JPS597178A - 多環式化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は特定の新規ナフトトリアゾール類、アレルギー
性病気の治掠におけるこ」１．らの使用及びこれらを含
有する医薬組成物及びこれらの製造方法に関する。

特定の細胞、例えば***は抗体−抗原の組合せにより活
性化され、ヒスタミン及び５Ｒ８−Ａのような、アレル
ギー性応答を中介する物質を放出することが一般に知ら
れ−Ｃいる。

公告欧州特許明細＠第２３１Ｏ号は式（Ｉ）（式中、Ｂ
１．几冨、几３及びＲ４は同一または異なっていてもよ
く、水素、ハロゲン、ニトロ、低級アルキルまたは低級
アルコキシを示すかあるいはＲ１−Ｒ４のうち任意の隣
接する２個は３〜５個の炭素原子を含有するアル中しン
または１．４−ブタ−１，３−ジエニレン基を示す）で
表わされる４、９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−ＩＨ
−ナフ）（２，３−ｄ）−）リアゾール類及びその医薬
として適当な塩は哺乳動物におけるこのタイプの抗原で
誘発された応答を抑制し、従ってアレルギー性応答の中
介により症状が制御されるような病気の予防に価値があ
ることが開示されている。

このような病気の例には気管支喘息、鼻炎、枯草熱及び
アレルギー性湿疹が含まれる。

本発明において、抗アレルギー活性を有する一群の新規
なトリアゾール類が見出された。

本発明によれば、式（６） （式中、几は０ｆ−ｅアルキルまたはフェニルであり、
ｎは０，１または２であり、そしてＢｌ、ｋＬ２及びＲ
１の各々は水素％０１−８アルキルまたはＯｆ−＠アル
コキシである）で表わされる化合物またはその医薬とし
て適当な塩が提供される。

好適には、Ｒはメチル、エチルまたはｎ−プロピルであ
る。チオ基は芳香族環上のいずれに位置していて本よい
が、これが５位にあるのが好ましい。

好ましくはＢ、１．Ｒ１及びＲ′の１個は水素であり、
そして他二者の各々が０１−６アルキルまたは０１−６
アルコキシである。この２個のチルキルまたはアルコキ
シ基の好ましい位置は芳香族環の６及び７位である。好
適には、Ｒ＋１．Ｒ”及びＲ３のうち２個は同時にＣト
ロアルキル、好ましくは同一のアルキルである。

式（９）で表わされる化合物のトリアゾール部分は酸性
水素を有してお９、従って、塩を形成する。

本発明の範囲に包含される医薬として適当な塩の例には
アル建ニウム塩、アルカリ金属及びアルカリ土類金属塩
５例えばナトリウム、カリウム及びマグネシウム塩、及
び（−）エフェドリンのような生理学的に活性なアミン
類も含めたアミン類またはアミノ化合物のような有機塩
基との塩が含まれる。

本発明の別の観点において、トリアゾール部分が保護基
で保護されている式（３）で表わされる化合物が提供さ
れる。これらの化合物は医薬として活性ではないが、式
（３）で表わされる化合物を製造するための中間体とし
て有用である。トリアゾール部分の保護基の好適な例に
は不安定なベンジル基、例えば０）−６アルコキシ置換
ベンジル基、例えば、ｐ−メトキシベンジル基が含まれ
る。

トリフルオル酢酸ヲ用いて容易に除去されるｐ−メトキ
シベンジル保護基金用いることが好まし゛く、裂開の過
程はｈｐｌｃまたはＮＭ几仕分光分析より追跡できる。

約４０〜７０℃の好適な温度が使用でき、好適な反応時
間は約２〜８時間である。

式（社）で表わされ式中ｎが０である化合物は式側Ｒ３
は式（９）におけると同一の意義を有する）で表わされ
る化合物またはそのアルカリ金属塩を式几Ｓ−（式中、
Ｒは式（社）におけると同一の意義を”有する）で表わ
されるチオレートアニオン源で処理することにより製造
できる０反応は好適には乾燥有機溶媒、好ましくはジメ
チルスルホキシド中で周囲温度で行なわれる。弐側で表
わされ式中ＸがＮＯ，である化合物は公告欧州特許出願
第２３１Ｏ号中に記載されているかまたは通常のニトロ
化反応によシ該出願中に記載された化合物から製造でき
る０式（財）で表わされ式中Ｘが弗素である化合物は公
告欧州特許明細書第２３１０号中に記載されているよう
に製造できる。

弐叩で表わされ式中ｎが１または２である化合物は、保
護されていてもよい式叩で表わされ式中ｎが０である化
合物を酸化し１次いで必要な場合は脱保護することによ
シ製造できる０式（６）で表わされ式中ｎがＯである化
合物の保護は化合物を０１−・アルコキシハライド、好
ましくはｐ−メトキシベンジルクロリドで７ｈ−午ル化
することによシ行なうことができる。

例えば、ｎが１である化合物を得るには、酸化は有機過
酸、例えばｍ−クロル過安息香酸を用いて不活性有機溶
媒、例えばジクロルメタンま次はクロロホルム中で好適
には室温で行なうのが好ましい。

より強力な酸化条件１例えば高温下酢酸中の過酸化水素
を用いる酸化は式■で表わされ式中ｎが２である化合物
ｔ−亘接生じる。式叩で表わされ式中ｎが２である化合
物はまた式（５）で表わされ式中ｎが１である化合物を
、好ましくは酢酸中退酸化水素で酸化することによって
も製造できる。

酸化反応は保護された式■で表わされ式中ｎがυである
化合物に対して行なわれ、脱保護は例えば高温でトリフ
ルオル酢酸を用いて達成できる。

本発明はまた上で定義したような式（２）で表わされる
化合物またはその医薬として適当な塩及び医薬として適
当な担体を含む医薬組成物も提供する。

組成物は好適には人間に投与するために適用される。

経口路で投与されたとき活性である式（社）で表わされ
る化合物はシロップ剤、錠剤、カプセル剤、丸薬剤等の
剤型で配合することができる。好ましくは、組成物は単
位投与量剤型または患者が自身で単−投薬量を投与でき
る剤型をしている。組成物が錠剤、粉末剤またはロゼン
ジ剤であるとき、固体組成物を処方するのに好適な任意
の医薬用担体が使用できる。このような担体の例はステ
アリン酸マグネシウム、デンゾン、乳糖、ブドウ糖。

蔗糖、未粉及び白墨である０組成物はまた化合物を含有
する（例えばゼラチン製の）摂取可能なカプセル剤の剤
型またはシロップ剤、液体溶液ま九は懸濁液の剤型をと
ることもできる。好適な液体医薬用担体にはエチルアル
コール、グリセリン、食塩水及び水であり、風味剤や着
色剤と配合してシロップ剤とすることもできる。

本発明の化合物はまた非経口路によっても投与できる。

慣習的な農薬方法によれば組成物は例えば座薬のような
直腸投与用にあるいは医薬として適当な液体、例えば滅
菌発熱源不含水または非経口投与に適当な油または液体
混合物中の水性もしくは非水性溶液、懸濁液またはエマ
ルジ目ンのような注射剤の剤型で提供するために処方で
き、このような液体は静菌剤、酸化防止剤または他の保
存剤、緩衝剤、溶液を血液と等張にするための溶質、増
粘剤、沈殿防止剤または他の医薬として適当な添加剤を
含有することができる。このような剤型はアンプル剤の
ような単位投与量剤型、または使い捨て注射容器または
適当な投与量がそこから抜き出されるよ５なピンのよう
な複数投与量剤型または注射用処方を製造するために使
用できる固体剤型または濃縮物として提供できる。

本発明組成物はまた好適には嗅薬または噴霧器用アエロ
ゾールまたは溶液としであるいは吸入用微粉末として、
単独または乳糖のような不活性担体と組合せて呼吸管の
投与に好適に提供される。

このような場合、活性化合物の粒子は好適には５０ミク
ロン未満、好ましくは１０ミクロン未満の直径を有する
。適当ならば、少量の他の抗喘息剤及び気管支拡張剤５
例えば交感神経興奮性アミン、例えばイソプレナリン、
イソエタリン、サルフタモール、クエニルエフエリン、
エフニリン。

キサンチン誘導体１例えばテオフィリン及びアミノフィ
リン及びコルチコステロイド、例えばプレドニソロン及
び副腎刺激剤、例えばＡＯＴＨが含まれる。

一般式（２）の化合物はまた軟膏、クリーム剤、ローシ
ョン剤、ゲル剤、エアロゾール剤または局所適用皮膚塗
布剤としても提供され５る。

例えば、上記の処方のいずれにおいても、好適な投与量
単位は経口路の場合０．Ｏ１〜５００Ｉｎｇの活性成分
、よｐ好適には１〜５００Ｉｎｇ、吸入の場合０．０１
〜１０ｍｇｔ’含有する０式（３）で表わされる化合物
の効果的な量には使用した特定な化合物、患者の症状及
び投与の頻度及び経路により異なるが、一般に１日当り
患者の体重当、！００．００１　ｍｇ〜１１００ｒｎの
範囲である。

一般的に行なわれているように、組成物は関連する医療
処理に使用するための、この場合は例えば喘息、枯草熱
、鼻炎、またはアレルギー性湿疹の予防または治療用抗
アレルギー剤としての手書または印刷の指示書が通常添
付される。

従って、本発明の別の観点において、患者に効果的な非
毒性量の式（３）で表わされる化合物またはその医薬と
して適当な塩を投与することを含む人間または人間以外
の動物におけるアレルギー性病気の治療方法が提供され
る。

以下を実施例によシ本発明化合物の製造を説明する。な
お温度は全て摂氏による。

実施例１ ａ）４．９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−５−及び６
−ニトロ−ＩＨ−す７）−［２，３−ｄ）−Ｖ−トリア
ゾール類 ４．９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−ＩＨ−す７ト（
２，３−ｄ）−Ｖ−トリアゾール（５，０？　　　、　
　　２　５　　ｍｍｏｔａ　　）　　　（Ｌ、Ｆ、Ｆｉ
ｅｓｅｒ　　ａｎｄ　　Ｂ、Ｌ、Ｍａｒｔｉｎ。

Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｏｈｅｍ、Ｓｏｃ、、５７．１８４４　
　（１９３５）の方法によシ製造〕を濃硫酸（３０ｍＡ
）に溶解し、発煙硝酸（ｄ＝１．５２．３０−）を慎重
に添加した。混合物を加熱し、内温を９０〜１００℃に
した。この温度で１０分後、混合物を氷（５００■ンに
注加し、得られた沈殿を戸数し、水洗し、乾燥させるこ
とによシ光沢のある黄色粉末（４，４６ｆ、７４％）を
得た。

ＨＰＬＯ及びＮＭＲはこれが各々約９：１の比の５−二
トロ及び６−ニトロ誘導体の混合物であることを示した
。

水性エタノールから分別再結晶によシ純粋な５−ニトロ
化合物を得た。融点２１３〜２１５℃（分解）　（Ｅｔ
ＯＨ／ＨｚＯ） νｍａｘ（Ａル）３４２５（ｂｒ）、２６００（ｂｒ）
。

１７００．１６００，１５４０．１５０５側−１δ（（
ＯＤ３）１００）：６．５　　（３Ｈ，ｂｒ、交換可能
）；８．１５　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、８Ｈ２，Ｈ
ａ）：８．３０　（ＩＨ、ｔ　、Ｊ＝８Ｈｚ　、Ｈ７）
　：８．６３　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、８Ｈｚ、Ｈ
ｓ）１００℃で真空乾燥することにより無水物質を得た
。

実験値：　０．４９．３４：Ｈ，１，７１；Ｎ、２３．
２２０１０Ｈ４Ｎ４０４ の理論値：　０，４９．１９：Ｎ、１．６５；Ｎ、２２
．９５１６−二トロ化合物を高濃度化した母液からシリ
カクロマトグラフィーによシ酢酸エテル−メタノールの
濃度勾配溶離により単離した。融点２５３〜２５４℃（
分解）（ＭｅＯＨ）νｍａｘ（ム）Ｌ−〕３２２５（ｂ
ｒ）、１７００，１６０７，１６００，１５４０ｃｒｎ
−”δＣ（ＯＤｓ）＊　００）：　　６．５　　（３Ｈ
，ｂｒ、交換可能〕；８．６０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ
）： ８．８５　（ＩＨ，ｄｄ　、ＪＩ−９Ｈｚ　、Ｊ鵞＝２
Ｈｚ　）　； ９．００　（ＩＨ，ｄ　、Ｊ＝２Ｈｚ　）１００℃で真
空乾燥することにより無水物質を得、た。

実験値：　０，４９．３６；Ｈ，１，５７；Ｎ、２２．
８４０１０Ｈ４Ｎ４０４ の理論値：　０，４９．１９．Ｈ，１，６５：Ｎ、２２
．９５係 ｂ）４．９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−５−メチル
チオ−ＩＨ−ナフト［２，３−ｄ）−■−トリアゾール ４．９−・ジヒドロ−４，９−ジオキンー５−二トロー
ＩＨ−す７［２，３−ｄ）−Ｖ−トリアゾールのナトリ
ウム塩（’８．７８　Ｆ　、　０．０３３ｍｏｌｅ　）
を乾燥ジメチルスルホキシド（５０ｄ）に溶解し、ナト
リウムチオメトキシドの溶液〔ジメチルスルホキシド（
５０ｍ）中メタンジオール（１，４２ｔ　、　０．０２
９６ｍｏｔｅ）　　及び水素化ナトリウム（０，８ｔ　
、　０．０３３　ｍｏｌｅ）から〕　で処理し、周囲温
度で４時間攪拌した。混合物を水（１ｔ）に注加し、酢
酸エチル（２Ｘ２００ｍ）　　で洗浄し、塩酸で、Ｈ１
に酸性化し、酢酸エチル（３Ｘ２００ｔｎｔ）で抽出し
た。抽出物を合せ、乾燥させ、蒸発させることによシ赤
色固体（８，５ｆ　）を得た。このものをアセントン／
水から３回再結晶することにょシ純粋な表題化合物（４
，７５ｆ、６３．２１　）を得た。融点２３２〜２３３
℃（分解） νｍａｘ（ムル）３５５０，１６８０．１６７５，１５
７０ｃＩｎ−１δ（ＤＭＳＯ）２．５３（ｓ、３Ｈ，０
Ｈｓ）、７．９　（ｍ　、　３Ｈ。

芳香族） 実験値：　０，４９．９６：Ｈ，３，１５：Ｎ、１５．
５２；０１１Ｈ７Ｎ、Ｏ，Ｓ　、　ＩＨＨＯ ２理論値：　０　、５０．１８　：　Ｈ，３，４５：　
Ｎ　、　１５．９６％実施例 ４．９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−５−エチルチオ
−ＩＨ−ナツト（２，３−ｄ）−Ｖ−）リアゾール 実施例１（ｂ）の方法に準じて４，９−ジヒドロ−４，
９−・クオΦソー５−二トローＩＨ−す７ト（２，３−
ｄ）−Ｖ−１リアゾールナトリウム塩及びエタンチオー
ルから５−エチルチオ誘導体を製造した。この物質の物
性は下記の通りであった。

融点（ＢｔＯＨ）２５２−３０℃（分解）νｍａｘ（ム
ル）３５５０，１６８０．１５７０ｃｍ−’δ（ＤＭＳ
Ｏ）１．５０（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ，０Ｈｓ）、３．
２０（Ｑ　）　Ｊ　＝８　Ｈ２Ｔ　２’　Ｈ＊　ＯＨ＊
　）　７−９　（ｍｒ　３　Ｈ＋芳香族）実験値：　０
，５５．６４；Ｈ，３，６７；Ｎ、１５．８７；ＯＢＨ
ｇＮ３０１Ｓ の理論値：　０，５５．６０：Ｈ，３，５０；Ｎ、１６
゜２δ％Ｍ＋２’５９．０４０４（０１！Ｈ９Ｎ３０２
８）実施例３ ４．９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−５〜メチルスル
フィニル−ＩＨ−す７）（２，３−ｄ）−■−トリアゾ
ール ４．９−ジヒドロ−４，９−ジオキン−５−メトキシチ
オ−ＩＨ−す７ト［２，３−ｄ）−Ｖ−トリアゾール（
０，５０ｆ？　、　２．０４ｍｍｏｌｅ　）をクロロホ
ルム（２００ｍ）中で攪拌し、ｍ−クロル過安息香酸（
４００ｍｇ、純度８０〜９０％、約２ｍｍｏｌｅ）を４
時間要して少量ずつ添加した。混合物を更に３０分間攪
拌し、次いで蒸発乾固した。残渣′ｔ−ジクロルメタン
（３Ｘ５０ｍ／、）で抽出し、これにより橙色固体（４
３０〜、　８０．７　％　）を得た。このものを水から
再結晶することによシ融点２６２℃（分解）の表題化合
物＜　４０５’Ｆ、７６．１％ノの赤色針状晶を得た。

νｍａｘ（ムル）２６００（広い）、１６９５，１６８
０゜１５７５．１０２０Ｉ：ｔｎ−’ δ（ＤＭＳＯ）　２−８７　（ｓ　、　３Ｈ、０Ｈｓ）
、８．２０　（ｔ　、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ，Ｈｔ）８．３
３（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ　Ｊ２＝　３Ｈｚ。

１１４、Ｈ６）８．５７（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ　、ｈ　＝
３Ｈｚ、ＩＨ。

Ｈ８） 実験値：　０，４９．２２：Ｈ，２，７５：Ｎ、１５２
７：０■ＨｙＮｓＯｓ　Ｓ　、　Ｏ：　５　Ｈ２０の理
論値：　０，４８．８９：Ｈ，２，４８；Ｎ、１５．５
６チＭ＋＝　２６１．０２１４（質量の理論値：　２６
１．０２０８　）実施例４ ４．９−ジヒドロ−４，９−ジオキン−５−メチルスル
ホニル−ＩＨ−ナフトＩ：　２　、３−　ｄ’　）　−
Ｖ−）リアゾール ４．９−ジヒドロ−４，９−ジオキン−５−メチルチオ
−ＩＨ−す７［２，３−ｄ）−Ｖ−）リアゾール（０，
５Ｏｆ　、　２．０４ｍｍｏＡｅ）を３０係過酸化水素
（２−）の氷酢酸（５０ｍ）中溶液に添加し、混合物を
２時間水蒸気浴上で加熱した。冷却した混合物を水に江
別することによシ固体０．３３０　ｆ　（５８，４％〕
を得、このものをエタノールから再結晶することによシ
表題化合物を融点２７３℃（分解〕の薄黄色針状晶とし
て得た。

νｍａｘ（ムル）３４００，３２５０，１７１０，１６
９０゜１３０５．１２９０．１１２０（７）−１δ（Ｄ
ＭＳＯ）　３．６７　（ｓ　、　３Ｈ、０）（ｓハ８．
１７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ　１１）ＩＩＨ７）、８．６
（ｄ　、Ｊ＝７．５Ｈ２，２Ｈ，Ｈ６及び、Ｈ８） 実験値：　０，４７．８４；Ｈ，２，６０；Ｎ、１４．
８２；０ｎＨ７Ｎｓ０４Ｓ の理論値：　０，４７．６５；Ｈ，２，５４；Ｎ、１５
．１６％Ｍ＋＝２６１．０２１４ （質量の理論値：２６１．０２０８） 実施例５ ４．９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−５−エチルスル
フィニル−ＩＨ−ナツト（２，ａ−ｄ）−■−トリアゾ
ール ４．９−ジヒドロ−４，９−−、）オキソ−５−エチル
チオ−ＩＨ−ナフト（２，３−ｄ）−Ｖ−１リアシーＡ
−（０，３００Ｐ　、　１．１６　ｍｍｏｌｅ）をクロ
ロポルム（４００ｔｎ／）中で攪拌した。ｍ−クロル過
安息香酸（０，２６０？　、　８０−９０％、約２ｍｍ
ｏｊｅ）をこの懸濁液に４時間かけて少量ずつ添加した
。クロロホルムを蒸留し、残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィーにかけクロロホルム次いでクロロホルム／メタ
ノール（３：１）で溶離することにより精製したう表題
化合物が黄色帯として溶離されたので、これをクロロホ
ルム／メタノールから再結晶した。

収量０．２９５１Ｐ（９２，６係）融点２２５〜２２６
℃（分解ンνｍ　ａ　ｘ　（ムル）３３００（広い）、
１６８０，１６７０゜１５７５．１０４０，９７０゜δ
（ＤＭＳＯ）１．１７（３Ｈ。

ｔ　、　Ｊ＝６Ｈｚ　、　ＯＨｓ　）　２．６７及び３
．１７　（Ｉ　Ｈ各々ｉｍ。

０Ｈ２）８．１３（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ｈ７，
）’ｃａ７．８（ｃａＩＨ，広い、ＮＨ）８．３７及び
８．３３　（２Ｈ，ｄｄ　、Ｊ　、＝７．５ＨｚＪ１　
＝＝　１．５Ｈｚ　、Ｈｓ及びＨｓ）実験値：　０，５
２．２１；Ｈ，３，３３：Ｎ、１５．１３；０１２Ｈｇ
　Ｎ３０ｓ　Ｓの理論値：０，５２．３６：Ｈ，３，３
０；Ｎ、１５．２７ Ｍ＋（質量〕の実験値：２７５．０３６５゜０１１Ｈ９
Ｎ３０３Ｓの理論値：２７５．０３６５実施例６ ４．９−ジヒドロ−４，９−ジオキン−５−エチルスル
ホニル−ＩＨ−ナフト（２，３−ｄ）−ｖ−トリアゾー
ル ４．９−ジヒドロ−４，９−ジオキン−５−エテルチオ
−ＩＨ−ナフト（２，３−ｄ）−Ｖ−トリアゾール（０
，３００？　、　１．１６　ｍｍｏｌｅ　）を過酸化水
素（３０％、１．２ｍｔ）を含有する酢酸（１５ｄ）に
溶解した。混合物を水蒸気浴で２時間加熱し、次いで水
（２００ｄ）に注加した。放置することにより表題化合
物の結晶が析出した。収量０．２６３　ｔ　。

７７．８憾、融点２４２−２４４℃（分解ンνｍ　ａ　
ｘ　（ムル）３０７５，１７００，１６９５，１５７５
゜１２９０．１１００δ（ＤＭＳＯ）１．２７（３Ｈ，
ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ　、０Ｈ３）　３．７７　（２Ｈ，
ｄ　、Ｊ＝７．５Ｈ２、ＯＨｇ　）８．１５（ＩＨ，ｔ
　、Ｊ＝７．５Ｈｚ　、Ｎ７）ｃａ　　８．５．（ｃａ
ＩＨ，広い、ＮＨ）　８．５７　（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝
７．５Ｈｚ　、　［１６及びＨ，） 実験値：　０　、４９．５０　；　ＩＩ　、　２．８１
　；　Ｎ　、　１４．３６　；Ｏｎ’ＨｏＮ３０４　Ｓ
の理論値：０，４９．４８；Ｈ、３，１１：Ｎ、　１４
．４３％ Ｍ＋（質量）の実験値：２９１．０３０４゜０１２　Ｈ
ｇ　Ｎ！０４　Ｓの理論値：２９１．０３１４実施例７ ４．９−ジヒＦロー４，９−ジオキンー５−プロピルチ
オ−ＩＨ−ナフト（２、３−ｄ）−Ｖ−トリアゾール ４．９−ジヒドロ−４，９−ｕオキノー５−ニド　ｔｆ
ｆ−ＩＨ−す　フ　ト　（２，３−ｄ）−Ｖ　　−ト　
リ　アゾールナトリウム塩（９，０４、３３，８ｍｍｏ
ｔｅ　）をジメチルスルホキシド（１００ｍｊりＶＣ溶
解し、ナトリウムチオプロポキシドの溶液〔ジメチルス
ルホキシド（５０ｄ）中プロノぐノー１−チオール（２
，４１？　、　３１．７ｍｍｏｌｅ）　　及び水素化ナ
トリウム（鉱油中５０係分散液、　３．６０Ｆ　、　７
５　ｍｍｏｌｅ　）がら〕に添加した、混合物を２時間
攪拌し、次いで水（１，５ｄ　）に注加した。得られた
溶液を酢酸エチル（ＩＸ３００ｄ）で洗浄し１．Ｈ１に
酸性化し、１晩放置した。沈殿した固体を戸数し、乾燥
させ、エタノールから再結晶することによジ表題化合物
の橙赤色針状晶をヘミエタル−）　（６，３７９，６７
，９係）融点２１５℃（分解〕として得た、νｍａｘ（
ムル）、３２４０（広いハ　１６９０，１６８５゜１６
８０ｍ−”。　δ（ＤＭＳＯ）１．０７（３Ｈ，ｔ、Ｊ
＝７．５Ｈ２，０Ｈ３）１．７０（２Ｈ，六重項、Ｊ　
＝　７．Ｅ　Ｈｚ。

０ＨｔＯＨｓ）、３．００（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈ２
，５ＯＨｔ）ｃａ　３．１０（ｃａ　ＩＨ，広い、ＮＨ
）　７．９０　（３Ｈ、ｍ　、　　芳香族） 実験値：　０，５６．６１；Ｈ，４，６０；Ｎ、１４．
４１；０＋５ＨｏＮｓＣｈＳ　’／２０＊ＨＩＩＯＨの
理論値：　０，５６．８４：Ｈ，４，６０：、Ｎ、１４
．２０Ｍ＋　（質量）の実験値：２７３．０５７３゜０
＋５ＨＩＩＮ＊ＯｚＳの理論値：２７３．０５７２実施
例８ ４．９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−５−プロピルス
ルフィニル−ＩＨ−１−フ）（２，３−ｄ）−Ｖ−トリ
アゾール ４．９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−５−プロピルチ
オ−ＩＨ−ナフト［２、３−ｄ）−ｖ−トリアゾール（
９００■、３．２９ｍｍｏｌｅ　）をクロロホルムＣ１
，２１）中で攪拌し、ｍ−クロル過安息香酸（６４５■
、純度８０〜９０％、約３．２　ｍｍｏｌｅ）をこの溶
液に４時間要して少量ずつ添加した。クロロホルムを留
出し、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、次いでシリカ
ゲルクロマトグラフィーにかけ、クロロホルム次いでク
ロロホルム／メタノール（３：１）で溶離することによ
シ精製した。

表題化合物を黄色帯として溶離した、このものをメタノ
ール／クロロホルムから再結晶した。収量８４１■（８
８，３係）、融点２２８〜２２９℃（分解）。

νｍａｘ（ムル）２６００（広い）１６９５，１６８０
゜１５８０　、９９０ｍ−”　　δ（ＤＭＳＣＬ）１．
０３（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝　７．５Ｈｚ　、　ＯＨｍ　）　
１．７７　（２Ｈ、ｍ、　０ＨｘＯＨｓ）　２．６及び
３．０５（ＩＨ各々、ｍ、０ＨＩＳ）　８．０５（ＩＨ
，ｔ　、Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ｎ７）８．３７（２Ｈ，ｄｔ
、Ｊ、＝７．５．Ｊ＊　＝１．５Ｈｚ　、　Ｈ６及びＨ
ｓ　）　。

実験値：　０，５３．９７：Ｈ，３，８３：Ｎ、１４．
５３：０＋３ＨＢＮ３０３８の理論値：０，５４．０４
；Ｈ，３，７６：Ｎ、１４．４７ Ｍ＋　＜質量〕の実験値：２８９．０３２３゜０１＋１
Ｈ１１Ｎ３０３８の理論値：２８９．０５２１実施例９ ４．９−−．７ヒドロー４，９−ジオキソ−５−プロピ
ルスルホニル−ＩＨ−ナフト（２，３−ｄ）−ｖ−トリ
アゾール ４．９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−５−プロピルチ
オ−ＩＨ−す７）１”２．３−ｄ）−Ｖ−トリアゾール
（３００〜、　１．１０ｍｍｏｌｅ　）を酢酸（１５ｄ
）に溶解した。混合物を水蒸気浴で２時間加熱し、次い
で水（２００ｄ）’に江別した。溶液を４℃で１晩保持
し、得られた固体を戸数し、洗浄し、乾燥させることに
より表題化合物（２４７〜、７３．８係）を得た。融点
２２１〜２２２℃（分解）νｍ　ａ　ｘ　（ムル）３２
５０（広い）、１７１０，１６９５゜１３０５．１２９
５．１１２０鍔−１δ（ＤＭＳＯ）０．９８（３Ｈ，ｔ
、Ｊ＝７．５Ｈｚ、０Ｈｓ）１．７０（２Ｈ，六重項。

Ｊ　＝　７．５Ｈｚ　、ＯＨｚ　０Ｈｓ）３．８０（２
Ｈ，ｔ　、Ｊ＝＝７．５Ｈｚ。

８０Ｈｚ　　）８．１（ＩＨ，ｔ　　、Ｊ　　＝　　７
．５Ｈｚ　　、Ｈｔ）ｃｌ”ａ　　８．３３（ｃａｌＨ
，広い、ＮＨ）８．８０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ。

Ｈ６及びＨｓ） 実験値：　０，５０．９３；Ｈ，３，５２；Ｎ、１３．
６２；０１３Ｈ１１Ｎ＄０４８の理論値：０，５１．１
４；Ｈ、３，６３；　Ｎ　、　１３．７６　：実施例１
０ ６．７−シメチルー４．９−ジヒドロ−４，９−ジオキ
ソ−５−メチルチオ−ＩＨ−す７）（２゜３−ｄ）−Ｖ
−）リアゾール ６．７−・ジメチル−４，９−ジヒドロ−４，９−ジオ
キソ−５−二トローＩＨ−す７）［２，３−ｄ）、−Ｖ
−）リアゾール（欧州特許第２３１０号参照）を遊離ト
リアゾール（３，１４ｆ、０．０１１５ｍｏｌｅ　）か
ら、水溶液を、Ｈ７まで中性化することによシ製造し、
蒸発乾固させた。このものを乾燥ジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ）（２０ｄ）に溶解し、ナトリウムチオメト
キシド〔室温でＤＭＳＯ（２０ｍ／）中メタンチオール
（０，５５１ｆ　、　０．０１１５ｍｏｌｅ　）及び水
素化ナトリウム（０，２６８ｆ　。

０．０１１５ｍｏｔｅ　）から〕で処ｍ　ｔ、り、　　
ｉｏ物ｔ−水（５００ｍ／）Ｉｃ添加し、酢酸エチルで
洗浄し１．Ｈｌまで酸化し、酢酸エチル（３ｘｚｏｏｉ
）で抽出した。抽出物を合せ、乾燥させ（Ｍｆ８０４）
　ｓ　蒸発させることによシ赤色油状物質を得、このも
のをシリカクロマトグラフィーにかけナメタノールーク
ロロホルム（３ニア）で溶離することにエフ赤色固体を
得、このものをアセトン／水から再結晶することによ！
り１．４（１（４８％）の表題化合物を融点２０３〜２
０５℃の赤色結晶を得た。

ＮＦＬ（ム、ｚ）シｍａｘ：３２００，１６９０，１６
７０゜１５７５ｃｒｎ−” δ（ＤＭＥＯ−ｄｓ）：２．３（３Ｈ，ｓ、０Ｈｓ）、
２．４（３Ｈ。

ｓ、０Ｈｓ）、２．５（３Ｈ，ｓ、０ＨＩ）、７Ｊ５（
ＩＨ，１゜芳香族）。

実験値：　０，５５．２１：Ｈ，４，０１：Ｎ、１４．
１８；０＋５ＨｓｔＮｓＯｚＳ　、　１／２Ｈ，。

の理論値：　０，５５．３１：Ｈ，４，２８；Ｎ、１４
．８８；Ｍ＋（質量）の実験値：　２７３．０５７００
ｘｓＨｏＮｓＯｚ８の理論値：２７３．０５７２ 実施例１１ ６．７−ジメテルー４．９−ジヒドロ−４，９−ジオキ
ソ−５−メチルスルフィニル−ＩＨ−ナフト（２，３−
ｄ）−Ｖ−トリアゾール６．７−シメチルー４，９−ジ
ヒドロ−４，９−シオキン−５−メチルチオ−ＩＨ−ナ
フト〔２゜３−ｄ）−Ｖ−トリアゾール（０，４ｆ、１
．４７ｍｎｏｔｅ）をクロロホルム（３００ｄ）中に懸
濁し、これにｍ−クロル過安息香酸（０，２９ｔ　、　
１．４７ｍｍｏｌｅ　＋純度８５叫）を４時間要して少
量ずつ添加した。

次いで、溶媒を蒸発させ、残渣固体をジクロルメタン（
２００＋ｄ）で抽出した。溶媒の蒸発により得られた固
体をシリカクロマトグラフィーにかけメタノール−クロ
ロホルム（１２３）で溶離することにより表題化合物０
．１７９　（４０憾）を黄色固体として得た（メタノー
ルから再結晶）。

融点＝１７０℃（分解］ Ｉ　Ｒ（ムル）　ｙｍｓ　ｘ　：　１６７０　（広いン
、１５８０゜１２５０．１０４０（広い）　ｃｍ　−”
。　　δ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：２．４５（３Ｈ，ｓ、０
Ｈ３）、２．６５（３８，ｓ、０Ｈ３）。

３．１５（３）１．ｓ　、　５ＯＨ３）　、４．６（交
換、広いｓ、ＮＨ）。

８．０５　（ＩＨ、ｓ　、芳香族）。

実験値：　０，５３．４０；Ｈ，３，６０；Ｎ、１４．
３０：の理論値：　０，５３．９７：Ｈ，３，８３：Ｎ
、１４．４８：Ｍ＋　＜質量〕の実験値：２８９．０５
２０゜０１ｓＨ＋＋Ｎ３０３８の理論値：２８９．０５
２４実施例１２ ６．７−ジメテルー４．９−ジヒドロ−４，９−ジオキ
ソ−５−メチルスルホニル−ＩＨ−ナフ）（２，３−ｄ
）−Ｖ−）　　　リ　　ア　ゾ　−　ル６．７−ジメテ
ルー４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−５−メチル
チオ−ＩＨ−ナフト〔２゜３−ｄ）−Ｖ−）リアゾール
（０，５５ｔ　、　２ｍｍｏｔｅ）を３０％過酸化水素
（２−）の氷酢酸（５０＋ｍ）に添加し、水蒸気浴で２
時間攪拌した。混合物を水（６００＋ｄ）に江別し、酢
酸エチル（３Ｘ２００ｍ）で抽出した。合せた抽出物を
乾燥させ（Ｍ２ＳＯ４）ｂ濃縮し、１００℃で真空乾燥
することにより黄色泡状物質（０，５７ｔ　、　９２％
〕を得た。このものをエタノール−石油エーテル（６０
〜８０℃）から結晶化することによシ表題化合物を黄色
固体として得た。

融点：　１９０℃で暗色化、２３５℃で分解ＩＲ，：（
ムル）シｍａｘ１６９５，１５８０，１５４０゜１３０
５．１２５０，１１４０ｔＭ−”。

ｎ　ｍ　ｒδ（ＤＭＳＯ−ｃ１６）　：２．４７　（３
Ｈ，ｓ　、ＯＨｓ　）　。

２．６（３Ｈ＋ｓ、０Ｈｓ）、３．７（３Ｈ，ｓ、５Ｏ
Ｈｓ）８．２（ＩＨ，ｓ、芳香族）、８．２　（Ｉ　Ｈ
、広いｓ、ＮＨ） 実験値：　０．５０．６６　：Ｈ，３，６５：Ｎ　、　
１３．７４０１１１１”１１１Ｎ１０４８ の理論値：　０　、５１．１４　：　ＩＩ　、　３．６
３　：　Ｎ　、　１３．７６Ｍ＋　（質量］の実験値：
３０５．０４８１゜０１ｓＨｔｔＮｓ０４８の理論値：
３０５．０４７０１、Ｍｏｔａの方法（Ｉｍｍｕｎｏｌ
ｏｇｙ　７　、６８１　（Ｉ９６４））の方法によりＢ
ｏｒｄｅｔｅｌｌａ　ｐｅｒｔｕｓｓｉｓｖａｃｃｉｎ
ｅ　（４Ｘ　１０”””個の微生物／　ｍｌ　、　Ｂｕ
ｒｒｏｕｇｈｓＷｅｌｃｏｍｅ　）を補助薬として用い
てラットにおいて結晶化卵ア詐ブミンに対する熱不安定
性同一細胞指向性抗体を含有する血清を作った。

受働皮膚アナフィラキシ−（Ｐ　ＯＡ　）は０ｖａｒｙ
ａｎｄ　Ｒｉｅｒの方法（Ｐｒｏｃ、Ｓｏｃ、Ｅｘｐ、
Ｂｉｏ、Ｍｅｄ、、　８１゜５８４（１９５２））に基
ずき、　　Ｇｏｏｓｅ　ａｎｄ　Ｂｌａｉｒ（Ｉｍｍｕ
ｎｏｌｏｇｙ　、　１６　、７４９（１９６９）　　）
　ＶＣより修正された方法によ９行なった。雄性Ｓｐｒ
ａｇｕｅＤａｗ／’ｅｙラット（体重２３０−３４（１
）Ｋ、ゾールＬ７た抗血清の０．９％食塩水（Ｐｏ１ｙ
ｆｕｓｏｒ　＋Ｂｏｏｔｓ　）の６種の２倍連続希釈液
各々をラットの剃毛し友背の各々離れた個所に皮肉注射
することによシ投与した。７２時間後、ラットな、５％
Ｐｏｎｔａｍｌｎｅ　Ｓｋｙ　Ｂｌｕｅ　（６ＢＸＯ，
Ｉ　、２４４１０．　ｔＬａｙ−ｍｏｎｄ　Ａ　、　Ｌ
ａｍｂ　）の等張食塩水中溶液０．２−と混合した０、
０’５　Ｍ　　ｐＨ７，２５ｏｒｅｎｓｏｉ緩衝液（細
菌性血球凝集素緩衝剤、Ｄｉｆｃｏ　Ｌａｂｏｒａｔｏ
ｒｉｅｓ　）　　で緩衝化した１％卵アルブミンの等張
食塩水中溶液３−の静脈内注射により攻撃した。２０分
後２ットを殺し、抗体注射個所における青色膨疹の直径
を皮膚の外表面において測定した。血清の出発希釈液を
、最高希釈液のところでは攻撃後何ら応答がなく、最低
希釈液のところで最大の応答が得られるように調整した
。典型的には、−から１／１２８までの血清の６種２倍
連続希釈液を使用した。

化合物を、対照動物において最高未満の応答を与えたこ
れらの皮肉注射個所における膨疹の直径を減少させる能
力について試験した。化合物の各投与量を、卵アルブミ
ンの静脈内攻撃の前の測定時ｖｃ６匹のラットに投与し
た。６匹のラットからなる対照群には攻撃の前の同一時
に同一容積（０，２ｍ、１００９−’　）の担体液体を
投与した。

結果は以下のように計算した。

ＰＯＡの抑制率（％）＝１００（１−％）式中、ａ＝対
照群にて使用されたような抗体希釈液の個所における試
験化合物において生じた膨疹の直径の合計及びｂ＝６匹
の動物中小なくとも５匹が最高未満の応答を与えたこれ
ら抗体個所において対照群の動物において生じた膨疹の
直径の平均合計。対照群の動物における典型的な偏差は
ＳＥＭ±６％であったっ 結　　　果 ※　化合物投与から抗原攻撃までの時間毒性 これらの試鹸において何ら毒性効果は見出せなかった、 代理人　弁理士　　秋　沢　政　光 信１名 （企　　１月）　　　　　　　　　　　　昭和付年ｇ月
７日特許庁　（官　殿 ２、奮明の名称、５１景六′イセ脅年勿、芝９へ福々９
゛多車１衾尤・ｍ士組Ａ゛物 ３、補正をする者 事９件との関係　を厚看Ｘ 居　所　東京都中央区日本（訪兜町１２番１号大洋ビル
８、補正の内容　別紙の通り１１蛸６１つ？イア・シｔ
１（肉番は変ハリノｉ　　＋１．”、　　　／Ｅ’Ｗさ

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（３） （式中、Ｒは０１−６アルキルまたはフェニルであシ、
   ｎは０．１または２であシ、そしてＲ１、Ｂｌ及びＢｌ
   の各々は水素ｓ　０１−１１アルギルまたは０１−６ア
   ルコキシである）で表わされる化合物またはその医薬と
   して適当な塩。
2. （２）　　几がメチル、エチルまたはＩＩ−プロピルで
   ある特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
3. （３）　　チオ基が芳香族環の５位にある特許請求の範
   囲第（１）または（２）項記載の化合物。
4. （４）Ｒ”、几２及びＲ３の１個が水素であり、そして
   他二者の各々が０１−６アルキルまたは０１−・アルコ
   キシである特許請求の範囲第（１）〜（３）項のいずれ
   か一つの項に記載の化合物。
5. （５））！ｊアゾール部分が保護基で保護されている特
   許請求の範囲第（１）〜（４）項のいずれか一つの項に
   記載の化合物。
6. （６）４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−５−メチ
   ルチオ−Ｉ　Ｈ−ナフト（２ｊ３−ｄ）−マートリアゾ
   ール：４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−５−エチ
   ルチオ−ＩＨ−ナフト（２，３−ｄ）−ｖ−）リアゾー
   ル；４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−５−メチル
   スルフィニル−１Ｈ−ナフト−（２，３−ｄ）−Ｖ−ト
   リアゾール；４，９−ジヒド＊−４．’９−ジオキソ−
   ５−メチルスルホニル−ＩＨ−す７）（２，３−ｄ）−
   マートリアゾール；４．９−ジヒドロ−４，９−ジオキ
   ソ−５−エチルスルフィニル−１［（−ナフ）（２，３
   −ｄ）−マートリアゾール；４，９−ジヒドロ−４，９
   −ジオキン−５−エチルスルホニル−ＩＨ−ナツト（２
   ，３−ｄン−マ一トリアゾール；４，９−ジヒドロ−４
   ，９−ジオキソ−５−プロピルチオ−ＩＨ−ナフト（２
   ，３−ｄ）−Ｖ−トリアゾール；４，９−ジヒドロ−４
   ，９−ジオキン−５−プロピルスルフィニル−ＩＨ−ナ
   フト（２，３−ｄ）−ｖ−）リアゾール；４゜９−ジヒ
   ドロ−４，９−０オΦソー５−プロピルスルホニル−Ｉ
   Ｈ−す７）（２，３−ｄ）−マートリアゾール；６，７
   −シメチルー４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−５
   −メチルチオ−１Ｈ−す７）（２，３−ｄン−ｖ−）リ
   アゾール；６．７−シメチルー４．９−ジヒドロ−４，
   ９−ジオキソ−５−メチルスルフィニル−ＩＨ−ナフ）
   　（２ｅ　３−　ｄ　）　−ｖ−トリアゾール及び６，
   ７−シメチルー４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキ”）
   −５−エチルスルホニル−ＩＦ（−１７）　（２，３−
   ｄ）−マートリアゾールから選択された特許請求の範囲
   第（１）項記載の化合物。
7. （７）式（ト） （式中、Ｘ　１ｒｉＮＯ２またはＦテアリ、　ソｌ、テ
   Ｒ，！　。 几２及びＲ３け式（Ｉｆ）におけると同一の意義を有す
   る）で表わされる化合物またはそのアルカリ金属塩を弐
   Ｒ，Ｓ−（式中、几は式（損におけると同一の意義を有
   する）で表わされるチオレードアニオン源で処理し１次
   いで所望ならばかくして生成した式叩で表わされ式中ｎ
   　＝　Ｏである化合物を酸化することにより式（■）で
   表わされ式中ｎ　＝　１またけ２である別の化合物を形
   成することを含む特許請求の範囲第（１）項記載の化合
   １勿の製；貴方法。
8. （８）　　式（５）で表わされ式中ｎ　＝０である化合
   物が酸化の前に保護され、次いで除化の後脱保護される
   特許請求の範囲第（力項記載の方法。
9. （９）式（９）で表わされる化合物またはその医薬とし
   て適当な塩を医薬として適当な担体と共に含む医薬組成
   物。