JPS5973546A - プロピルアミン誘導体及びその製造方法，並びに該誘導体を含有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （従来技術） フランス特許出願第２．１４８．００１号〔並びに対応
するカナダ特許出願第９７５，３７５号、ベルギー特許
出願第７８６，４５０号及び英国特許出願第１、３４３
．５２７号〕明細書はある種の２−（アリール、アラル
キニル又はアラルキル）−３−（アリール又ハアルキル
）−オキシブｄビルアミン化合物に向けられている。こ
れらの化合物は心臓血管系に対する作用を有する。この
明細書の例６０には２−ベンジル−３−７エノキシーＮ
、Ｎ−ジエチル−プロピルアミンの構造を有することが
示されている。フランス特許出願第２．１４８．００１
号の例６０の方法の追試において、この生成物は、本質
上、記載された構造を有しない化合物から成ることが見
出された。記載された構造とは異シ、この化合物１ｄ３
−フェノキシメチル−３−フェニル−Ｎ、Ｎ−ジエチル
−プロピルアミンの構造を有する。

（発明の構成） この発明は、次の一般式（Ｉ）、 （式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素又は低級アルキル
であシ、あるいはＲ１及びＲ２は窒素原子と共に一緒に
なってピペリジノもしくはピロリジノを構成し、又はＮ
Ｈ，Ｎ−低級アルキル、０も１．＜はＳを含有する５員
もしくは６員飽和複素環を構成Ｌ　：　Ｒ３は水素、低
級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオ
ロメチルであυ；Ａｒは低級アルキル、低級アルコキシ
、低級アルケニルオキシ、低級アルキニルオキシ、低級
アルキルメルカプト、低級アルキルスルフィニル、低級
アルキルスルホニル、ハロゲン及びトリフルオロメチル
から成る群から選ばれた１〜３個の置換基によシ置換さ
れている場合があるフェニル、又は１個の低級アルキレ
ンジオキシによ多置換されたフェニルであり：Ｘは酸素
原子、硫黄原子又はＮ−低級アルキルであり；そしてｎ
は整数１．２又は３である、） で表わされる化合物、その酸付加塩、特に医薬として許
容される酸付加塩、そのＮ−オキシド、及びそのＮ−低
級アルキル又はＮ−ベンジル第四級塩〔但し、Ｒ１及び
Ｒ２がそれぞれエチルであムＲ３が水素であＦ）、Ａｒ
がフェニルであシ、Ｘが酸素でアシ、そしてｎが３であ
る式（１）の化合物、及びその塩を除く〕、並びにその
製造方法、前記の化合物を含有する医薬、及びその医療
における使用に関する＠ （構成の具体的な説明） この発明は特に、Ｒ４及びＲ２がそれぞれ水素又は低級
アルキルであり、あるいはＲ１及びＲ２が隣接窒素原子
と共に一緒になってピペリジノもしくはピロリジノを構
成し、又はＮＨ，Ｎ−低級アルキル、０もしくはＳを含
有する５員もしくは６員飽和複素環を構成し：穐が水素
、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はトリフ
ルオロメチルであり；Ａｒが低級アルキル、低級アルコ
キシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキニルオキシ、
低級アルキルメルカプト、低級アルキルスルフィニル、
低級アルキルスルホニル、ハロゲン及ヒトリフルオロメ
チルから成る群から選ばれた１〜３個の置換基によ多置
換されている場合があるフェニル、又は１個の低級アル
キレンジオキシにより置換されたフェニルでｓｂ：ｘが
硫黄原子又はＮ−低級アルキルであシ；そしてｎは整数
１，２又、は３である一般式（Ｉ）の化合物、その酸付
加塩、特にその医薬として許容される酸付加塩、そのＮ
−オキシド、及びそのＮ−低級アルキル又はＮ−ベンジ
ル第四級塩に関する。

Ｒ４及びＲ２がそれぞれ独立に水素又は低級アルキルで
あり、あるいはＲ１及びＲ２が隣接窒素原子と共に一緒
になってピロリジノもしくはピペリジノを構成し；そし
てＲ５、Ａｒ及びＸが前記の意味を有する一般式（，１
）の化合物、その酸付加塩、特にその医薬として許容さ
れる塩〔但し、Ｒ１及びＲ２がそれぞれエチルであ、’
）、Ｒ５が水素であシ、Ａｒがフェニルであシ、Ｘが酸
素であシ、そしてｎが３である式（Ｉ）の化合物、及び
その塩を除く〕が好ましい。

前記の好ましい化合物の例として、Ｒ１及びＲ２がそれ
ぞれ独立に水素、メチル又はエチルであシ；Ｒ３が水素
、塩素又はトリフルオロメチルであシ；ロメチルから成
る群から選ばれた１個もしくは２個の置換基によ多置換
されているフェニル基、又は１個のメチレンジオキシに
よ多置換されたフェニル基であシ；そしてＸがＯ又はＳ
である一般式（Ｉ）の化合物、その酸付加塩、特に医薬
として許容される塩〔但し、Ｒ１及びＲ２がそれぞれエ
チルであシ、Ｒ３が水素であシ、Ａｒがフェニルであシ
、Ｘが酸素であシ、そしてｎが３である式（１）の化合
物、及びその塩を除く〕を挙げることができる。

Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立に水素又は低級アルキルで
あシ、あるいはＲ１及びＲ２が隣接窒素原子と共に一緒
になってピロリジノもしくはピペリジノを構成し、又は
洲、Ｎ−低級アルキル、０もしくはＳを含有する５員も
しくは６員飽和複素環を構成しＳＲ３が水素、低級アル
キル、低級アルコキシ、ハロゲン又ハトリフルオロメチ
ルであり；ｎが整数１又は２であシ；Ｘが酸素、硫黄又
はＮ−低級アルキルであシ：そしてＡｒが低級アルキル
、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキ
ニルオキシ、低級アルキルメルカプト、低級アル＊ｋ　
ス／ｌ／フィニル、低級アルキルスルホニル、ハロゲン
及びトリフルオロメチルから成る群から選ばれた１個も
しくは２個の置換基にょ多置換されたフェニル基又は１
個の低級アルキレンジオキシ基により置換されたフェニ
ル基である式（Ｉ）の化合物、及びその酸付加塩、特に
その医薬として許容される酸付加塩が特に好ましい。

この発明の特定の態様は特に、次の式（ＩＡ）、（式中
、Ｒ１及びＲ２は相互に独立に水素又は低級アルキルで
あり、あるいはＲ１及びＲ２は隣接窒素原子と共に一緒
になってピペリジノもしくはピロリジノを構成し、又は
Ｎｕ％　Ｎ−低級アルキル、０もしくはＳを含有する５
員もしくは６員飽和複素環を構成し；Ｒ５は水素、低級
アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又ハトリフルオロ
メチルであす；びトリフルオロメチルから成る群から選
ばれた１個もしくは２個の置換基によ多置換されたフェ
ニル基、又は１個の低級アルキレンジオキシによυ置換
されたフェニルであシ；そしてＸはＯ又はＳである、） で表わされる化合物、その酸付加塩、特にその医薬とし
て許容される塩、そのＮ−オキシド、及びＮ−低級アル
キル又はＮ−ベンジル第四級塩に関する。

Ｒ１及びＲ２が相互に独立に水素又は低級アルキルであ
シ、あるいはＲ１及びＲ２が隣接窒素原子と共に一緒に
なってピロリジノ又はピペリジノを構成し；そしてＲ５
、Ａｒ及びＸが前記の意味を有する式（ＩＡ）の化合物
、その酸付加塩、特にその医薬として許容される塩が好
ましい。

Ｒ１及びＲ２が相互に独立に水素又は低級アルキルであ
シ、あるいはＲ１及びＲ２が隣接窒素原子と共に一緒に
なってピペリジノを構成し；Ｒ３が水素、ハロゲン又は
トリフルオロメチルであ、ｊ：Ａｒが低級アルキル、低
級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキルメ
ルカプト、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルス
ルホニル、ハロゲン及びトリフルオロメチルから成る群
から選ばれた１個もしくは２個の同一のも］−＜は異な
る置換基によ多置換されているフェニル、又は１個の低
級アルキレンジオキシによ多置換されたフェニルであシ
；Ｘは酸素原子又は硫黄原子である式ＣＩＡ）の化合物
、及びその酸付加塩、特にその医薬として許容される塩
が特に好ましい。

前記の好ましい化合物の例として、Ｒ１及びＲ２が相互
に独立に水素、メチル又はエチルで１り：Ｒ３が水素、
塩素又はトリフルオロメチルであり；Ａｒが、メチル、
メトキシ、アリルオキシ、メチルメルカゾト、メチルス
ルフィニル、塩素、臭素及びトリフルオロメチルから成
る群から選ばれた１個もしくは２個の置換基により置換
されたフェニル、又は１個のメチレンジオキシによ多置
換されたフェニルであり；そしてＸが酸素又は硫黄であ
る一般式ＣＩＡ）の化合物、その酸付加塩、特に医薬と
して許容される塩を挙げることができる。

次の式（ＩＢ）、 （式中、Ｒ１及びＲ２は相互に独立に水素又は低級アル
キルで６！Ｄ：Ｒ３は水素、ハロゲン又はトリフルオロ
メチルであシ；そしてＡｒは低級アルキル、低級アルコ
キシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキルメルカプト
、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル
、ハロゲン及びトリフルオロメチルから成る群から選ば
れた１個又は２個の同一の又は異なる置換基により置換
されたフェニル基である、） で表わされる化合物、及びその酸付加塩、特にその医薬
として許容される塩が特に重要である。

Ｒ４が水素又は炭素原子数１〜４個のアルキル基であシ
；Ｒ２が炭素原子数１〜４個のアルキルであシＳＲ，が
水素又は塩素であシ；そしてＡｒが、それぞれ炭素原子
数１〜４個のアルキル、アルコキシもしくはアルキルメ
ルカプト、塩素、又はトリフルオロメチルによシー置換
されたフェニルである式（ＩＢ）の化合物、及びその酸
付加塩、特にその医薬として許容される塩が特に好まし
い。

前記以外の好ましい化合物は、Ｒ４が水素であシ；Ｒ２
が炭素原子数１〜４個のアルキルであｊＵ：Ｒ３が水素
又は塩素であ’）　：　Ａｒがそれぞれ炭素原子数１〜
４個のアルキル、アルコキシもしくはアルキルメルカプ
ト、塩素、又はトリフルオロメチルにょシー置換された
フェニルである式（ＩＢ）の化合物、及びその酸付加塩
、特にその医薬として許容される塩である。

特に、Ａｔが、フェニル環の３−位及び／又は４−位に
おいて前記の置換基によね−又は二置換されているフェ
ニルである式（ＩＢ）の化合物が好ましい。

前記の好ましい化合物の例として、Ｒ１が水素又はメチ
ルであシ；Ｒ２がメチルでありＳＲ３が水素、又は３−
位もしくは４−位の塩素でありｔそしてＡｒが、メトキ
シ、メチル、メチルチオ、塩素又はトリフルオロメチル
により一置換されたフェニルである式（ＩＢ）の化合物
、及びその酸付加塩、特に医薬として許容される塩を挙
げることができる。

これらの化合物のうち、Ａｒが３−位又は４−位におい
て、好ましくは４−位において、メトキシ、メチルチオ
又はトリフルオロメチルにより置換されたフェニルであ
る化合物、及びその酸付加塩、特にその医薬として許容
される塩がさらに好ましい。

特に好ましい化合物群は、Ｒ１が水素又はメチルであｊ
５：Ｒ２がメチルでありＳＲ，が水素、低級アルキル、
低級アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルであ
シ：ｎが整数１又は２であシ；Ｘが酸素であυ：そして
Ａｒが非置換フェニルである式（１）の化合物、及びそ
の酸付加塩、特にその医薬として許容される塩である。

この明細書において使用する一般的定義は、この発明に
関する限ｐ次の意味を有する。

この明細書において、有機基又は化合物について使用す
る「低級ｊなる語は、炭素原子数が７個以下、好ましく
は４個以下、特に１個又は２個の基又は化合物を意味す
る。

低級アルキル基は、好ましくは１〜４個の炭素原子を含
有し、そして例えばエチル、プロピル、ブチル、又は特
にメチルである。

低級アルコキシは、好ましくはエトキシ、プロ４キシ、
イソプロポキシ、又は特にメトキシである。

低級アルキルチオは、好ましくはエチルチオ、プロピル
チオ、又は好ましくはメチルチオである。

低級アルキルスルフィニルは、好ましくはエチルスルフ
ィニル、プロピルスルフィニル、又ハ特ニメチルスルフ
ィニルでアル。

低級アルキルスルホニルは、好ましくはエチルスルホニ
ル、フロビルスルホニル、又ハ特にメチルスルホニルで
おる。

アルケニル基それ自体、又は例えばアルケニルオキシ中
のアルケニルは、直鎖又は分枝鎖のアルケニル、好まし
くは炭素原子数７個以下、特に４個以下のアルケニルで
あって、例えば２−プロペニル（アリル）、２−７”テ
ニル、２−メチル−２−７’ロペニル又は２−メチル−
２−ブテニルでおる。

アルキニル基それ自体又は例えばアルキニルオキシ中の
アルキニルは、直鎖又は分枝鎖アルキニル、好ましくは
炭素原子数７個以下、特に４個以下のアルキニルであり
、例えば２−プロピニル（プロパルギル）、２−−７”
テニル又は２−ペンチニルである。

ハロゲンは好ましくは塩素であるが、さらに臭素、ヨウ
素又は弗素であってもよい。

式（Ｉ）において、Ｒ４及びＲ２が、これらが結合して
いる隣接窒素原子と共に一緒になって５員又は６員飽和
複素環を構成する場合、これらはさらに他の異原子を含
有していてもよく又は含有していなくてもよい。他の異
原子を含有しない５員又は６員飽和複素環は好ましくは
ピロリジノ又はビ啄すジノである。追加の異原子を含有
する５員又は６員飽和複素環には、追加の異（ペテロ）
基がＮＨ。

Ｎ−低級アルキル、０又はＳである複素環が含まれる。

これらの代表的な環は、好ましくはピラゾリジノ、イソ
オキサシリジノ、及び特にモルホリノ、チオモルホリノ
、ピペラジノ又はＮ−低級アルキル−ピペラジノである
。

式（１）の前記の化合物は酸付加塩を形成し、この塩は
、好ましくは医薬として許容される無機酸又は有機酸と
の塩、例えば強鉱酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば
塩酸もしくは臭化水素酸：硫酸、燐酸、硝酸もしくは過
塩素酸；脂肪族もしくは芳香族のカルがン酸もしくはス
ルホン酸、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸
、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸
、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、フェ
ニル酢酸、安息香酸、４−アミノ安息香酸、アンスラニ
ル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、サリチル基、４−アミ
ノサリチル酸、パモ酸、ニコチン酸；メタンスルホン識
、エタンスルホン酸、ヒドロキシェタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレ
ンスルホン酸、スルファニル酸、シクロへキシルスルフ
ァミン酸；又ハアスコルビン酸との塩である。

酸付加塩、例えば他の強無機又は有機酸、例えば過塩素
酸又はピクリン酸との塩も又、式（１）の化合物の分離
、精製及び特徴付けの際に使用することができる。

この発明の化合物は、価値ある薬理学的性質、例えば特
に中枢神経に対する調節作用、特に抗抑うつ作用に向け
られる効果を有する。この効果は特に脳神経細胞による
セレトニン（５−ヒドロキシ）　ＩＪブタミン又は５−
ＨＴ）吸収を選択的に阻害することによシ生ずる。この
発明の化合物は又、ノルエピネプリン（ＮＥ　）の二−
−ロナル吸収をも阻害する。

前記の性質は試験管内試験によシ、又は試験体として好
ましくは哺乳動物、例えばマウス、ラット、モルモット
、家兎もしくはサルを用いる生体内動物実験により証明
することができる。前記の化合物は、上記の動物に経腸
的にもしくは非経口的に、好ましくは経口的に、又は皮
下投与によυ、静脈内投与によりもしくは腹腔内投与に
より、例えばゼラチンカッセルによシ、又は澱粉含有懸
濁液、もしくは水性溶液及び懸濁液の形で投与すること
ができる。投与量は、約０．１〜］、　ＯＯｍ９Ａ９／
日、好ましくは１〜５０ｍ９Ａ／日、特に約５〜３０ｍ
？ＡＣ９／日とすることができる。

潜在的抗抑うつ作用を生じさせるセロトニン（５−ＨＴ
）吸収阻害は、試験管内において、ラットの中脳のシナ
シトシーム（ｓｙｎａｐｔｏｓｏｍｅ）を用いて容易に
測定することができる。

ラットの中脳領域からシナブトシームを調製し、そして
′ゞウマン（Ｂａｕｍａｎｎ）及びマイドル（Ｍａｉｔ
ｒａ）、Ｎａｕｎｙｎ−８ｃｈｍｉｓｄｅｂｅｒｇ’ｓ
　Ａｒｃｈ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、３００　＋３１　、
（１９７７）の方法によシ５Ｈ−５−ＨＴ−吸収を測定
する。インキュベーション媒体中の５−ＨＴ濃度を２．
５　Ｘ　１０−９Ｍとし、そして１０分間イｌ靭ページ
冒ンを行なう。セロトニン吸収を５０チ阻害するこの発
明の化合物の濃度、すなわ、ちＩＣ５゜値を測定する。

例えば、この発明の化合物としてＮ、Ｎ−ジメチＡ／　
−２−ヘンシル−３−（４−メチルチオフェノキシ）−
プロビルアミンオキサレー）、Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−
ベンジル−３−（４−）リフルオロメチルフェノキシ）
−プロピルアミンオキサレート、及びＮ−メチル−２−
ベンジル−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）
−プロピルアミンオキサレートを挙げることができ、こ
れらはそレソレ約３　Ｘ　１０−８Ｍ、１．５　Ｘ　１
０−８Ｍ、及ヒ１×１０−８Ｍの工Ｃ５ｏ値をもってラ
ットの中脳のシナブトシームへの’Ｈ−５−ＨＴ吸収を
阻害する。

ノルエビネプリン（ＮＥ）吸収の阻害は、ラットの中脳
のシナブトシームを用いる試験管内試験により容易に測
定することができる。

ラットの中脳領域からシナブトシームを調製し、そして
バウマン及びマイドルｒ　Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｌｅ
ｄｅｂａｒｇ’５Ａｒｃｈ、Ｐｈａｒｍａｅｏｌ　、３
００　＋３１（１９７７）の方法によシ’Ｈ−ＮＥ−吸
収を測定する。インキュベーション媒体中のＮＥ濃度を
Ｉ　Ｘ　１０−８Ｍとし、そしてインキ−ページ目ンを
２０分間行なう。ノルエビネデリン吸収を５０ｑ６阻害
する新規化合物の濃度、すなわち工Ｃ５ｏ値を測定する
。

例えば、この発明の化合物としてＮ、Ｎ−ジメチル−２
−ベンジル−３−（４−メチルチオフェノキシ）−プロ
ビルアミンオキサレー）、Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−ベン
ジル−３−（４〜トリフルオロメチルフエノキシ）−プ
ロピルアミンオキサレート、及びＮ−メチル−２−ベン
ジル−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−ゾ
ロピルアミンオキサレートを挙げることができ、これら
はそれぞれ約５Ｘ１０−７Ｍ％　３Ｘ１０−６Ｍ、及ヒ
２×１０−６ＭのＩＣ５ｏ値をもってラットの中脳のシ
ナシトシームへの５Ｈ−ＮＥ吸収を阻害する。

セロトニン（５−ｔ（Ｔ）吸収阻害は又、この発明の化
合物により予備処理したラットにおいても測定すること
ができる。

例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−ベンジル−３−（４−
メチルチオフェノキシ）−ゾロピルアミンオキサレート
、及びＮ、Ｎ−ジメチル−２−ベンジル−３−（４−）
リフルオロメチルフェノキシ）−プロピルアミンオキサ
レートは、３０　ｒｔｕ；ｔ７ｋｇの経口投与において
、それぞれ約８０％及び６０％の３Ｈ−５■Ｔｅ、収阻
害を示す。Ｎ−メチル−２−ベンジル−３−（４−）リ
フルオロメチルフェノキシ）−ゾロピルアミンオキサレ
ートは、１ｏ１ｎＶｋｇの経口投与において、約５０％
の’Ｈ−ＨＴ吸収阻害を示すＯ この発明のセロトニン吸収阻害性又は七ロトニン活性化
能は、家兎におけるレセルピン誘導下垂の反転（すなわ
ち眼瞼の筆線）にょシ測定される抗抑うつ性を示す。

家兎に２　ｍ９７に９のレセルピンを静脈内注射し、９
０分彼に、０．２％薬剤溶液をＪペゾウレ（Ｍｌｚｏｏ
ｌｅ）等、　Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　、　８　、３　
、２６９〜２８５（１９７７）の方法により耳の静脈に
注入する。眼瞼の全開をレセルピン誘導下垂の反転の示
標とする。レセルピン処理した家兎における眼瞼の全開
を誘導する試験化合物の平均投与量として結果を示す。

例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−ベンジル−３−（４−
メチルチオフェノキシ）−プロピルアミンオキサレート
、Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−ベンジル−３−（４−）リフ
ルオロメチルフェノキシ）−プロピルアミンオキサレー
ト、及びＮ−メチル−２−ベンジル−３−（４−トリフ
ルオロメチルフェノキシ）−プロピルアミンオキサレー
トは、それぞれ約７．７　ｍ９７ｋｇ　、１２．６１％
ｌ／ｋｙ、及び１２．９ｗｖｋｇ（ｉり静脈内投与にお
いて上記の効果を生じさせる。

以下余白 この発明の化合物は又、ラットの脳において、３−ヒド
ロキシ−４−メチル−α−エチルフェネチルアミン（Ｈ
７５／１２）のセロトニン枯渇作用を阻害する。試験は
実質上カールソン（Ｃａｒｌｍｓｏｎ）　ｈコロデ４　
（Ｃｏｒｒｏｄｉ　）、フクセ（Ｆｕｘｅ）及びホクフ
ェルト（Ｈｏｅｋｆｅｌｔ）、Ｅｕｒｏｐ、　Ｐｈａｒ
ｍａｅｏｌ、　５　＋３５７、（１９６９）　　に記載
されている方法により行う。

Ｈ７５／１２（２５へ／ｋｇ皮下投与）の投与の３０分
前に試験仕合物を経口投与し、そしてその４時間後に動
物を殺す。すぐに脳を摘出し、上記のようにしてセロト
ニン含量を測定し、そして化合物のＥＤ５ｏを測定する
。

この発明の化合物のＨ７５／１２セロトニン枯渇作用阻
害能は、そのセロ）二ン吸収阻害能を間接的に示すもの
である。

例えば、この発明の化合物のセロトニン吸収阻害能であ
る上記Ｈ７５／１２試験におけるＥＤ５ｏ値は、Ｎ、Ｎ
−ジメチル−２−（３−クロロベンジル’）−３−（４
−メチルチオフェノキシ）−プロピルアミンオキサレー
ト、及びＮ−メチル−２−ベンジル−３−（４−）リフ
ルオロメチルフェノキシ）−ゾロピルアミンオキサレー
トについてはそれぞれ約１．４　ｍｑ／ｋｔｐ、及び１
．８　ｍｙ／ｋｙ　Ｐ、　０゜（経口投与）である。Ｎ
、Ｎ−ジメチル−２−ベンジル−３−（４−メチルチオ
フェノキシ）−プロピルアミンオキサレート及びＮ、Ｎ
−ジメチル−２−ベンジル−３−（４−）リフルオロメ
チルフェノキシ）′ｆゾロピルアミンオキサレートＥＤ
５ｏはそれぞれ約２．３　ｍｙ／ｋｙ　ｐ　、ｏ　、及
び４．５１ｎｑ／に９　ｐ　、ｏ　テロ　ル。

従ってこの発明の化合物は、精神疾患、特にうつ病の治
療のために単独で又は組合わせて咄乳動ｉに投与する場
合に特に有用である。

この発明の化合物はさらに、脳セロトニン変調に反応す
る他の中枢神経系疾患、例えば脳機能不良、善餓、不安
、精神***病及び痴呆の治療にも有用であろう。これら
の化合物はさらに、鎮痛薬として、さらには他の有用な
生成物、特に薬理学的に活性な化合物を製造する場合の
中間体としても有用である。

この発明の弐〇）の化合物は、当業者にとってそれ自体
分類の方法により製造することができる。

特に、式（ＩＩの化合物は、 （ａｌ　　次の式（■） で表わされる化合物又はその酸付加塩を、次の式％式％
） （） 〔上記の式（旧及び（ＩＩＩ）中、Ｒ１、Ｒ２、■え５
、ｎ及びＡｒは前記の意味を有し、そしてＷ＆びＹの一
方はＸＨｌもしくけ金属塩の形における基ＸＨ（ここで
Ｘは前記の意味を有する）であり他方は反応性エステル
化形の基ＸＩ（であり、又はＮ、Ｎ−ニゲを換イン尿素
誘導体もしくはインチオ尿素誘導体として存在する。〕 で表わされる化合物と縮合せしめ：あるいは、（ｂｌ　
　次の式（ＩＶ）、 で表わされるアミン又はその酸付加」ｎを、次の式（） （式中、２は反応性エステル化形のヒドロキシ基と一緒
に水素を表わし、又はオキソ基を表わし、ぞしてＡｒ、
Ｘ、Ｒ３及びｎけ前記の意味を有する、）で表わされる
化合物と縮合せしめ；あるいけ、（ｃ）　　前記の式（
１）の化合物に構造的に類似し、そしてアミン窒素原子
に隣接する炭素原子に少なくとも１個のオキソ基が存在
する化合物を還元し；あるいは、 （ｃｌ）　　前記の式（１）の化合物に構造的に類似し
、そしてアミン基を含む分子の脂肪族部分に１個又は２
個の二重結合を有する化合物中の多重結合を飽和し：あ
るいは、 （ｅｌ　　次の式（■）、 （式中、Ｒ２、Ｒ５、Ｘ、　ｎ及びＡｒは前記の意味を
有し、そしてＲ６け了ミノ保護基である。）で表わされ
る化合物中のＲ６基を脱則してＲ１が水素である式（１
）の化合物を得；あるいは、（ｆｌ　　次の式（■１）
、 （式中、Ｔはシア）又はアジドメチルであり、そしてＲ
５、ｎ、Ｘ及びＡｒけ前記の意味を有する、）で表わさ
れる化合物を還元してＲ１及びＲ２がいずれも水素であ
る化合物を得；あるいは、（ｇ）　　次の式（ＶＩＩＡ
）、 で表わされる化合物音、次の式（ＶＩＩＢ）、〔上記式
（■Ａ）及び（■Ｂ）中、基Ｍ及びＱの一方は脱離基で
ありそして他方が金属又はハロ金属基であり、そしてＡ
ｒ　、　Ｘ、　Ｒ，〜Ｒ３及びｎ　（ｃｌ前記の意味を
有する、〕 で表わされる化合物と縮合せしめ：所望により、これら
すべての方法において障害になる基を一時に保護し、そ
して得られた式（１）の化合物を分離し、そして／又は
所望により、得られた式（Ｉ）の化合物をこの発明の他
の化合物に転換し、そして／又は所望により、得られた
遊離化合物を塩に、もしくは得られた塩を遊離化合物に
もしくは他の塩に転換し、そして／又は所望により、得
られた異性体もしくはラセミ体の混合物を個々の異性体
もしくはラセミ体に分離し、そして／又は所望により、
得られたラセミ体を光学対掌体に分割することを特徴と
する方法により製造することができる。

方法（ａ）の縮合は下記のようにして行う。基ＸＨはヒ
ドロキシル基又はメルカプト（チオール）基である。こ
の基の金属塩形は好ましくはアルカリ金属（例えばカリ
ウム、リチウム、もしくけ特にす）　１１ウム）から誘
導され、又はメルカプトの場合にはさらに一価もしくは
二価の銅からも誘導される。

方法（ａ）の縮合は、カルボジイミドから誘導さｈる反
応性官能化ヒドロキシル基又はチオール基を用いること
により有利に行われ、この基はＮ　、　Ｎ’−二置換イ
ン尿素（又はインチオ尿素）の０−（又ＦｉＳ−）誘導
体として示すことができ、そして次の特性基、 （式中、Ｘは前記の意味を有し、そしてａ及びｂハ置換
されている場合があるヒドロカルビル基、例えば特にシ
クロヘキシル基でアル、）を有する。有利には、このタ
イプの反応性エステルは、エステル化剤、特にカルボジ
イミドのＮ、Ｎ’−二置換銹導体、例えば特にＮ　、　
Ｎ’−ジシクロヘキシルカルがジイミドと、式（ＩＩ）
及び（ＩＩＩ）　（ここで、Ｗ及びＹはいずれもそれぞ
れ遊離ヒドロキシル基又げチオール基の形で存在する）
との混合物を加熱することにより、その場で生成せしめ
、そして反応せしめる。他の方法においては、出発物質
の一方を、有利には５０℃〜２００℃の温度範囲におい
て、好１しくけ塩化第一銅の存在下で、Ｎ、Ｎ’−置換
力ルデジイミドと反応せしめることによりイソ原案誘導
体又はイソチオ尿素誘導体を生成せしめる。次に第２の
出発物質を加え、そして加熱を続けることにより生成物
を生成せしめる。

方法（ａ）の縮合は又、さらにありふれた方法に従って
行うこともできる。この場合、反応性エステル化形の基
層は、好ましくは、それぞれヒドロキシル基又はチオー
ル基が強有機酸例えば脂肪スルホン酸もしくは芳香族ス
ルホン酸（例えば、低級アルカンスルホン酸、特にメタ
ンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸及びエタ
ンスルホン酸、もしくは了り−ルスルホン酸、特にベン
ゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホンｉ’Ｌｐ−７”
ロモベンゼンスルホン酸及びｐ−ニトロベンゼンスルホ
ン酸）、又は強無機酸、例えば特に硫酸もしくはハロケ
９ン化水素酸、例えば臭化水素酸、ヨウ化水素酸もしく
は好ましくは塩酸、そして残基Ａｒに結合している場合
には最も好ましくけ弗化水素酸によりエステル化されて
いる基である。Ｗ又はＹが特にハロダン化水素により反
応性エステル化された基■である場合には、この基は、
事実、対応するハロゲン原子、例えば臭素、ヨウ素、も
しくけ好ましくは塩素、又は特に残基Ａｒに結合した弗
累原子である。

Ｙがハロケゞン、特に弗素である出発物質ＡｒＹの場合
、活性化基１例えばトリフルオロメチル基、アルギルス
ルホニル基又ハアルキルスルフィニル基はハロゲン原子
に対してオルト又はパラ位に位置していることが好まし
い。特に適当な出発物；質はｐ−フルオロペンゾトリフ
ルオリド（ｐ−）リフルオロメチル−フルオロベンゼン
）でアル。方法（ａ）の縮合を上記のようにして行う場
合、約（）°Ｃ〜反応混合物の沸点、好１しくに室温〜
約１００℃の範囲の温度を用いる。反応は、反応体に関
して不活性な溶剤、例えば特に非環式エーテル又は環式
エーテル（例えばジエチルエーテル、１．２−ジメトキ
シエタン、ジオキサン又はテトラヒドロフラン）、及び
特に、低分子量第三アミン（例えばＮ、Ｎ−ジメ千ルホ
ルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチル了セト了ミド、Ｎ−メチ
ルピロリドン、Ｎ−エチルピペリドン及びヘキサメチル
燐酸トリアミド）の存在下において行うのが有利である
。縮合の過程で強酸が遊離する場合には、これを、酸結
合剤、例えばアルカリ金属の炭酸塩もしくは水酸化物の
添加により、又は好ましくは非常に強い塩基、例えばア
ルカリ金属ヒドリド（例えばナトリウムもしくはカリウ
ムヒドリド）、アルコキシド（ナトリウムメトキシドも
じくはエトキシド、力１）ウムｔｅｒｔ−ブトキシド、
もしくは了ミド（例えばリチウムジインゾロビルアミド
）の添加により結合せしめるのが好捷しい。Ｗがハロケ
中ン（好１しくけ塩素）である式（Ｉｔ）の化合物を用
いて出発する場合には、ます式（ＩＩＩ）の対応する反
応体（この場合フェノールである）を、極性非プロトン
溶剤、例えば上記の溶剤の１種中で等当量のナトリウム
ヒドリドの作用により対応する金属フェノキシト、特に
アルカリ金属フェノキシト（例えばナト１）ラムフェノ
キシド）に転換し、そしてこの塙を用いて縮合を行うの
が有利である６Ｎ、Ｎ’−二置換カルがジイミド、例え
ばＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルデジイミドの作用に
より反応性エステル化ヒドロキシル基をその場で生成せ
しめながら式（ＩＩ）及び（ｍ）の出発物質の縮合を行
う場合、この縮合のための、当業者によりよく知られて
いる常用の条件を用いる。

式（［［ｌ）の出発物質は一般に、公知化合物でおり、
又は公知でない場合には、公知化合物の製造法に類似す
る方法により製造することができ〜る。

一般に新規物質である式（ＩＩ）の出発物質は、常用の
それ自体公知の有機合成法により製造することができる
。例えば、弐幅）、 以下余白 １ （式中、Ｒ３及びｎは前記の意味を有し、そしてＲは低
級アルキルである、） で示される低級アルキルα−ベンジル了クリレート〔こ
の製造法についてはＲ，Ｂ、ミラー（Ｍｉｌｌｅｒ）及
びＢ、　Ｆ、　スミス（Ｓｍ１ｔｈ　）、Ｓｙｍｔｈ、
　Ｃｏｍｍｕｎ、　３　＋３５９（１９７３）を参照の
こと〕を、トロ紀の式（ＩＶ）の第二アミンと、低級ア
ルカノール中、ミバエリス付加の一般的条件下で縮合せ
しめ、そしてこうして生成した次の式（■）、 （） （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎＦｉ前記の意味を有し
、そしてＲは低級アルキルである、） で示される低級アルキルα−ベンジル−β−アミノゾロ
ビオネートを、複雑なヒドリド、好ましくはリチウムア
ルミニウムヒトＩＪド又は同等のカルボニル還元剤によ
り、対応するアルコール、すなわちＷがヒドロキシルで
ある式（肋の化合物に還元する。所望により、このヒド
ロキシルを常用手段によりその反応性エステル化形に転
換することができ、例えばチオニルクロリド、三塩化燐
、オキシ塩化燐又はこれらと同様の試薬で処理すること
により好ましい塩化物（ｗ＝ｃｇを調製することができ
る。

式（■）の中間体は又、（ａ＞例えばβ−（ＮＲ１Ｒ２
）−置換プローオン酸の低級アルキルエステルをそのα
−金属化誘導体に、例えばりチウムジインゾロピルアミ
ドによりα−リチオ誘導体に転化し、そして（ｂ）次に
、生成したα−金属化誘導体を、次の式（ＩＸＡ）％ （式中、Ｒ３及びｎは前記の意味を有し、そしてＰハ前
記の反応性エステル化ヒドロキシ、特に）為口ｒン、例
えば塩素である、） で示される化合物と、適当な溶剤、例えばテトラヒドロ
フラン中で、場合によっては他の溶媒和剤例えばヘキサ
メチル隣下ミドの存在化で反応せしめることによっても
調製することができる。

方法（ｂ）は、アミンのアルキル化として当業者により
よく知られている常法により行う。式（■）の出発物質
中、基２（了ミノにより置換され得る）は特に、反応性
エステル化ヒドロキシ基と一緒に水素原子であってもよ
く、又オキソ基であってもよい。第１の場合においては
アミン類の置換的アルキル化の一般的条件下でアミンの
アルキル化を行い、第２の場合にはアミンの還元的アル
キル化の一般的条件を用いることができる。

式（ＩＶ）のアミンの置換的アルキル化の場合には式（
Ｖ）の化合物中の反応性エステル化ヒドロキシル基は方
法（ａ）において用いた物と同様であり、特に、強有機
酸、例えば脂肪族もしくは芳香族スルホン酸、特にメタ
ンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ｐ−）ルエンスルホン酸、ｐ−ブロモベ
ンゼンスルホン酸及びｐ−ニトロベンゼンスルホン酸に
よりエステル什されたヒドロキシ基、又は強無機酸、例
えば特に硫酸、もしくはハロゲン化水素酸、例えば塩酸
、もしくは最も好ましくはヨウ化水素酸もしくけ臭化水
素酸によりエステル化されたヒドロキシル基である。ア
ルキル什は方法（ａ）の場合と同様の条件下で、そして
同じ溶剤を用いて行うのが好ましいが、ハロゲン化アル
カン、例えばクロロホルム又は塩化メチレンも又有用な
溶剤である。通常、方法（ａ）の場合より穏和な酸膜除
剤、例えば有機第四塩基（例えばテトラブチルアンモニ
ウム塩）又は有機第三塩基、例えばトリメチルアミン、
Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルジエチルアミン、ピリ
ジン又はキノリンをも使用することができる。

方法（ｂ）の綜合は又、一般に知られておりそして当業
界で使用されている方法により、アミンの還元的アルキ
ル化の条件下で行うこともできる。２がオキソであり、
そしてＸ　−Ａｒ　、Ｒ３及びｎが前記の意味を有する
式（Ｖ）の化合物をアルキル化剤として使用し、そして
出発アミン（ＩＶ）と反応せしめ、そしてこれと同時に
又は次の段階において還元剤と反応せしめる。アルキル
化剤と同時に使用される還元剤として複雑な金属水素什
物、例えばシアン硼水素化ナトリウムを挙げることがで
き、そして別々の違法反応において主として使用される
還元剤としてジ？ラン及び複雑な金属水素化物、例えば
硼水素化ナト１１ウム及びシアン硼水素化ナトリウムを
挙げることができ、これらは、中間体を分離することな
く最初の反応混合物に加えるのが有利である。この場合
、アルキル化反応は、還元剤に対して不活性な有機溶剤
、例えば脂肪族もしくは環状エーテル（例えばジエチル
エーテル、ジイソプロピルエーテル、１．２−ジメトキ
シエタン、ジオキサン又はテトラヒドロフラン）、又は
脂肪族アルコール（例えばメタノール、エタノール、イ
ソゾロビルアルコール、グリコール、クリコールモノメ
チルエーテル又はジエチレング１１コール）中で、好ま
しくは約０℃〜８０℃において行うのが有利である。し
かしながら、同時に使用することができ、そして次の段
階でも使用することができる主要な還元剤は水素、特に
触媒的に′活性化された水素である。触媒は、水素化触
媒として常用されているもの、すなわち好ましくは担体
（例えばカーデンブラック、炭酸カルシウム、酸化アル
ミニウム又は硫酸バリウム）に担持された貴金属類（例
えば）４ラジウム、白金及びロジウム）、担体を有しな
い微細分散懸濁体の形の上記金属、又は均質相中錯体の
形の上記金属である。

又、微細分散遷移金属、例えばラネーニッケルも遣元的
アルキル化のために非常に適当な触媒である。特定の反
応条件は、特定の水素化触媒及びその比活性に大きく依
存し、そして水素化のために一般に知られている条件と
異ならない。この技術分野の標準的方法に従って室温〜
約１５０”Ｃの範囲の温度、及び大気圧〜約３００気圧
の範囲の水素圧を用いることができる。水素化物還元に
関連して上記した不活性溶剤のほかに、低分子アミド、
特に第三子ミド（例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセト了ミド、Ｎ−メチルピロリド
ン、Ｎ−エチルピペリドン、及びヘキサメチル燐酸トリ
アミド）、並びにホルム了ミド及びアセトアミＰを適当
な溶剤として使用することができる。ＸがＳである式（
ｖ）の出発４６７＋質を使用する場合には特別の処置を
講する必要がある。

すなわち、はとんどの水素化触媒は硫黄化合物により不
活性化されるので、この場合には他の還元剤（例えば前
記の複雑な金属水素化物、特にシアン硼水素化ナトリウ
ム）を用いるのが好ましい。

以下余白 式（財）の出発アミンは公知化合物である。式（ト）の
新規な出発化合物は常用の合成法に従って製造すること
ができ、例えば次の式■、 （式中、Ｒ３、ｎｓ　Ｘ及びＡｒは前記の意味を有し、
そしてＲは水素又は低級アルキルである）で示される化
合物から２がオキソでｓｂ、又はＺが反応性エステル化
ヒドロキシと一緒に水素である式（ト）の化合物が得ら
れる。

式■の中間体は、式（鉛の化合物を式Ａｒ−Ｘｆ（（こ
こで、ｘＶｉｏ　、　ｓもしくはＮ−低級アルキルであ
る）、又は例えばそのアルカリ金属塩と、ミー・エリス
付加の標準的条件下で縮合せしめることによ勺調製する
のが有利である。式（１）の化合物ｔ１よく知られてい
る常法に従って、特に標準的条件下で複雑な金属水素化
物を用いて、２がヒドロキシル基と一緒に水素である式
関の化合物に還元する。例えばジイソブチルアルミニウ
ムヒドリドによる式ωの化合物の還元によっても２がオ
キソである式（ト）のアルデヒドが得られる。この方法
に代えて、２がヒドロキシル基と一緒に水素である式（
イ）の上記化合物を例えば塩化メチレン中ピリジウムジ
クロメートによシ酸化することによってもアルデヒドが
得られる。２が反応性エステル化ヒドロキシル基と一緒
に水素である出発物質が必要である場合、強酸によるエ
ステル化のために用いられる常法によシ遊離ヒトａキシ
ル基をその反応性エステル化形に転換し、例えば、式（
ＩＩ）の出発物質の調製に関連して前述した常用の−・
ログン化剤と反応せしめることによりハロダン化物を得
る。

方法（ｃ）も又、アミドのアミンへの還元のために一般
に知られている方法によシ行うことができる。

出発物質中、窒素原子に隣接した１個又は２個の炭素原
子がアミド基又はイミド基を構成するオキソ基を担持し
ていてもよい。この方法の出発物質は次の式（ＸＩ）、 （式中、Ｘ、Ａｒ、Ｒ２、Ｒ３及びｎは前記の意味を有
し、セしてＲ４は水素、又はＲ４よシ炭素原子数が１個
少ない低級アルキルであシ；あるいはＲ２及びＲ４は一
緒に連結されて５員又は６員複累環を構成し；そしてＸ
ｌ及びＸｂの内の一方はオキソであり、そして他方はオ
キソ又は２個の水素原子である。） で表わされる。還元は、常用の適当な還元剤、例えば好
ましくは複雑な金属水素化物、例えばリチウムアルミニ
ウムヒドリド又はＭランを用いて行う。

式（至）の出発物質は新規であり、そしてそれ自体公知
の方法により調製することができる。すなわちＸｌがオ
キソであシ、そしてＸｂが２個の水素である式（至）の
化合物は、前記の式（３）の中間体を前記（５３） の式（財）のアミンによシ簡単にアミド化することによ
シ調製される。Ｘ８が２個の水素であ如、そしてＸ、が
オキソである式［相］の出発物質は、Ｒ１及びＲ２の少
なくとも一方が水素である式（Ｉ）の化合物をアルカン
酸の反応性誘導体、例えば塩化アセチルによりアシル化
することによシ得られる。

方法（ｄ）はそれ自体公知の方法により、そして通常の
条件下で実施することができる。方法（ｄ）の出発物質
中の二重結合は、窒素原子と隣接炭素原子の間、又は２
個の炭素原子の間に位置することができる。すなわち、
炭素結合が窒素原子と隣接する炭素原子のいずれか１つ
との間に位置することができ、そして追加の炭素−炭素
二重結合が中央の炭素原子上に存在することができる。

また、中央の炭素原子と隣接する３個の炭素原子のいず
れかとの間に炭素−炭素二重結合のみを有する出発物質
を使用することもできる。方法（ｄ）の出発物質は次の
式（ＸＵ＆）、 以下余白 （式中、Ｒ４、Ｒ５、ｎｘＡｒ及びＸは前記の意味を有
し、そして点線は存在し得る１個の二重結合を表わす）
、 又は次の式（Ｘｌｌｂ）、 （式中、Ｒ５、ｎｓ　Ａｒ及びＸは前記の意味を有し、
Ｒ５は低級アルキリデン基であシ、そして点線は存在し
得る１個の二重結合を表わす）、又は次の式（Ｘｌｌ）
、 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、ｎＸＡｒ及びＸは前記の意
味を有し、そして点線は１個の二重結合を表わす） で表わされる。

方法（＠）は当業界において一般に知られている方法に
より、特にアミン保護基を脱離するための条件下で実施
することができる。適当な保護基、並びにその導入及び
脱離方法は当業界においてよく知られておシ、特にペプ
チド合成の一般的方法として詳細に記載されている〔例
えば、ホーペン−バイル（Ｈｏｕｂｅｎ　−Ｗ＠ｙｌ　
）　：　Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒＯｒｇａｎｉｇｃｈ
ａｎ　Ｃｈｅｍｌｅ　：第４巻、第１５／ｌ及び■号１
Ｅ、ブンシ：Ｌ（Ｗｕｎｓｃｈ）編：　５ｙｎｔ、ｈｅ
ｓｅｖａｎ　Ｐｅｐｔｌｄｅｎ（Ｇｅｏｒｙ　Ｔｈｉｅ
ｍｅ、スタットガルト、１９７４年を参照のこと〕。

アミノ保腓基（Ｒｏ）としては、特に、還元により脱離
し得るアミノ保護基、例えば芳香族部分において−・ロ
ケ゛ン、低級アルコキシ、低級アルキル基、そして特に
ニトロ基により置換されている場合があるベンジル基又
はベンジルオキシカルビニル基が適当であシ、あるいは
これに代えてイソニコチニルオキシカル？ニルであって
もよい。

ベンジル、ベンジルオキシカル？ニル及び□イソニコチ
ニルオキシカル？ニル保護基は一般に、水素化分解、特
に、十分に確立された方法による貴金属上での水素化に
より円滑に除去される。イソニコチニル基を含有するこ
れらの基（例克はイソニコニテニルオキシカルデニル）
、及Ｕ％Ｋｆｌ換ベンジル基、特に任意の種類の４−二
トロペンジル基は、亜鉛を用いる還元によシ、通常は酸
、好ましくは酢酸の存在下で、不活性有機溶剤を添加し
又は添加することなく、通常は室温において脱離するの
が好ましい。

さらに、酸分解により脱離し得る基Ｒ８、例えばシアノ
基、ｔ、ｅｒｔ−ブトキシカルボニル基及びこれらに類
似する基、並びにアラルキル型の基、例えばベンズヒド
リル、ジー（４−メトキシ）−ベンズヒドリル及びトリ
フェニルメチル（トリチル）、又は２−（ｐ−ビフェニ
リル）−２−プロポキシカル？ニル型のある種のアラル
コキシカルがニル基（これらはスイス特許出願第５０９
，２６６号に記載されている）を使用することもできる
。酸加水分解（酸分解）による保護基の脱離は、ｔ　ｅ
　ｒ　を−ブチル型の基の場合には酸例えば塩酸、弗化
水素酸又はトリフルオロ酢酸によ）行い、そして酸感受
性保護基の場合には王として低級脂肪族カルがン酸、例
えば蟻酸及び／又は酢酸により、水及び場合によっては
ポリハロダン化低級アルカノール又は低級アルカノン、
例えば１．１，１．３，３゜３、−ヘキサフルオロプロ
Ａ？ンー２−オール又ハヘキサフルオロアセトンの存在
下で実施する。

この方法において、例えば、Ｎ−）ＩＪチル基を有機酸
、例えば蟻酸、酢酸、クロロ酢酸又はトリフルオロ酢酸
によシ、溶剤としての水性もしくは無水トリフルオロエ
タノール中で（独国出願公開ＤＴ第２，３４６，１４７
号）又は水性酢酸によシ；ｔｖｒｔ−ブトキシカル？ニ
ル基をトリフルオロ酢酸又は塩酸により；そして２−（
ｐ−ビフェニリル）−イソプロポキシカル？ニル基を水
性酢酸によシ、又は氷酢酸、蟻酸（８２，８％濃度）及
び水（７：１：２）の混合物によ〕、又はＤＴ第２，３
４６，１４７号の方法に従って脱離することができる。

有利なアミノ保障基Ｒ８は又３個の炭化水素基によ多置
換されたシリル基、例えばトリフェニルシリル、ジメチ
ルブチルシリル又は％Ｖｃｌ・リスチルシリルをβ位に
担持するエトキシカル７ドニル基である。この型のβ−
（トリヒドロカルビルシリル）−エトキシカルボニル基
、例えばβ−（トリー低級アルキルシリル）−エトキシ
カルボニル基、例えば特にβ−（トリメチルシリル）−
エトキシカル？ニルは、保護されるアミノ基と共に対応
するβ−トリヒドロカルビルシリル−エトキシカル７ニ
ル基ミノ基（例えば、β−）　ＩＪメチルシリルエトキ
シカルゴニルアミノ基）全形成し、そして好ましくは弗
累イオン生成剤、例えば第四有機塩基の弗化物、例えば
テトラエチルアンモニウムフロリドによシ脱離される。

Ｃｈｅｍ、　Ｂｒｅ　、　６８　。

２２９１（１９３５）によれば、シアン基は強鉱酸、例
えば濃塩酸による加水分解によって脱離するのが好まし
い。

方法（・）の出発物質、すなわち前記の式０の化合物は
新規である。これらは特に、前述の方法、好ましくは方
法（ａ）において記載した方法によ〕調製する。但し、
基−ＮＲ１Ｒ２の窒素が基Ｒ１の代りにアミノ保護基Ｒ
８を担持する出発物質を使用する。

方法（ｆ）は例えばアンモニアの存在下での二）　ＩＪ
ル及びアジドの還元のためのよく知られた水素化方法に
よシ、又は単純な又は複雑な金属水素化物例えばアラン
を用いる処理により実施する。

出発物質、例えばＴがシアノである化合物は次の式（Ｘ
ＩＶ）、 （式中、Ｒ５及びｎＦｉ前記の意味を有する）で示され
るα−ベンジルアクリロニトリルを式ＡｒＸＨ（ここで
、Ｘは０、Ｓ又はＮ−低級アルキルである）又はそのア
ルカリ金属誘導体と、ミバエリス付加の標準的条件下で
縮合せしめることによシ得るのが有利である。

方法（ｇ）ｆｌｆｆ　（ＶＩＩＡ）ｌｊ：　（ＶＩＩＢ
）（ココＴ、Ｍ又ｉｊＱは金属基、例えばアルミニウム
、マグネシウム、アルカリ金属、例えばリチウム、亜鉛
、ジルコニウムもしくは銅であり、あるいはＭ又ＶｉＱ
はハロ金属基、例えばハロマグネシウム、例えばクロロ
マグネシウムである）の有機金属化合物を用いて出発し
、場合によっては遷移金属触媒、特に塩、例工ばクロム
、マンガン、コバルト又はニッケルのハロゲン化物の存
在下で行うよく知られた有機金属カップリング法にょシ
、例えばＣｏｍｐｒｅｈｅｎａ　ｌｖｅＯｒｇａｎｏｍ
ｅｔａｌｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ第２巻、７５４；
前記第８巻、７３８　：　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　３
１．２７３５（１９７５）に記載されている方法により
実施することができる。有機金属化合物（ＶＩＩＡ）及
び（ＶＩＩＢ）中の金属基Ｍ又はＱに結合した有機基の
数は使用する金属の原子価に対応する。

有機金属剤と、Ｍ又はＱが脱離基、例えば反応性エステ
ル化ヒドロキシル基（方法（ＪＬ）に記載したような）
である式（ＶＩＩＡ）又は（ＶＩＩＢ）の化合物との縮
合は、不活性溶剤、例えばエーテル、例えばジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフランもしくはジメトキシエタン
、又は炭化水素、例えばトルエン中で、約−７５℃〜約
＋５０℃の範囲の温度において、不活性界囲気下で、そ
して無水条件下で実施するのが有利である。

有機金属剤は当業界において知られている方法によシそ
の場で調製するのが好ましく、例えば、Ｍが例えばリチ
ウムである式（ＶＩＩＢ）の化合物は置換されている場
合がある対応するトルエンを例えばリチウムジイソゾロ
ビルアミドで処理することにより得られる。Ｍがハロマ
グネシウムである式（ｖＩＩＢ）の有機金属剤（グリニ
ヤー試薬）は、置換されている場合があるベンジルハラ
イドをマグネシウムで処理することにより、例えばＯｒ
ｇａｎ　ｉ　ｃＳｙｎｔｈｅｓｉｇ第■巻、４７１（１
９４１）Ｋ記載されているようにして得られる。

式（Ｉ）の目的化合物の分離は標準的な分離方法、例え
ば分別蒸留又は結晶化、薄層クロマトグラフィー及び高
圧液体クロマトグラフィーを用いて行う。

前記のいずれかの方法により得られたこの発明の化合物
は当業界において知られている常法に従って、そして例
えばこの明細書に記載された方法により相互に転換する
ことができる。

Ｒ，及び／又けＲ２が水素である式由の化合物を反応性
エステル化低級アルカノール、例えば低級アルキルハラ
イドと反応せしめることによりＲ１及び／又はＲ８が低
級アルキルである式（Ｉ）の化合物に転換し、そして好
ましくは式（Ｔ）の生成化合物を対応する酸性ｆｅｄ塩
として分離することができ、あるいは例えばホルムアル
デヒド及び蟻酸を用いる還元的アルキル化によりＲ１及
び／又はＲ３がメチルである式（Ｉ）の化合物が得られ
る。

Ｒ１及びＲ２が低級アルキル、好ましくはメチルである
式（１）の化合物は、溶剤としてアルコール例えばメタ
ノールを用い、好ましくは室温において、例えば木炭上
・やラジウムを用いる触媒的空気酸化によりＲ１又はＲ
２が水素である式（１）の化合物に転換することができ
、あるいは低級アルキルハロホルメート、例えばエチル
クロロホルメートと反応せしせ・ることによりＮ−アシ
ル誘導体を得、次に例えば塩基、例えばアルカリ金属水
酸化物、例えば水酸ｆビナ）　ＩＪウムの水溶液又は塩
酸溶液により前記の非置換化合物、す彦わちＲ１又はＲ
２が水素である化合物に加水分解することができる。

Ｒ，及び／又はＲ２がメチルである式（Ｉ）の化合物は
、Ｒ１及び／又はＲ２が水素である式（Ｉ）の対応する
化合物を低級アルキルハロホルメート又ハフェニル低級
アルキルハロホルメート、例えばエチルクロロホルメー
トと反応せしめることによりＲ＋　又ハＲ＊がアルコキ
シカルゼニル又はフェニル了ルコキシカルゼニルである
式（１”）の化合物を得、そしてとのアシル誘導体を単
純な又は複雑な軽金属水素化物、例えばリチウムアルミ
ニウムヒドリド、ナトリウムトリｔｅｒｔ−ブトキシア
ルミニウムヒドリド又はナトリウムビス−（２−メトキ
シエトキシ）アルミニウムヒドリドにより還元すること
により製造することができる。

不飽和化合物、例えばアルケニル基又はアルキニル基を
担持する化合物を触媒的に活性化された水素で水素化す
ることにより、対応するアルキル基を担持する式（１）
の化合物又は中間体が得られる。

上記の反応に関連して、潜在的に反応性の、例えばアミ
ン、カルゼキシ又は他の障害置換基を、当業界において
よく知られている保護技法に従って、例えば下記のよう
にして適切に保護するのが有利である。すなわち、目的
反応の前に前記のような置換基を保護することによシ障
害反応を回避し、所望により保護基を脱離することによ
り、例えば式（１）の目的化合物又は中間体を得る。

例えば、遊離の塩基性アミン基、及び窒素上に少なくと
も１個の水素を担持する基−ＮＲ１Ｒ，け、容易に脱離
するアミドの形で、例えばアシル誘導体、例工ばヘンシ
ルオキシカル♂ニル（カル？ペンツ；オキシ）もしくは
ｔｅｒｔ−プチルオキシカルゼニル誘導体として又はす
でに記載した他の任意の容易脱離し得るＮ−保護基によ
シ保護することができる。

同様に、カル？キシ基は容易に脱離するエステル、例、
ｔはベンジルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルニス゛チル、
及び一般に使用されるこれらに類するものの形で保護す
ることができる。

生成する保護された式（１）の化合物又は中間体（官能
基の１個又は複数個が係挿されている）中の保護された
官能基、例えばアミン基又はカル？キシ基は、それ自体
公知の方法により、例えば加溶媒分解により、特に酸を
用いる加水分解により、又は還元によシ特に水素化分解
により遊離せしめることができる。

上記の反応は、標準的方法に従って、稀釈剤、好ましく
は反応体に対して不活性であ抄且つ反応体を溶解する稀
釈剤、触媒、縮合剤又は前記の他の薬剤の存在下又は不
存在下において、そして／又は不活性雰囲気下で、低温
、室温又は高温において、好ましくは使用する溶剤の沸
点において大気圧又は高圧において行うことができる。

Ｊス下ｊ、白 この発明はさらに、任意の段階において得られる中間体
生成物を出発物質として使用１〜そして残りの段階を実
施し、又は任意の段階で方法を中断し、又は出発物質を
反応条件下で生成せしめ、又は反応成分をその塩もしく
は純粋な対掌体の形で使用するこの発明の任意の変法を
含む。所望によシ、前記のようにして、そして例に記載
したようにして、任意の潜在的に障害となる反応性官能
基をまず適切に保護した後に上記の方法を実施する。

前記の反応においては、特に好ましいものとして前記し
た化合物の生成を導く出発物質を使用するのが有利であ
る。

この発明は又、新規な出発物質及びその製造方法に関す
る。

新規化合物は、出発物質及びその方法の選択に依存して
、可能な異性体又はその混合！ｈの形で、例えば純粋な
幾何異性体（シス又はトランス）として、純粋な光学異
性体（対掌体）として、又は光学異性体の混合物、例え
ばラセミ体として、又は幾何異性体の混合物として存在
し得る。

−上記化合物又は中間体の奉伺異性体混合物又はジアス
テレオマー混合物は、それ自体公知の方法により、例え
ば分別蒸留、結晶化及び／又はクロマトグラフィーによ
り、個々のラセミ異性体又は光学活性異性体に分離する
ことができる。式（１）のラセミ生成物又は塩基性中間
体は、例えばそのジアステレオマー塩分離により、例え
ばＪ、　Ｏｒｙ。

ｃｈ飢　４３，３８０３（１９７３）の方法に従って、
例えばｄ−又は１−　（酒石酸、マンデル酸又は樟脳ス
ルホン酸）塩の分別結晶化により、光学対掌体に分割す
ることができる。任意の酸性中間体は、例えば塩形成酸
性基を有する任意の化合物ｔｖａ−’ＩＨｊｔ−Ｃα−
メチルインジルアミン、シンコニジン、シンコニン、キ
ニン、キニジン、エフェドリン、デヒドロアビエチルア
ミン、ブルシン又はストリキニン）塩の分離により分割
することができる。

この発明の化合物のよυ活性な異性体及び／又はより活
性な対掌体を分離するのが好ましい。

最後に、この発明の化合物は遊離の形で、又はその塩と
して得られる。生成した任意の塩基は、好ましくは医薬
として許容される酸又は陰イオン交換体により対応する
酸付加塩に転換することができ、又は得られた塩を、例
えば強塩基、例えば金属水酸ｆと物もしくは水酸ｆヒア
ンモニウム、又は任意の塩基性塩、倒えばアルカリ金属
水酸化物もＬ＜は炭酸塩、又は陽イオン交換体により対
応する遊離塩基に転換することができる。これらの塩又
は他の塩、例えばピクリン酸塩は得られた塩基の精製に
使用されることができる。す々わち、塩基を塩に転換し
、塩を分離し、そしてこの塩から塩基を遊離せしめる。

遊離化合物及びその塩の形の化合物膠密接に関連する観
点から、状況において可能であり又は適当である限り、
化合物に言及する場合は常に対応する塩をも意図する。

ｆｔｊ合物（その塩を包含する）は、その水和物、又は
結晶化に使用した他の溶剤を含有する形で得ることがで
きる。

この発明はさらに、医薬として使用するための式（■）
の化合物及び医薬として許容される無害性酸付加塩に関
し、特に、医薬組成物、特にセロトニン吸収阻害活性、
特に抗抑うつ活性を有する組成物の製造のための前記ｆ
ヒ合物の使用に関する。

この発明の医薬組成物はヒトを含む咄乳動物に対して経
腸投与、例えば経口投与又は直腸投与、及び非経口投与
するのに適する組成物であり、これは式（Ｉ）の薬理学
的に活性な化合物又はその医薬として許容される塩の有
効量を単独で又は１種又は複数種の医薬として許容され
る担体と組合わせて含んで成る。

この発明の薬理学的に活性な化合物は、その有効量を経
腸的又は非経口的適用に適する賦形剤又は相体と絹合わ
せて又は混合して含んで成る医薬の製造において有用で
ある。錠剤及びゼラチンカプセルには活性成分と共に稀
釈剤、例えば乳糖、シュークロース、クルコース、マン
ニトール、ソルビトール、セルロース及び／又はグリセ
リン：滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そ
のマグネシウム塩もしくはカルシウム塩及び／又はポリ
エチレングリコールを含有せしめるのが好捷しく；錠剤
にはさらに結合剤、例えば珪酸マグネシウムアルミニウ
ム、澱粉糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロー
ス、ナトリウムカルアげキシメチルセルロース及び／又
はポリビニルピロリドン；所望により崩壊剤、例えば澱
粉、寒天、アルゼン酸又はそのす）　ＩＪウム塩、又は
泡起剤混合物；及び／又は吸収剤、着色剤、香味剤及び
ｔ゛味剤含有せしめるのが好ましい。注射剤は好寸しく
は水性等張溶液又は懸濁液であり、そして生薬は好まし
くは脂肪乳剤又は懸濁剤である。これらの組成物は殺菌
されそして／又は助剤、例えば防腐剤、安定剤、湿潤剤
又は乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整塩及び／又は緩衝
剤を含有する。さらに、組成物は他の医薬として価値あ
る物質を含有することができる。これらの組成物は通常
の混合、造粒及び被覆法に従って調製され、そして約０
１〜７５係、好ましくは約１〜５０係の活性成分を含有
する。

さらに詳しくは、この発明は精神疾患、特にうつ病の治
療に関する。投与される活性成分の量は温血動物種、体
重、年令及び個々の状態、並びに投与状態に依存する。

約５０〜７０に９の哺乳動物の単位投与量は活性成分約
１０〜１００〜である。

次に、例によりさらに詳細にこの発明を説明するがこれ
によシこの発明の範囲を限定するものではない。温度は
℃で表わす。特にことわらない限り、すべての蒸発は減
圧下、好ましくは約１０〜１００閣Ｈｇにおいて行う。

以下全白 例１ ２−ベンジル−３−ジメチルアミノゾロノＪ？ノール（
４，２，！ｉ’）、ジシクロへキシルカルがシイミド（
４，６１及び塩化第一銅（０，２，ｌｉ’）の混合物を
８０℃にて４０時間保持する。４−トリフルオロメチル
フェノール（５，Ｏ，！ｉ’）を加え、そして混合物を
１３０℃にて１２時間保持する。反応混合物を冷却し、
そしてエーテル（１００ｍｇ）を加える。

不溶性物質を炉去し、そしてろ液を２Ｎ塩酸（３×１０
（’１ｍＡ）により抽出する。酸性溶液を一緒にし、そ
して濃アンモニア水溶液を加えることによ多塩基性にす
る。水溶液をエーテル（３×１５０ｍｌ）で抽出し、そ
して−緒にした抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、そ
して減圧下で蒸発せしめることによシ黄色油状のエステ
ルを得る。これをエーテルに溶解し、そしてエーテル中
計算量の蓚酸を加えることによシ蓚酸塩に転換する。濾
過することによυ、Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−ベンジル−
３−（４−）リフルオロメチルフェノキシ）−プロピル
アミンオキサレートを得る。融点１４７〜１４９℃。

出発物質は次のようにして得る。

好ましくはＲ，Ｂ、ミラー（Ｍｓｈｅｒ）及びＢ、Ｆ、
スＳ　ス（Ｓｍ１　ｔｈ）等、５ｙｎｔｈ、　Ｃｏｍｍ
、　３　＋　３５９（１９７３）の方法によシ調製した
メタノール（５０ｍｌ）中α−ベンジルアクリル酸メチ
ル３０．０ｇの溶液を、メタノール（２１ｏｍｌ）中ジ
メチルアミン（７１，０ｇ）の溶液に加え、そして混合
物を室温にて４８時間攪拌する。溶剤を減圧下で除去す
ることによシ２−ベンジルー３−ジメチルアｓノゾロピ
オン酸メチルを黄色油状物として得、精製することなく
次の合成段階に使用する。

ＮＭＲ：δ＝７．１４（ｇ、５Ｈ）、３．５２（ｓ、３
Ｈ）。

２．８２（ｍ、３Ｈ）、２．１７（ａ、６Ｈ）、２．６
３−２．１７（ｍ、残シのＨ）。

エーテル（３００ｍｇ）中２−ベンジル−３−ジメチル
アｓノプロビオン酸メチル（６０，０，１の溶液を、窒
素雰囲気下で攪拌しながら、エーテル（７００１ｎｌ）
中リチウムアルミニウムヒドリド（２８，０ｇ）の懸濁
液に滴加する。反応混合物を４時間還流し、そして室温
にて１８時間攪拌する。

反応混合物を０℃に冷却し、そして水（３０ｍｌ）を注
意深く（最初−滴ずつ）加え、次に１０％ＮａＯＨ（６
０ｍｌ　）を加える。固体の無機物質を戸去し、そして
Ｆ液を硫酸マグネシウムによシ乾燥する。溶剤を減圧下
で除去することによ如２〜ベンジルー３−ジメチルアミ
ノゾロパノールを油状物として得、さらに精製すること
なく使用する。

ＮＭＲ（ｃＤｃｔ３）　：δ＝７．１２（ｒｎ、５Ｈ）
、５．６２（ｂｒｏａｄ　ａ　＋　ＩＨ）　＋　３．５
７（ｍ、　２Ｈ）。

例２ ２−（３１０ロペンジル）　−３−シ’　５−ルアミノ
プロパノール（５ｇ）、４−メチルメルカプトフェノー
ル（３，３１、及びジシクロへキシルカルボシイミド（
４，５’、９　）の混合物’Ｉｋ１８０℃にて７２時間
保持する。反応混合物を室温に冷却し、そしてエーテル
（１００ｄ）及びＩＮ塩酸を加える。層を分離し、そし
て水溶液を追加のエーテル（１００ｄ）によシ抽出し、
濃アンモニアを加えることによシ塩基性にし、そしてエ
ーテル（２×１００ｍｇ）で抽出する。後者のエーテル
溶液を−ＨＣし炭酸カリウムで乾燥し、そして溶剤を減
圧下で除去する。得られた油状物をエーテル中蓚酸で処
理することによ、９Ｎ、Ｎ−ジメチル−２〜（３−クロ
ロベンジル）−３−（４−メチルメルカプトフェノキシ
）−プロピルアミンオキサレート′５ｒ：得る。融点１
２２〜１２４℃。

本質上例１汲び２に記載した方法にょル次の表の式（Ｉ
）の化合物を調製し、分離し、そして蓚酸塩として特色
ずける。表中Ｍｅケメチル、Ｐｈはフヱニルである。

以下余白 新規出発物質を次のようにして製造する。

（、）　　α−（クロロベンジル）アクリル酸エチル無
水エタノール（３７５ｉｅ）中水酸化カリウム（２６Ｉ
りの溶液を３０分間にわたって無水エタノール（３７５
ｉｅ）中３−クロロベンジルマロン酸ジエチル（１１２
ｇ）の水***液に加える。溶液を室温にて１８時間攪拌
し、そして溶剤を減圧下で除去する。残渣を水（１２０
０ｉｅ）に溶解し、そして溶液を水浴中で冷却する。濃
塩酸（２９ｍｌ）を加え、そして溶液をエーテル（２×
３５０Ｆｎｌ）で抽出する。エーテル溶液を一緒にして
水（２５０ｉｅ　）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、そして減圧下で蒸発せしめることにより３−クロロ
ベンジルマロン酸モノエチルエステルｌｄｌ状物、！：
して得る。Ｎ１ａＣＣＤＣ１，’）　：δ＝１０．１３
（ｓ、ＩＨ）。

７．２（ｍ、４Ｈ）、４．１５（ｑ、２Ｈ）、３．５（
ｍ　、３Ｈ）、１．２１　（ｔ　、３Ｈ）。

ジエチルア？　７Ｃ２７，６ｇ、　３９ｍ１）−ｉ２、
水浴中で冷却したフラスコ中の３−クロロベンジルマロ
ン酸モノエチルエステル（９０，０１１）　（Ｃｈｅｍ
。

Ｂｅｒ、９２．２０３（１９５９））に、攪拌しながら
滴加する。ホルムアルデヒド水溶液（３７％。

３８ｍＡりを攪拌しながら滴加し、そして前記のように
して冷却する。気体が発生し、そして反応混合物の色が
淡くなる。混合物全室温にて６５時間攪拌し、そして水
（ｓｏＯｍｌ）を加え、そして溶液をエーテル（２ｘ３
ｓｏｍ／）で抽出する。エーテル溶液を一緒にして水（
３００ｉｅ）、３　ＮＨＣｌ（２Ｘ２００ｍｌ）、及び
水（３００ｉｅ）Ｔ洗浄する。エーテル溶液を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、そして溶３！ｒｌｌ’を減圧下で除
去することによシα−（３−クロロベンジル）アクリル
酸エチルを黄色油状物として得る。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３
）　：δ＝７．１５　（ｍ　。

４Ｈ）、６．２２（ｔｓ　、ＩＨ）、５．４５（ｍ、Ｉ
Ｈ）。

４．１３（ｑ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、１．２
３（ｔ　、　３ｎ）。

同様の方法によシ、４−クロロベンジルマロン酸ジエチ
ル［Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　１７　、７．３２　（１
９７４））から出発してα−（４−クロロベンジル）ア
クリル酸エチルを製造する。ＮＭＲ（ＣＤＣｔ３’）　
：δ＝７．１５（ｍ＋４Ｈ）、６．１７（ｓ　、ＩＨ）
＋５．３８（ｍ＋ＩＨ）、４．１１（ｑ、２Ｈ）、３．
５５（ｇ、２Ｈ）。

１．２０（ｔ、３Ｈ）。

（ｂ）　　次の表に示した条件下で、本質上例１に記載
した方法に従って、次の表に示すエステルを得る。

（ｃ）　　本質上例１の方法に従って次の表に示すアル
コールを得る。

例４ イソプロパツール（２００ｉｅ）中Ｎ−カルボエトキシ
ーＮ−メチル−２−ベンジル−３−（４−トリフルオロ
メチルフェノキシ）プロピルアミン（２ｓ、（１）及び
水酸化カリウム（２５，０，９）の溶液を４８時間還流
する。反応混合物を室温に冷却し、そして溶剤を減圧下
で除去する。水（２５０ｍｌ）を加え、そして混合物を
ジクロロメタン（２Ｘ１５０ｍＡりで抽出する。ジシク
ロメタン溶液を一緒にして水（２Ｘ１５０ｍｌ）で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶剤を減圧下で
除去することによシ油状物を祐る。この物質をエーテル
（５００ｍｌ）に溶解し、そしてもはや沈澱が生じなく
なるまで乾燥塩化氷菓を泡立てる。固形物をＰ取し、エ
ーテル（２５０ｍ６）で洗浄し、そして乾燥することに
よりＮ−メチル−２−ベンジル−３−（４−トリフルオ
ロメチルフェノキシ）プロピルアミンヒドロクロリド、
すなわちＲ４がメチルであり、Ｒ２及びＲ３が水素であ
シ、そしてＡｒが４−トリフルオロメチルフェニルであ
る式（■）の化合物を得る。融点１６１〜１６２℃。稼
準的方法によシ調製した蓚酸塩の融点は１７３℃〜１７
５℃である。

出発物質は次のようにして製造する。

乾燥トルエン（２ｏｏｍｇ）中Ｎ、Ｎ−ジメチルー２−
ベンジル−３−（４−トリフルオロメチル（８２） フェノキシ）−プロピルアミン（２２，０ｇ）及びエチ
ルクロロホルメート（３４，１ｇ、　３０．０ｍ１）の
溶液を７２時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、
そして溶剤を減圧下で除去する。水（２００ｍｌ　）　
ｆ加え、そして混合物をジクロロメタン（２×１５０ｍ
１）で抽出する。ジクロロメタン抽出液を一緒にして２
Ｎ塩酸（２００ｍｌ）及び水（２００ｍｅ）で洗浄し、
そして硫酸マグネシウムで乾燥する。溶剤全減圧下で除
去することによ＃）Ｎ−カルがエトキシ−Ｎ−メチル−
２−ベンジル−３−（４−）リフルオロメチルフェノキ
シ）プロピルアミンを油状物として得、これｔｍ製する
こと々く次の反応段階に使用する。

例５ エタノール（１０（ＩＡ’）中Ｎ−ベンジルーＮ−メチ
ルー２−ベンジル−３−（３−メトキシフェノキシ）プ
ロピルアミン（０，７ｇ）の溶液ヲ、触媒として木炭上
１０ｑｂパラジウム（２，０，９）を用いて、室温大気
圧にて、吸収がなくなるまで水素化する。触媒を炉去し
くノ・イーフロを使用）、そ（８３） して溶剤を減圧下で除去することによｐＮ−メチル−２
−ベンジル−３−（３−メトキシフェノキシ）プロピル
アミンを油状物として得、これを、エーテル中蓚酸ヲ用
いてＮ−メチル−２−ベンジル−３−（３−メトキシフ
ェノキシ）プロピルアミンオキサレートに転換する。融
点１２７〜１２９℃。

例２の方法によシ出発物質を蓚酸塩として得る。

Ｕ重点　７９　℃　〜　８１　℃　。

例６ Ｒ２が水素であシそしてｎが０である式（Ｉ）の次表の
化合物を、例４及び５の化合物と同様にこれらの例に記
載されている方法に本質上従って調製し、分離し、そし
て蓚酸塩として特徴付ける。表中Ｍｅはメチル、Ｐｈは
フェニルである。

以下全白 例６／１　　の出発物質はＮ、２−ジベンジル−Ｎ−メ
チル−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピルアミン
オキサレートである。融点１４７℃〜１４９℃。

例７ 水素化す）　ＩＪウム（４，２，９，５０％鉱油分散体
）を石油エーテル（３Ｘ１００ｉｉ＋）で洗浄し、そし
て乾燥審素流中で乾燥する。ジメチルホルムアミドＣ６
５１１Ｌｌ、４にモレキュラーシーブで乾燥したもの）
を加える。乾燥ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ　）中
２−ベンジル−３−ジメチルアＳノプロノ（ノール（１
４ｇ）の溶液を攪拌しながら加える。

攪拌を室温にて１０分間、そして５５℃にて１時間継続
する。乾燥ジメチルホルムアミド（２５ｍ）中４−フル
オロペンゾトリフルオリド（１２，ｎｇ）の溶液を流加
し、そして反応混合物を６０℃にて６時間攪拌し、そし
て次に室温にて１８時間借拌する。水（３００＋＋＋１
）＝２加え、そして溶液をエーテルＣ２ＸＣ２Ｘ１Ｏ０
で抽出する。エーテル溶液を一緒にして３Ｎ塩酸（２×
１５０ｍ１）で抽出する。酸性抽出液を一緒にしてエー
テル（２００ｍ／）で洗浄し、そして濃アンモニア水溶
液を加えて塩基性にする。水溶液をエーテル（２×２５
０ｍ１）で抽出し、そしてエーテル溶液を一緒にして水
（１００ｍ／りで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶剤ｔｌ−減圧下で除去することにより、例１
の化合物と同じＮ、Ｎ−ジメチル−２−ベンジル−３−
（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピルアミン
を得、これ會、例１に記ワ′シたのと同様にしてＮ、Ｎ
−ジメチル−２−ベンジル−３−（４−）リフルオロメ
チルフェノキシ）プロピルアミンオキサレートに転換す
る。

例８ メタノール（３（１０ｍＡ）中木炭上１０チパラジウム
（２，０９）及びＮ、Ｎ−ジメチル−２−ベンジル−３
−（２−メトキシフェノキシ）プロピルアミン〔融点７
６℃〜７９℃（分ｍ＞の蓚酸塩からの２ｇ〕の混合物を
、開放フラスコ中で、室温にて１８時間攪拌する。触媒
を戸去し、そして溶剤を減圧下で除去する。残留油状物
を、エーテル中等モル量の蓚酸によりＮ−メチル−２−
ペン・ゾル−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル
アミンオキサレートに転換する。融点１３５℃〜１３９
℃。

例９ 乾燥−ｒ−−ｆル（１００ｍｌ　）中Ｎ−メチル−Ｎ　
−アセチル−２−ベンジル−３−（４−メチルチオフェ
ノキシ）プロピルアミン（１２６ｇ）の溶液を、エーテ
ル（２５０ｍｌ）中リチウムアルミニウムヒドリド（４
，０１の攪拌された懸濁液中に流加する。反応混合物を
１８時間還流し、そして０℃に冷却する。水（３ｍＡ’
）を注意深く加え、次に１５チ水酸化ナトリウム（３ｍ
ｇ）及び水（９ｍ／りを加える。無機塩を沖去し、エー
テル（１５０ｄ）で洗浄し、そしてエーテル溶液を一緒
にして硫酸マグネシウムで乾燥する。溶剤全滅圧下で除
去することによｆｉＮ−メチル−Ｎ−エチル−２−ペン
ツルー３−（４−メチルチオフェノキシ）プロピルアミ
ンを得る。融点９８℃〜１００℃。

出発物質を次のようにして得る。

トリエチルアミンの存在下、ジクロロメタン中、室温に
て、Ｎ−メチル−２−ベンジル−３−（４−メチルチオ
フェノキシ）プロピルアミンを塩化アセチルで処理する
ことによＦ）Ｎ−メチル−Ｎ−アセチル−２−ベンジル
−３−（４−メチルチオフェノキシ）プロピルアミンを
得る。

以下；Ｊミ白 例１０ メタノール（３５０ｉｄ）中Ｎ、Ｎ−ジメチルー２−ベ
ンジル−３−（４−メチルチオフェノキシ）プロピルア
ミン（３，ＯＪｌの溶液を、水（１６０′ＩＩＬｔ）中
通ヨウ素酸ナトリウム（４，ｓｌの溶液に、窒　。

素のもとて３０分間にわたって流加する。添加が完結し
た後、反応混合物を室温にて４時間攪拌し、水（５００
ｍ／）に加え、そしてエーテル（２×２５（１／）で抽
出する。エーテル溶液を一緒にして炭酸カリウムで乾燥
し、そして溶剤を減圧下で除去することによシ油状物を
得る。エーテル中等モル量の蓚酸で処理し、次に生成し
た塩をメタノール／エーテル（３Ｘ）から結晶化するこ
とによシＮ、Ｎ−ジメチルー２−ベンジル−３−（４−
メチルスルフィニルフェノキシ）プロピルアミンオキサ
レートを得る。融点１１２℃〜１１５℃。

例１１ 本質上前記の例において記載した方法に従って次表に示
す式（１）の化合物を得る。

以下余白 出発物質は前記の例に記載した方法にょシ調整する。

２−ベンジル−３−ジメチルアミノプロピオン酸メチル
（例１参照）は次の方法によっても有利に製造すること
ができる。

液体ジメチルアミン（５００ｇ）？−３５℃に冷却した
１８００ｄのメタノールに加える。次に、−５０℃〜−
６０℃の温度に維持しなから８５０ｒｍｌのメタノール
中５００ｇのアクリル酸メチルの溶液を加える。反応混
合物を一り０℃〜−６０℃Ｖｃ２．５時間保持し、そし
て室温に】夜保持する。

溶剤を真空除去し、そして残渣を減圧蒸留することによ
シ３−ジメチルアミノプロピオン酸メチルを得る。沸点
６０〜ｂ ２００ＩＩＩｊのテトラヒドロフラン中１０１ｇのジイ
ソプロピルアミンの溶液を窒素中で一７８℃に冷却する
。温度を一７８℃に保持しながらテトラヒドロフラン（
４７ｏｄ）中２．１Ｍｎ−ブチルリチウムを滴加する。

反応混合物を、同じ温度にお１１０．５時間攪拌し、２
００１１１７のテトラヒドロフラン中１７９ｇのへキサ
メチル燐アミドの溶液を加え、そして−７８℃にて０．
５時間攪拌を続ける。

同じ温度において、２０Ｑｍ／のテトラヒドロフラン中
１２５ｇのＮ、Ｎ−ジメチルアミンプロピオン酸メチル
溶液を滴加し、そして攪拌を２０分間継続する。次に、
やけシー７８℃において、３００ゴのテトラヒドロフラ
ン中１７１ｇのベンジルプロミドの溶液を加える。溶液
をこのｍ度で２時間攪拌し、そして次に、まず２５０１
１１／の塩化アンモニウム飽和水溶液、そして次に２５
０ｍ１の塩化ナトリウム飽和水溶液によシ分解する。こ
れに１５００　ｍのエーテルを加える。層を分離し、そ
して水性層′ｆｔ４　Ｘ　２００＋ｎ／のエーテルで抽
出する。

エーテル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸
発乾燥する。生成した油状物ｆ３００ｍｌのエーテルに
溶解し、エーテル溶液を１ｏｏｒｎｔの水で洗浄し、そ
して水層ｋ　３　Ｘ　１０　Ｑ　ｍｌのエーテルで再抽
出する。エーテル溶液を一緒にし、硫酸マグネシウムで
乾燥し、そして蒸発乾燥することによシ油状物を得、こ
れを分別蒸留により精製することによって純２−．２ン
ジルー３−−）メチルアミノプロピオン酸メチルを得る
。沸点１０４℃１０．２〜０．４ｍ肩Ｈｇ　。

例１２ 前記の例の化合物を、ラットの全脳のシナブトシーム性
神経末端へのトリチウム含有セロトニンの吸収を遮断す
る能力に関して、Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍ。

Ｃｈｅｍ、Ｐａｔｈｏｌ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　５　
、８１（７９７３）に記載されているソルンプルグ（Ｔ
ｈｏｒｎｂｕｒｇ）及びムーア（Ｍｏｏｒｅ）　　の方
法によシ、試験管内試験によシ試験する。クレーブス（
Ｋｒｅｂｓ）緩ｆｉ　８５中全脳シナシトシーム懸濁液
と試験化合物（エタノール溶液）の予備インキ−村−シ
ョン時間を５分間とする。トリチウム含有セロトニン（
”Ｔ（−５−ＨＴ）を最終濃度的ＩＸＩＦ７Ｍに添加し
た後のインキ−々−ジョン時間を４分間とする。セロト
ニン吸収を対照値の５０％阻害する試験物質の濃度、す
なわち工Ｃ５ｏをグラフにより求め、そしてマイクロモ
ルの濃度値により表示する。

同様にしてトリチウム含有ノルエビネプリン（３Ｈ−Ｎ
Ｅ）を用いて、ノルエピネプリン（ＮＥ）吸収を対照値
の５０％阻害する試験物質の濃度、すなわちＩＣ５ｏｋ
測定し、そしてマイクロモルの濃度値として表示する。

以下ふ自 ２　　　　　　　　　　０．０３　　　　　　　　　　
５．０３／１　　　　　　　０．４３　　　　　　　　
４．３３／２　　　　　　　０．２７　　　　　　１０
．８３／３　　　　　　　１．３　　　　　　　　　５
．３３／４　　　　　　１．４９　　　　　　１２．０
３１５　　　　　　　６．１　　　　　　　　３９．５
３／６　　　　　　　２．７　　　　　　　　１６．１
３／７　　　　　　　１．２２　　　　　　　１２．５
３／８　　　　　　１．２５　　　　　　　３，２５３
／９　　　　　　１．５３　　　　　　　　ｓ１３／Ｉ
　Ｏ２，２５６，９ ３／１１　　　　　　１．９５　　　　　　　７．６３
／１２　　　　　　１．５２　　　　　　　４．３３／
１３　　　　　　１，５９　　　　　　　１．４４３／
１４　　　　　　０．６７　　　　　　　７．１３／１
５　　　　　　６，０　　　　　　　３２．０３／１６
　　　　　　０．５６　　　　　　　　０．５７４　　
　　　　　　　０．３９　　　　　　　１２．６５　　
　　　　　　　　０．９４　　　　　　　　　１．３９
６／１　　　　　　０．４４　　　　　　　　１．２５
６／２　　　　　　　０．１４　　　　　　　　２．５
６／３　　　　　　　２．７　　　　　　　　　ｔｔ。

８　　　　　　　　　５、４　　　　　　　　　８．９
例１３　　例４の活性成分を１０〜ずつ含有する錠組成 乳糖　　　　　　　　１，１５７．００　ｇコーンスタ
ーチ　　　　　　　　　　７５．００　ｇポリエチレン
グリコール６．０００　　　　　　　　　７５．００　
ｇタルク粉末　　　　　　　　　　　７５．００　ｇス
テアリン酸マグネシウム　　　　　　　１　ｇ、ｏ　ｏ
　ｇ純水　　　　　　　　　　　　　適当量方法 すべての粉末’ｋ　Ｏ，６１１目の篩を通す。次に薬剤
物質、乳糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び
澱粉の半分を適当な混合機中で混合する。残り半分の澱
粉を４０−の水に懸濁し、そしてこの懸濁液を１５９ｄ
の水中ポリエチレングリコールの沸騰溶液に加える。形
成されたペーストを粉末に加え、所望によシ追加の水を
加えながら造粒する。顆粒を３５℃において一夜乾燥し
、そして１．２朋目の篩上で破砕し、そして直径６．４
　ＩＮｌ　％上部に溝を有する凹形・ぐンチを用いて錠
剤に圧縮する。

組成 乳糖　　　　　　　１，６５０．０　ｇタルク粉末　　
　　　　　　　　　ｉ　ｏ　ｏ、ｏ　ｇ方法 すべての粉末を０．６朋目の篩を通す。次に薬剤物質を
適当な混合機に入れ、そしてまずメルクと混合し、次に
均一になるまで乳糖と混合する。カプセル充填機を用い
て扁３カプセルに２００７１１ｐずつ充填する。

同様にして、この発明のそのほかの化合物、例えば例に
記載した化合物から、同様にして錠剤又はカプセルを製
造する。

以下余白

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式（１）： （式中、Ｒ４及びＲ２はそれぞれ水素又は低級アルキル
   であり、あるいはＲ４及びＲ２は窒素原子と共に一緒に
   なってピペリジノもしくはビロリジノヲ構成し、又はＮ
   ）Ｉ、Ｎ−低級アルキル、０もしくはＳを含有する５員
   もしくは６員飽和複素環を構成し：Ｒ３は水素、低級ア
   ルキル、低・級アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロ
   メチルであＪ）　：　Ａｒは低級アルキル、低級アルコ
   キシ、低級アルケニルオキシ、低級アル・キニルオキシ
   、低級アルキルメルカプト、低級アルキルスルフィニル
   、低級アルキルスルホニル、ハロゲン及びトリフルオロ
   メチルから成る群から選ばれた１〜３個の置換基により
   置換されている場合があるフェニル、又は１個の低級ア
   ルキレンジオキシにより置換されたフェニルであυ：Ｘ
   は酸素原子、硫黄慮子又はＮ−低級アルキルヤあシ；そ
   してｎは整数１．２又は３である、）で表わされる化合
   物、′そのＮ−オキシド、その酸付加塩、及びそのＮ−
   低級°アルキル又はＮ−ぺ／ジル第四級塩〔但し、Ｒ１
   及びＲ２がそれぞれエチルであり、Ｒ５が水素であり、
   Ａｒ“がフェニルであり、Ｘが酸素であり、セしてｎが
   ３である式（１）の化合物、及びその塩を除く〕。 ２、Ｒ１及びＲ２が相互に独立に水素又は低級アルキル
   、であシ、あるいはＲ４及びＲ２が窒素原子と共に一緒
   になってピロリジノもしくはピ硬すジノを構成し、又は
   廟、Ｎ−低級アルキル、０もしくはＳを含有する５員も
   しくは６員飽和複素環を構成Ｌ　：　Ｒ，が水素、低級
   アルキル、低級アルコキシ、ハｔｆｆゲン又ハトリフル
   オらメチルであυ：ｎが整数１又は２であシ：Ｘが酸素
   、硫黄又はＮ−低級アルキルであυ；そしてＡｒが低級
   アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低
   級アルキニルオキシ、低級アルキルメルカプト、低級ア
   ルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ハロゲ
   ン及びトリフルオロメチルから成る群から選ばれた１個
   もしくは２個の置換基によね置換されたフェニル基又は
   １個の低級アルキレンジオキシ基によ多置換されたフェ
   ニル基である特許請求の範囲第１項記載の化合物、及び
   その酸付加塩。 ３、次の式（ＩＡ）　： （式中、Ｒ４及びＲ２は相互に独立に水素又は低級アル
   キルであシ、あるいはＲ１及びＲ２は窒素原子と共に一
   緒になってピペリジノもしくはピロリジノを構成し、又
   はＮＨｌＮ−低級アルキル、０もしくはＳを含有する５
   員もしくは６員飽和複素環を構成し；Ｒ３は水素、低級
   アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又ハトリフルオロ
   メチルであ、り：Ａｒ１級アルキシアルキルルコキシ、
   低級アルケニルオキシ、低級アルキニルオキシ、ハロゲ
   ン及びトリフルオロメチルから成る群から選ばれた１個
   もしくは２個の置換基によ多置換されたフェニル基、又
   は１個の低級アルキレンジオキシによりｉ換されたフェ
   ニルであり；そしてＸはＯ又はＳである、）で表わされ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物、及びその酸付加
   塩。 ４、　Ｒ４及びＲ２が相互に独立に水素又は低級アルキ
   ルであり、あるいはＲ１及びＲ２が窒素原子と共に一緒
   になってピロリジノ又はピペリジノを構成シ；そしてＲ
   ３、Ａｒ及びＸが特許請求の範囲第３項に記載した意味
   を有する特許請求の範囲第３項記載の式（ＩＡ）の化合
   物、及びその酸付加塩。 ５　次の一般式（ＩＢ）： （式中、Ｒ４及びＲ２は相互に独立に水素又は低級アル
   キルであり；Ｒ３は水素、）・ロゲン又ハトリフルオロ
   メチルであシ；そしてＡｒは低級アルキル、低級アルコ
   キシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキルメルカプト
   、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル
   、ノ〜ロゲン及ヒトリフルオロメチルから成る群から選
   ばれた１個又は２個の同一の又は異なる置換基によ多置
   換されたフェニル基である、） で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合物、及び
   その酸付加塩。 ６、Ｒ４が水素又はメチルであｆｉ；Ｒ２がメチルであ
   ｆｉ　：　Ｒ，が水素、低級アルキル、低級アルコキシ
   、ハロゲン又はトリフルオロメチルであシ；ｎが整数１
   又は２であり；Ｘが酸素であシ；そしてＡｒが非置換フ
   ェニルである特許請求の範囲第１項記載の式（１）の化
   合物、及びその酸付加塩。 ７、Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−ベンジル−３−（４−）リ
   フルオロメチルフェノキシ）プロピルアミンである特許
   請求の範囲第１項記載の化合物、及びその酸付加塩。 ８、Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−（３−クロロベンジル）−
   ３−（４−メチルメルカプトフェノキシ）プロピルアミ
   ンである特許請求の範囲第１項記載の化合物、及びその
   酸付加塩。 ９、　　Ｎ−メチル−２−ベンジル−３−（４−）リフ
   ルオロメチルフェノキシ）プロピルアミンである特許請
   求の範囲第１項記載の化合物、及びその酸付加塩。 １０、特許請求の範囲第１項、第２項又は第６項記載の
   化合物を医薬担体と共に含んで成る医薬。 １１、特許請求の範囲第３項〜第５項又は第７項又は第
   ９項に記載の化合物を医薬担体と共に含んで成る医薬。 １２、ヒト又は動物の医療処置に使用する特許請求の範
   囲第１項、第２項又は第３項のいずれか１項に記載の化
   合物。 １３、ヒト又は動物の医療処置に使用する特許請求の範
   囲第３項〜第５項又は第７項〜第９項のいずれか１項に
   記載の化合物。 １４、抗抑うつ作用を有する特許請求の範囲第１項、第
   ２項又は第６項に記載の化合物。 １５、抗抑うつ作用を有する特許請求の範囲第３項〜第
   ５項、又は第７項〜第９項のいずれか１項に記載の化合
   物。 １６、特許請求の範囲第１項、第２項又は第６項に記載
   の化合物の医薬製造のための使用。 １７、特許請求の範囲第３項〜第４項、又は第７項〜第
   ９項のいずれか１項に記載の化合物の医薬製造のための
   使用。 １８、次の一般式（Ｉ）： （式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素又は低級アルキル
   であり、おるいはＲ１及びＲ２は窒素原子と共に一緒に
   なってピペリジノもしくはビロリジノヲ構成し、又は洲
   、Ｎ−低級アルキル、０もしくはＳを含有する５員もし
   くは６員飽和複素環を構成Ｌ　：　Ｒ３は水素、低級ア
   ルキル、低級アルコキシ・ハロゲン又はトリフルオロメ
   チルであυ；Ａｒは低級アルキル、低級アルコキシ、低
   級アルケニルオキシ、低級アルキニルオキシ、低級アル
   キルメルカプト、低級アルキルスルフ（ニル、低級アル
   キルスルホニル、ハロゲン及ヒトリフルオロメチルから
   成る群から選ばれた１〜３個の置換基によ多置換されて
   いる場合があるフェニル、又は１個の低級アルキレンジ
   オキシによ多置換されたフェニルであシ；Ｘは酸素原子
   、硫黄原子又はＮ−低級アルキルでありｔそしてｎは整
   数１．２又は３である、） で表わされる化合物、そのＮ−オキシド、その酸付加塩
   、及びそのＮ−低級アルキル又はＮ−ベンジル第四級塩
   〔但し、Ｒ４及びＲ２がそれぞれエチルであシ、Ｒ３が
   水素であｊ）、Ａｒがフェニルであシ、Ｘが酸素であ）
   、そしてｎが３である式（Ｉ）の化合物、及びその塩を
   除く〕の製造において、ＶＩ、下余白 （、）　　次の式（Ｉｔ）、 で表わされる化合物又はその酸付加塩を、次の式（１） ％式％（） 〔上記の式（［株］及び（ＩＩＩ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ
   ３、ｎ及びＡｒは前記の意味を有し、そしてＷ及びＹの
   一方はＸＨ、もしくは金属塩の形における基ＸＨ（ここ
   でＸは前記の意味を有する）であシ他方は反応性エステ
   ル化形の基藷であシ、又はＮ、Ｎ−二置換イソ尿素誘導
   体もしくはイソチオ尿素誘導体として存在する、〕 で表わされる化合物と縮合せしめ；あるいは、（ｂ）　
   　次の式（ｍＶ）、 で表わされるアミン又はその酸付加塩を、次の式（） （式中、ｚは反応性エステル化形のヒドロキシ基と一緒
   に水素を表わし、又はオキソ基を表わし、そしてＡｒ、
   Ｘ、Ｒ，及びｎは前記の意味を有する、）で表わされる
   化合物と縮合せしめ：あるいは、（、）　　前記の式（
   １）の化合物に構造的に類似し、そしてアミノ窒素原子
   に隣接する炭素原子に少なくとも１個のオキソ基が存在
   する化合物を還元し；あるいは、 （ｄ）　　前記の式（１）の化合物に構造的に類似し、
   そしてアミノ基を含む分子の脂肪族部分ＶＣ１個又は２
   個の二重結合を有する化合物中の多重結合を飽和し；あ
   るいは、 以下余白 （、）　　次の式（■）、 （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｘｓｎ及びＡｒは前記の意味を有
   し、そしてｋ。はアミノ保護基である、）で表わされる
   化合物中のＲ８基を脱離してＲ１が水素である式（１）
   の化合物を得；あるいは、（ｆ）　　次の式（■）、 （式中、Ｔはシアン又はアジドメチルであυ、そしてＲ
   ３、ｎ、Ｘ及びＡｒは前記の意味を有する、）で表わさ
   れる化合物を還元してＲ４及びＲ２がいずれも水素であ
   る化合物を得；あるいは、 以下公白 （ｇ）　　次の式（ＶＩｌＡ　）、 で表わされる化合物を、次の式（■Ｂ）、〔上記式（■
   Ａ）及び（■Ｂ）中、基Ｍ及びＱの一方は脱離基であシ
   そして他方が金属又は八日金属基であり、そしてＡｒ　
   ｓ　　Ｘ　ｓ　　Ｒ１−Ｒ３及びｎは前記の意味を有す
   る、〕 で表わされる化合物と縮合せしめ；所望によシ、これら
   すべての方法において障害になる基を一時に保護し、そ
   して得られた式（Ｉ）の化合物を分離し、セして／又は
   所望によυ、得られた式（１）の化合物をこの発明の他
   の化合物に転換し、そして／又は所望によシ、得られた
   遊離化合物を塩に、もしくは得られた塩を遊離化合物に
   もしくは他の塩に転換し、そして／又は所望によシ、得
   られた異性体もしくはラセミ体の混合物を個々の異性体
   もしくはラセミ体に分離し、そして／又は所望により、
   得られたラセミ体を光学対掌体に分割することを特徴と
   する方法。