JPS5976081A - チオフエン酢酸もしくはその誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は医薬の中間体として有用なチオフェン酢酸もし
くはその誘導体の製造法に関する。特にペニシリンやセ
ファロスポリンの化学修飾剤として有用な２−チオフェ
ン酢酸を含むチオフェン酢酸もしくはその誘導体の製造
法に関する。

発明の背景 チオフェン酢酸の製造法として、下記に示すような（１
）〜（７）の方法が、またα−メチルチオフェン酢酸の
製造法としては（８）の方法が知られている。

（１）独国特許第６５０．７０６号 白金触媒の存在下にチェニルジアゾメチルケトンから製
造する方法であるが、爆発性のジアゾ化合物を使用する
ため工業的製法とはいい難く、収率も６０〜７０％と満
足すべきものでない。

（２）Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、　６３．２９４
５（１９４１）チオフェンをクロロメチル化した後、青
酸ソーダで処理して、チェニルアセトニトリルとし、こ
れを加水分解する方法であるが、猛毒物質を使用するこ
と、まだ操作が複雑で、収率も４０〜５０％と低い。

（３）Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、　７２．４３２
６（１９５０）クロロメチルチオフェンをグリニヤール
試薬とした後、炭酸ガスによりカルボキシル化する方法
であるが、乾燥エーテルを使用しなければならない等、
工業的に有利な方法とはいい難く、また収率も３０〜４
０％と低い。

（４）、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　７３．２
７７９（１９５１）チオフェンをアセチル化して、アセ
チルチオフェンとして、これをアンモニア水中、硫黄と
共に加Ｍしてチオフェンアセトアミドとし、更にこれを
加水分解する方法であるが、第１段の収率が４０〜５０
％と低く、また第２段の反応条件も１５０℃位の加熱を
必要とし工業的に有利な方法とは言え寿い。

（５）英国特許第１，１２２，６５８号（１９６８）チ
オフェンカルバルデヒドと青酸ソーダおよびクロルギ酸
エチルから２工程でチオフェンアセトニトリルとした後
、これを加水分解する方法であるが、猛毒物質を使用し
、また収率も３０〜４０％と低い。

（６）％開昭５１−８６４５８．５１−８６４５９．５
１−８８９５７および５１−１４９２６７号チオフェン
カルバルデヒドとホルムアルデヒドジメチルメルカプタ
ール−８−オキシド（ＦＡＭＳｏ）を強塩基の存在下で
反応させた後、これを加水分解する方法であるが、高価
＆Ｆ’ＡＭＳＯを量論量以上必要とし、まだ操作も必ず
しも容易でなく、工業的に有利とは言い難い。

（７）英国特許第１，５６０，６０９号コバルトカルボ
ニル触媒の存在下に、クロロメチルチオフェン、アルコ
ールおよび一酸化炭素を反応させた後、これを加水分解
する方法であるが、クロロメチルチオフェンが安定な化
合物ではないため、エーテル類など副生成物が多く生成
し、また収率も７０チ程度と十分とは言い難い。

（８）Ｂｕｌｌ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｉｍ、　Ｆｒａｎｃ
ｅ、　１８２０　（１９６１）チオフェンアセトニトリ
ルのα位をヨウ化メチルによ抄メチル化した後、加水分
解することにより、α−メチルチオフェン酢酸を製造す
る方法であるが、α位がジメチル化されたものなど副生
成物が多く、収率も低く工業的に有利な方法とけ言い難
い。

本発明の概要 本発明者等は既述したような各方法の問題点を解決して
、収率良くチオフェン酢酸もしくはその誘導体を合成す
る方法を見出すべく鋭意研究を行った結果、以下に示す
ような新規な合成法の発明を完成するに至ったものであ
る。

本発明はチオフェンメタノールもしくけその誘導体と一
酸化炭素と水、アルコール類もしくはフェノール類とを
、パラジウム触媒の存在下に反応させることを特徴とす
るチオフェン酢酸もしくはその誘導体を製造する方法で
ある。本発明に於いては更に酸性化合物を存在させるこ
とによって、反応を円滑に、効率良く行うことが出来る
。

本発明によれば、比較的安価で、安全な反応原料を用い
て、一段で且つ簡便な操作でチオフェン酢酸もしくけそ
の誘導体を製造することができる。

また生成物は副生成物も少く、極めて高収率で得られる
。

次に本発明の構成要件を項目別に詳しく、説明する。

（１）チオフェンメタノールもしくはその誘導体本発明
の出発物質であるチオフェンメタノールもしくけその誘
導体は、下記の一般式（１）で表わされる。

　５− （式中　Ｒ１け水素またはアルキル基を　Ｒ２け水素、
アルキル基、置換も１〜くは非置換のアリール基、アル
コキシ基、置換もしくけ非置換のアリールオキシ基、水
酸基、アミノ基または）・ロゲンを表わす。） Ｒ１のアルキル基としては炭素数１〜５のものが好まし
く、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペン
チル基等が挙げられる。Ｒ２のアルキル基としては炭素
数１〜１０の鎖状、分枝状または環状のものが好ましく
、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチ
ル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ヘプ
チル、オクチル、シクロオクチル、ノニルまたはデシル
基等があげられる。Ｒ２のアリール基としては、炭素数
６〜１５のものが好捷しく、そこにはアルコキシ基、ハ
ロゲンまたはシアン基等が置換していてもよく、何重ば
、フェニル、トリル、キシリル、アニシル、　６− クロルフェニルまたはシアノフェニル基等がｌ’られる
。Ｒ２のアルコキシ基としては、炭素数１〜１０のもの
が好ましく、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ
、ブトキシまたけペンチルオキシ等が挙げられる。Ｒ２
のアリールオキシ基としては炭素数６〜１５のものが好
寸しく、そこにはアルコキシ基、・・ロゲンまたけシア
ン基が置換１−ていてもよく、例えば、フェノキシ、メ
チルフェノキシ、メトキシフェノキシ、フルオロフェノ
キシまたけシアノフェノキシ基等が挙げられる。Ｒ２の
ハロゲンとしてはフッ素、塩素および臭素が好ましい。

このようなチオフェンメタノールもしくけその誘導体は
チオフェンカルバルデヒドもしくけその誘導体重たけア
ルキルチェニルケトンもしくけその誘導体を還元するこ
とにより定量的に得られる。

これらのチオフェンメタノールもしくけその誘導体トし
てけ２−チオフェンメタノール、３−チオフェンメタノ
ール、３−メチル−２−チオフェンメタノール、５−フ
ェニル−２−チオフェンメタノール、５−メトキシ−３
−チオフェンメタノール、５−クロル−２−チオフェン
メタノール、α−（２−チェニル）エチルアルコール、
α−（３−チェニル）エチルアルコール、α−（２−チ
ェニル）ブチルアルコール、α−（３−メチル−’２−
チェニル）エチルアルコール、α−（５−フェニル−２
−チェニル）エチルアルコール、α−〔５−（４−フル
オロフェノキシ）−２−チェニル〕エチルアルコールや
α−（５−クロル−２−チェニル）ブチルアルコール等
があげられる。

（２）水、アルコール類およびフェノール類本発明方法
において、水を用いる場合はカルボン酸が生成し、アル
コール類またはフェノール類を用いる場合は、それぞれ
に対応するカルボン酸エステルが生成する。また水とア
ルコール類、あるいけ水とフェノール類を併用する場合
は、カルボン酸とそのエステルの混合物が生成する。

これらの水、アルコール類もしくけフェノール類を纏め
ると下記の一般式（１１１で表わすことが出来る。

Ｒ３−ＯＨ［釦 式中、Ｒ１は水素　アルキル基または了り−ル基を表わ
す。

アルキル基とけ炭素数１〜１０の鎖状、分枝状あるいは
環状のものが好ましく、例えばメチル、エチル、フロビ
ル、ブチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシ
ル、ヘプチル、オクチル、シクロオクチル、ノニルまた
けデシル基等があげられる。アリール基としては炭素数
６〜１５のものが好ましく、例えばフェニル、トリル、
キシリル等があげられる。壕だこれらのアルキル基、ア
リール基は一つ以上の水酸基を有していても良い。

上記一般式［＋１１で表わされる化合物としては、例え
ば、水、メタノール、エタノール、プロパツール、ブタ
ノール、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、エ
チレンクリコール、フェノール、クレゾール、ｔ−ブチ
ルフェノール、カテコール等カあげられる。

（３）−酸化炭素 一酸化炭素は純粋なものまたはこれに窒素、飽　９− 和炭化水素等反応に関与しない不活性ガスを含むものが
使用される。また−酸化炭素源として工業的に安価にか
つ大量に得られる水性ガスを使用することも可能である
。

（４）パラジウム触媒 本発明で使用されるパラジウム触媒は、パラジウムが０
価から２価のパラジウム錯体で、ハロケン族原子、３価
のリン化合物、π−アリル基、アミン、ニトリル、オキ
シム、オレフィンあるいは一酸化炭素等を配位子として
含有しているものが有効である。具体例としてはビスト
リフェニルホスフィンジクロロパラジウム、ビストリブ
チルホスフィンジクロロパラジウム、ビストリシクロへ
キシルホスフィンジクロロパラジウム、π−アリルトリ
フェニルホスフィンクロロパラジウム、トリフェニルホ
スフィンピペリジンジクロロパラジウム、ビスベンゾニ
トリルジクロロパラジウム、ビスシクロへキシルオキシ
ムジクロロパラジウム、１．５．９−シクロドデカトリ
エン−ジクロロパラジウム、ビストリフェニルホスフィ
ンジカルボニル１０− パラジウム、ビストリフェニルホスフィンパラジウムア
セテート、ビストリフェニルホスフィンパラジウムシナ
イトレート、ビストリフェニルホスフィンパラジウムサ
ルフェート、テトラキストリフェニルホスフィンパラジ
ウム等を挙げることができる。

また、反応系に於て上記のパラジウム錯体を形成しうる
化合物を用いることもできる。即ち、パラジウム塩例え
ば酸化パラジウム、硫酸パラジウム、塩化パラジウムと
配位子となりつる化合物即ちホスフィン、ニトリル、ア
リル化合物、アミン、オキシム、オレフィンあるいけ一
酸化炭素等を同時に反応系に存在させる方法である。ホ
スフイントシてハ、例えばトリフェニルホスフィン、ト
リトリルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリシク
ロヘキシルホスフィン、トリエチルホスフィン等、ニト
リルとしては例えばベンゾニトリル、アクリロニトリル
、プロピオニトリル、ベンジルニトリル、アリル化合物
としては例えばアリルクロライド、アリルアルコール等
、アミンとしてけ例えばベンジルアミン、ピリジン、ピ
ペラジン、トリーｎ−ブチルアミン等、オキシムとして
はシクロヘキシルオキシム、アセトオキシム、ベンズア
ルドオキシム等、オレフィンとしてけ１，５−シクロオ
クタジエン、１，５，９−シクロドデカトリエン等が挙
げられる。

（５）酸性化合物 本発明方法においては、反応連間を高めるため、助触媒
として酸性化合物を加えて反応を実施することが可能で
ある。酸性化合物とは、ノ・ロゲン化水素、硫酸、リン
酸、ホウ酸などの無機酸およびｐ−）ルエンスルホン酸
、メタンスルホン酸、酢酸などの有機酸である。特に好
ましい酸性化合物は・・ロゲン化水素であ妙塩化水素が
特に好ましい。

また硫（Ｌｐ−）ルエンスルホン酸ナトハロゲン原子を
含まない酸性化合物を使用する場合には、塩化ナトリウ
ム、塩化カリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化カリウムな
どの金属ノ・ロゲン化物を加えることが好ましい。

（６）溶媒 本発明は溶媒があってもなくても実施することが可能で
ある。溶媒を使用する場合にけ、ヘキサン、ヘプタン、
ベンゼン、トルエン４Ｌｌｊキシレン等の炭化水素類、
テトラハイドロフラン、ジオキサンもしくけジメトキシ
エタン等のエーテル類、酢酸もしくけプロピオン酸等の
有機カルボン酸類、アセトン、メチルエチルケトン、メ
チルイソブチルケトンもしくはアセトフェノン等のケト
ン類またけγ−ブチロラクトンもしくけ酢酸エチル等の
エステル類があげられる。なおチオフェンメタノール誘
導体、−酸化炭素および水からカルボン酸を製造する場
合には、親水性の溶媒であるテトラハイドロフラン、ジ
オキサン、アセトン、酢酸などを使用することが有利で
ある。またチオフェンメタノール誘導体、−酸化炭素お
よびアルコールまたはフェノール類カラカルボン酸エス
テルを製造する場合には、アセトン、メチルエチルケト
ン、アセトフェノンなどのケトン類を使用することが有
利である。

１３− （７）使用量 上記反応物質の使用量は以下の通りである。

１）水、アルコール類、フェノール類および溶媒 チオフェンメタノール誘導体もしくけその誘導体と水と
の反応では、水の量を多くしすぎると溶媒の必要量も増
加するため、好ましくない。従ってチオフェンメタノー
ルもしくけその誘導体１モルに対して０．１〜１０倍モ
ル好ましくは０゜５〜５倍モルの水が使用される。この
組成のチオフェンメタノールもしくけその誘導体−水混
合物を十分混合させるためには溶媒を使用した方が好ま
しい。その量は前記の混合物に対して容量で０．５〜２
０倍好ましくけ１〜５倍である。

アルコール類またはフェノール類とチオフェンメタノー
ルもしくけその誘導体の割合は以下の通りである。反応
を完結させるためには、チオフェンメタノールもしくけ
その誘導体に対して等モル以上のアルコール類または１
４− フェノール類が必要であるが通常１〜６倍モル好ましく
け１．１〜４倍モルが使用される。

溶媒を使用する場合はチオフェンメタノールもしくけそ
の誘導体とアルコール類またはフェノール類の混合物に
対して容量で０．５〜２０倍、好オしくけ１〜５倍の溶
媒を使用することが出来る。

２）パラジウム触媒 使用量は、要求される反応速度により異るが、多量に過
ぎても有利でない。通常はパラジウム錯体及びパラジウ
ム錯体となりうるパラジウム化合物をチオフェンメタノ
ールもしくはその誘導体１モルに対して１０−４〜１モ
ル、好ましくけ１Ｏ−３〜１０−１モル使用するのが適
当である。パラジウム化合物を使用する場合に同時に添
加する配位子となりうる化合物はパラジウム化合物１モ
ルに対して０．８〜１０モル、好ましくは１〜５モル使
用するのが適当である。

３）酸性化合物 ハロゲンを含有するあるいけ含有しない酸性化合物の使
用量は、要求される反応速度により異なるが、多量にす
ぎても有利でなく通常はパラジウム原子１モルに対して
１〜５０倍モル好オしくけ１０〜４０倍モルである。

ハロゲンを含有しない酸性化合物と共に用いる金属ハロ
ゲン化物の量はノ（ラジウム原子１モルに対して１〜５
０倍モル好ましくＦｉｉ。

〜４０倍モルが適当である。

（８）反応条件 （９）チオフェン酢酸もしくけその誘導体以上述べたよ
うな本発明方法によって得られるチオフェン酢酸もしく
けその誘導体は下記の一般式（Ｉｌｌｌによって表わす
ことが出来る。

〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３け前記と同じ童味を表わ
す。〕 このようなチオフェン酢酸もしくはその誘導体としては
、例えば２−チオフェン酢酸、２−チオフェン酢酸エチ
ル、３−チオフェン酢酸、３−チオフェン酢酸イソプロ
ピル、３−メチル−２−チオフェン酢酸、５−フェニル
−２−チオフェン酢酸、５−メトキシ−３−チオフェン
酢酸または５−クロル−２−チオフェン酢酸メチルなど
のチオフェン酢酸類やα−（２−チェニル）プロピオン
酸、α−（２−チェニル）プロピオン酸イソプロピル、
α−（３−チェニル）フロピオン酸、α−（２−チェニ
ル）吉草１１エチル、α−（ａ　−メチル−２−チェニ
ル）フロピオン酸、α−（ｓ　−フェニル−２−チェニ
ル）フロピオン酸メチル、α−〔５−（４−フルオロフ
ェノキシ）−２−チェニル〕プロピオンＭ４ｆｃＦｉα
−〔５−りｏルー２１７− −チエニル）吉草酸などが挙げられる。

次に実験例をあげて本発明を具体的に説明する。

実施例１ ハステロイＣ製１００ＣＨのオートクレーブに２−チオ
フェンメタノール５．Ｏｆ　（４３，８ｍｍｏｌ　）、
水１．６９　（８８，９ｍｍｏｔ）、ビストリフェニル
ホスフィンジクロロパラジウム０．１５４　ｙ　（０，
２２ｍｍｏｔ）、濃塩酸０．４６９　（４，５４ｍｍｏ
ｔ）および溶媒としてジオキサン２１Ｆを入れ、−酸化
炭素圧力１２０匂／−１反応温度１１０℃で５．５時間
攪拌しながら反応させた。冷却後、−酸化炭素を抜き内
容物をとり出した。溶媒を減圧留去した後、１０チＮａ
ＯＨ２５−を加え水層を分離した後、塩酸酸性とし、析
出した有機物をエーテル抽出した。エーテル層を水洗し
、硫酸マグネシウムで乾燥した後、エーテルを減圧留去
して得られた粗結晶を水から再結晶して、２−チオフェ
ン酢酸５．３２を得た。融点６３〜６５℃（収率８５．
１　％　）実施例２ ハステロイＣ製１００ＣＣのオートクレーブに２１８− −チオフェンメタノール５．Ｏｆ　（４３，８ｍｍｏＬ
　）、エチルアルコール４．Ｏｆ　（８８，９ｍｍｏｔ
）　、ビストリフェニルホスフィンジクロロパラジウム
０．１０５２（ｏ、１ｓ　ｍｍｏｔ）、濃塩酸ｏ、３５
ｙ　（３，４ｓ　ｍｍｏｔ）および溶媒としてメチルエ
チルケトン２０２を入れ、−酸化炭素圧力１２０　Ｋｇ
／ｃＪ、反応温度１１０℃で６時間攪拌しながら反応さ
せた。冷却後、−酸化炭素を抜き内容物を取り出した。

飽和ＮａＨＣＯｑ水つづいて飽和ＮａＣ１水で中和洗滌
した後、有機層からメチルエチルケトンを減圧留去した
。残渣から減圧蒸留により２−チオフェン酢酸エチル５
．４９を得た。沸点１２５〜１３０℃／２５■Ｈｇ（収
率７２．５　％　） 実施例３〜１０ 実施例１および実施例２に準じて反応を行った結果を表
−１に示した。

（以下余白） 特許出願人　　三菱油化株式会社 代理人　弁理士、古　、川　秀　料 量　同　長谷正久 一２２＝ ７８７−

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. チオフェンメタノールもしくはその誘導体と一酸化炭素
   と水、アルコール類もしくはフェノール類とを、パラジ
   ウム触媒の存在下に反応させることを特徴とするチオフ
   ェン酢酸もしくはその誘導体を製造する方法・