 117、式 (式中R2は水素、陰イオン電荷または通常の容易に除
去し得るカルボキシル保護基であり、但しR2が水素ま
たは保護基であるときは対オンもまた存在する)を有す
る化合物またはその製薬上許容し得る塩である特許請求
の範囲第1項記載の化合物。 11& R’がp−ニトロベンジルである特許請求の
範囲第項記載の化合物。 119、 R,が陰イオン電荷である特許請求の範囲
第 項記載の化合物。 120、式 (式中R2は水素、陰イオン電荷または通常の容易に除
去し得るカルボキシル保護基であり、但しBtが水素ま
たは保護基であるときは対イオンもまた存在する)を有
する化合物またはその製薬上許容し得る塩である特許請
求の範囲第1項記載の化合物。 12L R”がp−ニトロベンジルである特許請求の
範囲第120項記載の化合物。 122 R,が陰イオン電荷である特許請求の範囲第
120項記載の化合物。 一17フー 123、式 (式中R2は水素、陰イオン電荷または通常の容易に除
去し得るカルボキシル保護基であり、但しR2が水素ま
たは保護基であるときは対イオンもまた存在する)を有
する化合物またはその製薬上許容し得る塩である特許請
求の範囲第1項記載の化合物。 124 R2がp−ニトロベンジルである特許請求の
範囲第128項記載の化合物。 121h R,が陰イオン電荷である特許請求の範囲
第128項記載の化合物。 12&式 %式% (式中R2は水素、陰イオン電荷または通常の容易に除
去し得るカルボキシル保護基であり、但しBt が水素
または保護基であるときは対イオンもまた存在する)を
有する化合物またはそのa架上許容し得る塩である特許
請求の範囲第1項記載の化合物。 12?、 R”がp−ニトロベンジルである特許請求
の範囲第126項記載の化合物。 128 Rtが陰イオン電荷である特許請求の範囲第
126項記載の化合物。 12a式 (式中R1は水素、陰イオン電荷または通常の容易に除
去し得るカルボキシル保護基であり、但しBtが水素ま
たは保護基であるときは対イオンもまた存在する)を有
する化合物またはその製薬上許容し得る塩である特許請
求の範囲第1項記載の化合物。 13α R2がp−ニトロベンジルである特許請求の範
囲第129項記載の化合物。 18L A!!が陰イオン電荷である特許請求の範囲
第129項記載の化合物。 (式中R1は水素、陰イオン電荷または通常の容易に除
去し得るカルボキシル保護基であり、但しR?が水素ま
たは保護基であるときは対イオンもまた存在する)を有
する化合物またはその製薬上許容し得る塩である特許請
求の範囲第1項記載の化合物。 18a R”がp−ニトロベンジルである特許請求の
範囲第182項記載の化合物。 t84 R1が陰イオン電荷である特許請求の範囲第
182項記載の化合物。 18a式 (式中R2は水素、陰イオン電荷筒たは通常の容易に除
去し得るカルボキシル保護基であり、但しPが水素また
は181− 保護基であるときは対イオンもまた存在する)を有する
化合物またはその製薬上許容し得る塩である特許請求の
範囲第1項記載の化合物。 18a R”がp−ニトロベンジルである特許請求の
範囲第185項記載の化合物。 187、 Rtが陰イオン電荷である特許請求の範囲
第135項記載の化合物。 1B&式 (式中’HNMR(1:hD)スペクトルは次の特徴ピ
ークを示す: δ: 1.28 (8H、d 、 J=6.4Hz)、
8.12 (2H,Q−J=1.4 、8.9Hg)、
8.89 (IH、q 、 J=2.7 、6.018
2− Hz)、4.07−4.68 (10#、rn)、8.
19 (IH,s )を有する特許請求の範囲第1項記
載の化合物またはその製薬上許容し得る塩もしくはエス
テル。 18へ カルボキシル基がp−ニトロベンジルエステ
ルとして保護されている特許請求の範囲第138項記載
の化合物。 14α式 〔式中”HNMR(AO)スイクトラムは次の特徴ピー
クを示す: δ: 1.2 B (8H、d 、 J=6.4Hz)
、8.15(2H。 q 、、7=8.7 、9.0Hz)、8.87 (I
H,q 、 J=2.6 。 6.0Hz)、 8.9 5−4.6 5 (10
11、m)、 8.62(IH,a)コを有する特許請
求の範囲第1項記載の化合物まfcはその製薬上許容し
得る塩もしくはエステル。 14L カルボキシル基がp−二トロペンジルエステ
ルとして保護されている特許請求の範囲第140項記載
の化合物。 142式 〔式中Raは水素であり、そしてRIは水素;置換分を
有するかまたは有しない:アルキル、アルケニル、およ
びアルキニル、1−10個の炭素原子を有する;シクロ
アルキルおよびシクロアルキルアルキル、シクロアルキ
ル環に8−6個の炭素原子を有し、かつアルキル部分に
1−6個の炭素原子を有する;フェニル;アラルキル、
アラルケニルおよびアラルケニル、アリール部分がフェ
ニルでありかつ脂肪族部分が1−6個の炭素原子を有す
る;ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリ
ルおよびヘテロシクリルアルキル、而して上記複素環部
分のへテロ原子は1−4個の酸素、窒素または硫黄原子
からなる群から選択されそして前記複素環部分と組合さ
っているアルキル部分は1−6個の炭素原子を有する、
からなる群から選択され;而して上記の基に関する置換
分は独立してアミノ、ハロ、ヒドロキシまたはカルボキ
シで置換されていてもよいC+ C’aアルキル−9
1八NR”R番 1 − CNR” R’ −NR3R番 185− −8−NR”R’ 1 員 −NHCNR”R’ 震 R”CNR’− cotR” =O :! 一0CR” 一8R” 1 −”;R” 1 一8R” 1 CN 5 一08O,R” 186− 0 −NR”S−R” 一0PCO)COR”)COR’) −NR3C=NR’ 3 −NE’CO,R’ −No。 からなる群から選択され、而して上記置換外に関して基
HaおよびR4は独立して水素;アルキル、アルケニル
およびアルキニル、1−10個の炭素原子を有する;シ
クロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびアルキ
ルシクロアルキル、シクロアルキル環に8−6個の炭素
原子を有しかつアルキル部分に1−6個の炭素原子含有
する;フェニル;アラルキル、アラルケニルおよびアラ
ルキニル、而してアリール部分はフェニルでありかつ脂
肪族部分は1−6個の炭素i子を有する;およびヘテロ
アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘ
テロシクリルアルキル、而して上記複素環部分のへテロ
原子は1−4個の酸素、窒素筒たは硫黄原子からなる群
から選択され、そして上記複素環部分と組合さったアル
キル部分は1−6個の炭素原子を有する、からなる群か
ら選択され、あるいはR3およびR4は少くとも1個が
結合している窒素と共に5−または6−員環窒素含有複
素環を形成していてもよい;RQはR3について定義し
たとおりであり、但しR9は水素であることはない;あ
るいはRI と88とは一緒になってCt−C,。 アルキリデンまたはヒドロキシで置換されている(1’
2 C+。 アルキリデンを示し;Rsは置換されているかまたは置
換されていない:アルキル、アルケニルおよびアルキニ
ル、1−10個の炭素原子を有する;シクロアルキルお
よびシクロアルキルアルキル、シクロアルキル環に3−
6個の炭素原子を有しかつアルキル部分に1−6個の炭
素原子を有スル;フェニル;アラルキル、アラルケニル
およびアラルキニル、而してアリール部分がフェニルで
あり、そして脂肪族部分が1−6個の炭素原子を有する
;ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル
およびヘテロシクリルアルキル、而して上記複素環部分
のへテロ原子が1−4個の酸素、窒素または硫黄原子か
らなる群から選択され、そして上記複素環部分と組合さ
ったアルキル部分が1−6個の炭素原子を有する、から
なる群から選択され;而して上記R6基は独立して アミン、フルオロ、クロロ、カルボキシル、ヒドロキシ
またはカルバモイルで置換されていてもよいC1−〇6
アルキル; −OR” 189− −OCOzR3; 一0COR” 一0CONR”R’ ; 1 −08−R” ; 1 一オキソ; −NR”R番 ; R”C0NB’−ニ ーNR”C02R’ ; −NR”C0NR”R’ ; 1 −NR35−R” ; 1 一8R” ; 一8o、R3; −i 90 = C0hR” ニ ーC0NR”R’ ; −CM”、 −または 1−84固のフルオロ、クロロ、ブロモ、C1−C6ア
ルキル、−OR” 、−NR”R’ 、−8OsR”
、−CONH2または−CONR”R4で置換されてい
てよいフェニル、から選択される1−8個の置換外で置
換されていてもよく、該R1′置換分中のRs、R′お
よびR9は先の定義のとおりであり;あるいはR5は に環の別の個所で結合して縮合複素環もしくはヘテロ芳
香環を形成していてもよく、この環はO%SおよびNか
ら選択される遺訓のへテロ原子を含有していてもよい;
R”は水素;置換外を有するかまたは有しない:アルキ
ル、アルケニルおよびアルキニル、1−10個の炭素原
子elfる;シクロアルキル、シクロアルキルアルキル
およびアルキルシクロアルキル、シクロアルキルJJ[
8−6個の炭素原子を有し、かつアルキル部分に1−6
個の炭素原子を有する;フェニル;アラルキル、アラル
ケニルおよびアラルケニル、而してアリール部分がフェ
ニルでありかつ脂肪族部分が1−6個の炭素原子を有す
る;ヘテロアラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシク
リルおよびヘテロシクリルアルキル、而して上記複素環
部分のへテロ原子は1−4個の酸素、窒素および硫黄原
子からなる群から選択されかつ前記複素環部分と組合さ
っているアルキル部分は1−6個の炭素原子を有する;
而して上記の基に関する置換外はアミノ、モノ−、ジー
およびトリプルキルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ
、メルカプト、アルキルチオ、フェニルチオ、スルファ
モイル、アミジノ、グアニジノ、ニトロ、クロロ、ブロ
モ、フルオロ、シアノおよびカルボキシからなる群から
選択され;そして上記置換外のアルキル部分は1−6個
の炭素原子を有する; AはC+ Cs直釦または有枝鎖アルキレンであり:
R7は水素、陰イオン電荷または通常の容易に除去し得
るカルボキシ保護基であり、但しRzが水素または保護
基であるときは対イオンもまた存在し;そしては環に少
くとも1個の窒素を含有する置換外を有するかまたは有
しないモノ−、ビーまた多環式芳香族複素環基を示し、
而して該環は環炭素原子を経てAに結合し、そして基R
5で四級化されている環窒素を有している」を有する化
合物またはその製薬上許容し得る塩の製法において、 193− (1)式 (式中R1、R8およびRI5は先の定義のとおりであ
り、そしてR”は通常の容易に除去し得るカルボキシル
保護基である)を有する中間体を不活性有機溶媒中で通
常の脱離基りを導入し得る試薬と反応させて式 (式中R1、R6、R1′、LおよびR”は先の定義の
とおりであり、そしてLは通常の脱離基である)を有す
る中間体を生成させ; (2)中間体GV)を不活性有機溶媒中塩基の存在下に
式−、ビーまたは−ポリ環式芳香族複素環基(JIlに
4級化可能な窒素を含有し、また#環は環炭素原子を経
てAに結合している)を示す〕を有するメルカプタン試
薬と反応させて式 とおりである)を有する中間体を生成させ:(8)中間
体(I)を不活性有機溶媒中式(式中85は先の定義の
とおりであり、そしてX′は通常の脱離基である)を有
するアルキル化剤と反応させてRS先の定義のとおりで
ある)を有する化合物を形成させ;そして、所望により
、対イオンX′を異った対イオンで置換し、そして、所
望により、カルボキシル保護基RR’を除去して式(1
)の所望の脱保護基された化合物またはその製薬上許容
し得る塩を生成させる各工程からなることを特徴とする
上記製法。 14a4級化工程をカルボキシル保護基R”を除去した
後実施する特許請求の範囲第142項記載の方法。 144式 〔式中R8は水素であり、そしてR1は水素:置換分を
有するかまたは有しない:アルキル、アルケニル、およ
びアルキニル、1−10個の炭素原子を有するニジクロ
アルキルおよびシクロアルキルアルキル、シクロアルキ
ル環に3−6個の炭素原子を有し、かつアルキル部分に
1−6個の炭素原子を有する;フェニル;アラルキル、
アラルケニルおよびアラルケニル、アリール部分がフェ
ニルでありかつ脂肪族部分が1−6個の炭素原子を有す
る;ヘテロアラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシク
リルおよびヘテロシクリルアルキル、而して上記複素環
部分のへテロ原子は1−4個の酸素、窒素または硫黄原
子からなる群から選択されそして前記複素環部分と組合
さっているアルキル部分は1191− 一6個の炭素原子を有する、からなる群から選択され;
而して上記の基に関する置換分は独立してアミノ、ハロ
、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてもよい
ct−C6アルキル ノ\口 1 一〇CNR”R4 1 −CNR”R’ −NR”R4 1 I −NHCNR”R’ 1 R”CNR4− 198− −〇〇、R” =O 1 0CRj −8R” 1 SR9 1 SR9 1 CN −N。 −(M03R3 1 08−RO 1 1 −NR”S−R” 1 一0PCO’)COR”) COR+)−NR3C=N
R’ 3 −NR”CO,R’ −No。 からなる群から選択され、而して上記置換分に関して基
R1およびR4は独立して水素:アルキル、アルケニル
およびアルキニル、1−10個の炭素原子を有する;シ
クロアルキル、シクロアルキルアルキル、右よびアルキ
ルシクロアルキル、シクロアルキル環に8−6個の炭素
原子を有しかつアルキル部分に1−6個の炭素原子を有
する:フェニル;アラルキル、アラルケニルおよびアラ
ルキニル、而してアリール部分はフェニルでありかつ脂
肪族部分は1−6個の炭素原子を有する:およびヘテロ
アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘ
テロシクリルアルキル、而して上記複素環部分のへテロ
原子は1−4個のrR素、窒素または硫黄原子からなる
群から選択され、そして上記複素環部分と組合さったア
ルキル部分は1−6個の炭素原子を有する、からなる群
から選択され、あるいはR8およびR4は少くとも1個
が結合している窒素と共に5−または6−員環窒素含有
複素環を形成していてもよい;R′1はR3について定
義したとおりであり、但しR11は水素であることはな
い;あるいはR1とR8とは一緒になってCm Ct
。 アルキリデンまたはヒドロキシで置換されているC、−
C,。 アルキリデンを示し:R5は置換されているかまたは置
換されていない:アルキル、アルケニルおよびアルキニ
ル、1−10個の炭素原子を有するニジクロアルキルお
よびシクロアルキルアルキル、シクロアルキル環に8−
6個の炭素原子を有しかつアルキル部分に1−6個の炭
素原子を有スル;フェニル;アラルキル、アラルケニル
およびアラルキニル、而してアリール部分がフェニルで
あり、そして脂肪族部分が1−6個の炭素原子を有する
:ヘテロアリール、201− ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリ
ルアルキル、而して上記複素環部分のへテロ原子が1−
4個の酸素、窒素または硫黄原子からなる群から選択さ
れ、そして上記複素環部分と組合さったアルキル部分が
1−6個の炭素原子を有する、からなる群から選択され
;而して上記R′基は独立して アミノ、フルオロ、クロロ、カルボキシル、ヒドロキシ
またはカルバモイルで置換されていてもよいC1−cm
アルギル; −OR” −ocotR” ; 一0CORj; 一0CONR”R4; 屍 −08−R” ; 占 一オキソ ; 202− −NR”R’ ; R3C0NR’−; −NR3COtR’ ; −NR3CONR”R’ ; 1 −NR”S−R” ; 八 一8R3; ↑ −8−R9; 一8O,R” ; −Co、Rj ; −CONR”R’ ; −CN ; ’Eたけ ■−8個のフルオロ、クロロ、ブロモ、CI−C6ア、
fivキル、−0R3、−NR”R’ 、−8O3
R” 、−CO2H2筐たは一〇〇NR”R’で置換さ
れていてもよいフェニ203− ル、 から選択される1−3個の置換外で置換されていてもよ
く、該RI′置換置換のRミR4およびR9は先の定義
のとおりであり;あるいはR5は に環の別の個所で結合して縮合複素環もしくはヘテロ芳
香環を形成していてもよく、この環はOlSおよびNか
ら選択される追加のへテロ原子を含有していてもよい;
R15は水素;置換外を有するかまたは有しない:アル
キル、アルケニルおよびアルキニル、1−10個の炭素
原子を有する;シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ルおよびアルキルシクロアルキル、シクロアルキル環に
3−6個の炭素原子を有し、かつアルキル部分に1−6
個の炭素原子を有する;フェニル;アラルキル、アラル
ケニルおよび204− アラルケニル、而してアリール部分がフェニルでありか
つ脂肪族部分が1−6個の炭素原子を有する;ヘテロア
リール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテ
ロシクリルアルキル、而して上記複素環部分のへテロ原
子は1−4個の酸素、窒素および硫黄原子からなる群か
ら選択されかつ前記複素環部分と組合さっているアルキ
ル部分は1−6個の炭素原子を有する;而して上記の基
罠関する置換外はアミノ、モノ−、ジーおよびト11ア
ルキルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、メルカプト
、アルキルチオ、フェニルチオ、スルファモイル、アミ
ジノ、グアニジノ、ニトロ、クロロ、ブロモ、フルオロ
、シアノおよびカルボキシからなる群から選択され;そ
して上記置換外のアルキル部分は1−6個の炭素原子を
有する: AはC,−C,直鎖筐たは有枝鎖アルキレンであり;R
スは水素、陰イオン電荷または通常の容易に除去し得る
205− カルボキシ保護基であり、但しR2が水素または保護基
であるときは対イオンも1だ存在し;そしては環に少く
とも1個の窒素を含有する置換外を有するかまたは有し
ないモノ−、ピー筐たは多環式芳香族複素環基を示し、
而して該環は環炭素原子を経てAK結合し、そして基R
Bで四級化されている環窒素を有している〕を有する化
合物筐たはその製薬上許容し得る塩の製法において、式
・ (式中R’、 R”、R”、AおよびR”は先の定義の
とおりで206− ンーまたはポリ環式芳香族環基であり、而して該壌は環
炭素原子を経てAに結合している)を有する中間体を不
活性有機溶媒中式 %式% (式中85は先の定義のとおりであり、そしてX′は通
常の脱離基である)を有するアルキル化剤と反応させて
中間は先の定義のとおりである)を有する化合物を形成
させ、そして、所望により、対イオンX/ =を異る対
イオンで置換し、そして、所望により、カルボキシル保
護基R”を除去して式(I)の所望の脱保護基された化
合物またはその製薬上許容し得る塩を生成させることを
特徴とする上記製法。 1464級化工程をカルボキシル保護基R”を除去した
後に実施する特許請求の範囲第144項記載の方法。 146式 〔式中R8は水素であり、そしてR1は水素;置換外を
有するかまたは有しない:アルキル、アルケニル、およ
びアルキニル、1−10個の炭素原子を有する;シクロ
アルキルおよびシクロアルキルアルキル、シクロアルキ
ル環に8−6個の炭素原子を有し、かつアルキル部分に
1−6個の炭素原子を有する;フェニル;アラルキル、
アラルケニルおよびアラルケニル、アリール部分がフェ
ニルでありかつ脂肪族部分が1−6個の炭素原子を有す
る;ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリ
ルおよびヘテロシクリルアルキル、而して上記複素環部
分のへテロ原子は1−4個の酸素、窒素または硫黄原子
からなる群から選択されそして前記複素環部分と組合さ
っているアルキル部分は1−6個の炭素原子を有する、
からなる群から選択され;而して上記の基に関する置換
外は独立してアミン、ハロ、ヒドロキシ寸たはカルボキ
シで置換されていてもよいC+ Csアルキル1 −OCNR3R’ 1 −CNRBR番 −NR3R’ 209− −5−NR3R’ 1 1 −NHCNR”R’ 1 R3CNR’− −CO,R” 一〇 一0CR” SR3 1 5R11 〇 八 CN −N。 一08OsR” 210− −oh−r 11 1 −NR”S−R” 1 一0F(0)(OR” >COR番) −NRsC=NR’ s NR”C(hR’ Not からなる群から選択され、而して上記置換分に関して基
R3およびR4は独立して水素;アルキル、アルケニル
およびアルキニル、1−10個の炭素原子を有する;シ
クロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびアルキ
ルシクロアルキル、シクロアルキル環に3−6個の炭素
原子を有しかつアルキル部分に1−6個の炭素原子を有
する:フェニル;アラルキル、アラルケニルおよびアラ
ルキニル、而してアリール部分はフェニルでありかつ脂
肪族部分は1−6個の炭素原子を有する;およびヘテロ
アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘ
テロシクリルアルキル、而して上記複素環部分のへテロ
原子は1−4個の酸素、窒素または硫黄原子からなる群
から選択され、そして上記複素環部分と組合さったアル
キル部分は1−6個の炭素原子を有する、からなる群か
ら選択され、あるいはR3およびR4は少くとも1個が
結合している窒素と共に5−または6−員環窒素含有複
素環を形成していてもよい;RoはR3について定義し
たとおりであり、但しR9は水素であることはない;あ
るいはR1とR8とは一緒になってCt−C,。 アルキリデンまたはヒドロキシで置換されているCt
Ct。 アルキリデンを示し;Rsは置換されているかまたは置
換されていない:アルキル、アルケニルおよびアルキニ
ル、1−10個の炭素原子を有する;シクロアルキルお
よびシクロアルキルアルキル、シクロアルキル環に3−
6個の炭素原子を有しかつアルキル部分に1−6個の炭
素原子を有スル;フェニル;アラルキル、アラルケニル
およびアラルキニル、而してアリール部分がフェニルで
あり、そして脂肪族部分が1−6個の炭素原子を有する
:ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル
およびヘテロシクリルアルキル、而して上記複素環部分
のへテロ原子が1−4個の酸素、窒素または硫黄原子か
らなる群から選択され、そして上記複素環部分と組合さ
ったアルキル部分が1−6個の炭素原子を有する、から
なる群から選択され;而して上記R1基は独立して アミノ、フルオロ、クロロ、カルボキシル、ヒドロキシ
またはカルバモイルで置換されていてもよいC1Cmア
ルキル; −NR” 213− −OCO,R3ニ ー0COR” ニ ー0CONR”R’ ; 1 −08−R” ; Δ 一オキソ ; −NR”R’ ; R”C0NR+−ニ ーNR”CO,R4; −NR3CONR3R番 : 1 −NR”S−R” ; 1 一8R” ; ↑ −8−R・ ; 214− −CO,R8; −CONR’R’ ; −CM ; または ’i−s個oフルオロ、クロロ、ブロモ、C,−CBア
ルキル、−OR” 、 −NR”R’ 、−8O,R”
、 −Co、R”または−〇〇NR”R’で置換され
ていてもよいフェニル、 から選択される1−8個の置換外で置換されていてもよ
く、該RI′置換置換分層R4およびRoは先の定義の
とおりであり;あるいはRsは に環の別の個所で結合して縮合複素環もしくはヘテロ芳
香環を形成していてもよく、この環はolsおよびNか
ら選択される追加のへテロ原子を含有していてもよい;
R”は水素;置換外を含有するかまたは有しない:アル
キル、アルケニルおよびアルキニル、1−10個の炭素
原子を有する;シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ルおよびアルキルシクロアルキル、シクロアルキル環に
8−6個の炭素原子を有し、かつアルキル部分に1−6
個の炭素原子を有する;フェニル:アラルキル、アラル
ケニルオヨびアラルキニル、而してアリール部分がフェ
ニルでありかつ脂肪族部分が1−6個の炭素原子を有す
る;ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリ
ルおよびヘテロシクリルアルキル、而して上記複素環部
分のへテロ原子は1−4個の酸素、窒素および硫黄原子
からなる群から選択されかつ前記複素環部分と組合さっ
ているアルキル部分は1−6個の炭素原子を有する;而
して上記の基に関する置換外はアミノ、モノ−、ジーお
よびトリアルキルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、
メルカプト、アルキルチオ、フェニルチオ、スルファモ
イル、アミジノ、グアニジノ、ニトロ、クロロ、ブロモ
、フルオロ、シアノおよびカルボキシからなる群から選
択され;そして上記置換外のアルキル部分は1−6個の
炭素原子を有する; Aはc、−cm直鎖または有枝鎖アルキレンであり;R
2は水素、陰イオン電荷または通常の容易に除去し得る
カルボキシ保護基であり、但しR2が水素または保護基
であるときは対イオンもまた存在し;そしては環に少く
とも1個の窒素を含有する置換外を有するかまたは有し
ないモノ−、ビーまたは多環式芳香族複素環基を示し、
而して該壌は環炭素原子を経てAに結合しそして基R5
で四級化されている環窒素を有している〕を有する特許
請求の範囲第1項記載の化合物またはその製薬上許容し
得る塩。 一21’/− 147、式 〔式中R6は水素であり、そしてR1は水素;置換外を
有するかまたは有しない:アルキル、アルケニル、およ
びアルキニル、1−10個の炭素原子を有する;シクロ
アルキルおよびシクロアルキルアルキル、シクロアルキ
ル環に8−6個の炭素原子を有し、かつアルキル部分に
1−6個の炭素原子を有する;フェニル;アラルキル、
アラルケニルおよびアラルキニル、アリール部分がフェ
ニルでありかつ脂肪族部分が1−6個の炭素原子を有す
る;ヘテロアラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシク
リルおよびヘテロシクリルアルキル、而して上記複素環
部分のへテロ原子は1−4個の酸素、窒素または硫黄原
子からなる群から選択され418− そして前記複素環部分と組合さっているアルキル部分は
1−6個の炭素原子をMする、からなる群から選択され
:而して上記の基に関する置換分は独立してアミノ、ハ
ロ、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてもよ
いC,−06アルキル ノ\口 1 −OCNR3R4 1 −CNR”R4 −NR”R’ 1 :1 −NHCNR”R番 R”CNR’− CQt R’ =O 1 −C)CR3 一8R” 1 SRQ 1 SR9 1 CN 5 一08OsRコ −08−RI1 1 1 −NR”S−R” 1 −OF(0)(OR”)(OR’) −NR”C=NR’ 3 −NR”C02R番 −No。 からなる群から選択され、而して上記置換分に関して基
R3およびR4は独立して水素;アルキル、アルケニル
およびアルキニル、1−10個の炭素原子を有するニジ
クロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびアルキ
ルシクロアルキ〃、シクロアルキル環に3−6個の炭素
原子を有しかつアルキル部分に1−6個の炭素原子を有
する;フェニル:アラルキル、アラルケニルおよびアラ
ルキニル、而してアリール部分はフェニルでありかつ脂
肪族部分は1−6個の炭素原子を有する;およびヘテロ
アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘ
テロシクリルアルキル、而して上記複素環部分のへテロ
原子は1−4個の酸素、窒素221− または硫黄原子からなる群から選択され、そして上記複
素環部分と組合さったアルキル部分は1−6個の炭素原
子を有する、からなる群から選択され、あるいはR3お
よびR4は少くとも1個が結合している做素と共に5−
または6−員環窒素含有複素環を形成していてもよい;
R9はR3について定義したとおりであり、但しR9は
水素であることはない;あるいはRI とHa とは−
緒になってC,−C,。 アルキリデンまたはヒドロキシで置換されている02C
1゜アルキリデンを示し;RI′は置換されているかま
たは置換されていない:アルキル、アルケニルおよびア
ルキニル、1−10個の炭素原子を有子る;シクロアル
キルおよびシクロアルキルアルキル、シクロアルキルa
C8−6個の炭素原子を有しかつアルキル部分に1−6
個の炭素原子を有する:フェニル;アラルキル、アラル
ケニルおよびアラルキニル、而してアリール部分がフェ
ニルであり、そして脂222− 肪族部分が1−6個の炭素原子を有する;ヘテロアリー
ル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシ
クリルアルキル、而して上記複素環部分のへテロ原子が
1−4個の酸素、窒素または硫黄原子からなる群から選
択され、そして上記複素環部分と組合さったアルキル部
分が1−6個の炭素原子を有する、からrlる群から選
択され;而して上記Hs基は独立して アミン、フルオロ、クロロ、カルボキシル、ヒドロキシ
またはカルバモイルで置換されていてもよいC1−06
アルキル; 一αP −〇〇〇、R” ; 一0COR” ; 一0CONR11R’ ; 1 08−R9 1 223− 一オキン ; −NR”R’ ; R”C0NR’−; −NR”C0tR4; −NR3CONR”R’ ; 1 −NE3S−R’ ; 一8R” ; ↑ −8−R” ; 一8o、R” ニ ーC01R” ; −CONR3R’ ; −CNニーfたは 1−8個のフルオロ、クロロ、ブロモ、C+ Cmア
ルキル、−OR” 、 −NRsR4、−8OBR”
、 −COtR”または−CONR3R4で置換されて
いてもよいフエニ224− から選択される1−8個の置換外で置換されていてもよ
く、該Rゝ置置換中のR3,A!4およびR9は先の定
義のとおりであり;あるいはR5は に環の別の個所で結合して縮合複素環もしくはヘテロ芳
香環を形成していてもよく、この@It−!、0. S
およびNから選択される追7Jlのへテロ原子を含有し
ていてもよい;E”は置換外を有するかまたは有しない
:アルキル、アルケニルおよびアルキニル、1−10個
の炭素原子を有する;シクロアルキル、シクロアルキル
アルキルおよびアルキルシクロアルキル、シクロアルキ
ル環に3−6個の炭素原子を有し、かつアルキル部分K
1−6個の炭素原子を有スル;フェニル;アラルキル、
アラルケニルおよびアラル225− キニル、而してアリール部分がフェニルでありかつ脂肪
族部分が1−6個の炭素原子を有する;ヘテロアリール
、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシク
リルアルキル、而して上記複素環部分のへテロ原子は1
−4個の酸素、窒素および硫黄原子からなる群から選択
されかつ前記複素環部分と組合さっているアルキル部分
は1−6個の炭素原子を有する;而して上記の基に関す
る置換外はアミノ、モノ−、ジーおよびトリアルキルア
ミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、メルカプト、アルキ
ルチオ、フェニルチオ、スルファモイル、アミジノ、ダ
アニジノ、ニトロ、クロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ
およびカルボキシからなる群から選択され;そして上記
置換外のアルキル部分は1−6個の炭素原子を有する; AはC+ Cg直鎖葦たは有枝鎖アルキレンであり;
R2は水素、陰イオン電荷または通常の容易に除去し得
る226− カルボキシ保護基であり、但しR2が水素または保護基
であるときは対イオンもまた存在し:そしては環に少く
とも1個の窒素を含有する置換分を有するかまたは有し
ないモノ−、ビーまたは多環式芳香族複素環基を示し、
而して該環は環炭素原子を経てAに結合し、そして基R
3で四級化されている環窒素を有している〕を有する特
許請求の範囲第1項記載の化合物筐たはその製薬上許容
14aR’がCHsCH−であり、モしてR16がメチ
ルである特許請求の範囲第147項記載の化合物。 して絶対配位が5R,68,8Bである特許請求の範囲
第147項記載の化合物。 15α Aが一〇H2−または−CHx C&−である
特許請求の範囲第147−149項記載の化合物。 15L式 〔式中R8は水素であり、そしてR1は水素;置換分を
有するかまたは有しない:アルキル、アルケニル、およ
びアルキニル、1−10個の炭素原子を有する;シクロ
アルキルおよびシクロアルキルアルキル、シクロアルキ
ル環に3−6個の炭素原子を有し、かつアルキル部分に
1−6個の炭素原子を有する;フェニル:アラルキル、
アラルケニルおよびアラルケニル、アリール部分がフェ
ニルでありかつ脂肪族部分が1−6個の炭素原子を有す
る;ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリ
ルアヨヒヘテロシクリルアルキル、而して上記複素環部
分のへテロ原子は1−4個の酸素、窒素または硫黄原子
からなる群から選択されそして前記複素環部分と組合さ
っているアルキル部分は1−6個の炭素原子を有する、
からなる群から選択され:而して上記の基に関する置換
分は独立してアミノ、ハロ、ヒドロキシまたはカルボキ
シで置換されていてもよいCl−C6アルキル 1 −OCNRsE番 1 −CNR”R4 −NR”R’ −8−NRJR’ 229− −NHCNR3R4 1 R’CNR番− −CO2B” =O 1 −OCR” −f;R” 1 一8R” 1 SR9 1 CN Vs −O8O,R嘉 1 −08−R” 1 −’230− −NR”;S−R” 11 一0PCO)COR”)COR’) −NR”C=NR’ 3 −NRRCO*B’ −NO。 からなる群から選択され、而して上記置換外に関して基
R3およびR′は独立して水素;アルキヘアルヶニルお
よびアルキニル、1−10個の炭素原子を有する:シク
ロアルキル、シクロアルキルアルキル、オよびアルキル
シクロアルキル、シクロアルキル環に3−6個の炭素原
子を有しかつアルキル部分に1−6個の炭素原子を有す
る:フェニル;アラルキル、アラルケニルおよびアラル
キニル、而してアリール部分はフェニルでありかつ脂肪
族部分は1−6個の炭素原子を有する;およびヘテロア
リール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテ
ロシクリルアルキル、而して上記複素環部分のへテロ原
子は1−4個の酸素、窒素または硫黄原子からなる群か
ら選択され、そして上記複素環部分と組合さったアルキ
ル部分は1−6個の炭素原子を有する、からなる群から
選択され、あるいはRsおよびR4は少くとも1個が結
合している窒素と共に5−ま喪は6−員環窒素含有複素
環を形成していてもよい;R9はRsについて定義した
とおりであり、但しR9は水素であることはない:ある
いはR1、=Raとは一緒罠なってC,−C,。アルキ
リデンまたはヒドロキシで置換されているCt Cs
oアルキリデンを示し;R1は置換されているかまたは
置換されていない:アルキル、アルケニルおよびアルキ
ニル、1−10個の炭素原子を有する;シクロアルキル
およびシクロアルキルアルキル、シクロアルキル環に8
−6個の炭素原子を有しかつアルキル部分に1−6個の
炭素原子を有する;フェニル;アラルキル、アラルケニ
ルおよびアラルキニル、而してアリール部分がフェニル
であり、そして脂肪族部分り月−6個の炭素原子を有す
る;ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリ
ルおよびヘテロシクリルアルキル、而して上記複素環部
分のへテロ原子が1−4個の酸素、窒素または硫黄原子
からなる群から選択され、そして上記複WfjIS分と
組合さったアルキル部分が1−6個の炭素原子を有する
、からなる群から選択され;而して上記RI′基は独立
して アミノ、フルオロ、クロロ、カルボキシル、ヒドロキシ
またはカルバモイルで置換されていてもよいC1Ca1
アルキル; −OR” QC(hR” : 233− −OCOR” ; 一0CONR”R4: +1 −08−R@ ; 1 一0XO; −NH”R4: R”C0NR’−ニ ーNR”CotR番 ; −NRaCONRmR4; 1 −NR”S−R@ 1 一8Rj ; −5−R1; 234− −COtR3; −CONR”R’ ; −CN ; または 1−8個のフルオロ、クロロ、ブロモ、CI Csア
ルキル、’ OR” 、NR3B’ 、 5O3B”
、 C0tR”または−〇〇NR”R’で置換されてい
てもよいフェニ゛ル から選択される1−3個の置換外で置換されていてもよ
く、該Baby換分中のR8,R4およびRQは先の定
義のとおりであり;あるいはR5は に墳の別の個所で結合して縮合復索壇もしくはヘテロ芳
香環を形成していてもよく、この環はQ、SおよびNか
ら選択される追加のへテロ原子を含有口でいてもよい;
R′6は置換外を有するかまたは有しない:アルキル、
アルケニルおよびアルキニル、1−10個の炭素原子を
有する;シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよ
びアルキルシクロアルキル、シクロアルキル環に3−6
個の炭素原子を有し、かつアルキル部分に1−6個の炭
素原子を有する;フェニル;アラルキル、アラルケニル
およびアラルケニル、而してアリール部分がフェニルで
ありかつ脂肪族部分が1−6個の炭素原子を有する;ヘ
テロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよ
びヘテロシクリルアルキル、而して上記複素環部分のへ
テロ原子は1−4個の酸素、窒素および硫黄原子からな
る群から選択されかつ前記複素環部分と組合さっている
アルキル部分は1−6個の炭素原子を有する;而して上
記の基に関する置換外はアミノ、モノ−、ジーおよびト
リアルキルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、メルカ
プト、アルキルチオ、フェニルチオ、スルファモイル、
アミジノ、グアニジノ、ニトロ、クロロ、ブロモ、フル
オロ、シアノおよびカルボキシからなる群から選択され
;そして上記置換外のアルキル部分は1−6個の炭素原
子を有する; AはCI (1’6直鎖または有枝鎖アルキレンであ
り;R2は水素、陰イオン電荷または通常の容易に除去
し得るカルボキシ保護基であり、但しR2が水素またを
1保護基であるときは対イオンも″また存在し:そして
0、S”またはNから選択される追加のへテロ原子0−
5個を含有する芳香族モノ−、ビーまたはポ1inN−
含有複素壌を示し、而して該複素環は環炭素県子を介し
てAに結合されかつ基R6により4級化された環璧素原
子を有し、而して該複素環は利用可能な炭素原子におい
て次のものか一23’/− らなる群から独立して選択される置換外」−5個で置換
されていてもよく、C1−C4アルキル:1−3個のヒ
ドロキシ、アミノ、C,−C,アルキルアミノ、ジ(C
1−C4)アルキルアミノ、CI C4アルコキシ、
カルボキシ、ハロまたはスルホ基で置換されたC、 −
C,アルキル:Cs Caシクロアルキル:c、−C
4アルキルに関して上述した1−3個の置換外で置換さ
れていてもよいC3−C6シクロアルキル(CI−C4
)アルキル;cI−〇4アルコキシ:C1−C,アルキ
ルチオ;ハロ;アミノ;C1−C4アルキルアミノ;ジ
(CI に’4)アルキルアミノ;c。 C4アルカノイルアミノ;c’、−c、アルカノイルオ
キシ;ロキシ;アミジノ;グアニジノ;フェニル;アミ
ノ、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、C1−C
4アルキル、c。 −C4アルコキシ、C1−C67に*A’7 ミ/、シ
(CI 04 )=238− アルキルアミノおよびスルホから独立して選択される置
換分t−a個で置換すれたフェニル;フェニル部分がフ
ェニルに関して上述した置換外1−8個で置換されてい
てもよく、またアルキル部分がCI C+アルキルに
関して上述した置換外1−3個で置換されていてもよい
フェニル(C1C4)アルキル;4「らびにヘテロ原子
が1−4個の01SまたはN原子からなる群から選択さ
れ、そしてヘテロアラルキルと組合さっているアルキル
部分が1−6個の炭素原子を有するヘテロアリールおよ
びヘテロアラルキル、而して該ヘテロアリールおよびヘ
テロアラルキル基は複素環部分(おいてヒドロキシ、ア
ミノ、ハロ、トリフルオロメチル、C,−C,アルキル
、C,−04アルコキシ、C,−C4アルキルアミノ、
ジ(CI G4)アルキルアミノ、カルボキシおよび
スルホから独立して選択される置換外1−8個で、ま九
アルキル部分においてヒドロキシ、アミノ、C,−C。 アルキルアミノ、ジ(CI 04)アルキルアミノ、
C1−C4アルコキシ、カルボキシ、ハロおよびスルホ
から選択される置換外1−3個で置換されていてもよく
:そして該複素環は利用可能な窒素原子において次のも
のから独立して選択される置換外1−3個で置換されて
いてもよく、CI Chアルキル; 1−8個のヒドロキシ、アミノ、C,−C,アルキルア
ミノ、ン(c+ 04)アルキルアミノ、C,−C,
アルコキシ、カルボキシ、ハロまたはスルホ基で置換さ
れたC、−C4アルキル;C3−C6シクロアルキル;
C,−C,アルキルに関して上述した1−8個の置換外
で置換されていてもよいCs−C6シクロアルキル(に
+−Ca)アルキル;フェニル;アミノ、ハロ、ヒドロ
キシ、トリフルオロメチル、C1−C4アルキル、C1
−C,アルコキシ、C,−caアルキルアミノ、ジ(に
’I 04)アルキルアミノ、カルボキシおよびスル
ホから独立して選択される置換外1−8個で置換された
フェニル;フェニル部分がフェニルに関して上述した置
換外l−8個で置換さn、でいてもよく、またアルキル
部分がC1−C4アルキルに関して上−述した置換外1
−3個で置換されていてもよいフェニル(CI−C4)
アルキル;ならびにヘテロ原子が1−4個のO,Stた
はN原子からなる群から選択され、そしてヘテロアラル
キルと組合さっているアルキル部分が1−6個の炭素原
子を有するヘテロアリールおよびヘテロアラルキル、而
して該ヘテロアリールおよびヘテロアラルキル基は複素
環部分においてヒドロキシ、アミノ、ハロ、トリフルオ
ロメチル、C,−C,アルキル、CI−C4アルコキシ
、C,−C,アルキルアミノ、ジ(CIC4)アルキル
アミノ、カルボキシおよびスルホ力)ら独立して選択さ
れる置換外1−3個で、葦だアルキル部分においてヒロ
キシ、アミノ、C,−c+アルキルアミノ、ジ(CI
04)、−241− アルキルアミノ、C1C+アルコキシ、カルボキシ、ノ
ー口およびスルホから選択される置換外1−3個で置換
されていてもよい〕を有する特許請求の範囲第1項記載
の化合物またはその製薬上許容し得る塩。 152 R’がCHsCH−であり、そしてR16が
メチルであして絶対配位が5R,6S、 8Rである特
許請求の範囲第151項記載の化合物。 154Aが−Cfb−−1たは−CL C&−である特
許請求の範囲第151−158項記載の化合物。 15氏式 〔式中R″は水素であり、そしてR1は水素;置換外を
有するかまたは有しない:アルキル、アルケニル、およ
びアルキニル、1−10個の炭素原子を有する;シクロ
アルキル環ヨびシクロアルキルアルキル、シクロアルキ
ル壌VC8−6個の炭素原子を有し、かつアルキル部分
に1−6個の炭1原子を有する;フェニル;アラルキル
、アラルケニルおよびアラルキニル、アリール部分がフ
ェニルでありかつ脂肪族部分が1−6個の炭素原子を有
する;ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシク
リルおよびヘテロシクリルアルキル、而して上記複素環
部分のへテロ原子は1−4個の酸素、窒素または硫黄原
子からなる群から選択されそして前記複素環部分と組合
さっているアルキル部分は1−6個の炭素原子を有する
、からなる群から選択され;而して上記の基に関する置
換外は独立してアミノ、ハロ、ヒドロキシ筐たはカルボ
キシで置換245− されていてもよいCl−06アルキル 1 一〇NR”R番 −NR”R’ +1 − S −NR”R番 1 −NHCNR”R’ 1 R”CNR’− 一〇〇*R” =O −24← −oi:R3 一8R” 1 一8R” 1 一8R” 為 CM 5 一08O,R” 1 −08−R” 1 1 −NR35−R9 1 一0PCO)COR”)COR’) −NR”C−NR’
」1 245− NR”C(hR’ −No。 からなる群から選択され、而して上記置換外に関して基
RsおよびR’ +1独立して水素;ナルキル、アルケ
ニルおよびアルキニル、1−10個の炭素原子を有する
;シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびア
ルキルシクロアルキル、シクロアルキル環に8−6個の
炭素原子を有しかつアルキル部分に1−6個の炭素原子
を有する;フェニル:アラルキル、アラルケニルおよび
アラルキニル、而してアリール部分はフェニルでありか
つ脂肪族部分は1−6個の炭素原子を有する;およびヘ
テロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよ
びヘテロシクリルアルキル、而して上記複素環部分のへ
テロ原子は1−4個の酸素、窒素ま友は硫黄原子からな
る群から選択され、そして上記複素賃部分と組合さった
アルキル部分は1−6個の炭素原子を246− 有する、からなる群から選択され、あるいはR3および
R4は少くとも1個が結合している窒素と共に5−′ま
たは6−員壌窒素含有複素墳を形成していてもよい;R
”はR3について定義したとおりであり、但しR9は水
素であることはない;あるいはR1とR11とは一緒に
なってCv −c、。 アルキリデンまたはヒドロキシで置換されているCv
G。 アルキリデンを示し;R5は置換されているかまたは置
換されていない:アルキル、アルケニルおよびアルキニ
ル、1−1011&の炭素原子を有する;シクロアルキ
ルおよびシクロアルキルアルキル、シクロアルキル環に
3−6個の炭素原子を有しかつアルキル部分に1−6個
の炭素原子を有する;フェニル;アラルキル、アラルケ
ニルおよびアラルケニル、而してアリール部分がフェニ
ルであり、そして脂肪族部分が1−6個の炭素原子を有
する;ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシク
リルおよびヘテロシクリルアルキル、而して上記俵素環
部分のへテロ原子が1−4個の酸素、窒素または硫黄原
子からなる群から選択され、そして上記複素頂部分と組
合さったアルキル部分が1−6個の炭素原子を有する、
からなる群から選択され;而して上記R1基は独立して アミノ、フルオロ、クロロ、カルボキシル、ヒドロキシ
またはカルバモイルで置換されていてもよいC0−Cs
アルキル; −OR” 一0COtR” ; 一0COR3; 一0CONR”ll’ ; υ −08−R” ; 1 一オキソ ; −NR”E’ ; R3C0NR’−; −NR”CO,R’ ; −NR”C0NR”R番 ; 飼 −NR3S−R” ; 1 一’;R” ; 5OsR” ニ ーCo、R” ; −CONR”R4; −CM ; ’tたは 1−3個のフルオロ、クロロ、ブロモ、C,−C6アル
キル、−OR” 、 −NR”R’ 、−8OsR”、
−Co、R”249− 1たは一〇〇NR”R’で置換されていてもよいフェニ
ル、 から選択される1−8個の置換分で置換されていてもよ
く、該R6置換分中のR3,R4およびRoは先の定義
のとおりであり;あるいはRsは に環の別の個所で結合して縮合複素環もしくはヘテロ芳
香環を形成していてもよく、この環は01sおよびNか
ら選択される追加のへテロ原子を含有していてもよい;
R”は置換分を有するかまたは有しない:アルキル、ア
ルケニルおよびアルキニル、1〜lO個の炭素原子を有
するニジクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよび
アルキルシクロアルキル、シクロアルキル環に8−6個
の炭素原子を有し、かつアルキル部分に1−6個の炭素
原子を有250− する;フェニル;アラルキル、アラルケニルおよびアラ
ルキル基而してアリール部分がフェニルでありかつ脂肪
族部分が1−6個の炭素原子を有する;ヘテロアリール
、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシク
リルアルキル、而して上紀複素壇部分のへテロ原子は1
−4 (1i!jの酸素、窒素および硫黄原子からなる
群から選択されかつ前記複素頂部分と給合さっているア
ルキル部分は1−6個の炭素原子を有する;而して上記
の基に関する置換分はアミノ、モノ−、ジーおよびトリ
アルキルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、メルカプ
ト、アルキルチオ、フェニルチオ、スルファモイル、ア
ミジノ、グアニジノ、ニトロ、クロロ、ブロモ、フルオ
ロ、シアノおよびカルボキシからなる群から選択され;
そして上記置換分のアルキル部分はl−6個の炭素原子
を有する; AはCIC’s直鎖または有枝釦アルキレンであり;R
2は水素、陰イオン電荷または通常の容易に除去し得る
カルボキシ保護基であり、但しR2が水素1次は保護基
であるときは対イオンもまた存在し;そして0、Sまた
はNから選択される迫力aのへテロ原子0−5個を包有
する芳香族モノ−、ビーまたはポリ環式N−含有複素環
を示し、而して該複素環は環炭素原子を介してAに結合
されかつ基R5により4級化された環窒素原子を有し、
而して該複素環は利用可能な炭素原子において次のもの
からなる群から独立して選択される置換分1−5個で置
換されていてもよく、CI C4アルキル;1−8個
のヒドロキシ、アミン、C,−04アルキルアミノ、ジ
CC,−04)アルキルアミノ、cl−c’、アルコキ
シ、カルボキシ、ハロまたはスルホ基で置換されたに’
I C4アルキル:Cs−0gシクロアルキル;C1
−〇4アルキルに関シて上述した1−8個の置換分で置
換されていてもよいC,1−C6シクロアルキル(CI
C4)アルキル:CI に’4アルコキシ;c’
、−c、アルキルチオ;ハロ;アミノ;C,−c。 アルキルアミノ;ジCC+ lZ’4)フルキルアミ
ノ:C,−C。 アルカノイルアミノ:C,−C,アルカノイルオキシ;
カルボキシ;スルホニ−C−0−C,−C4アルキル;
ヒドロキシ;アミジノ;グアニジノ;フェニル:アミノ
、ハロ、ヒドロ皐シ、トリフルオロメチル、C,C4ア
ルキル、C1−C4アルコキシ、c、−c、アルキルア
ミノ、ジ(C’I C’4)アルキルアミノおよびス
ルホから独立して選択される置換分1−8個で置換され
たフェニル;フェニル部分がフェニルに関して上述した
置換分1−3個で置換されていてもよく、またアルキル
部分がC,−C4アルキルに関して上述した置換分1−
3個で置換されていてもよいフェニル(cl−253− c+7yルキル;ならびにヘテロ原子が1−4個のO,
S′またはN原子からなる群から選択され、そしてヘテ
ロアラルキルと組合さっているアルキル部分が1−6個
の炭素原子を有するヘテロアリールおよびヘテロアラル
キル、而して該ヘテロアリールおよびヘテロアラルキル
基は複素環部分においてヒドロキシ、アミノ、ハロ、ト
リフルオロメチル、C,−04アルキル、(:’1−C
4アルコキシ、Cl−04アルキルアミノ、ジ(Ct
G’4)アルキルアミノ、カルボキシおよびスルホか
ら独立しで選択される置換分1−8個で、またアルキル
部分においてヒドロキシ、アミン、C,−c、アルキル
アミノ、ジ(CI−C4)アルキルアミノ、C,−C。 アルコキシ、カルボキシ、ハロおよびスルホから選択さ
れる置換分1−8個で置換されていてもよく;そして該
複素環は利用可能な窒素原子において次のものから独立
して選択される置換分1−8個で置換されていてもよ<
、Cr−254− C4アルキル; 1−8個のヒドロキシ、アミン、ClC4アルキルアミ
ノ、ンCC+ C4)アルキルアミノ、CI C4
アルコキシ、カルボキシ、ハロまたはスルホ基で置換さ
れたCI C<アルキル:Cs Csシクロアルキ
ル:C4−C4アルキルに関して上述した1−8個の置
換外で置換されていてもよいCs−Csシクロアルキル
(CI −C,)アルキル;フェニル;アミノ、ハロ、
ヒドロキシ、トリフルオロメチル、C,−C。 アルキル、C,−(?4アルコキシ、CI C+アル
キルアミノ、ジ(c+−C4)アルキルアミノ、カルボ
キシおよびスルホから独立して選択される置換外1−3
個で置換されたフェニル;フェニル部分がフェニルに関
して上述した置換外1−8個で置換されていてもよく、
またアルキル部分がC1−C4アルキルに関して上述し
た置換外1−8個で置換されていてもよいフェニルCC
,−C4)アルキル;ならびにへテロ原子が1−4個の
OlSまたはN原子からなる群から選択され、そしてヘ
テロアラルキルと組合さっているアルキル部分が1−6
個の炭素原子を有するヘテロアリールおよびヘテロアラ
ルキル、而して該ヘテロアリールおよびヘテロアラルキ
ル基は複素(1部分においてヒドロキシ、アミン、ハロ
、トリフルオロメチル、C1(/4アルキル、C1−C
4アルコキシ、CI C4アルキルアミノ、ジ(CI
04)アルキルアミノ、カルボキシおよびスルホか
ら独立して選択される置換外1−8個で、またアルキル
部分においてヒドロキシ、アミノ、C,−C,アルキル
アミノ、ジ(C0−C4)フルキルアミノ、C,−C,
アルコキシ、カルボキシ、ハロおよびスルホから選択さ
れる置換外1−3個で置換されていてもよい〕を有する
特許請求の範囲第1項記載の化合物またはその製薬上許
容し得る塩。 15a 複素環 が利用可能な環炭素または窒素原子において低級アルキ
ルから独立して選択される置換外5個以内で置換されて
いてもよい特許請求の範囲第155項記載の化合物。 Hs 157、 A カCHp−1−CH,CH2−47’
Cは−CH−である特許請求の範囲第156項記載の化
合物。 H 15& RIがCH,CH−であり、R菖6がメチル
であり、そして絶対配位が5R,6B、 8Rである特
許請求の範囲第155−157項記載の化合物。 151式 〔式中R8は水素であり、そしてR1は水素;置換外を
有−25’7− するか筐たは有しない:アルキル、アルケニル、および
アルキニル、1−10個の炭素原子を有する;シクロア
ルキルおよびシクロアルキルアルキル、シクロアルキル
項ニ8−6個の炭素原子を有し、かつアルキル部分に1
−6個の炭素原子を有する;フェニル;アラルキル、ア
ラルケニルおよびアラルキル基 脂肪族部分が1−6個の炭素原子を有する;ヘテロア1
1 ’ル、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルキルびヘテ
ロシクリルアルキル、而して上記複素環部分のへテロ原
子は1−4個の酸素、窒素または硫黄原子からなる群か
ら選択されそして前記複素環部分と組合さっているアル
キル部分は1−6個の炭素原子を有する、からなる群か
ら選択され;而して上記の基に関する置換外は独立して
アミノ、ハロ、ヒドロキシまたはカルボキシで置換され
ていてもよいcx−Csアルキル 258− O 吋 一0CNR”R’ 1 −CNR’R番 −NR”R’ 1 −8−NR”R’ +1 1 −NHCNR”R’ 1 R”CNR’− −CO,R” =O 1 −OCR” 259− 一8R” 一8R’ 1 一8R” 1 一〇N 5 一0803B” 1 −08−R” 1 ++ −NR”S−R” 1 一0F(0)COR”)COR’) −NR”C=NR’ Bs NR”CChR’ 260− −Not
+からなる群から選択され、而し
て上記置換外に関して基R3詔よび8番は独立して水素
:アルキル、アルケニル詔よび “アルキニル、
1−10個の炭素原子を有する;シクロアル 1
キル、シクロアルキルアルキル、およびアルキルシクロ
アルキル、シクロアルキル環に8−6個の炭素原子を有
しかつアルキル部分に1−6個の炭素原子を有する:フ
ェニル; ′アラルキル、アラルケニルおよびア
ラルキニル、而してアリール部分はフェニルでありかつ
脂肪族部分は1−6個の炭素原子を有する;およびヘテ
ロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよび
ヘテロシクリルアルキル、而 ・して上記複素環
部分のへテロ原子は1−4個の酸素、窒素または硫黄原
子からなる群から選択され、そして上記複素 1
壌部分と組合さったアルキル部分は1−6個の炭素原子
を有する、からなる群から選択され、あるいはR3およ
びR4。 261− ・ま少くとも1個が結合している窒素と共に5−または
6−員環窒素含有複素環を形成していてもよい;Reは
Bsにりいて定義したと右ってあり、但しR1′は水素
であることjまない;あるいはRI どPとは一緒にな
ってC,−C,。 アルキリデンまたはヒドロキシで置換されているC、−
C,。 アルキリデンを示し;RIは置換されているかまたは置
換されていない:アルキル、アルケニルおよびアルキニ
ル、1−10個の炭素原子を有する;シクロアルキルお
よびシクロアルキルアルキル、シクロアルキル@VC8
−6個の炭素原子を有しかつアルキル部分に1−6個の
炭素原子を有する;フェニル;アラルキル、アラルケニ
ルおよびアラルキニル、而してアリール部分がフェニル
であり、そして脂方族部分が1−6個の炭素原子を有す
る;ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリ
ルおよびヘテロシクリルアルキル、而して上記複素環部
分のへテロ原子が1−4個262− の酸素、窒素または硫黄原子からなる群から選択され、
そして上記複素g1部分と組合さったアルキル部分が1
−6個の炭素原子を有する、からなる群から選択され;
而して上記Bs基は独立して アミノ、フルオロ、クロロ、カルボキシル、ヒドロキシ
またはカルバモイルで置換されていてもよいClCmア
ルキルニ ーOR” 一0CO2R” ; 一0COR” ニ ー0CONR”R’ ; −08−R9; 1 一オキソ ; −NR”R’ ; R”C0NB’−; 263− −NR”C02R’ ; −NR”C0NR”R’ ニ −NRオーR” ; 〇 一8R” : ↑ −8−R・ ; 5OsR” ; −COtR” ; −CONR”E’ ; −CN ; または 1−8個のフルオロ、クロロ、ブロモ、Cl−C6ア/
L/ $ A/、−OR”、−NR”R’、−8OsB
”、 COOR”または−〇〇NR”R4で置換され
ていてもよいフェニル、 一26← から選択される1−8個の置換分で置換されていてもよ
く、該R′置置換中のR3,R4およびR9は先の定義
のとおりであり;あるいはR1は に環の別の個所で結合して縮合複素環もしくはヘテロ芳
香環を形成していてもよく、この環はQ、SおよびNか
ら選択される追加のへテロ原子を含有していてもよいニ
ア?1’は置換分を有するかまたは有しない:アルキル
、アルケニルおよびアルキニル、1−10個の炭素原子
を有する;シクロアルキル、シクロアルキルアルキルお
よびアルキルシクロアルキル、シクロアルキル環に8−
6個の炭素原子を有し、かつアルキル部分に1−6個の
炭素原子を有する;フェニル;アラルキル、アラルケニ
ルおよびアラルケニル、而してアリール部分がフェニル
でありかつ脂肪族265一 部分が1−6個の炭素原子を有する;ヘテロアリール、
ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリ
ルアルキル、而して上記複素環部分のへテロ原子は1−
24個の酸素、窒素および硫黄原子からなる群から選択
されかつ前記複索環部分と組合さっているアルキル部分
は1−6個の炭素原子を有する:而して上記の基に関す
る置換分はアミノ、モノ−、ジーおよびトリアルキルア
ミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、メルカプト、アルキ
ルチオ、フェニルチオ、スルファモイル、アミジノ、グ
アニジノ、ニトロ、クロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ
詔よびカルボキシからなる群から選択され;そして上記
置換分のアルキル部分は1−6個の炭素原子を有する; AはCl−C6直鎖ま良は有枝鎖アルキレンであり;R
1は水素、陰イオン電荷または通常の容易に除去し得る
カルボキシ保護基であり、但しR1が水素または保護基
で266− あるときは対イオンもまた存在し:そしては次のものか
らなる群から選択される基を示し:〔式中R”、R7お
よびR10に’L独立して水素:CI (1’47A
/キル:ヒドロキシ、に’+ に’4アルキルアミノ
、ジ(c’+−04アルキル)アミノ、CIC+アルコ
キシ、アミノ、スルホ、カルボキシまたはハロ好1しく
は1−3個で置換されているCI C<アルキル;C
sCsシクロアルキル;c1C4アルコキシ:CI
04アルキルチオ;アミノ;C1−C4アルキルアミノ
;ジ(CI 04アルキル)アミノ;ハO1C,−C
,アルカノールアミノ:c’、−c、アルカノイルオキ
シ;カルボキシニーc−oc、−c、アルキル;ヒドロ
キシ;アミジノ;ダアニジノ;フェニル;1.2−jた
は81固のアミノ、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメ
チル、CI−C4アルキル寸たはCr C4アルコキ
シ基で置換されたフェニル;フェニル部分がフェニルに
関して上述しり1−8個の置換外で置換されていてもよ
く、またアルキル部分がCI C4アルキルに関して
上述した1−3個の置換外で置換されていてもよいフェ
ニルCC,−C4)アルキル;ナラびに複素環部分のへ
テロ原子が1−4個の酸素、窒素または硫黄原子からな
る群から選択され、そして前記ヘテロアラルキル部分と
組合さったアルキル部分が1−6個の炭素原子を有する
ヘテロアリールおよびヘテロアラルキル;からなる群か
ら独立して選択されるか、あるいは86%R7−または
R10の二個が一緒になって縮合飽和炭素環、縮合芳香
族炭素環、縮合非芳香族複素環あるいは縮合ヘテロ芳香
族環であってもよく、而して前記縮合環はR6,R7お
よびR10について先に定義した置換外1または2個で
置換されていてもよい; (b) ここで、炭素原子上で随意、CI’C4アルキル;ヒド
ロキシ、C,−C4アルキルアミノ、ジCCI C4
アルキル)アミノ、C1−C4アルコキシ、アミノ、ス
ルホ、カルボキシまたはハロの好1しくは1−8個で置
換されているC1C<□フルギル:Cs Csシクロ
アルキル; C,−C,アル269− コキシ:C1−C,アルキルチオ;アミノ;CI 0
4アルキルアミノ;ジ(CI G4アルキル)アミノ
;ハロ;C2−C4アルカノイルアミノ:C,−C,ア
ルカノイルオキシ;カルボキシニーC−QC,−C4ア
ルキル;ヒドロキシ;アミジノ;グアニジノ;フェニル
;1.2”または8イ固のアミノ、ハロ、ヒドロキシ、
トリフルオロメチル、C1−C4アルキルまたはC1−
C,アルコキシ基で置換されたフェニル;フェニル部分
がフェニルに関して上述した1−8個の置換外で置換さ
れていてもよく、またアルギル部分がC,=C4アルキ
ルに関して上述した1−8個の置換外で置換されていて
もよいフェニル(C8=C番)アルキル;ならびに複素
環部分のへテロ原子が1−4個の酸素、窒素または硫黄
原子からなる群から選択され、そして前記ヘテロアラル
キル部分と組合さったアルキル部分が1−6個の炭素原
子を有するか、あるいは任意に置換されて上記置換外1
−2個で270− 置換されていてもよい縮合炭素環、複素@またはヘテロ
芳香族環を形成する;から独立して選択される1−3個
の置換外で置換されでいてもよい; ここで炭素原子上で随意C,−C,アルキル;ヒドロキ
シ、C,−C,アルキルアミノ、ジ(CI C4アル
キル)アミノ、CI C4アルコキシ、アミノ、スルホ
、カルボキシまたはハロの好ましくは1−8個で置換さ
れているC、 −C,アルキル;C,−C6シクロアル
キル;C,−C,アルコキシ;C1C4アルギルチオ;
アミノ;C,−C,アルキルアミノニジ(CI 04
アルキル)アミノ;ハロ;C,−C4アルカノ271− 個で置換されていてもよい; イルアミノ;C,−C4アルカノイルオキシ;カルボキ
シ;〇 −c−oc、−c、アルキル;ヒドロキシ;アミジノ;
グアニジノ;フェニル;1.2−fたは8個のアミノ、
ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ClC4アル
キルまたはC1−C4アルコキシ基で置換されたフェニ
ル;フェニル部分がフェニルに関して上述した1−8個
の置換外で置換されていてもよく、またアルキル部分が
CI C+アルキルに関して上述した1−8個の置換
外で置換されていてもよいフェニルCCI (ll’4
)アルキル;ならびに複素環部分のへテロ原子が1−4
個の酸素、窒素または硫黄原子からなる群から選択され
、そして前記ヘテロアラルキル部分と組合さったアルキ
ル部分が1−6個の炭素原子を有するか、あるいは上記
置換外1−2個で置換されていてもよい縮合炭素環、複
素環またはへテロ芳香族環を形成するように置換されて
いてもよい;から独立して選択される置換外1−227
2− 1 カルボキシ;−C−QC,−C4アルキル;ヒドロキシ
;アここで炭素原子上において、C1−C4アルキル:
ヒドロキシ、C,−C,アルキルアミノ、ジ(C7−〇
、アルキル)アミノ、C,−C,アルコキシ、アミノ、
スルホ、カルボキシ″またはハロの好筐しくは1−8個
で置換されているC8−04アルキル:Cs Cmシ
クロアルキル;C,−(ll’4アルコキシ;C,−0
4アルキルチオ;アミノ:Cs C4アルキルアミノ
ニジ(CI−C4アルキル)アミノ;ハロ;C1−C4
アルカノールアミノ:CI C4アルカノイルオキシ
;−2’73− ミジン、グアニジノ;フェニル:1.2’E7’Cは8
個のアミノ、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、
C,−C,アルキルまたはC,−04アルコキシ基で置
換されたフェニル;フェニル部分がフェニルに関して上
述した1−8個の置換外で置換されていてもよく、また
アルキル部分がC,−C4アルキルに関して上述した1
−8個の置換外で置換されてイテモよいフェニルCC,
−C4)アルキル;ならびに複素頂部分のへテロ原子が
1−4個の酸素、窒素または硫黄原子からなる群から選
択され、そして前記ヘテロアラルキル部分と組合さった
アルキル部分が1−6個の炭素原子を有するヘテロアリ
ールおよびヘテロアラルキル;からなる群から独立して
選択される置換外で置換されていてもよい;−27← ここで、XはO%SまたはNRであり、RはC1C4ア
ルキル:1−8個のヒドロキシ、アミノ、C,−C,ア
ルキルアミノ、ジ(に+ Ca)アルキルアミノ、C
,−C,アルコキシ、カルボキシ、ハロまたはスルホ基
で置換されたcl−C,アルキル;Cs (I’sシ
クロアルキル;c’t −c、アルキルに関して上述し
た1−8個の置換分で置換されていてもよいc、−C@
シクロアルキルCC+ (1’4)アルキル;フェニ
ル;アミノ、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、
C3−C4アルキル、C,−C4フルコキシ、C,−C
,7にキルアミノ、ジ(CI C4)アルキルアミノ
、カルボキシおよびスルホから独立して選択される置換
分1−8個で置換されたフェニル;フェニル部分がフェ
ニルに関して上述した置換分1−8個で置換されていて
もよく、またアルキル部分がC,−C4アルキルに関し
て上述した置換分1−8個で置換されていてもよいフェ
ニルCCl−C4)アルキル:ならびにヘテロ原子が1
−4個の0. S−またはN原子からなる群から選択さ
れ、そしてヘテロアラルキルと組合さっているアルキル
部分が1−6個の炭素原子を有するヘテロアリールおよ
びヘテロアラルキル、而して該ヘテロアリールおよびヘ
テロアラルキル基は複素環部分においてヒドロキシ、ア
ミン、ハロ、トリフルオロメチル、Ct C4アルキ
ル、CI−C4アルコキシ、CI C4アルキルアミ
ノ、ジCCt C4)アルキルアミノ、カルボキシお
よびスルホから独立して選択される置換分1−8個で、
またアルキル部分においてヒドロキシ、アミノ、C1(
1’4アルキルアミノ、ジ(C,−C番)アルキルアミ
ノ、Ct C4アルコキシ、カルボキシ、ハロおよび
スルホから選択される置換分1−8個で置換されていて
もよく;而して該へテロ芳香族基は炭素原子において次
のものから独立して選択される置換分1個またはそれ以
上で置換されていてもよく、該置換分はC1−C4アル
キル;ヒドロキシ、アミノ、C1−C4アルキルアミノ
、ジ(CI 04アルキル)アミノ、C1−C4アル
コキシ、スルホ、カルボキシまたはハロの好筐しくは1
−8個で置換されたC3−C4アルキル:C,−C,シ
クロアルキル:C,−C,アルコヤシSCI C4ア
ルキルチオ;アミノ:CI Caアルキルアミノ;ジ
(CI C<アルギル)アミノ;ハロ;CI−C番ア
ルカノイルアミノ;C1−C,アルカノイルオキシ;カ
ルボキシニーC−QC1−(1’4アルキル;ヒドロキ
シ;アミジノ;グアニジノ:フェニル;アミノ、ハロ、
ヒドロキシ、トリフルオロメチル、CI(1’4アルキ
ルまたはC,−C4アルコキシ基1.2または8個で置
換されたフェニル;フェニル部分がフェニルに関して上
述した置換分1−8個で、マ友アルキル部分がCt
C4アルキルに関して上述した置換分1−8個で置換さ
れていてもよいフェニル(CI C4)アルキル;な
らびにヘテロアリールまたは27フー ヘテロアラルキル、而して上記複素環部分のへテロ原子
は1−4個の酸素、窒素または硫黄原子からなる群から
選択され、そして該ヘテロアラルキル部分が1−6個の
炭素原子を有するかまたは任意に置換されて上記置換分
1−2個で置換されていてもよい縮合炭素環、複素環ま
たはへテロ芳香環を形成していてもよい:である:ここ
でXは0%81九はNRであり、RはCt Caアル
キル;1−8個のヒドロキシ、アミノ、C1−C4アル
キルアミノ、ジ(Cm−C番)アルキルアミノ、C,−
C番アルコ−2’7B− キシ、カルボキシ、ハロまたはスルホ基で置換されたC
1−0番アルキル:Cs Cmシクロアルキル:Cs
C&アルキルに関して上述した1−3個の置換分で
置換されていてもよいC,−C6シクロアルキルCC1
CI)フルキル; フェニル:アミノ、ハロ、ヒドロキ
シ、トリフルオロメチル、Cl−04アルキル、C1−
C4アルコキシ、C1C4アルキルアミノ、ジ(CI
C4)アルキルアミノ、カルボキシおよびスルホから
独立して選択される置換分1−8個で置換されたフェニ
ル;フェニル部分がフェニルに関して上述した置換分1
−8個で置換されていてもよく、またアルキル部分がC
,−ctアルキルに関して上述した置換分1−3個で置
換されていてもよいフェニル(CI CI)アルキル
;ならびKへテロ原子が1−4個の0,8またはN原子
からなる群から選択され、そしてヘテロアラルキルと組
合さっているアルキル部分が1−6個の炭素原子を有す
るヘテロアリールおよびヘテロアラルキル、而して該ヘ
テロアリールおよびヘテロアラルキル基は複素環部分に
おいてヒドロキシ、アミン、ハロ、トリフルオロメチル
、CI−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C,−
C,アルキルアミノ、ジ(C104)アルキルアミノ、
カルボキシおよびスルホから独立して選択される置換分
1−8個で、またアルキル部分にぢいてヒドロキシ、ア
ミノ、C,−C番アルキルアミノ、ジ(CI C4)
アルキルアミノ、ClG4アルコキシ、カルボキシ、ハ
ロおよびスルホから選択される置換分1−8個で置換さ
れていてもよく;而して該ヘテロ芳香族基は炭素原子に
おいて矢のものから独立して選択される置換分1個また
はそれ以上で置換されていてもよく、該置換分はC1C
4アルキル;ヒドロキシ、アミノ、CI −C4アルキ
ルアミノ、ジ(G’l C4アルキル)アミノ、CI
C4アルコキシ、スルホ、カルボキシまたはハロ(
クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨード:好ましくはク
ロロ、フルオロまたはブロモ)の好1しくは1−8個で
置換されたCI C4アルキル:Cs Cmシクロ
アルキル;C,−C,アルコキシ;Cl−C4アルキル
チオ:アミノSCI C4アルキルアミノ;ジ(C,
−に’4アルキル)アミノ;ハロ:C1C4アルカノイ
ルアミノ;CI C番アルカノイルオキシ;カルボキ
シ;I −c−oc、−c、アルキル;ヒドロキシ:アミジノ;
グアニジノ;フェニル;アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ト
リフルオロメチル、C,−C4アルキルまたはC,−C
,アルコキシ基1.2または8個で置換されたフェニル
;フェニル部分がフェニルに関して上述した置換分1−
8個で、またアルキル部分がC,−C,アルキルに関し
て上述した置換分1−8個で置換されていてもよいフェ
ニルCC+ C4)アルキル;ならびにヘテロアリー
ルまたはヘテロアラルキル、而して上記複素環部分のへ
テロ原子は1−4個の酸素、窒素−281= または硫黄原子からなる群から選択され、そして該ヘテ
ロアラルキル部分が1−6個の炭素原子を有する:であ
る;そして (g) ここで、RはC,−C,アルキル; 1−8個のヒドロキシ、アミノ、Cr に’4アルキ
ルアミノ、ジ(CI G’4)アルキルアミノ、Cl
−C4アルコキシ、カルボキシ、ハロまたはスルホ基で
置換されたC、−C4アルキル;Ca Caシクロア
ルキル;C1−C4アルキルに関して上述した1−8個
の置換分で置換されていてもよいC3282− −C@ シクロアルキル(C+ C+)アルキル:フ
ェニル;アミノ、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチ
ル、C,−C4アルキル、C+C+アルコキシ、C,−
04アルキルアミノ、ジ(C+ C+)アルキルアミ
ノ、カルボキシおよびスルホから独立して選択される置
換外1−8個で置換されたフェニル;フェニル部分がフ
ェニルに関して上述した置換外1−8個で置換されてい
てもよく、またアルキル部分がC1−C4アルキルに関
して上述した置換外1−3個で置換されていてもよいフ
ェニル(C+ C4)アルキル;ならびにヘテロ原子
が1−4個の0,8またはN原子からなる群から選択さ
れ、そしてヘテロアラルキルと組合さっているアルキル
部分が1−6個の炭素原子を有するヘテロアリールおよ
びヘテロアラルキル、而して該ヘテロアリールおよびヘ
テロアラルキル基は複素環部分においてヒドロキシ、ア
ミノ、ハロ、トリフルオロメチル、C1−C4アルキル
、C1−04アルコキシ、C,−C4アルキルアミノ、
ジ(C7−G4)アルキルアミノ、カルボキシおよびス
ルホから独立して選択される置換外1−8個で、またア
ルキル部分においてヒドロキシ、アミノ、C,−C,ア
ルキルアミノ、ジ(C+(ll’4)アルキルアミノ、
C1C+アルコキシ、カルボキシ、−・口およびスルホ
から選択される置換外1−3個で置換されていてもよい
〕を有する特許請求の範囲第1項記載の化合物またはそ
の製薬上許容し得る塩。 16α が次の基からなる群から選択される基を示し、而して(
式中R5はC,−C6アルキルであり、そしてR6,8
丁およびR”はそれぞれ独立して水素またはC,−C4
アルキルである); (式中RIIはC+ Caアルキルであり、そして利
用可能な環炭素原子はC,−C,アルキルから独立して
選択される置換外1−8個で置換されていてもよい);
(c) 285− (式中R5はC,−CSアルキルであり、そして利用可
能な環炭素原子はC+ G4アルキルから独立して選
択される置換外1−2個で置換されていてもよい);C
力 (式中R謬はC,−CSアルキルであり、そして利用可
能な286− 環炭素原子はC,−C4アルキルにより置換されていて
もよい); (1g) (式中R5はC,−C,アルキルであり、XはO,S−
またはNRであり、RはC,−C,アルキルであり、そ
して利用可能な環炭素原子の1個寸たはそれ以上はC,
−C,アルキルで置換さn、ていてもよい); (式中R5はC,−caアルキルであり、XはO,S−
またはNRであり、RはC,−C,アルキルであり、そ
して利用可能な環炭素原子の1個またはそれ以上はC,
−C,アルキルで置換されていてもよい);そして (式中R5はC,−C@アルキルであり、そしてRはC
1−C4アルキルである)である特許請求の範囲第15
9項の化合物。 ?” 16L R’がCH3CH−であり、そしてRI6が
メチルである特許請求の範囲第460項記戦の化合物。 162 R’がCH,CH−であり、R16がメチル
であり、そして絶対配位が5R16,S’、 8Rであ
る特許請求の範囲第160項記載の化合物。 1611L AカC1121ftk’L CHtC
Ht−テある特許請求の範囲第159−162項記載の
化合物。 164式 〔式中AはCI C6直atたは有枝頌アルキレンで
あり;R2は水素、陰イオン電荷または通常の容易に除
去し得るカルボキシル保護基であり、但し、R2が水素
または保護基である場合対イオンも筐た存在し;そして
289− は次の式の基を示し: (α) (式中R11はCs C4アルキルであり、そしてR
6は水素またはCl−C4アルキルを示す); (b) (式中R5はC,−C,アルキルであり、そしてR6お
よびR7は水素またはCl−04アルキルである);(
c) 290− (式中R5はC,−04アルキルであり、そしてRはC
t−C4アルキルまたはフェニル(Cs−C4)アルキ
ルである);(カ I′c1 (式中RIIはCI−C4アルキルであり、そしてR6
はC3C4アルキルである); (g) 5 (式中R5はt;、−C,アルキルであり、そしてRは
CI−C4アルキルである);筐たは (式中RIIはC,−C4アルキルである)〕を有する
特許請求の範囲第1項に記載の化合物またはその製薬上
許容し得る塩。 166式 〔式中AはC,−C6直鎖1几は有枝鎖アルキレンであ
り;R2は水素、陰イオン電荷または通常の容易に除去
され得るカルボキシル保護基であり、但しR2が水素ま
たは保護基である場合対イオンも’!&存在し;そして
は次の式の基を示し: 293− 醜 を有する特許請求の範囲第1項記載の化合物またはその
製薬上許容し得る塩。 16a式 (式中R1は水素、陰イオン電荷または通常の容易に除
去し得るカルボキシル保護基であり、但しR2が水素ま
たは保護基であるときは対イオンもまた存在する)を有
する化合物またはその製薬上許容し得る塩である特許請
求の範囲第1項記載の化合物。 167、式 (式中82は水素、陰イオン電荷または通常の容易に除
去し得るカルボキシル保護基であり、但しR2が水素ま
たは保護基であるときは対イオンもまた存在する)を有
する化合物またはその製薬上許容し得る塩である特許請
求の範囲第1項記載の化合物。 168式 (式中R2は水素、陰イオン電荷または通常の容AK除
去し得るカルボキシル保護基であり、但しR2が水素ま
たは保護基であるときは対イオンもまた存在する)を有
する化合物またはその製薬上許容し得る塩である特許請
求の範囲第1項記載の化合物。 16a式 (式中R2は水素、陰イオン電荷または通常の容易に除
去し得るカルボキシル保護基であり、但しR2が水素ま
たは保護基であるときは対イオンもまた存在する)を有
する化合物またはその製薬上許容し得る塩である特許請
求の範囲第1項記載の化合物。 17α式 (式中82は水素、陰イオン電荷または通常の容易に除
去し得るカルボキシル保護基であり、但しR2が水素ま
たは保護基であるときは対イオンもまた存在する)を有
する化合物またはその製薬上許容し得る塩である特許請
求の範囲第1項記載の化合物。 1?L式 (式中82は水素、陰イオン電荷または通常の容易に除
去し得るカルボキシル保護基であり、但しPが水素また
は保護基であるときは対イオンもまた存在する)を有す
る化合物またはその製薬上許容し得る塩である特許請求
の範囲第1項記載の化合物。 172式 (式中82は水素、陰イオン電荷または通常の容易に除
去し得るカルボキシル保護基であり、但しR2は水素ま
たは保護基であるときは対イオンもまた存在する)を有
する化298− 合物またはその製薬上許容し得る塩である特許請求の範
囲η′51項記載の化合物。 17a式 (式中R2は水素、陰イオン電荷葦たは通常の容易に除
去し得るカルボキシル保護基護基であり、但しBtが水
素または保護基であるときは対イオンもまた存在する)
を有する化合物またほぞの製薬上許容し得る塩である特
許請求の範囲第1項記載の化合物。 (式中R2は水素、陰イオン電荷または通常の容易に除
去し得るカルボキシル保護基であり、但しR2が水素ま
たは保護基であるときは対イオンもまた存在する)を有
する化合物またはその製薬上許容し得る塩である特許請
求の範囲第1項記載の化合物。 (式中R2は水素、陰イオン電荷または通常の容易罠除
去し得るカルボキシル保護基であり、但しR2が水素ま
たは保護基であるときは対イオンもまた存在する)を有
する化合物筐たはその製薬上許容し得る塩である特許請
求の範囲第1項記載の化合物。 17a式 (式中R2は水素、陰イオン電荷または通常の容易に除
去し得るカルボキシル保護基であり、但しR2が水素ま
たは保護基であるときは対イオンもまた存在する)を有
する化合物またはその製薬上許容し得る塩である特許請
求の範囲第1項記載の化合物。 177、式 (式中R1は水素、陰イオン電荷または通常の容易に除
去し得るカルボキシル保護基であり、但しR2が水素ま
たは保護基であるときは対イオンもまた存在する)を有
する化301− 合物またはその製薬上許容し得る塩である特許請求の範
囲第1項記載の化合物。 (式中82は水素、陰イオン電荷または通常の容易に除
去し得るカルボキシル保護基であり、但しR2が水素ま
たは保護基であるときは対イオンもまた存在する)を有
する化合物またはその裏薬上許容し得る塩である特許請
求の範囲第1項記載の化合物。 171式 (式中R2は水素、陰イオン電荷または通常の容易に除
去し得るカルボキシル保護基であり、但しR2が水素ま
たは保護基であるときは対イオンもまた存在する)を有
する化合物またはその製薬上許容し得る塩である特許請
求の範囲第1項記載の化合物。 180式 (式中R′は水素、陰イオン電荷または通常の容易に除
去し得るカルボキシル保護基であり、但しR2が水素ま
たは保護基であるときは対イオンも1だ存在する)を有
する化303− 合物またはその製薬上許容し得る塩である特許請求の範
囲第1項記載の化合物。 181式 (式中R2は水素、陰イオン電荷または通常の容易に除
去し得るカルボキシル保護基であり、但しPが水素また
は保護基であるときは対イオンもまた存在する)を有す
る化合物またはその製薬上許容し得る塩である特許請求
の範囲第1項記載の化合物。 〔式中R2は水素、陰イオン電荷または通常の容易に除
去し得るカルボキシル保護基であり、但しR2が水素ま
たは保護基であるときは対イオンもまた存在する〕を有
する化合物またはその製薬上許容し得る塩である特許請
求の範囲第1項記載の化合物。 (式中R2は水素、陰イオン電荷または通常の容易に除
去し得るカルボキシル保護基であり、但しR2が水素ま
たは保護基であるときハ対イオンもまた存在する)を有
する化合物またはその製薬上許容し得る塩である特許請
求の範囲第1項記載の化合物。 1134式 (式中R2は水素、陰イオン電荷または通常の容易に除
去し得るカルボキシル保護基であり、但しPが水素また
は保護基であるときは対イオンもまた存在する)を有す
る化合物またはその製薬上許容し得る塩である特許請求
の範囲第1項記載の化合物。 18五式 (式中Btは水素、陰イオン電荷または通常の容易に除
去し得るカルボキシル保護基であり、但しR2が水素ま
たは306− 保護基であるときは対イオンも存在する)を有する化合
物またはその製薬上許容し得る塩である特許請求の範囲
第1項記載の化合物。 186式 (式中R2は水素、陰イオン電荷または通常の容易に除
去し得るカルボキシル保護基であり、但しPが水素また
は保護基であるときは対イオンもまた存在する)を有す
る化合物またはその製薬上許容し得る塩である特許請求
の範囲第1項記載の化合物。 (式中R2は水素、陰イオン電荷または通常の容易に除
去し得るカルボキシル保護基であり、但しRtが水素ま
たは保護基であるときは対イオンもまた存在する)を有
する化合物またはその製薬上許容し得る塩である特許請
求の範囲第1項記載の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US42575582A | 1982-09-28 | 1982-09-28 | |
US425755 | 1982-09-28 | ||
US530011 | 1983-09-09 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5989683A true JPS5989683A (ja) | 1984-05-23 |
Family
ID=23687886
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP58178406A Pending JPS5989683A (ja) | 1982-09-28 | 1983-09-28 | カルバペネム抗生物質 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5989683A (ja) |
BE (1) | BE897854A (ja) |
ZA (1) | ZA836966B (ja) |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6163678A (ja) * | 1984-07-02 | 1986-04-01 | メルク エンド カムパニ− インコ−ポレ−テツド | 外的にアルキル化されたモノ又はビサイクリツク2−第4級ヘテロアリ−ルアルキルチオ置換分を有するカルバペネム類 |
JPS6183183A (ja) * | 1984-07-02 | 1986-04-26 | メルク エンド カムパニ− インコ−ポレ−テツド | 外的にアルキル化されたモノ−またはビ−サイクリツク2−第4級ヘテロアリ−ルアルキルチオ置換基を持つ1−メチルカルバペネム類 |
JPS63255284A (ja) * | 1987-04-11 | 1988-10-21 | Nippon Redarii Kk | (1r,5s,6s)−2−〔(置換ピリジニウム−2−イル)メチル〕チオ−6−〔(r)−1−ヒドロキシエチル〕−1−メチル−カルバペネム−3−カルボキシレ−ト |
JPS63255281A (ja) * | 1987-04-11 | 1988-10-21 | Nippon Redarii Kk | (1r,5s,6s)−2−〔(ピラジニウム−2−イル)メチル〕チオ−6−〔(r)−1−ヒドロキシエチル〕−1−メチル−カルバペネム−3−カルボキシレ−ト |
JPS63255282A (ja) * | 1987-04-11 | 1988-10-21 | Nippon Redarii Kk | (1r,5s,6s)−2−〔(チアゾリウム−2−イル)または(イミダゾリウム−2−イル)メチル〕チオ−6−〔(r)−1−ヒドロキシエチル〕−1−メチル−カルバペネム−3−カルボキシレ−ト |
JPS6425778A (en) * | 1987-04-11 | 1989-01-27 | Lederle Japan Ltd | (1r,5s,6s)-2-((1,2,3-thiadiazolium-4-yl)methyl)thio-6-((r)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-carbapenem-3-carboxylate |
US5079357A (en) * | 1985-06-17 | 1992-01-07 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derivatives of penem |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JPS55160777A (en) * | 1979-05-29 | 1980-12-13 | Merck & Co Inc | Nnheterocyclylthienamycin |
JPS5795989A (en) * | 1980-10-17 | 1982-06-15 | Merck & Co Inc | 2-carbamimidoyl-6-substituted-1-carbadethiapene- 2-em-3-carboxylic acids |
JPS5826887A (ja) * | 1981-08-03 | 1983-02-17 | メルク・エンド・カムパニ−・インコ−ポレ−テツド | 1−,及び1,1−ジ置換−6−置換−2−カルバムイミドイル−1−カルバデチアペン−2−エム−3−カルボン酸類 |
-
1983
- 1983-09-19 ZA ZA836966A patent/ZA836966B/xx unknown
- 1983-09-28 JP JP58178406A patent/JPS5989683A/ja active Pending
- 1983-09-28 BE BE0/211599A patent/BE897854A/fr not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JPS5826887A (ja) * | 1981-08-03 | 1983-02-17 | メルク・エンド・カムパニ−・インコ−ポレ−テツド | 1−,及び1,1−ジ置換−6−置換−2−カルバムイミドイル−1−カルバデチアペン−2−エム−3−カルボン酸類 |
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JPS6183183A (ja) * | 1984-07-02 | 1986-04-26 | メルク エンド カムパニ− インコ−ポレ−テツド | 外的にアルキル化されたモノ−またはビ−サイクリツク2−第4級ヘテロアリ−ルアルキルチオ置換基を持つ1−メチルカルバペネム類 |
US5079357A (en) * | 1985-06-17 | 1992-01-07 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derivatives of penem |
JPS63255284A (ja) * | 1987-04-11 | 1988-10-21 | Nippon Redarii Kk | (1r,5s,6s)−2−〔(置換ピリジニウム−2−イル)メチル〕チオ−6−〔(r)−1−ヒドロキシエチル〕−1−メチル−カルバペネム−3−カルボキシレ−ト |
JPS63255281A (ja) * | 1987-04-11 | 1988-10-21 | Nippon Redarii Kk | (1r,5s,6s)−2−〔(ピラジニウム−2−イル)メチル〕チオ−6−〔(r)−1−ヒドロキシエチル〕−1−メチル−カルバペネム−3−カルボキシレ−ト |
JPS63255282A (ja) * | 1987-04-11 | 1988-10-21 | Nippon Redarii Kk | (1r,5s,6s)−2−〔(チアゾリウム−2−イル)または(イミダゾリウム−2−イル)メチル〕チオ−6−〔(r)−1−ヒドロキシエチル〕−1−メチル−カルバペネム−3−カルボキシレ−ト |
JPS6425778A (en) * | 1987-04-11 | 1989-01-27 | Lederle Japan Ltd | (1r,5s,6s)-2-((1,2,3-thiadiazolium-4-yl)methyl)thio-6-((r)-1-hydroxyethyl)-1-methyl-carbapenem-3-carboxylate |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BE897854A (fr) | 1984-03-28 |
ZA836966B (en) | 1984-04-25 |
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