JPS5967260A - ベンズアミド誘導体 - Google Patents
ベンズアミド誘導体Info
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- JPS5967260A JPS5967260A JP58164275A JP16427583A JPS5967260A JP S5967260 A JPS5967260 A JP S5967260A JP 58164275 A JP58164275 A JP 58164275A JP 16427583 A JP16427583 A JP 16427583A JP S5967260 A JPS5967260 A JP S5967260A
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- formula
- compound
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
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- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な薬理学的に活性のベンズアミド誘導体、
これらを製造するための中間体および方法、ベンズアミ
ド誘導体を含有する薬学的組成物およびそれらの薬胛学
的使用方法に関する。
これらを製造するための中間体および方法、ベンズアミ
ド誘導体を含有する薬学的組成物およびそれらの薬胛学
的使用方法に関する。
９一
本発明の目的は嘔吐、心身症および精神病の治療に有用
なベンズアミド誘導体を提供することである。
なベンズアミド誘導体を提供することである。
式
を有するスルピリド（米国時ｇ’Ｆ Ｍ ３５４２ ：
３２６号明頗］書参照）は最近、市ちＬで販売されてい
る抗精神病剤である。スルピリドは人において弱い錐体
外路の副作用をもたらしそして冥ｐ、’ｎ Ｌｌｉｊｊ
物において弱いツノタレプシーをもたらす。
３２６号明頗］書参照）は最近、市ちＬで販売されてい
る抗精神病剤である。スルピリドは人において弱い錐体
外路の副作用をもたらしそして冥ｐ、’ｎ Ｌｌｉｊｊ
物において弱いツノタレプシーをもたらす。
米国特許第４，２３２，０３７号明細書には式（式中、
Ｒ１は１〜３個の炭素原子を有するアル１０− キル基であり、Ｒ２およびＲ５は同じかまたは異なりて
各々は水素、塩素またけ臭素である）の抗精神病化合物
が記載されている。これらの化合物の中には式 を有しそしてＦＬＡ７３１の命名を有する化合物が開示
されている。米国特許第４，２３２，０３７号明細書に
記載の化合物は本発明の化合物よりも低度の抗精神病作
用を有する。
Ｒ１は１〜３個の炭素原子を有するアル１０− キル基であり、Ｒ２およびＲ５は同じかまたは異なりて
各々は水素、塩素またけ臭素である）の抗精神病化合物
が記載されている。これらの化合物の中には式 を有しそしてＦＬＡ７３１の命名を有する化合物が開示
されている。米国特許第４，２３２，０３７号明細書に
記載の化合物は本発明の化合物よりも低度の抗精神病作
用を有する。
本発明は、式
（式中、Ｒは６〜１８個の炭素原子を有する直鎖状また
は分枝鎖状のアルキル基であし、■（１は水素、塩素、
臭素贅たは１〜３個のすＪ素原子を有するアルキル基で
ありセしてＲ２は塩素、臭素または１〜３個の炭素原子
を有するアルキル基である）の化合物またはその生理学
的に許容しうる塩または光学族性体に関する。
は分枝鎖状のアルキル基であし、■（１は水素、塩素、
臭素贅たは１〜３個のすＪ素原子を有するアルキル基で
ありセしてＲ２は塩素、臭素または１〜３個の炭素原子
を有するアルキル基である）の化合物またはその生理学
的に許容しうる塩または光学族性体に関する。
本発明によれは、かかる化合物は価値ある治療性質を有
することが見出された。
することが見出された。
すなわち本発明は化合物およびその生理学的に許容しつ
る塩を提供するものであり、そしてこれら化合物は嘔吐
の治療、たとえば冑潰瘍および十二指腸潰瘍のような心
身症の治療およびたとえばうつ病、不安および特に精神
病（たとえは***病）のよう斤梢神病の治療に有用であ
る。これらの化合物にｒ延長された作用時間を有する。
る塩を提供するものであり、そしてこれら化合物は嘔吐
の治療、たとえば冑潰瘍および十二指腸潰瘍のような心
身症の治療およびたとえばうつ病、不安および特に精神
病（たとえは***病）のよう斤梢神病の治療に有用であ
る。これらの化合物にｒ延長された作用時間を有する。
式■において１〜３個の炭素原子を有するアルキル基は
たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロ
ピルのような直鎖状または分枝鎖状のアルキル基である
。
たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロ
ピルのような直鎖状または分枝鎖状のアルキル基である
。
６〜１８個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の
アルキル基ハ式 ％式％ （式中、ＣはＯ〜１６の整数であり、ＲａおよびＲ１）
は同一または異なりて各々はＴ−１，ＣＨ５’ＪたはＣ
２４−Ｔ５でありそしてその部分における炭素原子の総
数は少なくとも６個そして多くとも１８個である）で表
わされる。
アルキル基ハ式 ％式％ （式中、ＣはＯ〜１６の整数であり、ＲａおよびＲ１）
は同一または異なりて各々はＴ−１，ＣＨ５’ＪたはＣ
２４−Ｔ５でありそしてその部分における炭素原子の総
数は少なくとも６個そして多くとも１８個である）で表
わされる。
６〜１８個の炭素原子を有する直鎖状または分校鎖状の
アルキル基の例としてはり下のものがあげられる。
アルキル基の例としてはり下のものがあげられる。
−（ＣＨ２）ｓＣＨ３
−ＣＨ（ＣＨ５）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３１３−
−Ｃ（Ｃ２Ｈ５）３
−（ＣＨ２） １４ＣＨ５
−Ｃ）Ｔ（Ｃ２Ｈ５）ＣＨ２ＣＨ２ＣＩ（２ＣＨ３本発
明の新規々化合物は合成により得られるものであるが、
（ト）形態およびに）形態のラセミ混合物として治療上
使用されうる。甘だこれらは、同様に治療に使用されう
る対応するエナンチオマーにも分割されうる。またこの
（イ）形態および（−）形態は対応するエナンチオマー
状２−（アミノメチル）−１−アルキル／アルケニルピ
ロリジンと安、１香酸部分との反応によっても得ること
ができる。
明の新規々化合物は合成により得られるものであるが、
（ト）形態およびに）形態のラセミ混合物として治療上
使用されうる。甘だこれらは、同様に治療に使用されう
る対応するエナンチオマーにも分割されうる。またこの
（イ）形態および（−）形態は対応するエナンチオマー
状２−（アミノメチル）−１−アルキル／アルケニルピ
ロリジンと安、１香酸部分との反応によっても得ること
ができる。
出発物質は既知であるかまたは新規ならばそれ自体既知
の方法により得られる。
の方法により得られる。
本発明の化合物は遊離塩基の形態かまたは無毒性酸との
それらの塩の形態で投与されうる。
それらの塩の形態で投与されうる。
これら塩のいくつかの代表例としてはたとえば１４−
臭化水素酸塩、塩酸塩、りん酸塩、硫酸塩、スルホン酸
塩、くえん酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩および酒石酸塩
があげられる。
塩、くえん酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩および酒石酸塩
があげられる。
臨床においては本発明の化合物は普通遊離塩基としてか
またはたとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、酢酸塩
、硫酸塩、スルホン酸塩などのような薬学的に許容しう
る無毒性酸付加塩としてかのいずれか一方としての活性
成分を薬学的に許容しうる担体と一緒に含有する製剤の
形態で経口的に、直腸にまたは注射により投与される。
またはたとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、酢酸塩
、硫酸塩、スルホン酸塩などのような薬学的に許容しう
る無毒性酸付加塩としてかのいずれか一方としての活性
成分を薬学的に許容しうる担体と一緒に含有する製剤の
形態で経口的に、直腸にまたは注射により投与される。
したがって、一般的にせよまたは具体的にせよ、本発明
の新規な化合物に関する表現は、たとえば具体的な実施
例中でかかる表現が使用されている文脈が広い概念に反
しないかぎゃ遊離アミン塩基およびその酸付加塩の両方
を包含するものである。
の新規な化合物に関する表現は、たとえば具体的な実施
例中でかかる表現が使用されている文脈が広い概念に反
しないかぎゃ遊離アミン塩基およびその酸付加塩の両方
を包含するものである。
担体は固体状、半固体状または液体状の希釈剤またはカ
プセルであるのがよい。これらの製剤は本発明のさらに
別の特徴を構成する。通常、活性物質は製剤の０１〜９
９重量％、さらに詳しくは注射用製剤のためには０．５
〜２０重量係そして経口投与用製剤のためには２〜５０
重証％を構成する。
プセルであるのがよい。これらの製剤は本発明のさらに
別の特徴を構成する。通常、活性物質は製剤の０１〜９
９重量％、さらに詳しくは注射用製剤のためには０．５
〜２０重量係そして経口投与用製剤のためには２〜５０
重証％を構成する。
経口用投与量単位形態における本発明の化合物を含有す
る製剤を調製するには、選択された化合物をたとえばラ
クトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール
、殿゛粉（たとエバ馬鈴薯殿粉、コーンスターチ捷たは
アミロペクチン）、セルロース誘導体、またはゼラチン
のような固体粉末状担体およびたとえばステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレング
リコールワックスなどのような減摩剤と一緒に混合しつ
いで圧縮して錠剤にすることができる。被覆された錠剤
が必要の場合には前記のように調製された鍵子（コア）
をたとえばアラビアガム、ゼラチン、タルク、二酸化チ
タンガどを含有しうる濃厚糖溶液で被覆しうる。あるい
はまた、これら錠剤は易揮発性有機溶媒または有機溶媒
混合物中に溶解したラッカーで被へされうる。異なる活
性物質または異なる量の活性化合物を含有する錠剤を容
易に区別しうるようにこれらの剤皮に着色料が添加され
うる。
る製剤を調製するには、選択された化合物をたとえばラ
クトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール
、殿゛粉（たとエバ馬鈴薯殿粉、コーンスターチ捷たは
アミロペクチン）、セルロース誘導体、またはゼラチン
のような固体粉末状担体およびたとえばステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレング
リコールワックスなどのような減摩剤と一緒に混合しつ
いで圧縮して錠剤にすることができる。被覆された錠剤
が必要の場合には前記のように調製された鍵子（コア）
をたとえばアラビアガム、ゼラチン、タルク、二酸化チ
タンガどを含有しうる濃厚糖溶液で被覆しうる。あるい
はまた、これら錠剤は易揮発性有機溶媒または有機溶媒
混合物中に溶解したラッカーで被へされうる。異なる活
性物質または異なる量の活性化合物を含有する錠剤を容
易に区別しうるようにこれらの剤皮に着色料が添加され
うる。
ゼラチンおよびたとえばグリセロールまたは類似の密閉
カプセルからなるソフト七うチンカプセル（パール型カ
プセル）を調製するためには活性物贋は植物性油と混合
されうる。ハードゼラチンカプセルはたとえばラクトー
ス、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、＆１
（たとえば馬鈴豊殿粉、コーンスターチまたはアミロペ
クチン）、セルロース誘導体またはセ１７− ラテンのような固体粉末状担体と一緒に活性物質の顆粒
を含有しうる。
カプセルからなるソフト七うチンカプセル（パール型カ
プセル）を調製するためには活性物贋は植物性油と混合
されうる。ハードゼラチンカプセルはたとえばラクトー
ス、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、＆１
（たとえば馬鈴豊殿粉、コーンスターチまたはアミロペ
クチン）、セルロース誘導体またはセ１７− ラテンのような固体粉末状担体と一緒に活性物質の顆粒
を含有しうる。
直腸用投与量単位は中性脂肪基剤と一緒に活性物質を含
有する生薬または植物性油あるいはパラフィン油と一緒
に活性物質を含有するゼラチン直腸カプセルの形態で調
製されうる。
有する生薬または植物性油あるいはパラフィン油と一緒
に活性物質を含有するゼラチン直腸カプセルの形態で調
製されうる。
経口用液体製剤はシロップ捷たは懸濁液たとえば約０．
２〜約２０重量慢の前記活性物質を含有し、残りは糖で
ありそしてエタノール、水、グリセロールおよびプロピ
レングリコールの混合物である溶液の形態で存在しうる
。所望によりかかる液体製剤は着色剤、香味剤、サッカ
リンおよび増粘剤としてのカルボキシメチルセルロース
を含有しうる。
２〜約２０重量慢の前記活性物質を含有し、残りは糖で
ありそしてエタノール、水、グリセロールおよびプロピ
レングリコールの混合物である溶液の形態で存在しうる
。所望によりかかる液体製剤は着色剤、香味剤、サッカ
リンおよび増粘剤としてのカルボキシメチルセルロース
を含有しうる。
注射による非経口用溶液は好ましくは約０５〜約１０重
侶−チの濃度である活性物質の水溶性の薬学的に許容し
うる塩の水溶液において調製１８− されうる。またこれらの溶液は安定剤および／または緩
衝剤を含有することができしかも種々の投与量単位アン
プル中に提供されるのが都合よい。
侶−チの濃度である活性物質の水溶性の薬学的に許容し
うる塩の水溶液において調製１８− されうる。またこれらの溶液は安定剤および／または緩
衝剤を含有することができしかも種々の投与量単位アン
プル中に提供されるのが都合よい。
本発明の好ましい態様は活性成分として前記式Ｉの化合
物を含有する皮下投与または筋肉内投与のためのデボ製
剤である。非経口による本発明の化合物の適当々１日当
りの投与量は１００〜５００Ｑ、好ましくは２００〜３
ｏｏｒｎｙである。デボ投与は１〜３週間ごとに２５〜
２ＤＯＯ＋ｇの投４量でなされうる。
物を含有する皮下投与または筋肉内投与のためのデボ製
剤である。非経口による本発明の化合物の適当々１日当
りの投与量は１００〜５００Ｑ、好ましくは２００〜３
ｏｏｒｎｙである。デボ投与は１〜３週間ごとに２５〜
２ＤＯＯ＋ｇの投４量でなされうる。
本発明の化合物はり下の方法の一つにより得ることがで
きる。
きる。
Ａ１式
（式中、Ｒは６〜１８個の炭Ｘコ原子ン・有する直鎖状
または分枝鎖状アルキル基であり、Ｒ１け水素、塩素、
臭素またに１〜３個の炭素原子を有するアルキル基であ
りそしてＲ２け塩素、臭ｉｔたけ１〜３個の炭素原子を
有するアルキル基である）の化合物は式 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲは前述の定義を有しそして
−Ｃ！Ｏ−Ｚは了ミド部分の生成を伴なってアミノ基と
反応しうる反応性基である）の化合物を式 の化合物またはその反応性誘導体と反応させることによ
り得ることができる。
または分枝鎖状アルキル基であり、Ｒ１け水素、塩素、
臭素またに１〜３個の炭素原子を有するアルキル基であ
りそしてＲ２け塩素、臭ｉｔたけ１〜３個の炭素原子を
有するアルキル基である）の化合物は式 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲは前述の定義を有しそして
−Ｃ！Ｏ−Ｚは了ミド部分の生成を伴なってアミノ基と
反応しうる反応性基である）の化合物を式 の化合物またはその反応性誘導体と反応させることによ
り得ることができる。
この反光は０℃と反応混合物の沸点との間でタトエばジ
エチルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、クロ
ロホルムまたバドルエンのような適当な溶媒中において
実施される。生成するアミン塩酸塩はたとえば濾過によ
り容易に回収される。あるいはまた、得らｈた塩は水に
溶解されそしてたとえば水酸化ナトリウム溶液の添加の
ような慣用手段を使用して遊離塩基に変換される。
エチルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、クロ
ロホルムまたバドルエンのような適当な溶媒中において
実施される。生成するアミン塩酸塩はたとえば濾過によ
り容易に回収される。あるいはまた、得らｈた塩は水に
溶解されそしてたとえば水酸化ナトリウム溶液の添加の
ような慣用手段を使用して遊離塩基に変換される。
アシル化基−ＣＯ−Ｚ中におけるＺはたとえば塩素また
は臭素のようなハロゲン基、ヒドロキシ基またけ有機残
基であることができる。有機残基は反応性酸誘導体を生
成しうる基からなる。
は臭素のようなハロゲン基、ヒドロキシ基またけ有機残
基であることができる。有機残基は反応性酸誘導体を生
成しうる基からなる。
これらはカルボン酸エステル（たとえばメチルエステル
、エチルエステル、フロビルエステル、酪酸エステル、
イソ酪酸エステルおよびベンチ２１− ルエステル）または匹敵しうる反応性エステル（たとえ
ばシアノメチルエステルまたはメトキシメチルエステル
、Ｎ−ヒドロキシイミドエステルまたは置換または未置
換芳香族エステル）、酸ヒドロアジド類、酸アジド類、
対称無水物、混合無水物（たとえば低級アルキルへロゲ
ンホルメートで生成されるもの〕、アゾリド類（たとえ
ばトリアゾリド、テトラゾリドまたはイミダゾリド）ま
たは酸インシアネート類であることができる。
、エチルエステル、フロビルエステル、酪酸エステル、
イソ酪酸エステルおよびベンチ２１− ルエステル）または匹敵しうる反応性エステル（たとえ
ばシアノメチルエステルまたはメトキシメチルエステル
、Ｎ−ヒドロキシイミドエステルまたは置換または未置
換芳香族エステル）、酸ヒドロアジド類、酸アジド類、
対称無水物、混合無水物（たとえば低級アルキルへロゲ
ンホルメートで生成されるもの〕、アゾリド類（たとえ
ばトリアゾリド、テトラゾリドまたはイミダゾリド）ま
たは酸インシアネート類であることができる。
本発明によれば、以下の化合物、すなわち塩化りん、オ
キシ塩化りん、ジアルキル、ジアリールｔｉｕｏ−フェ
ニレンクロロホスファイト、あるいはアルキルまたはア
リールジクロロホスファイトとアミンの反応生成物、ま
たはアミンのインチオシアネートがアミン■の反応性誘
導体として使用されうる。上記の反応性誘導体は２２− 反応系中においてかまたは先の単離後に酸と反応させる
ことができる。
キシ塩化りん、ジアルキル、ジアリールｔｉｕｏ−フェ
ニレンクロロホスファイト、あるいはアルキルまたはア
リールジクロロホスファイトとアミンの反応生成物、ま
たはアミンのインチオシアネートがアミン■の反応性誘
導体として使用されうる。上記の反応性誘導体は２２− 反応系中においてかまたは先の単離後に酸と反応させる
ことができる。
捷たたとえば四塩化珪素、ジホスホラスベントギシドま
たはカルボジイミド（たとえばジシクロへキシルカルボ
ジイミド）、Ｎ、Ｎ’−力ルボニルジイミダゾール、Ｎ
、Ｎ’−チオニルジイミダゾールおよびジエチルジアゾ
ジカルボキシレートのような縮合剤の存在下で遊離酸お
よび遊離アミンを反応させることも可能である。
たはカルボジイミド（たとえばジシクロへキシルカルボ
ジイミド）、Ｎ、Ｎ’−力ルボニルジイミダゾール、Ｎ
、Ｎ’−チオニルジイミダゾールおよびジエチルジアゾ
ジカルボキシレートのような縮合剤の存在下で遊離酸お
よび遊離アミンを反応させることも可能である。
８０式
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲは前述の定義を有する）の
化合物は式 （式中 Ｒ１、Ｒ２およびＲは前述の定義を有する）の
化合物を式 ％式％ （式中、又は塩素、臭素、スルフェート、ホスフェート
、ベンゼンスルホネー）ｔ＊ｉｉ’）ルーｒ−ンスルホ
ネートである）の化合物でＮ−フルキル化することによ
り得ることができる。
化合物は式 （式中 Ｒ１、Ｒ２およびＲは前述の定義を有する）の
化合物を式 ％式％ （式中、又は塩素、臭素、スルフェート、ホスフェート
、ベンゼンスルホネー）ｔ＊ｉｉ’）ルーｒ−ンスルホ
ネートである）の化合物でＮ−フルキル化することによ
り得ることができる。
この反応はたとえばＮａＯＨ”ｔ ｆ（けに２ＣＯ３の
よう々塩基の存在下でたとえばアセ［・ン、アルコール
類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホ
キシド（ＤＭＳＯ）のような適当な溶媒中において５０
〜１００℃で各反応成分を処理することにより実施され
うる。
よう々塩基の存在下でたとえばアセ［・ン、アルコール
類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホ
キシド（ＤＭＳＯ）のような適当な溶媒中において５０
〜１００℃で各反応成分を処理することにより実施され
うる。
Ｃ０式
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲは前述の定義を有する）の
化合物は式 （式中 Ｒ１、Ｒ２およびＲは前述の定義を有しそして
Ｈａ）は０１才たはＢｒである）の化合物を式 ％式％ の化合物と反応させることにより得ることかできる。
化合物は式 （式中 Ｒ１、Ｒ２およびＲは前述の定義を有しそして
Ｈａ）は０１才たはＢｒである）の化合物を式 ％式％ の化合物と反応させることにより得ることかできる。
この反応はＯ℃〜１００℃の温度でたとえば低級アルコ
ール、へロゲ゛ン化脂肪族炭化水素、ＤＭＩＥ＋’。
ール、へロゲ゛ン化脂肪族炭化水素、ＤＭＩＥ＋’。
ＤＭＳＯのような適当な溶媒を用いるか−または用いな
いで、過剰のアミンを使用して実施される。
いで、過剰のアミンを使用して実施される。
９１式
（式中 Ｒ１、Ｒ２およびＲは前述の定義を有する）の
化合物は式 （式中 Ｒ１、Ｒ２およびＲは前述の定義を有する）の
化合物の還元により得ることができる。
化合物は式 （式中 Ｒ１、Ｒ２およびＲは前述の定義を有する）の
化合物の還元により得ることができる。
比較的立体障害の少ないアミド基に作用する適当な還元
剤はａ） ＬｉＡｌＨ４およびそれのアルコキシ錯体、
ｂ）−ＪＥ１移金属塩の添加されたＮａＢＨ４またはＡ
！ｃノ３またはＢ’Ｆ５甘たはｐｏｃｚｇまたはたとえ
ばＣＨ３ＣＯ０ＨおよびＣＨ３ＣＯ０Ｈ−Ｔのようなカ
ルボ２６− ン酸、ｃ） Ｂ２Ｈ６である。
剤はａ） ＬｉＡｌＨ４およびそれのアルコキシ錯体、
ｂ）−ＪＥ１移金属塩の添加されたＮａＢＨ４またはＡ
！ｃノ３またはＢ’Ｆ５甘たはｐｏｃｚｇまたはたとえ
ばＣＨ３ＣＯ０ＨおよびＣＨ３ＣＯ０Ｈ−Ｔのようなカ
ルボ２６− ン酸、ｃ） Ｂ２Ｈ６である。
この反応は０℃から反応混合物の還流温度までの温度に
おいてたとえばジエチルエーテル、ジメトキシエタン、
ジグライム、ＴＨＦ、ジオキサンのようなアルキルエー
テル中で実施される。
おいてたとえばジエチルエーテル、ジメトキシエタン、
ジグライム、ＴＨＦ、ジオキサンのようなアルキルエー
テル中で実施される。
Ｒ０式
（式中、Ｒは前述の定義を有しそしてＲ１／および／ま
たはＲ２′けＣ１ＸＢｒ Ｊたはアルキル（Ｃ１〜３）
基でありセして磨製ならば他方は水素原子である）の化
付物は塩素化または臭＝４化剤またはアルキル化剤を式 （式中、Ｒは前述の定義を有しそしてＲ１”′およびＲ
２“′は水素であるかあるいはＲ１′′′′−ＦたはＨ
２／／／は前述の定義を有する１１（２である）の化合
物と反応させることにより得ることができる。
たはＲ２′けＣ１ＸＢｒ Ｊたはアルキル（Ｃ１〜３）
基でありセして磨製ならば他方は水素原子である）の化
付物は塩素化または臭＝４化剤またはアルキル化剤を式 （式中、Ｒは前述の定義を有しそしてＲ１”′およびＲ
２“′は水素であるかあるいはＲ１′′′′−ＦたはＨ
２／／／は前述の定義を有する１１（２である）の化合
物と反応させることにより得ることができる。
ハロゲン化はハロゲンまたはハロゲン−ジオキサン錯体
を用いるかまたはスルフリルクロライド（スルフリルク
ロライドが好捷しい）を用いて実施されうる。
を用いるかまたはスルフリルクロライド（スルフリルク
ロライドが好捷しい）を用いて実施されうる。
アルキル化はルイス酸触媒と共にアルキルノ１ライドを
用いて実施されうる。
用いて実施されうる。
塩素化は出発化合物をルイス酸触媒を用いるかまたは用
いずに塩素と共に加熱するかあるいはたとえばクロロホ
ルム、ニトロ−ごンセンのよう々適当な溶媒中で酸触媒
の存在下にＨＯＣノ、Ｎ−クロロアミド類と共に加熱す
ることにより実施される。
いずに塩素と共に加熱するかあるいはたとえばクロロホ
ルム、ニトロ−ごンセンのよう々適当な溶媒中で酸触媒
の存在下にＨＯＣノ、Ｎ−クロロアミド類と共に加熱す
ることにより実施される。
臭素化はルイス酸触媒を用いるかまたは用いないでＢｒ
２で実施されるかあるいはたとえば酢酸ナトリウムのよ
うな塩基の存在下での酢酸中においてまたは臭素−ジオ
キサン銘体を使用することによシ々される。これらの中
には他の試薬が使用でわ得、Ｈ（’）ＢｒおよびＮ−ブ
ロモアミドＭ％に酸触媒と共にＮ−ブロモスクシンイミ
ドが使用できる。
２で実施されるかあるいはたとえば酢酸ナトリウムのよ
うな塩基の存在下での酢酸中においてまたは臭素−ジオ
キサン銘体を使用することによシ々される。これらの中
には他の試薬が使用でわ得、Ｈ（’）ＢｒおよびＮ−ブ
ロモアミドＭ％に酸触媒と共にＮ−ブロモスクシンイミ
ドが使用できる。
アルキル化は周知のフリーデル−クラフッ操作を使用し
て実施される。
て実施される。
２０式
（式中、Ｒは前述の定義を有しそしてＲ１″お上び／ま
たはＲ”ｉｑｔ Ｃ１またはＩｌｒでありそして必要な
らば他方は水素原子である）の化合物は式（式中、Ｒは
前述の定義を有しそしてＤｌおよびＤ２け同じであるか
または異なりて各々は水素原子またはアミノ基を表わし
そしてＤｌおよｎ−ｖ２のうちの少なくとも一方はアミ
ノ基でおる）の化合物を第１工程ではＮａＮＯ２と反応
させそして第２工程ではハロゲン化第１銅と反応さセる
ことによシ得ることができる。
たはＲ”ｉｑｔ Ｃ１またはＩｌｒでありそして必要な
らば他方は水素原子である）の化合物は式（式中、Ｒは
前述の定義を有しそしてＤｌおよびＤ２け同じであるか
または異なりて各々は水素原子またはアミノ基を表わし
そしてＤｌおよｎ−ｖ２のうちの少なくとも一方はアミ
ノ基でおる）の化合物を第１工程ではＮａＮＯ２と反応
させそして第２工程ではハロゲン化第１銅と反応さセる
ことによシ得ることができる。
ジアゾ化は鉱酸の存在下にＮａＮＯ２で０℃において水
中で実施される。式中Ｂ１“およびＲ２″がＣｔまたは
Ｂｒでおる化合物はＣｕＢｒ ’ｉたはＣｕＣｔによる
サンドマイヤー反応を使用することにより製造される。
中で実施される。式中Ｂ１“およびＲ２″がＣｔまたは
Ｂｒでおる化合物はＣｕＢｒ ’ｉたはＣｕＣｔによる
サンドマイヤー反応を使用することにより製造される。
００式
（式中 Ｒ１、Ｒ２およびＲは前述の定義を有する）の
化合物は式 （式中 Ｒ１、Ｒ２およびＲは前述の定義を有する）の
化合物を式 （式中、Ｂは−（ＥＩＯａ）１／２、−（ＰＯ４）！／
ｌ ’たはノ１０ゲンでおる）の化合物と反応させるこ
とによシ得ることができる。
化合物は式 （式中 Ｒ１、Ｒ２およびＲは前述の定義を有する）の
化合物を式 （式中、Ｂは−（ＥＩＯａ）１／２、−（ＰＯ４）！／
ｌ ’たはノ１０ゲンでおる）の化合物と反応させるこ
とによシ得ることができる。
この反応はたとえばアルカリ金属の炭酸塩または水酸化
物のような塩基の存在下で１肖量のアルキル化剤を用い
て高められた温度においてたとえばアセトン、ＤＭＦの
ような適当な溶媒中で選択的に実施される。
物のような塩基の存在下で１肖量のアルキル化剤を用い
て高められた温度においてたとえばアセトン、ＤＭＦの
ような適当な溶媒中で選択的に実施される。
Ｒ１式
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲは前述の定義を有する）の
化合物は式 （式中 Ｒ１およびＲ２は前述の定義を有する）の化合
物を式 ％式％ （式中、Ｒは前述の定義を有しそして２′はＣｔｌｔは
Ｂｒである）の化合物と反応させることにより得ること
ができる。
化合物は式 （式中 Ｒ１およびＲ２は前述の定義を有する）の化合
物を式 ％式％ （式中、Ｒは前述の定義を有しそして２′はＣｔｌｔは
Ｂｒである）の化合物と反応させることにより得ること
ができる。
これらの化合物は溶媒なしで適当な酸ハライドと反応さ
せるかまたはたとえばＣＦ２ＣＯＯＨのような適当な溶
媒中で酸触媒と反応させることによシあるいは溶媒とし
ての第３級アミン訃よび／ｆたは触媒を使用することに
より製造される。
せるかまたはたとえばＣＦ２ＣＯＯＨのような適当な溶
媒中で酸触媒と反応させることによシあるいは溶媒とし
ての第３級アミン訃よび／ｆたは触媒を使用することに
より製造される。
式
（式中、Ｒは６〜１８個の炭素原子を有する直鎖状また
は分枝鎖状のアルキル基でろシ、Ｒ１は水素、塩素、臭
素または１〜３個の炭素原子を有するアルキル基であυ
そしてＲ２は塩素、臭素または１〜３個の炭素原子を有
するアルキル基である）の化合物は方法Ａによる本発明
の化合物の製造のために価値ある中間体である。
は分枝鎖状のアルキル基でろシ、Ｒ１は水素、塩素、臭
素または１〜３個の炭素原子を有するアルキル基であυ
そしてＲ２は塩素、臭素または１〜３個の炭素原子を有
するアルキル基である）の化合物は方法Ａによる本発明
の化合物の製造のために価値ある中間体である。
３３−
中間体たる安息香酸化合物は式
の化合物を以下のように反応させることにより、すなわ
ち ａ） Ｒ１および／またはＲ２がＣｔまたはＢｒであ
る場合にはたとえば前記方法Ｅに記載のような塩素化ま
たは臭素化によシ、 ｂ） Ｒ１および／またはＲ２がアルキル（１−３ｃ
）でおる場合にはたとえば前記方法Ｅに記４１！のよう
にアルキルハライドと反応させることにより製造されう
る。
ち ａ） Ｒ１および／またはＲ２がＣｔまたはＢｒであ
る場合にはたとえば前記方法Ｅに記載のような塩素化ま
たは臭素化によシ、 ｂ） Ｒ１および／またはＲ２がアルキル（１−３ｃ
）でおる場合にはたとえば前記方法Ｅに記４１！のよう
にアルキルハライドと反応させることにより製造されう
る。
いずれもの遊離酸はたとえはアルキルハライド、アシル
無水物、ハロゲンぎ酸エステル捷たはジアルキルカルバ
ミルハライドによるニス３４− チル化により式■の化合物に変換されうる。
無水物、ハロゲンぎ酸エステル捷たはジアルキルカルバ
ミルハライドによるニス３４− チル化により式■の化合物に変換されうる。
以下に、本発明を例により説明するが、本発明はこれら
に限定さＬるものではない。
に限定さＬるものではない。
実施例 １
Ｓ−←）−２−デカノイルオキシ−６，５−ジエチル−
Ｎ−（（１−エチル−２−ピロリジニル）メチルヨー６
−メドキシベンズアミド（ＦＬＢ４２７）（−）−３，
５−ジエチル−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル
）メチル〕−２−ヒドロキシー６−メドキシベンズアミ
ド塩酸塩（１，８５ｔ。
Ｎ−（（１−エチル−２−ピロリジニル）メチルヨー６
−メドキシベンズアミド（ＦＬＢ４２７）（−）−３，
５−ジエチル−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル
）メチル〕−２−ヒドロキシー６−メドキシベンズアミ
ド塩酸塩（１，８５ｔ。
０００５モル）を１０ｒｎｌのトリフルオロ酢酸に溶解
した。デカン酸クロライドを２１℃で加えた。
した。デカン酸クロライドを２１℃で加えた。
この反応混合物を一夜攪拌しついで溶媒を蒸発させた。
残留物に炭酸水素カリウムの飽和溶液を加えそして生成
物をエーテルで抽出した。乾燥（ＭｇＥ＋０４）および
蒸発させて２．１９（８６％）のデカノエートエステル
を油状物として得た。ＣＨ２Ｃｌ２およびエタノール中
における３、５Ｍ ＮＨ３の溶媒混合物（１９：１）を
用いてシリカゲル上で薄層クロマトグラフィーにかける
と出発物質のためのＲｆ＝０．６３に比べてＲｆ＝０．
５６における新しいスポットを示す。このエステルのＪ
Ｅｉ″スペクトルはｍ／ｅ ４ Ｂ Ｂにおいて分子ピ
ークを有する。
物をエーテルで抽出した。乾燥（ＭｇＥ＋０４）および
蒸発させて２．１９（８６％）のデカノエートエステル
を油状物として得た。ＣＨ２Ｃｌ２およびエタノール中
における３、５Ｍ ＮＨ３の溶媒混合物（１９：１）を
用いてシリカゲル上で薄層クロマトグラフィーにかける
と出発物質のためのＲｆ＝０．６３に比べてＲｆ＝０．
５６における新しいスポットを示す。このエステルのＪ
Ｅｉ″スペクトルはｍ／ｅ ４ Ｂ Ｂにおいて分子ピ
ークを有する。
同様に以下のアルカノエートエステルが対応する２−ヒ
ドロキシベンズアミド゛から製造されそして各実施例に
定義された溶媒混合物を用いてシリカゲル上のＴＬＣで
％徴づけられた。
ドロキシベンズアミド゛から製造されそして各実施例に
定義された溶媒混合物を用いてシリカゲル上のＴＬＣで
％徴づけられた。
実施例 ２
Ｓ−←）−３−ブロモー２−デカノイルオキシーＮ−〔
（１−：ｒ−ｆルー２−ピロリジニル）メチルヨー６−
メドキシベンズアミド（Ｂ゛ＬＢ４２２）ＣＨ２Ｃ１２
／’ｍｔ、ＯＨ７’ｌ？Ｈ３（８０： ２０ ： １
）中における出発物列ノためのＲｆ＝０．３８１Ｃ比し
テＲｆ＝０．２８゜ｉｆスにクトルＶθ５１０１５１２
゜ 実施例 ３ Ｓ−←）−５−ブロモ−２−デカノイルオキシ−３−エ
チル−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル
ヨー６−メドキシベンズアミド。
（１−：ｒ−ｆルー２−ピロリジニル）メチルヨー６−
メドキシベンズアミド（Ｂ゛ＬＢ４２２）ＣＨ２Ｃ１２
／’ｍｔ、ＯＨ７’ｌ？Ｈ３（８０： ２０ ： １
）中における出発物列ノためのＲｆ＝０．３８１Ｃ比し
テＲｆ＝０．２８゜ｉｆスにクトルＶθ５１０１５１２
゜ 実施例 ３ Ｓ−←）−５−ブロモ−２−デカノイルオキシ−３−エ
チル−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル
ヨー６−メドキシベンズアミド。
実施例 ４
Ｂ −（−’） −３，５−ジクロロ−（２−エチル−
ヘキサノイルオキシ）−Ｎ−〔（１−エチル−２−ピロ
リジニル）メチルヨー６−メドキシベンズアミド（ＦＬ
Ｂ５６７） ＣＨ２Ｃｔ２／ＫｔＯＨ（４： １ ）における’Ｒｆ
＝ ０．６４゜ｉ −Ｐ’ｒ２０／ＭｅＯＨ（１！ ４
）におけるＲｆ＝ １１．２３゜実施例 ５ Ｓ−←）−５−クロロ−２−デカノイルオキシ−３−エ
チル−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル
〕−６−メトキシにンズアミド（ＦＬＢ４９２） ３７− ＣＨ２Ｃｔ２ＡｔｏＨ（４： １ ）におけるＲｆ＝０
．５６゜１−Ｐｒ２０／Ｍθ０Ｈ（１：４）におけるＲ
ｆ＝［１，３［１゜実施例 ６ Ｓ−〔→−３，５−ジクロロー２−ノナノイルオキシ−
Ｎ−ｒ （１−エチル−２−ピロリジニル）メチル〕−
６−メドキシベンズ了ミド（ＦＬＢ ５０１）ｃＨ２ｃ
ｚ２７’ｚｔｏＨ（４＋ １ ）におけるＲｆ＝０．４
９゜１−Ｐｒ２０／Ｍθ０ＩＩ（１：４）におけるＲｆ
＝０．１３゜実施例 ７ ８−（−）−２−デカノイルオキシ−３，５−ジブロモ
−Ｎ−、［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチルツ
ー６−メドギシベンズアミド。
ヘキサノイルオキシ）−Ｎ−〔（１−エチル−２−ピロ
リジニル）メチルヨー６−メドキシベンズアミド（ＦＬ
Ｂ５６７） ＣＨ２Ｃｔ２／ＫｔＯＨ（４： １ ）における’Ｒｆ
＝ ０．６４゜ｉ −Ｐ’ｒ２０／ＭｅＯＨ（１！ ４
）におけるＲｆ＝ １１．２３゜実施例 ５ Ｓ−←）−５−クロロ−２−デカノイルオキシ−３−エ
チル−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル
〕−６−メトキシにンズアミド（ＦＬＢ４９２） ３７− ＣＨ２Ｃｔ２ＡｔｏＨ（４： １ ）におけるＲｆ＝０
．５６゜１−Ｐｒ２０／Ｍθ０Ｈ（１：４）におけるＲ
ｆ＝［１，３［１゜実施例 ６ Ｓ−〔→−３，５−ジクロロー２−ノナノイルオキシ−
Ｎ−ｒ （１−エチル−２−ピロリジニル）メチル〕−
６−メドキシベンズ了ミド（ＦＬＢ ５０１）ｃＨ２ｃ
ｚ２７’ｚｔｏＨ（４＋ １ ）におけるＲｆ＝０．４
９゜１−Ｐｒ２０／Ｍθ０ＩＩ（１：４）におけるＲｆ
＝０．１３゜実施例 ７ ８−（−）−２−デカノイルオキシ−３，５−ジブロモ
−Ｎ−、［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチルツ
ー６−メドギシベンズアミド。
実施例 ８
Ｓ−←）−３，５−ジクロロ−２−α−エチルバレロイ
ルオキシ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メ
チルクー６−メトキシＲンズアミ ド 。
ルオキシ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メ
チルクー６−メトキシＲンズアミ ド 。
３８−
実施例 ９
Ｓ−←）−２−デカノイルオキシ−３，５−ジクロロ−
Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチルツー６
−メドキシベンズアミド（ＦＬＩ：１４９１）ｃＨ２ｃ
ｚ２／ｇｔｏＨ（１： ４ ）中におけるＲｆ−０５０
゜１−Ｐｒ２０／ＭｅＯＨ（４： １ ）中におけるＲ
ｆ ＝ ０．１４゜実施例 １０ Ｓ−←）−３，５−ジクロロ−２−α、α−ジエチルブ
チロイルオキシ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニ
ル）メチルシー６−メドギシベンズアミ ド。
Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチルツー６
−メドキシベンズアミド（ＦＬＩ：１４９１）ｃＨ２ｃ
ｚ２／ｇｔｏＨ（１： ４ ）中におけるＲｆ−０５０
゜１−Ｐｒ２０／ＭｅＯＨ（４： １ ）中におけるＲ
ｆ ＝ ０．１４゜実施例 １０ Ｓ−←）−３，５−ジクロロ−２−α、α−ジエチルブ
チロイルオキシ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニ
ル）メチルシー６−メドギシベンズアミ ド。
以下の例は本発明の薬学的組成物の調製を説明するもの
である。「活性物質」々る飴は本発明による化合物また
はその塩を意味する。
である。「活性物質」々る飴は本発明による化合物また
はその塩を意味する。
処方例Ａ ソフトゼラチンカプセル
５００？の活性物質を５００１のコーンオイルと混合し
ついで各カプセルが１００ ｔｎｙの混合物（すなわち
５０譜の活性物質）を含有するようにその混合物をソフ
トゼラチンカプセル中に封入した。
ついで各カプセルが１００ ｔｎｙの混合物（すなわち
５０譜の活性物質）を含有するようにその混合物をソフ
トゼラチンカプセル中に封入した。
処方例Ｂ ソフトゼラチンカプセル
５００？の活性物質を７５０ｖの落花生油と混合しつい
で各カプセルが１２５１の混合物（すなわち５０■の活
性物質）を含有するようにその混合物をソフトゼラチン
カプセル中に封入した。
で各カプセルが１２５１の混合物（すなわち５０■の活
性物質）を含有するようにその混合物をソフトゼラチン
カプセル中に封入した。
処方例Ｃ錠 剤
５０Ｋｓ＋の活性物質を２０Ｋｐの珪酸（エアロシル■
）と混合した。４５Ｋｇの馬鈴薯殿粉および５０ Ｋｙ
のラクトースをこれらと混合しそしてその混合物を５
Ｋｆの馬鈴薯殿粉および蒸留水から調製された殿粉ペー
ストで湿らせ、ついでその混合物を篩を通して顆粒にし
た。この顆粒を乾燥させそして篩にかけ、ついでそれに
２ Ｋｙのステアリン酸マグネシウムを混合させた。最
後にこの混合物を圧縮して各々が１７２ｔｇである錠剤
にした。
）と混合した。４５Ｋｇの馬鈴薯殿粉および５０ Ｋｙ
のラクトースをこれらと混合しそしてその混合物を５
Ｋｆの馬鈴薯殿粉および蒸留水から調製された殿粉ペー
ストで湿らせ、ついでその混合物を篩を通して顆粒にし
た。この顆粒を乾燥させそして篩にかけ、ついでそれに
２ Ｋｙのステアリン酸マグネシウムを混合させた。最
後にこの混合物を圧縮して各々が１７２ｔｇである錠剤
にした。
処方例Ｄ 沸騰錠剤
１００ｔの活性物質、１４０２の微粉化くえん酸、１０
０ｆの微粉化炭酸水系ナトリウム、３．５２のステアリ
ン酸マグネシウムおよび適量の香味剤を混脅しそしてそ
の混合物を圧縮して各々が１００ Ｑの活性物質を含有
する錠剤にした。
０ｆの微粉化炭酸水系ナトリウム、３．５２のステアリ
ン酸マグネシウムおよび適量の香味剤を混脅しそしてそ
の混合物を圧縮して各々が１００ Ｑの活性物質を含有
する錠剤にした。
処方例Ｅ 徐放性錠剤
２００１の活性物質を５Ｏｆのステアリン酸および５０
ｖのカルナウバワックスと一緒に融解した。こうして得
られた混合物を冷却しそして大きくても１咽の直径の粒
子大きさに粉砕した。こうして得られた混合物を５１の
ステアリン酸マグネシウムと混合しそして圧縮して各々
４１− ３０５■である錠剤にした。このようにして各錠剤は２
０ Ｄ １ｇの活性物ＩＪ！Ｊを含有する。
ｖのカルナウバワックスと一緒に融解した。こうして得
られた混合物を冷却しそして大きくても１咽の直径の粒
子大きさに粉砕した。こうして得られた混合物を５１の
ステアリン酸マグネシウムと混合しそして圧縮して各々
４１− ３０５■である錠剤にした。このようにして各錠剤は２
０ Ｄ １ｇの活性物ＩＪ！Ｊを含有する。
処方例Ｆ 注射溶液
活性物質 ３．０［１０ＱピロＭ硫酸ナト
リウム ０．５００ｍｇエデト酸ジナトリウム
０．１００ｍ１？塩化ナトリウム ８．５
００叩 注射用滅菌水 全体１．００−にする量処方例Ｇ
デボ製剤 活性物質（塩基／塩） ２００冨ｇ 植物油（ＤＡＫ６３） １−にする量特許
出願人 アストラ・、レーケメデル・アクチェボラー
グ ＝４２−
リウム ０．５００ｍｇエデト酸ジナトリウム
０．１００ｍ１？塩化ナトリウム ８．５
００叩 注射用滅菌水 全体１．００−にする量処方例Ｇ
デボ製剤 活性物質（塩基／塩） ２００冨ｇ 植物油（ＤＡＫ６３） １−にする量特許
出願人 アストラ・、レーケメデル・アクチェボラー
グ ＝４２−
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）式 （式中、Ｒは６〜１８個の炭素原子を有する直鎖状また
は分枝鎖状のアルキル基であり、Ｒ１は水素、塩素、臭
素または１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であシ
、そしてＲ２は塩素、臭素または１〜３個の炭素原子を
有するアルキル基である）の化合物またはその生理学的
に許容しうる塩または光学異性体。 ２）その光学異性体の形態における前記特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 ５）その生理学的に許容しうる塩の形態における前記特
許請求の範囲第１〜２項のいずれかに記載の化合物。 ４）ａ）式 （式中、Ｒは６〜１８個の炭素原子を有する直鎖状また
は分枝鎖状のアルキル基であり、Ｒ１は水素、塩素、臭
素または１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり
そしてＲ２は塩素、臭素または１〜３個の炭素原子を有
するアルキル基であり、−ＣＯ−Ｚはアミド部分の生成
を伴ないつつアミノ基と反応しうる反応性基である）の
化合物を式 の化合物と反応させて式■ Ｏ （式中、Ｒ，Ｒ１およびＲ２（ｄ前述の定義を有する）
の化合物を生成させるか、甘たけ ｂ）式 （式中 Ｒ１、Ｒ２およびＲは前述の定義を有する）の
化合物を式 ％式％ （式中、Ｘは塩素、芙累、スルフェート、ホスフェート
、ペンセンスルホネートまたけトルエンスルホネートで
ある）の化合物でＮ −アルキル化して式ｌの化合物を
生成させるか、捷たは Ｃ）式 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲは前述の定義を有しそして
Ｈａ、”ＬはＣ）寸たはＢｒである）の化合物を式 ％式％（２ の化合物と反応させて式ｌの化合物を生成させるか、ま
たは ｄ）式 （式中 Ｒ１、Ｒ２およびＲは前述の定義を有する）の
化合物を還元して式■の化合物を生成させるか、または ｅ）式 （式中、Ｒは前述の定義を有しそしてＲｉ ／／／およ
びＲ２”′は水素であるかあるいはＲｉ ／／／または
Ｒ２″′は前記定義ケ有するＲ２である）の化合物を塩
素化または臭素化到着たけアルキル化剤と反応させて式
！（式中 Ｒ１および／またはＲ２けそれぞれＣＬ、’
Ｂｒまたはアルキル（０１〜３）基でありそして必要な
らば他方は水素原子である）の化合物を生成させるか、
着たけｆ）式 （式中、Ｒは前述の定義を有しそしてＤｌおよびＤ２は
同一または異なりて各々は水素原子またはアミノ基を表
わしそしてＤＩおよびＤ２のうちの少なくとも１個はア
ミノ基である）の化合物１１：第１工程ではＮａ１ｉ０
２とついで第２工程ではハロゲン化第１銅と反応させて
式ｌ（式中、Ｒ１および／またはＲ２はｃｔ ｉたけＢ
ｒであｐそして必要ならば他方は水素原子である）の化
合物を生成させるか、またけ ｇ）式 （式中 Ｒ１、Ｒ２およびＲは前述の定義を有する）の
化合物を式 ％式％ （式中、Ｂは−（Ｓ Ｏ４） １／２、−（ＰＯ４）
１Ａ”ｒたはハ ６− ロゲンである）の化合物で０−アルキル化して式Ｉの化
合物を生成させるか、寸たはｈ）式 （式中、Ｒ１およびＲ２は前述の定義を有する）の化合
物を式 ％式％ （式中、Ｒは前述の定義を有しそしてＺ′はＣｔまたは
Ｂｒである）の化合物でエステル化して式ｉの化合物を
生成させ、 その後、所望によりａ）〜ｈ）の方法のいずれかにより
得られた化合物をそれの生理学的に許容しうる塩に変換
するかセして／またはそれの実質的に純粋な立体異性体
に変換することからなる式Ｉの化合物またはその生理学
的に許容しうる塩または光学異性体の製法。 ５）治療上価値あるベンズアミドメチルピロリドン誘導
体の製造のための中間体としての式（式中、Ｒ１、Ｂ２
およびＲは前記特許請求の範囲第１項に記載の意味を有
する）を有する化合物。 ６）活性成分として前記特許請求の範囲第１項の記載に
よる化合物またはその生理学的に許容しうる塩または光
学異性体を含有する製剤。 ７）投与量単位剤形における前記特許請求の範囲第６項
の記載による製剤。 ８）活性成分を薬学的に許容しつる相体と一緒に含有す
る前記特許請求の範囲第６〜７珀のいずれかに記載の製
剤。 ９）デボ製剤の形態にかける前記特許請求の範囲第６〜
８項のいずれかに記載の製剤。 １０）皮下投与または筋肉内投与のための前記特許請求
の範囲第６〜８項のいずれかに記載の製剤。 １１）嘔吐、心身症または精神病の治療を必要とする患
者に有効瞼の前記特許請求の範囲第１〜３項のいずれか
に記載の化合物またはその生理学的に許容しうる塩を投
与することを特徴とする人の嘔吐、心身症または精神病
の治療法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8205135-0 | 1982-09-09 | ||
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