JPS5953918B2 - Cephalosporin derivatives and their production method - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 Ｈ工ΠＨ、Ｃｏ□−Ｂ（Ｉ） 〔式中、Ｒ１は水素を、−Ｃ００Ｒ２はエステル化され
ていてもよいカルボキシル基を、Ｂは水素、アルキルョ
アラルキルョアリールまたは式−Ｎ′Ｒ３（Ｒ３、Ｒ４
は同一または異なつて、水＼Ｒ４素、アルキル、アシル
、アラキルまたは隣接する窒素原子と共に異項環基を形
成していてもよい）で表わされる基を示す。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a compound having the general formula , alkyloaralkyloaryl or formula -N'R3(R3,R4
are the same or different and represent a group represented by water\R4, alkyl, acyl, aralkyl, or which may form a heterocyclic group together with an adjacent nitrogen atom.

〕で表わされる新規セフアロスポリン誘導体およびその
製造方法に関するＪ ものである。本発明者等は、種々
検討した結果、一般式一 ＮＣＳ−ＣＨ２Ｃ０ＣＨ２Ｃ
Ｏ□ユ（ｎ）〔式中の記号は前記と同意義。This article relates to a novel cephalosporin derivative represented by the following formula and a method for producing the same. As a result of various studies, the present inventors found that the general formula 1 NCS-CH2C0CH2C
O□Yu(n) [Symbols in the formula have the same meanings as above.

〕で表わされる化合物とヒドロキシルアミンとを反応さ
せると、−ウー新規なセフアロスポリン誘導体（１）が
得られ、かつこの化合物（１）が優れた抗菌作用を有し
ていることを見出し、これに基づいて本発明を完成した
。It was discovered that a novel cephalosporin derivative (1) was obtained by reacting the compound represented by ] with hydroxylamine, and that this compound (1) had excellent antibacterial activity.Based on this, The present invention was completed.

即ち、本発明は、｛１）セフアロスポリン誘導体（１）
、 （２）化合物（１）とヒドロキシルアミンとを反応させ
ることを特徴とする、セフアロスポリン誘導体（１）の
製造方法に関するものである。That is, the present invention provides {1) a cephalosporin derivative (1)
(2) A method for producing a cephalosporin derivative (1), which is characterized by reacting the compound (1) with hydroxylamine.

上記中、−ＣＯＯＲ２で示されるエステル化されていて
もよいカルボキシル基とは、カルボキシル基またはたと
えばベンジル，ｐ−ニトロベンジル，アルカノイロキシ
メチル，ジまたはトリアルキルシリル，アルコキシシリ
ル，ベンズヒドリル，アルコキシアルキル，アルケニル
，トリクロロエナル，メチルスルフオニルエチル，ベン
ゾイルメチル，ｔ−ブチル，メトキシベンジル，トリチ
ル，メチルチオメチル，ピバロイルオキシメチル，α−
アセトキシブチル等のα−アシルオキシ−α−置換メチ
ル−エステルなどである。In the above, the optionally esterified carboxyl group represented by -COOR2 is a carboxyl group or, for example, benzyl, p-nitrobenzyl, alkanoyloxymethyl, di- or trialkylsilyl, alkoxysilyl, benzhydryl, alkoxyalkyl, Alkenyl, trichloroenal, methylsulfonylethyl, benzoylmethyl, t-butyl, methoxybenzyl, trityl, methylthiomethyl, pivaloyloxymethyl, α-
α-acyloxy-α-substituted methyl-esters such as acetoxybutyl.

これらのエステルは、β−ラクタム環などを開裂しない
ような緩和な条件で遊離型に導びくことができるもので
ある場合、たとえばＲ２が緩和な酸性あるいはアルカリ
性で水素に転換しうる基、たとえばジフエニルメチル、
置換フエニル（たとえばｐ−ニトロフエニル等），低級
アルキルスルホニルエチル（たとえばメチルスルホニル
エチル），ピバロイルオキシメチルなどの基、あるいは
酸化．還元反応により除去しうる基たとえばトリクロロ
エチル基，ベンジル基などであるものは、エステルを遊
離のカルボキシル基に容易に導くことができるので中関
体としても有用である。また、Ｂは、水素、たとえばメ
チル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソ
ブチル，第２ブチル，第３ブチルなどの炭素数１〜４の
直鎖または分枝状アルキル，たとえばベンジル，フエネ
チルなどの炭素数７〜８のアラルキル，たとえばフエニ
ル，トリルヰ．′仲：；、≠ｙ州≦！！．．″＝？：．
′＝ｉまたは異なつて、水素，たとえば前記のごとき直
鎖または分枝状アルキル，たとえばホルミル，アセチル
，プロピオニルなどの炭素数１〜４の脂肪酸から導かれ
るアシル、たとえば前記のごとき炭素数７〜８のアラル
キル、あるいは隣接する窒素原子と共にＲ３，Ｒ４が結
合してたとえばモルホ］リノ，ピペリジノ，ピペラジノ
，ピロリジノなどの窒素原子を１個または２個含有する
か、あるいは窒素原子１個と酸素原子１個含有する５〜
６員の含窒素異項環基が用いられる。If these esters can be converted into a free form under mild conditions that do not cleave the β-lactam ring, for example, R2 is a mildly acidic or alkaline group that can be converted to hydrogen, such as diphenylmethyl. ,
Groups such as substituted phenyl (eg, p-nitrophenyl, etc.), lower alkylsulfonylethyl (eg, methylsulfonylethyl), pivaloyloxymethyl, or oxidized. Groups that can be removed by reduction reactions, such as trichloroethyl and benzyl groups, are also useful as intermediates because they can easily convert esters into free carboxyl groups. Further, B is hydrogen, a straight chain or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tertiary-butyl, carbon atoms such as benzyl, phenethyl, etc. Aralkyl of number 7 to 8, such as phenyl, tolyl. 'Naka:;, ≠y state≦! ! ．． ．． ″＝?：．
'=i or, alternatively, hydrogen, straight-chain or branched alkyl as mentioned above, acyl derived from a C1-C4 fatty acid such as formyl, acetyl, propionyl, e.g. C7-8 as mentioned above aralkyl, or R3 and R4 are bonded together with adjacent nitrogen atoms and contain one or two nitrogen atoms, such as morpho]lino, piperidino, piperazino, pyrrolidino, or one nitrogen atom and one oxygen atom Contains 5~
A 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group is used.

前記のごとき定義を有する本願目的物セフアロスポリン
誘導体（１）は、４位のカルボキシル基が、たとえばナ
トリウム，カリウム等の無毒性カチオン，アルギニン，
オルニチン，リジン，ヒスチジン等の塩基性アミノ酸、
Ｎ−メチルグルカミン，ジエタノールアミン，トリエタ
ノールアミン，トリスヒドロキシメチルアミノメタンな
どのポリヒドロキシアルキルアミン等との無毒性塩を形
成させたものも包含される。The object cephalosporin derivative (1) of the present application having the above definition has a carboxyl group at the 4-position, for example, a non-toxic cation such as sodium or potassium, arginine,
Basic amino acids such as ornithine, lysine, histidine,
Also included are non-toxic salts formed with polyhydroxyalkylamines such as N-methylglucamine, diethanolamine, triethanolamine, and trishydroxymethylaminomethane.

本発明においては、化合物（）とヒドロキシルアミンと
を反応させることにより、セフアロスポリン誘導体（１
）を製造する。In the present invention, a cephalosporin derivative (1) is produced by reacting the compound (1) with hydroxylamine.
) is manufactured.

化合糎）は、遊離のままかあるいはカルボキシル基にお
けるリチウム，ナトリウム，カリウム等のアルカリ金属
，アルカリ土類金属塩、あるいはトリエチルアミン塩等
の有機または無機塩として反応に供するほか前記のごと
きエステルとして反応に供することもできる。また、ヒ
ドロキシルアミンは、遊離のままかあるいは塩酸，硫酸
，リン酸などの鉱酸，シユウ酸，ｐ−トルエンスルホン
酸等の有機酸との塩として反応に供せられる。反応は、
通常溶媒中で有利に進行し、溶媒としては本反応を阻害
しないものが望ましく、たとえば水，メタノール，エタ
ノール，ジオキサン，アセトニトリル，テトラヒドロフ
ラン，クロロホルム，塩化メチレン，塩化エチレン，ジ
メナルホルムアミド，ジメチルアセタミド，ヘキサメチ
ルホスホルアミドまたはそれらの混合物が繁用される。
ヒドロキシルアミンは、通常化合物（》に対して等モル
以上使用すればよいが、やや過剰量、たとえば１，１当
量程度使用するのが望ましい。この反応は、通常酸性条
件下で進行し、上述したごとき酸類を共存させるのがよ
い。通常、ヒドロキシルアミンを酸塩として反応に供す
るので、特に酸を添加する必要はないが、更に当モル量
の酸特を添加するとより好収率で得られる場合もある。
一般に、反応をより円滑に進めるために反応液のＰＨ８
Ｏ．５〜７．０の範囲に特に３．０〜６．０の範囲に保
持するのがよい。反応温度は、特に限定されないが通常
室温下あるいは０〜３０℃の温度範囲で行なうのが良く
、特に６０℃以下で行なうのがよい。反応時間は、通常
０．５〜２４時間であるが、好ましくは室温で０．５〜
１２時間である。得られるセフアロスポリン誘導体（１
）は公知の手段たとえば、溶媒抽出、液性変換、転溶、
晶出、再結晶、クロマトグラフイ一などによつて単離精
製することができる。前記本発明方法において原料とし
て用いられている化合物（）は、たとえば７ーアミノセ
フアロスポリン類から特願昭５１−５４０２４特開昭５
１−１３８６９６記載の方法により得られる一般式〔式
中の記号は前記と同意義。The compound starch (compound starch) can be subjected to the reaction in its free state or as alkali metal salts such as lithium, sodium, potassium, etc. in the carboxyl group, alkaline earth metal salts, or organic or inorganic salts such as triethylamine salts, or as esters as mentioned above. You can also donate. Further, hydroxylamine is subjected to the reaction either as a free form or as a salt with a mineral acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, or phosphoric acid, or an organic acid such as oxalic acid or p-toluenesulfonic acid. The reaction is
Normally, the reaction proceeds advantageously in a solvent, and it is desirable that the solvent does not inhibit this reaction, such as water, methanol, ethanol, dioxane, acetonitrile, tetrahydrofuran, chloroform, methylene chloride, ethylene chloride, dimenalformamide, dimethylacetamide. , hexamethylphosphoramide or mixtures thereof are frequently used.
Hydroxylamine can be used in an amount equal to or more than the equivalent mole relative to the compound (》), but it is preferable to use it in a slightly excessive amount, for example, about 1.1 equivalents. This reaction usually proceeds under acidic conditions, and the above-mentioned It is best to coexist with an acid such as hydroxylamine.Usually, hydroxylamine is used as an acid salt in the reaction, so there is no need to add an acid, but in some cases, a better yield can be obtained by adding an equimolar amount of an acid. There is also.
Generally, in order to proceed with the reaction more smoothly, the pH of the reaction solution is
O. It is preferable to keep it in the range of 5 to 7.0, particularly in the range of 3.0 to 6.0. The reaction temperature is not particularly limited, but it is generally preferred to carry out the reaction at room temperature or in the temperature range of 0 to 30°C, particularly preferably at 60°C or lower. The reaction time is usually 0.5 to 24 hours, preferably 0.5 to 24 hours at room temperature.
It is 12 hours. The resulting cephalosporin derivative (1
) can be carried out using known means such as solvent extraction, liquid conversion, dissolution,
It can be isolated and purified by crystallization, recrystallization, chromatography, etc. The compound () used as a raw material in the method of the present invention is, for example, 7-aminocephalosporin, which is disclosed in Japanese Patent Application No. 51-54024,
General formula obtained by the method described in No. 1-138696 [Symbols in the formula have the same meanings as above.

〕で表わされる化合物と４−ハロゲノ一３−オキソブチ
ルハロゲニド（５）とを反応させ、得られる一般式〔式
中、Ｘはハロゲン原子を、他の記号は前記と同意義を示
す。A compound represented by the following formula is reacted with 4-halogeno-3-oxobutyl halide (5) to obtain a general formula [wherein, X represents a halogen atom, and other symbols have the same meanings as above.

〕で表わされる化合物にチオシアン酸を反応させること
により得られる。化合物（１）と化合物（５）の反応は
、自体公知のアシル化方法に準じて行なわれる。It is obtained by reacting the compound represented by ] with thiocyanic acid. The reaction between compound (1) and compound (5) is carried out according to a known acylation method.

この反応は通常溶媒中で有利かつ円滑に実施し得る。こ
のよつな溶媒としては、たとえばアセトン，ジイソブチ
ルケトン，テトラヒドロフラン，酢酸エチルエステル，
ジオキサン，アセトニトリル，クロロホルム，ジクロル
メタン，ジクロルエチレン，ジメチルホルムアミド，ジ
メチルアセトアミド，ジメチルスルホキシドなど反応を
阻害しない限り、一般の溶媒またはそれらの混合物が用
いられる。この反応の温度はとくに限定されないが、通
常冷却下ないし室温で行なわれる。反応が脱酸的に進行
するので、好ましくは塩基を共存させる。この際用いら
れる塩基としては、脂肪族，芳香族または複素環式窒素
塩基，たとえばトリエチルアミン一、ＦＮ，Ｎ−ジメチ
ルアニリン，Ｎ−エチルモルホリン，ピリジン，コリシ
ン，２，６−ルチジンなどが繁用される。得られる化合
物）は、必要ならば公知の手段たとえば再結晶、液性変
換，溶媒抽出、あるいはクロマトグラフイ一などによつ
て単離精製することもできるが、そのま〜あるいは部分
的に精製したものを次の反応に供することもできるが、
また化合物（とチオシアン酸との反応は化合物）に対し
てチオシアン酸をほぼ等モルかあるいはやや過剰たとえ
ば１．１当量程度使用するのが望ましい。一般に溶媒中
で反応は行なわれるが、溶媒としては化合物（）とヒド
ロキシルアミンとの反応において用いられるものなどが
繁用される。反応液のＰＨ，温度，時間その他の反応条
件は、化合物（）とヒドロキシルアミンとの反応で記載
したごとき反応条件が好ましい。得られる化合物（）は
、前記のごとき公知の手段により単離精製することがで
きる。単離．精製することなく（）を含有する反応混合
液のまま、本発明方法の原料として用いることもできる
。本発明目的物のセフアロスポリン誘導体（１）は、前
記方法のほか、化合物（とヒドロキシアミンおよびチオ
シアン酸とを同時に反応させるか、あるいはまず化合物
（７）とヒドロキシアミンとを反応させ次いでチオシア
ン酸とを反応させることによつても製造することができ
る。This reaction can be conveniently and smoothly carried out usually in a solvent. Examples of such solvents include acetone, diisobutyl ketone, tetrahydrofuran, ethyl acetate,
Common solvents or mixtures thereof such as dioxane, acetonitrile, chloroform, dichloromethane, dichloroethylene, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, etc. can be used as long as they do not inhibit the reaction. The temperature of this reaction is not particularly limited, but it is usually carried out under cooling or at room temperature. Since the reaction proceeds in a deoxidizing manner, a base is preferably present. As bases used in this case, aliphatic, aromatic or heterocyclic nitrogen bases such as triethylamine, FN, N-dimethylaniline, N-ethylmorpholine, pyridine, colicine, 2,6-lutidine, etc. are frequently used. Ru. The obtained compound) can be isolated and purified by known means, such as recrystallization, liquid conversion, solvent extraction, or chromatography, if necessary; Although it is possible to subject something to the next reaction,
Further, it is desirable to use thiocyanic acid in approximately equimolar amounts or in a slightly excess amount, for example, about 1.1 equivalents, relative to the compound (for the reaction of thiocyanic acid with the compound). Generally, the reaction is carried out in a solvent, and the solvent used is often used in the reaction of compound (2) with hydroxylamine. The pH of the reaction solution, temperature, time and other reaction conditions are preferably those described for the reaction of compound () with hydroxylamine. The resulting compound () can be isolated and purified by known means as described above. Isolation. The reaction mixture containing () can also be used as a raw material in the method of the present invention without purification. In addition to the method described above, the cephalosporin derivative (1), which is the object of the present invention, can be obtained by simultaneously reacting the compound with hydroxyamine and thiocyanic acid, or by first reacting compound (7) with hydroxyamine and then reacting with thiocyanic acid. It can also be produced by reaction.

化合物）にヒドロキシアミンおよびチオシアン酸を同時
に反応さる場合、あるいはヒドロキシアミン次いでチオ
シアン酸を反応させる場合、共に同じ反応条件下に行な
うことができる。用いられる溶媒としては、たとえば化
合物（）とヒドロキシルアミンとの反応で用いられるも
のなどが好ましい。また、反応温度。時間，ＰＨ，その
他の反応条件は、化合物（４）とヒドロキシルアミンと
の反応で記載したごとき反応条件が好ましい。得られる
目的物（１）は、前記のごとき公知の手段により単離，
精製することができる。かくのごとくして得られる目的
物（１）の代表例としては、たとえば３−（５−アミノ
−１。When reacting the compound) with hydroxyamine and thiocyanic acid simultaneously, or when reacting hydroxyamine and then thiocyanic acid, both reactions can be carried out under the same reaction conditions. As the solvent used, for example, those used in the reaction of compound () and hydroxylamine are preferable. Also, the reaction temperature. The time, pH and other reaction conditions are preferably those described for the reaction of compound (4) with hydroxylamine. The obtained target product (1) is isolated by known means as described above.
Can be purified. A representative example of the target product (1) thus obtained is, for example, 3-(5-amino-1).

３，４−チアジアゾール一２−イル）−Jヨ黶k２−（２
−イミノ−３−ヒドロキシ−４−チアゾリン−４−イノ
（ハ）アセタミド〕−３−セフエム一４−カルボン酸ナ
トリウム，３−（５−アセチルアミノ−１，３，４−チ
アジアゾル一２−イル）−Jヨ■■ ゾリン−４−イル）アセトアミド〕−３−セフエム一４
−カルボン酸ナトリウム，３−（５−メチル−１，３，
４−チアジアゾル一２−イル）−J■■アゾリン−４−
イル）アセタミド〕−３−セフエム一４−カルボン酸ナ
トリウム，３−（１，３，４−チアジアゾル一２−イル
）−Jヨ黶k２−（２ーイミノ−３−ヒドロキシ−４−チ
アゾリン−４ーイル）アセタミド〕−３−セフエム一４
−カルボン酸ナトリウム，３−（５−ジメチルアミノ−
１，３，４−チアジアゾル一２−イノリーJヨ黶k〔２−
（２−イミノ−３−ヒドロキシ−４−チアゾリン−４−
イル）アセタミド〕−３−セフエムー４−カルボン酸ナ
トリウム，３−（５−Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ
−１，３，４−チアジアゾル一２−イル）７一〔２−（
２−イミノ−３一ヒドロキシ一４−チアゾリン−４−イ
ル）アセタミド〕−３−セフエム一４−カルボン酸ナト
リウム，３−（５−フエニル一１，３，４−チアジアゾ
ル一２−イノリーJヨ黶k２−（２−イミノ−３−ヒドロ
キシ−４−チアゾリン−４−イル）アセタミド〕−３−
セフエム一４−カルボン酸ナトリウム，３−（５−メチ
ルアミノ−１，３，４一チアジアゾル一２−イル）−J
ヨ黶k２−（２−イミノ−３−ヒドロキシ−４−チアゾ
リン−４−イル）アセタミド〕−３−セフエム一４−カ
ルボン酸ナトリウム，３−（５−ベンジルアミノ一１，
３，４−チアジアゾル一２−イル）−Jヨ黶k２−（２〒
イ″ミノ一３−ヒドロキシ−４−チアゾリンー４→・イ
ル）アセタミド〕−３−セフエム一４一カルボン酸ナト
リウムなどがある。3,4-thiadiazol-2-yl)-JYoirok2-(2
-Imino-3-hydroxy-4-thiazolin-4-ino(c)acetamide]-3-cephem-4-carboxylic acid sodium, 3-(5-acetylamino-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -Jyo■■ Zolin-4-yl)acetamide]-3-cephem-14
-sodium carboxylate, 3-(5-methyl-1,3,
4-thiadiazol-2-yl)-J■■azoline-4-
acetamido]-3-cepheme-4-carboxylic acid sodium, 3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-Jyorok2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolin-4-yl) ) acetamide]-3-cephem-4
-sodium carboxylate, 3-(5-dimethylamino-
1,3,4-thiadiazol-2-inori J Yoirok [2-
(2-imino-3-hydroxy-4-thiazoline-4-
acetamido]-3-cefemu-4-carboxylic acid sodium, 3-(5-N-acetyl-N-methylamino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)7-[2-(
Sodium 2-imino-3-hydroxy-4-thiazolin-4-yl)acetamide-3-cephem-4-carboxylate, 3-(5-phenyl-1,3,4-thiadiazol-2-inolyl) k2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolin-4-yl)acetamide]-3-
Cefem-4-carboxylic acid sodium, 3-(5-methylamino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-J
Sodium 2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolin-4-yl)acetamide]-3-cephem-4-carboxylate, 3-(5-benzylamino-1,
3,4-thiadiazol-2-yl)-JYo-k2-(2〒
Examples include sodium mino-3-hydroxy-4-thiazoline-4→-yl)acetamide]-3-cephem-14-carboxylate.

本発明目的物のセフアロスポリン誘導体（１）は、グラ
ム陰性及び陽性菌の広範囲に対して優れた抗菌力を有し
ており、特にグラム陰性菌のエシエリヒア●コリ７（Ｅ
ｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃＯｌｉ）．クレｉブジーラ．ニ
ユーモニアエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｐｎｅｕ−ＭＯｎ
ｉａｅ），プロテウス●ブルガリスＰｒＯｔｅｕｓｖｎ
ｌｇａｒｉｓ），プロテウス・ミラビリヌ（ＰｒＯｔｅ
ｕｓｍｉｒａｂｉｌｉｓ），プロテウス．レツトゲリ（
ＰｆＯ−Ｔｅｕｓｒｅｔｔｇｅｒｉ），エンテｏ／イク
タ，クロアケアエ（ＥｎｔｅｒＯｂａｔｅｒｃｌＯａｃ
ａｅ）′シトロバクタ，フロインデイ（ＣｉｔｒＯｂａ
ｃｔｅｒｆｒｅＵｒ！Ｆｉｉｔ）などの菌に対して優れ
た抗菌作用を有しており、さらにβ−ラタタマーゼ（セ
フアロスポリナーゼ）を保有し既知のセフアロスポリン
に対し抵抗性を有する前記の菌の変異株に対し特に顕著
な抗菌力を有している。The cephalosporin derivative (1), which is the object of the present invention, has excellent antibacterial activity against a wide range of Gram-negative and -positive bacteria, especially the Gram-negative bacteria Escherichia coli 7 (E.
scherichiacOli). Cree Busilla. Klebsiellapneu-MOn
iae), Proteus vulgaris PrOteusvn
lgaris), Proteus mirabiline (PrOte)
usmirabilis), Proteus. Retsutogeri (
PfO-Teusrettgeri), Entheo/Ikta, Cloaceae (EnterObaterclOac)
ae)' Citrobacter, Freundei (CitrOba)
cterfreUr! It has an excellent antibacterial effect against bacteria such as Fiit), and is particularly effective against mutant strains of the aforementioned bacteria that possess β-ratatamase (cephalosporinase) and are resistant to known cephalosporins. It has strong antibacterial properties.

本発明のセフアロスポリン誘導体（１）は低毒性であり
、人および動物の上述の細菌による起炎性の疾患たとえ
ば化膿性疾患、呼吸器感染症、胆道感染症、腸内感染症
、***症および産婦人科感染症などの治療に安全な
治療剤として用いられる。セフアロスポリン誘導体（１
）は、公知のセフアロスポリン剤と同様、単独または生
理学的に使用可能な担体、賦形剤と共に、粉剤、固型剤
、液剤、懸濁剤等として、経口または非経口投与するこ
とができる。具体的には、上述の細菌に起因する疾患の
治療に、本願目的物（１）を成人１日Ｋｇ当り約５〜２
０ＷＩＩｉを１日３〜４回に分割して筋肉注射により投
与するのがよい。実施例 １（１）ジケテン０．１１０
９のジクロルメタン２ｍｉ溶液を４０℃に冷却、かきま
ぜながらこれに臭素０．２２４ｇのジクロルメタン７ｍ
ｌ溶液を徐々に加え、さらに冷却、撹拌を１５分間続け
る。The cephalosporin derivative (1) of the present invention has low toxicity and is effective against inflammatory diseases caused by the above-mentioned bacteria in humans and animals, such as purulent diseases, respiratory infections, biliary tract infections, intestinal infections, and urinary tract infections. It is also used as a safe therapeutic agent for the treatment of obstetric and gynecological infections. Cephalosporin derivative (1
) can be administered orally or parenterally in the form of a powder, solid, solution, suspension, etc., either alone or together with physiologically usable carriers and excipients, like known cephalosporins. Specifically, for the treatment of diseases caused by the above-mentioned bacteria, the object of the present application (1) is administered at a dosage of about 5 to 2 kg per day for adults.
0WIIi is preferably administered by intramuscular injection in 3 to 4 divided doses per day. Example 1 (1) Diketene 0.110
Cool the dichloromethane 2ml solution of 9 to 40°C, and add 0.224g of bromine in 7ml of dichloromethane to it while stirring.
1 solution gradually, and continued cooling and stirring for 15 minutes.

別に、７ーアミノ一３−（５−Ｎ−アセチル−Ｎ−メチ
ルアミノ−１，３，４−チアジアゾル一２−イル）−３
−セフエム一４−カルボン酸ベンツヒドリルエステル０
．６００ｆ１のジクロルメタン２５ｍｉ溶液を−６０℃
に冷却、かきまぜておき、これに上記の反応溶液を徐々
に加える。ついで、この溶液にピリジン０．１００ｆ！
を、内温−６０℃に保ちつ〜加える。氷冷下、３０分間
かきまぜた後、冷水中に注ぎ入れ、有機溶媒層を分離す
る。水洗、乾燥し、溶媒を留去すると淡黄色の粉末０．
７６４９が得られる。これをＮ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド（＝ＤＭＡ）４ｍｉに溶解し、口タンカリウム０．
１００９を加え、この溶液を室温で１５時間かきまぜる
。反応液を冷水中に注ぎ入れ、水層を酢酸エチルで抽出
する。有機層を水洗、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ一に付す。酢
酸エチルで溶出すると７一（４−チオシアナート−３−
オキソブチリルアミド）−３−（５−Ｎ−アセチル−Ｎ
−メチルアミノ−１，３，４−チアジアゾル一２ーイル
）−３−セフエム一４−カルボン酸ベンツヒドリルエス
テル０．５８０ｆ！が得られる。ＩＲ翫｛−１；２１５
０（−ＳＣＮ），１７８５（β−ラクタム），１７２５
（エステル），１６７３（アミド）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
Ｄ６，ｐｐｍ）；２，４０（Ｓ，ＣＯＣＨ，），３，３
６（Ｓ，ＣＨ２−），３．５４（Ｓ．ＣＨ，一），３．
９５（Ｓ．ＣＨ２），３．８６．４．１０（ＡＢｑ，Ｊ
＝１８Ｈｚ．Ｃ２−Ｈ），５．２９（Ｄ，Ｊ：５Ｈｚ．
Ｃ，−Ｈ），５．８８（Ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，Ｃ，−Ｈ
），６．８０（Ｓ，−ＣＨφ２），９．２４（Ｄ，Ｊ＝
８Ｈｚ，ＮＨ）（２） ７一（４−チオシアナート−３
−オキソブチリルアミド）−３−（５−Ｎ−アセチル−
Ｎーメチルアミノ−１．，３，４−チアジアゾル一２−
イル）−３−セフエム一４−カルボン酸ベンツヒドリル
エステル０．５３０９のＤＭＡ５ｍｌ溶液にヒドロキシ
ルアミン塩酸塩０．０５６９を加え、これを窒素ガス気
流中、６０℃で２．５時間かきまぜる。Separately, 7-amino-3-(5-N-acetyl-N-methylamino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3
-Cefem-4-carboxylic acid benzhydryl ester 0
．． 600f1 dichloromethane 25mi solution at -60℃
Cool, stir, and gradually add the above reaction solution to this. Next, add 0.100 f! of pyridine to this solution.
Add while keeping the internal temperature at -60°C. After stirring for 30 minutes under ice cooling, the mixture was poured into cold water and the organic solvent layer was separated. After washing with water, drying, and distilling off the solvent, a pale yellow powder with 0.0%
7649 is obtained. This was dissolved in 4ml of N,N-dimethylacetamide (=DMA), and 0.0ml of potassium chloride was added.
1009 is added and the solution is stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was poured into cold water, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. After washing the organic layer with water and drying, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography. Elution with ethyl acetate yields 7-(4-thiocyanate-3-
oxobutyrylamide)-3-(5-N-acetyl-N
-Methylamino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester 0.580f! is obtained. IR wire {-1;215
0 (-SCN), 1785 (β-lactam), 1725
(ester), 1673 (amide) NMR (DMSO-
D6, ppm); 2,40 (S, COCH,), 3,3
6 (S, CH2-), 3.54 (S.CH, 1), 3.
95 (S.CH2), 3.86.4.10 (ABq, J
=18Hz. C2-H), 5.29 (D, J: 5Hz.
C, -H), 5.88 (Q, J = 5.8Hz, C, -H
), 6.80 (S, -CHφ2), 9.24 (D, J=
8Hz, NH) (2) 7-(4-thiocyanate-3
-oxobutyrylamide)-3-(5-N-acetyl-
N-methylamino-1. ,3,4-thiadiazole-2-
Hydroxylamine hydrochloride (0.0569) was added to a DMA 5 ml solution of (0.5309) benzhydryl)-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester, and the mixture was stirred at 60° C. for 2.5 hours in a nitrogen gas stream.

反応液に酢酸エチルを加え、分離する粉末を済取、これ
をくり返し水洗後、エチルエーテルで洗い乾燥すると７
一〔２−イミノ−３−ヒドロキシ−４−チアゾリン−４
−イル）アセトアミド〕−３−Ｎ−アセチル−Ｎ−メチ
ルアミノ−１．３．４−チアジアゾル一２−イル）−３
−セフエム一４−カルボン酸ベンツヒドリルエステル０
．５００９が得られる。 二ＩＲＶＫＢｒ品１７
９０（β−ラクタム），Ｍａｘｌ７３３（エステノ（へ
），１６７８（アミド）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，ｐｐ
ｍ）；２．４０（Ｓ，ＣＯＣＨ，），３．５６（Ｓ，Ｃ
Ｈ，），３．６１（Ｓ，−ＣＨ２），５．２５（Ｄ，Ｊ
＝ 二５Ｈｚ，Ｃ６−Ｈ），５．９１（Ｄ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ，Ｃ７−Ｈ），６．７１（ＳなＨ），６．７９（Ｓ，
ＣＨｔ２）（３） ７一〔２−（２−イミノ−３−ヒド
ロキシ−４−チアゾリン−４−イル）アセトアミド〕−
３−（５−Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ−１，，３
，４−チアジアゾル一２−イル）−３ーセフエム一４−
カルボン酸ベンツヒドリルエステル０．４００ｆ！をア
ニソール２Ｔ１Ｌ１に懸濁し、氷θ下かきまぜながら、
これにトリフルオロ酢酸．５−を加える。Add ethyl acetate to the reaction solution, collect the separated powder, wash it repeatedly with water, wash it with ethyl ether, and dry it to obtain 7.
-[2-imino-3-hydroxy-4-thiazoline-4
-yl)acetamido]-3-N-acetyl-N-methylamino-1.3.4-thiadiazol-2-yl)-3
-Cefem-4-carboxylic acid benzhydryl ester 0
．． 5009 is obtained. 2 IRVKBr product 17
90 (β-lactam), Maxl733 (esteno(he), 1678 (amide) NMR (DMSO-D6, pp
m); 2.40 (S, COCH,), 3.56 (S, C
H, ), 3.61 (S, -CH2), 5.25 (D, J
= 25Hz, C6-H), 5.91 (D, J=5H
z, C7-H), 6.71 (S H), 6.79 (S,
CHt2)(3) 7-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolin-4-yl)acetamide]-
3-(5-N-acetyl-N-methylamino-1,,3
,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-
Carboxylic acid benzhydryl ester 0.400f! was suspended in Anisole 2T1L1 and stirred under ice θ,
Add trifluoroacetic acid to this. Add 5-.

得られる均一な溶液を室温で２０分間放置後、減圧下溶
媒を留去し、残留物をエーテルで洗う副られる粉．末を
メタノール５ａと水３ｄとの溶液に懸濁し、氷冷下かき
まぜながら、これに１（ｆ）炭酸水素ナトリウム水溶一
液を加えて、溶液のＰＨを７，０とする。メタノールを
減圧下留去後、水溶液をアンバーライトＸＡＤ−型歯脂
（ローム アンド ハース社製）のカラムクロマトグラ
フィ一に付す。水・ついで５％メタノール水溶液で展開
し、目的の生成物を含む分画液を集め、減圧濃縮してメ
タノールを留去後、濃縮液を凍結乾燥すると４−カルボ
ン酸ナトリウム塩０．２８５ｆＩが得られる。ＩＲＶＫ
ＢｒＯｌｎ−１：１７６３（β−ラクタム）Ｍａｘｌ６
６５（アミド），１６０８（カルボキシレート），ＮＭ
Ｒ（Ｄ２Ｏ，ｐｐｍ）：２．５０（Ｓ，ＣＯＣＨ，），
３，７４（Ｓ，ＣＨ，），３．７９（Ｓ，−ＣＨ２−）
，３．８７，４．１０（ＡＢｑ，Ｊ：１８Ｈｚ，Ｃ２−
Ｈ），５．３２（Ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｃ，−Ｈ），５．８
４（Ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｃ，−Ｈ），６．７６（Ｓ，αＨ
）た施例 ２１） ７一τミノ一３−（５−ジメチルア
ミノ−１，３，４−チアジアゾル一２−イル）−３−セ
フエム一４−カルボン酸ベンツヒドリルエステル０．２
５ｆＩのジクロルメタン１０ｄ溶液を−５０℃に冷却か
きまぜながら、これにω−ブロモアセトアセチルブロマ
イド０．１７ｇのジクロルメタン５ｄ溶液とトリエチル
アミン０．０５９とを徐々に加える。After the resulting homogeneous solution was left at room temperature for 20 minutes, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was washed with ether. The suspension is suspended in a solution of methanol 5a and water 3d, and while stirring under ice-cooling, 1(f) aqueous sodium bicarbonate solution is added to the suspension to adjust the pH of the solution to 7.0. After methanol is distilled off under reduced pressure, the aqueous solution is subjected to column chromatography using Amberlite XAD-type tooth fat (manufactured by Rohm and Haas). Developed with water and then 5% aqueous methanol solution, collected fractions containing the desired product, concentrated under reduced pressure to remove methanol, and freeze-dried the concentrated solution to obtain 0.285 fI of 4-carboxylic acid sodium salt. It will be done. IRVK
BrOln-1:1763 (β-lactam) Maxl6
65 (amide), 1608 (carboxylate), NM
R (DO, ppm): 2.50 (S, COCH,),
3,74 (S, CH,), 3.79 (S, -CH2-)
, 3.87, 4.10 (ABq, J: 18Hz, C2-
H), 5.32 (D, J=5Hz, C, -H), 5.8
4 (D, J = 5Hz, C, -H), 6.76 (S, αH
) Example 21) 71τmino-3-(5-dimethylamino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester 0.2
While cooling a 5fI dichloromethane 10d solution to -50°C and stirring, a dichloromethane 5d solution of 0.17 g of ω-bromoacetoacetyl bromide and 0.059 triethylamine are gradually added thereto.

さらに氷冷下３０分間かきまぜてから、反応溶液を冷水
で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去後、残
留物にジエチルエーテルを加え、放置すると結晶化する
。これを済取すると７一（４−ブロモ−３−オキソブチ
リルアミド）−３−（５−ジメチルアミノー１，３，４
−チアジアゾル一２−イル）−３一セフエム一４−カル
ボン酸ベンツヒドリルエステル０．３０ｇが得られる。
ＩＲＶＫＢｒ儂−１；１７８０（β−ラクタム）Ｍａｘ
ｌ７２５（エステル），１６６５（アミド）ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−Ｄ６，ｐｐｍ）：２．８８（Ｓ，Ｍｅ，），３
．６８（Ｓ，−ＣＨ，一），３．８５．４６１０（ＡＢ
ｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ，Ｃ２−Ｈ）．４．３９（Ｓ，ＢｒＣ
Ｈ，一），５．２８（Ｄ，Ｊ？５Ｈｚ，Ｃ６−Ｈ），５
．８６（Ｑ，Ｊ？５．８Ｈｚ，Ｃ，−Ｈ），６．８３（
Ｓ，Ｃ廷φ， ），７．０〜７．５（Ｍ．フエニルＨ）
。After further stirring for 30 minutes under ice cooling, the reaction solution was washed with cold water and dried over sodium sulfate. After distilling off the solvent, diethyl ether is added to the residue, which crystallizes when left to stand. When this is completed, 7-(4-bromo-3-oxobutyrylamide)-3-(5-dimethylamino-1,3,4
0.30 g of benzhydryl ester of -thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylic acid is obtained.
IRVKBr儂-1; 1780 (β-lactam) Max
l725 (ester), 1665 (amide) NMR (D
MSO-D6, ppm): 2.88 (S, Me,), 3
．． 68 (S, -CH, 1), 3.85.4610 (AB
q, J=18Hz, C2-H). 4.39(S, BrC
H, 1), 5.28 (D, J?5Hz, C6-H), 5
．． 86 (Q, J? 5.8Hz, C, -H), 6.83 (
S, C court φ, ), 7.0-7.5 (M. phenyl H)
.

９．２０（Ｄ，Ｊ−８Ｈｚ，ＮＨ） （２） ７一（４−ブロモ−３−オキソブチリルアミド
）−３−（５−ジメチルアミノ−１，３，４−チアジア
ゾル一２−イル）−３−セフエム一４−カルボン酸ベン
ツヒドリルエステル０．２８ｇをＤＭＡ２′ＩＩＬＩに
溶解し、口タンカリウム０．０４２ｇを加え、これを室
温で１５時間かきまぜる。9.20 (D, J-8Hz, NH) (2) 7-(4-bromo-3-oxobutyrylamide)-3-(5-dimethylamino-1,3,4-thiadiazol-2-yl) 0.28 g of -3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester was dissolved in DMA2'IILI, 0.042 g of potassium salt was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours.

反応液を冷水中に注ぎ入れ、水層を酢酸エチルで抽出す
る。有機層を水洗．乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ一に付す。テト
ラヒドロフラン一酢酸エチル（３：１）で溶出すると７
ー（４−チオシアナート−３−オキソブチリルアミド）
−３−（５−ジメチルアミノ−１，３，４−チアジアゾ
ル一２−イル）−３−セフエムー４−カルボン酸ベンツ
ヒドリルエステル０．２１ｇが得られる。The reaction solution was poured into cold water, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. Wash the organic layer with water. After drying, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography. Elution with tetrahydrofuran monoethyl acetate (3:1) gives 7
-(4-thiocyanato-3-oxobutyrylamide)
0.21 g of -3-(5-dimethylamino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cefemu 4-carboxylic acid benzhydryl ester is obtained.

ＩＲＶＫＢｒ傭−１；２１４０（ＳＣＮ），Ｍａｘｌ７
８Ｏ（β−ラクタム），１７３０（エステル），１６６
０（アミド）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ，，ｐｐｍ）；２．
９３（８，ＮＭｅ２），３．３６（Ｓ，−ＣＨ，一），
３．８４．４．１０（ＡＢｑ，Ｊ？１８Ｈｚ，Ｃ，一Ｈ
），３．９５（Ｓ，−ＣＨ，一），５．２８（Ｄ，Ｊ−
５Ｈｚ，Ｃ６−Ｈ），３．８５（Ｑ，Ｊ＝５，８Ｈｚ，
Ｃ，−Ｈ），６．８８（Ｓ，ＣＨ６），７．１〜７．５
（Ｍ，フエニルＨ），９．２５（Ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＮＨ
）（３） ７一（４−チオシアナート−３−オキソブチ
リルアミド）−３−（５−ジメチルアミノ−１，３，４
−チアジアゾル一２−イル）−３−セフエム一４−カル
ボン酸ベンツヒドリルエステル０．２１ｇｆ）ＤＭＡ３
ｄ溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩０．０２３ｇを加え
、これを６０℃で２時間かきまぜる。IRVKBr-1; 2140 (SCN), Maxl7
8O (β-lactam), 1730 (ester), 166
0 (amide) NMR (DMSO-D,, ppm); 2.
93 (8, NMe2), 3.36 (S, -CH, one),
3.84.4.10 (ABq, J?18Hz, C, one H
), 3.95 (S, -CH, one), 5.28 (D, J-
5Hz, C6-H), 3.85 (Q, J=5,8Hz,
C, -H), 6.88 (S, CH6), 7.1 to 7.5
(M, phenyl H), 9.25 (D, J=8Hz, NH
)(3) 7-(4-thiocyanato-3-oxobutyrylamide)-3-(5-dimethylamino-1,3,4
-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester 0.21 gf) DMA3
Add 0.023 g of hydroxylamine hydrochloride to solution d, and stir this at 60° C. for 2 hours.

反応液を冷水中に注ぎ入れ、水層を酢酸エチルで抽出す
る。有機層を水洗、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ一に付す。デト
ラヒドロフラン一酢酸エチル（３：１）で溶出すると７
一〔２−（２−イミノ−３−ヒドロキシー４−チアゾリ
ン−４−イル）アセトアミド〕一３−（５−ジメチルア
ミノ−１，３，４−チアジアゾル一２−イル）−３−セ
フエム一４−カルボン酸ベンツヒドリルエステル０．１
４ｇが得られる。ＩＲνＫＢｒ？−１；１７８２（β−
ラクタム）Ｍａｘｌ７２ｌ（エステル）．１６７５（ア
ミド）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，ｐｐｍ）：２．９４（
Ｓ，ＮＭｅ２），３．６２（Ｓ．ＣＨ，−），３．７８
．４．００（ＡＢｑ．Ｊ＝１８Ｈｚ．Ｃ２−Ｈ）．５．
２３（Ｄ．Ｊ＝５Ｈｚ．Ｃ，−Ｈ），５．８８（Ｑ，Ｊ
＝５，９Ｈｚ，Ｃ，−Ｈ），６．７０（Ｓ，ユ０），６
．８６（Ｓ，一ＣＨＺ２），７．１〜７．５（Ｍ。The reaction solution was poured into cold water, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. After washing the organic layer with water and drying, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography. 7 when eluted with detrahydrofuran monoethyl acetate (3:1).
-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolin-4-yl)acetamide]-3-(5-dimethylamino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4- Carboxylic acid benzhydryl ester 0.1
4g is obtained. IRνKBr? -1; 1782 (β-
lactam) Maxl72l (ester). 1675 (amide) NMR (DMSO-D6, ppm): 2.94 (
S, NMe2), 3.62 (S.CH, -), 3.78
．． 4.00 (ABq.J=18Hz.C2-H). 5.
23(D.J=5Hz.C,-H), 5.88(Q,J
=5,9Hz,C,-H),6.70(S,Y0),6
．． 86 (S, 1CHZ2), 7.1-7.5 (M.

フエニルＨ），１１．１８（Ｄ，Ｊ？９Ｈｚ，ＮＨ）ｉ
）（３）で得られる４−カルボン酸ベンツヒドリルエス
テル体０．１４ｇをアニソールａに懸濁し、氷冷下、か
きまぜながら、これにトリフルオロ酢酸２ｄを加える。Phenyl H), 11.18 (D, J?9Hz, NH)i
) 0.14 g of the 4-carboxylic acid benzhydryl ester obtained in (3) is suspended in anisole a, and 2 d of trifluoroacetic acid is added thereto while stirring under ice cooling.

この反応液を室温で３０分間放置後、減圧下溶媒を留去
し、残留物をエーテルでくり返し洗うと７一〔２−イミ
ノ−３ーヒドロキシ−４−チアゾリン−４−イル）アセ
トアミド〕−３−（５−ジメチルアミノ−１，３．４−
チアジアゾル一２−イル）−３−セフエム一４−カルボ
ン酸のトリフルオロ酢酸塩０．０７１ｇが得られる。After leaving the reaction solution at room temperature for 30 minutes, the solvent was distilled off under reduced pressure and the residue was washed repeatedly with ether to yield 7-[2-imino-3-hydroxy-4-thiazolin-4-yl)acetamide]-3- (5-dimethylamino-1,3.4-
0.071 g of trifluoroacetate of thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylic acid is obtained.

ＩＲＶＫＢｒＣ！ＩＬ−１ ：１７８０（β−ラクタＭ
ａｘム），１６７２（アミド） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，ｐｐｍ）；３．１１（Ｓ，Ｎ
Ｍｅ，），３．６７．３．８２（ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ
，Ｃ２−Ｈ），３，７０（Ｓ，−ＣＨ２−），５．１３
（Ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｃ６−Ｈ），５．７９（Ｑ，Ｊ＝５
．９Ｈｚ，Ｃ，−Ｈ），ＳＨ６．８２（Ｓ，） 実施例 ３５ （１） ７ーアミノ一３−（５−メチル−１，３，４−
チアジアゾル一２−イル）−３−セフエム一４−カルボ
ン酸ベンツヒドリルエステル０．２３２ｇのジクロルメ
タン１０７７！／溶液を−５０℃に冷却かきまぜながら
、これにω−プロ １（モアセトアセチルプロマイド０
．１７ｇのジクロルメタン５ｄ溶液とピルジン０．０４
５ｇとを徐々に加える。IRVKBrC! IL-1: 1780 (β-Lacta M
axum), 1672 (amide) NMR (DMSO-D6, ppm); 3.11 (S,N
Me, ), 3.67.3.82 (ABq, J=18Hz
, C2-H), 3,70(S, -CH2-), 5.13
(D, J=5Hz, C6-H), 5.79 (Q, J=5
．． 9Hz, C, -H), SH6.82 (S,) Example 35 (1) 7-amino-3-(5-methyl-1,3,4-
Thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester 0.232 g of dichloromethane 1077! / Cool the solution to -50°C and add ω-pro 1 (moacetoacetyl bromide 0) to it while stirring.
．． 17g dichloromethane 5d solution and 0.04 pirudin
Gradually add 5g.

さらに氷冷下で３０分間かきまぜてから、反応溶液を冷
水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去後、
残留物をＤＭＡ２ｌ；ａに溶解し、口タンカリウム０．
０４２９を加え、これを室温で１７時間かきまぜる。つ
いで、ヒドロキシルアミン塩酸塩０．０３５９を加え、
これを６０℃で２時間かきまぜる。反応液を冷水中に注
ぎ入れ、水層を酢酸エチルで抽出する。 ２１抽出液を
水洗．乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイ一に付す。テトラヒドロフラ
ンージタロルメタン（１：１）溶媒で溶出すると７一〔
２−（２−イミノ−３−ヒドロキシ−４−チアゾリン−
４２ーーイノ（ハ）アセトアミド〕−３−（５−メチル
−１，３，４−チアジアゾル一２−イル）−３ーセフエ
ム一４−カルボン酸ベンツヒドリルエステル０．１３１
ｆ！が得られる。ＩＲＶＫＢｒ（Ｘｎ？１；１７９０（
β−ラクタ ３ｍａｘム），１７３０（エステル），１
６７０（アミド）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，ｐｐｍ）；
２．５２（Ｓ，ＣＨ，−），３．６０（Ｓ，ＣＨ２−）
，３．９０．４．０９（ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ，Ｃ２−
Ｈ），３５．３０（Ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｃ６−Ｈ），５．
８８（Ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｃ，−Ｈ），６．７０（Ｓ
，ｌ辻），６．８６（Ｓ．Ｃ廷φ２），７．１〜７．５
（Ｍ．フエニルＨ），１１．０２（Ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｎ
Ｈ） ４（２）（１）で得ら
れる４−カルボン酸ベンツヒドリルエステル体０．１０
ｇをアニソール１ｄに懸濁し、氷冷下，かきまぜながら
、これにトリフルオロ酢酸２１ｆＬ１を加える。After further stirring for 30 minutes under ice cooling, the reaction solution was washed with cold water and dried over sodium sulfate. After distilling off the solvent,
The residue was dissolved in 2 l of DMA and 0.
Add 0429 and stir this at room temperature for 17 hours. Then, 0.0359 hydroxylamine hydrochloride was added,
Stir this at 60°C for 2 hours. The reaction solution was poured into cold water, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. 21 Wash the extract with water. After drying, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography. When eluted with tetrahydrofuran-ditharolmethane (1:1) solvent, 7-[
2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazoline-
0.131
f! is obtained. IRVKBr(Xn?1;1790(
β-lacta 3max), 1730 (ester), 1
670 (amide) NMR (DMSO-D6, ppm);
2.52 (S, CH, -), 3.60 (S, CH2 -)
, 3.90.4.09 (ABq, J=18Hz, C2-
H), 35.30 (D, J=5Hz, C6-H), 5.
88 (Q, J = 5.9Hz, C, -H), 6.70 (S
, l Tsuji), 6.86 (S.C court φ2), 7.1~7.5
(M. Phenyl H), 11.02 (D, J=9Hz, N
H) 4-carboxylic acid benzhydryl ester obtained in 4(2)(1) 0.10
g is suspended in anisole 1d, and 21fL1 of trifluoroacetic acid is added thereto while stirring under ice-cooling.

この反応液を室温で３０分間放置置後、減圧下溶媒を留
去し、残留物をエーテルでくり返し洗うと７一〔２−（
２−イミノ−３−ヒドロキシ−４−チアゾリン−４−イ
ル）アセトアミド〕−３−（５−メチル−１，３，４−
チァジアゾル一２−イル）−３−セフエム一４−カルボ
ン酸のトリフルオロ酢酸塩０．７０ｇが得られる。ＩＲ
νＫＢｒ（：：！ｎ−１：１７７８（β−ラクタＭａｘ
ム），１６７０（アミド） ミ施例 ４ リ 実施例３の（１）に於て、７一ｆミノ一３−（５−
メチル−１，３，４−チアジアゾル一２−イル）−３−
セフエム一４−カルボン酸ベンツヒドリルエステルの代
わりに、７ーアミノ一３一（５−フエニル一１，３，４
−チアジアゾル一２−イル）−３−セフエム一４−カル
ボン酸ベンツヒドリルエステル０．２６３ｇを用い゛Ｃ
１同様の操作を行ない、得られる粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフイ一に付し、テトラヒドロフラン
一酢酸エチル（３：１）溶媒で溶出すると７一〔２−（
２−イミノ−３−ヒドロキシ−４−チアゾリン−４−イ
ル）アセトアミド〕−３−（５−フエニル一１，３，４
−チアジアゾル一２−イル）−３−セフエム一４−カル
ボン酸ベンツヒドリルエステル０．１２８ｇが得られる
。After leaving the reaction solution at room temperature for 30 minutes, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was washed repeatedly with ether.
2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolin-4-yl)acetamide]-3-(5-methyl-1,3,4-
0.70 g of trifluoroacetate of thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylic acid is obtained. IR
νKBr(::!n-1:1778(β-Rakta Max
M), 1670 (amide) M Example 4 Li In (1) of Example 3, 71f Mino 1 3-(5-
Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-
7-amino-131 (5-phenyl-1,3,4
-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester (0.263 g)
1 The same operation was carried out, and the obtained crude product was subjected to silica gel column chromatography and eluted with tetrahydrofuran monoethyl acetate (3:1) solvent to give 71[2-(
2-imino-3-hydroxy-4-thiazolin-4-yl)acetamide]-3-(5-phenyl-1,3,4
0.128 g of -thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester are obtained.

ＩＲＶＫＢｒＣＩＩＬ−１ ；１７８５（β−ラクタＭ
ａｘム），１７２８（エステル），１６７５（アミド）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６．ｐｐｍ）；３．６５（Ｓ．Ｃ
Ｈ２−），３．７２．４．０３（ＡＢｑ．Ｊ＝１８Ｈｚ
，Ｃ２−Ｒ），５．２５（Ｄ，Ｊ−５Ｈｚ，Ｃ６−Ｈ）
。IRVKBrCIIL-1; 1785 (β-lacta M
axum), 1728 (ester), 1675 (amide)
NMR (DMSO-D6.ppm); 3.65 (S.C.
H2-), 3.72.4.03 (ABq.J=18Hz
, C2-R), 5.25 (D, J-5Hz, C6-H)
.

５．８８（Ｑ．Ｊ＝９Ｈｚ，Ｃ，−Ｈ），６．６９（Ｓ
，ｙ辻），６．８７（Ｓ．−Ｃｌｌφ，），７．１〜７
．５（Ｍ，フエニルＨ）２） （１）で得られる４−カ
ルボン酸ベンツヒドリルエステル体０．１２８ｇ，アニ
ゾール１ｄおよびトリフルオロ酢酸２１！１１の混合物
を実施例３の（２）で述べた方法に従い処理すると７一
〔２−（２−イミノ−３−ヒドロキシ−４−チアゾリン
−４−イル）アセトアミド〕−３−（５−フエニル一１
，３，４−チアジアゾル一２−イル）−３−セフエム一
４−カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩０．０９０ｇが得
られる。5.88 (Q.J=9Hz, C, -H), 6.69 (S
, y Tsuji), 6.87 (S.-Cllφ,), 7.1~7
．． 5(M, Phenyl H) 2) A mixture of 0.128 g of the 4-carboxylic acid benzhydryl ester obtained in (1), 1d of anizole, and 21:11 of trifluoroacetic acid was prepared by the method described in (2) of Example 3. When treated according to
, 0.090 g of trifluoroacetate of 3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylic acid is obtained.

νＫＢｒＣ！ＩＬ−１；１７７８（β−ブクタＭａｘム
），１６７５（アミド） 実施例 ５ （１） ７ーアミノ一３−（５−アセチルアミノ−１，
５３，４−チアジアゾル一２−イル）−３−セフエム一
４−カルボン酸ベンツヒドリルエステル０．３５ｇのジ
グ的レメタン２０ｍｔ溶液を−５０℃に冷却かきまぜな
がら、これにω−プロモアセトアセチルプロマイド０．
２２ｇのジクロルメ １０タン４．４ｄ溶液、ついでピ
リジン０．０６１ｇのジクロルメタン溶液５ｄを徐々に
加える。νKBrC! IL-1; 1778 (β-buctamax), 1675 (amide) Example 5 (1) 7-amino-3-(5-acetylamino-1,
A solution of 0.35 g of 53,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester in 20 mt of ziglytic remethane was cooled to -50°C and stirred, and 0.0% of ω-promoacetoacetyl bromide was added thereto.
4.4 d of a solution of 22 g of dichloromethane and then 5 d of a solution of 0.061 g of pyridine in dichloromethane are slowly added.

さらに、氷冷下３０分間かきまぜてから、反応溶液を食
塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去すると
、淡黄色粉末状の７一（４−プロ１５モー３−オキソブ
チリルアミド）−３−（５−アセチルアミノ−１，３，
４−チアジアゾル一２−イル）−３−セフエム一４−カ
ルボン酸ベンツヒドリルエステルが０．４１３ｇ得られ
る。νＫＢｒＣ！ＦＬ−１ ；１７８３（β−ラクタ２
０ｍａｘム），１７２３（エステル） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ，，ｐｐｍ）：２．１８（Ｓ，Ｃ
ＯＣＨ，），３．６７（Ｓ，ＣＯＣＨ，ＣＯ），３．８
８．４．１２（ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ，Ｃ，−Ｈ），４
．４０（Ｓ，ＢｒＣＨ，−）， ２５５．２９（Ｄ，
Ｊ＝５Ｈｚ，Ｃ６−Ｈ）．５．８８（Ｑ，Ｊ畠５．８Ｈ
ｚ，Ｃ，−Ｈ），６．８１（Ｅ，Ｃ廷φ，），７．０〜
７．５（Ｍ，フエニルＨ），９．１９（Ｄ，Ｊ？８Ｈｚ
，ＮＨ），１２．４（Ｂｒ．Ｓ．−ＮＵＣＯＣＨ，）
３０（２） ７一（４−プロモー３−オキソ
ブチリルアミド）−３−（５−アセチルアミノ−１，３
，４一チアジアゾル一２−イリ（ハ）−３−セフエム一
４−カルボン酸ベンツヒドリルエステル０．３７ｇをＤ
ＭＡ５ｄに溶解し、口タンカリウム ３５０・０４９
ｇを加え、これを室温で１８時間かきまぜるＯついで、
ヒドロキシルアミン塩酸塩０．０４２ｇを加え、これを
６０℃で３時間かきまぜる。Furthermore, after stirring for 30 minutes under ice cooling, the reaction solution was washed with brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off. 71 (4-pro15mo-3-oxobutyrylamide) was obtained as a pale yellow powder. -3-(5-acetylamino-1,3,
0.413 g of 4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester is obtained. νKBrC! FL-1; 1783 (β-lacta 2
0max), 1723 (ester) NMR (DMSO-D,, ppm): 2.18 (S, C
OCH, ), 3.67 (S, COCH, CO), 3.8
8.4.12 (ABq, J=18Hz, C, -H), 4
．． 40 (S, BrCH, -), 255.29 (D,
J=5Hz, C6-H). 5.88 (Q, J Hatake 5.8H
z, C, -H), 6.81 (E, C court φ,), 7.0~
7.5 (M, phenyl H), 9.19 (D, J?8Hz
, NH), 12.4 (Br.S.-NUCOCH,)
30(2) 7-(4-promo-3-oxobutyrylamide)-3-(5-acetylamino-1,3
D
Dissolved in MA5d, oral potassium 350.049
Add g and stir this at room temperature for 18 hours. Then,
Add 0.042 g of hydroxylamine hydrochloride and stir at 60° C. for 3 hours.

反応液を冷水中に注き入れ、水層を酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を水洗、乾燥後、菊減圧下溶媒を留去すると
７一〔２−イミノ−３ーヒドロキシ−４−チアゾリン−
４−イル）アセトアミド〕−３−（５−アセチルアミノ
−１，３，４−チアジアゾル一２−イル）−３−セフエ
ム一４−カルボン酸ベンツヒドリルエステル０．１０ｇ
が得られる。ＩＲＶＫＢｒＣｆＩＬ−１ ；１７８６（
β−ラクタＭａｘム），１７２５（エステル），１６９
０，１６７０（アミド） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，ｐｐｍ）：２．１８（Ｓ，Ｃ
ＯＣＨ，），３．６７（Ｓ，−ＣＨ，一），３．８６．
４．０８（ＡＢｑ，Ｊ？１８Ｈｚ，Ｃ２−Ｈ），５．２
７（Ｄ，Ｊ−５Ｈｚ，Ｃ，−Ｈ）．５．８８（Ｑ．Ｊ−
５．８Ｈｚ，Ｃ，−Ｈ）６．７７（Ｓ，）楚），６．８
０（Ｓ．ＣＨφ，）．７．０〜７．４（Ｍ．フエニルＨ
）．１２．４（Ｂｒ．Ｓ．−ＮＨ）３）（２）で得られ
る４−カルボン酸ベンツヒドリルエステル体０．０５ｇ
をアニソール１ｄに懸濁し、氷冷下かきまぜながら、こ
れにトリフルオロ酢酸２ｄを加える。The reaction solution was poured into cold water, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. After washing the extract with water and drying, the solvent was distilled off under reduced pressure to give 7-[2-imino-3-hydroxy-4-thiazoline-
0.10 g
is obtained. IRVKBrCfIL-1;1786(
β-lactam), 1725 (ester), 169
0,1670 (amide) NMR (DMSO-D6, ppm): 2.18 (S, C
OCH, ), 3.67 (S, -CH, 1), 3.86.
4.08 (ABq, J?18Hz, C2-H), 5.2
7 (D, J-5Hz, C, -H). 5.88 (Q.J-
5.8Hz, C, -H) 6.77 (S,) Chu), 6.8
0(S.CHφ,). 7.0-7.4 (M. Phenyl H
). 12.4 (Br.S.-NH)3) 0.05 g of 4-carboxylic acid benzhydryl ester obtained in (2)
is suspended in 1 d of anisole, and 2 d of trifluoroacetic acid is added to this while stirring under ice-cooling.

この反応液を室温で２０分間放置後、減圧下溶媒を留去
し、残留物をエーテルでくり返し洗うと淡黄色粉末が得
られる。これを０．１％炭酸水素ナトリウム水溶液に溶
かし（溶液はＰＨ６．５を示す）、その溶液をアンバー
ライトＸＡＤ一川型樹脂のカラムクロマトグラフイ一に
付す。水で展開した後、５％メタノール水溶液で展開す
る。Ｐ的の生成物を含む分画液を集め、減圧濃縮してメ
タノールを留去し、濃縮液を凍結乾燥すると７一〔２−
（２−イミノ−３−ヒドロキシ−４−チアゾリン−４−
イル）アセトアミド〕−３−（５−アセチルアミノ−１
，３，４−チアジアゾル一２−イル）−３−セフエム一
４−カルボン酸ナトリウム塩０．０２５ｇが得られる。
ＫＢｒ−１ １ＲＶＣｌ！Ｌ ：１７６３（β−ラクタＭａｘム）
，１６９０，１６７０（アミド）． １６０３（カルボキシレート） ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，ｐｐｍ）：２．３４（Ｓ，ＣＯＣＨ，
），３．７８（Ｓ，８） −），Ｓ２３−ＣＨ２３．
８９．４．ｌｌ（ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ，Ｃ２一Ｈ），
５．３１（Ｄ，Ｊ？５Ｈｚ，Ｃ６−Ｈ），５．８３（Ｄ
，Ｊ？５Ｈｚ，Ｃ，−Ｈ），６．７５（Ｓ，ｙ見）二施
例 ６ １） ７ーアミノ一３−（５−アセチルアミノ−１３，
４−チアジアゾル一２−イル）−３−セフエム一４−カ
ルボン酸５．００ｇとトリエチルアミン１．０ｇとをジ
クロルメタン８０ｄに溶解し、−５０℃に冷却かきまぜ
ながら、これにω−プロモアセトアセチルプロマイド３
．２ｇのジクロルメタン２０ｍ１！溶液、ついでピリジ
ン０．８ｇのジクロルメタン２ａ溶液を徐々に加える。After the reaction solution was left at room temperature for 20 minutes, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was washed repeatedly with ether to obtain a pale yellow powder. This was dissolved in a 0.1% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (the solution had a pH of 6.5), and the solution was subjected to column chromatography using Amberlite XAD Ichikawa type resin. After developing with water, the mixture is developed with a 5% methanol aqueous solution. The fractions containing the P product were collected, concentrated under reduced pressure to remove methanol, and the concentrated solution was lyophilized to give 7-[2-
(2-imino-3-hydroxy-4-thiazoline-4-
yl)acetamido]-3-(5-acetylamino-1
, 3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt 0.025 g is obtained.
KBr-1 1RVCl! L: 1763 (β-lacta Maxum)
, 1690, 1670 (amide). 1603 (carboxylate) NMR (DO, ppm): 2.34 (S, COCH,
), 3.78 (S, 8) -), S23-CH23.
89.4. ll(ABq, J=18Hz, C2-H),
5.31 (D, J?5Hz, C6-H), 5.83 (D
,J? 5Hz, C, -H), 6.75 (S, y view) 2 Example 6 1) 7-amino-3-(5-acetylamino-13,
5.00 g of 4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylic acid and 1.0 g of triethylamine were dissolved in 80 d of dichloromethane, cooled to -50°C and mixed with ω-promoacetoacetylbromide 3.
．． 2g of dichloromethane 20ml! The solution is gradually added, followed by a solution of 0.8 g of pyridine in dichloromethane 2a.

氷冷 ！下１時間かさまぜてから、減圧下溶媒を留去し
、残留分に酢酸エチル１００ＴＩＬＩと５％リン酸１０
０ａとを加え激しくふりまぜる。水層は食塩を飽和し、
さらに酢酸エチルで２回抽出後、酢酸エチル層を合し、
飽和食塩水で洗浄する。乾燥後、活性炭処理し、減圧下
溶媒を留去すると７一（４−プロモー３−オキソブチリ
ルアミド）−３−（５−アセチルアミノ−１，３，４ー
チアジルゾル一２−イノリ一３−セフエム一４−カルボ
ン酸５．３ｇが得られる。ＩＲＫＢｒ（１−JモV！−１
；１７８０（β−ラクタＭａｘム） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，ｐｐｍ）；２．１７（Ｓ，Ｃ
ＯＣＨ，），３．６２（Ｓ，ＣＯＣＨ２ＣＯ），３．７
０．４．０２（ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ，二Ｃ２−Ｈ），
４．３７（Ｓ，ＢｒＣ廷，−），５．１０（Ｄ，Ｊ８５
Ｈｚ．Ｃ６−Ｈ），５．６８（Ｑ，８Ｈｚ，Ｃ，−Ｈ）
，９．０４（Ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＮＨ），１２．１（Ｂｒ
，Ｓ，ＮＨＣＯＣＨ，） （２） ７一（４−プロモー３−オキソブチリルアミド
）−３−（５−アセチルアミノ−１，３，４ーチアジア
ゾル一２−イル）−３−セフエム一４−カルボン酸３．
３ｇ，口タンカリウム０．５９ｇおよびＤＭＡ３Ｏｄの
混合物を室温で２０時間かきまぜる。Ice cold! After stirring for 1 hour, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was mixed with 100 TILI of ethyl acetate and 100% phosphoric acid.
Add 0a and mix vigorously. The aqueous layer is saturated with salt;
After further extraction with ethyl acetate twice, the ethyl acetate layers were combined.
Wash with saturated saline. After drying, it was treated with activated carbon and the solvent was distilled off under reduced pressure to give 7-(4-promo-3-oxobutyrylamide)-3-(5-acetylamino-1,3,4-thiazylsol-2-inori-3-cephem). 5.3 g of 1-4-carboxylic acid is obtained.IRKBr(1-JMoV!-1
; 1780 (β-lactam) NMR (DMSO-D6, ppm); 2.17 (S,C
OCH, ), 3.62 (S, COCH2CO), 3.7
0.4.02 (ABq, J=18Hz, two C2-H),
4.37 (S, BrC Court, -), 5.10 (D, J85
Hz. C6-H), 5.68 (Q, 8Hz, C, -H)
, 9.04 (D, J=8Hz, NH), 12.1 (Br
,S,NHCOCH,) (2) 7-(4-promo-3-oxobutyrylamide)-3-(5-acetylamino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cepheme-4-carvone Acid 3.
A mixture of 3 g, potassium chloride, 0.59 g, and DMA3Od is stirred at room temperature for 20 hours.

ついでヒドロキシルアミン塩酸塩０．４２ｇを加え、こ
れを５０℃で４時間かきまぜる。反応液にエーテルを加
え、析出物をか離し、析出物はさらに酢酸エチルで洗う
。得られる淡黄色粉末を炭酸水素ナトリウム水溶液に溶
かし（溶液はＰＨ６．５を示す）、その溶液をＸＡＤ−
型樹脂のカラムクロマトグラフイ一に付す。水、ついで
５％メタノール水溶液で溶出すると７一〔２−（２−イ
ミノ−３−ヒドロキシ−４−チアゾリン−４−イル）ア
セトアミド〕−３−（５−アセチルアミノ−１，３，４
ーチアジアゾル一２−イル）−３−セフエム一４−カル
ボン酸ナトリウム塩０．９２ｇが得られる。実施例 ７ （１）実施例６−（１）の方法に準じて、７ーアミノ一
３−（５−Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ−１，３，
４−チアジアゾル一２−イル）−３−セフエム一４−カ
ルボン酸とω−プロモアセトアセチルプロマイドとを反
応させると、７一（（４−プロモー３−オキソブチリル
アミド）一３−（５−Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ
−１，３，４−チアジルゾル一２−イル）−３ーセフエ
ム一４−カルボン酸が得られる。Next, 0.42 g of hydroxylamine hydrochloride was added, and the mixture was stirred at 50° C. for 4 hours. Ether is added to the reaction solution to separate the precipitate, and the precipitate is further washed with ethyl acetate. The resulting pale yellow powder was dissolved in an aqueous sodium bicarbonate solution (the solution had a pH of 6.5), and the solution was mixed with XAD-
The mold resin is subjected to column chromatography. Elution with water and then 5% methanol aqueous solution yields 7-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolin-4-yl)acetamide]-3-(5-acetylamino-1,3,4).
0.92 g of thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt is obtained. Example 7 (1) According to the method of Example 6-(1), 7-amino-3-(5-N-acetyl-N-methylamino-1,3,
When 4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylic acid and ω-promoacetoacetylbromide are reacted, 7-((4-promo-3-oxobutyrylamide)-3-(5- N-acetyl-N-methylamino-1,3,4-thiazylsol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylic acid is obtained.

ＩＲＶＫＢｒ？−１；１７８０（β−ラクタム）Ｍａｘ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，ｐｐｍ）；２．３６（Ｓ，Ｃ
ＯＣＨ，），３．６４（Ｓ，−ＣＨ２−）３．５２（Ｓ
，ＣＨ，−），３．７５，４．０７（ＡＢｑ，Ｊ＝１８
Ｈｚ，Ｃ２−Ｈ），４．３８（Ｓ，ＢｒＣＨ２−），５
．１１（Ｄ，Ｊ：４Ｈｚ）５．７０（Ｑ，Ｊ＝４．８Ｈ
ｚ，Ｃ，−Ｈ），９．１０（Ｄ，Ｊ−８Ｈｚ，ＮＨ）（
２）実施例６−（２）の方法に準じて７一（４−プカモ
一３−オキソブチリルアミド）−３−（５−Ｎ−アセチ
ル−Ｎ−メチルアミノ−１．３．４−チアジアゾル一２
−イル）−３−セフエム一４−カルボン酸に口タンカリ
ウム、ついでヒドロキシルアミン塩酸塩を反応させると
７一〔２（２−イミノ−３−ヒドロキシ−４−チアゾリ
ン−４ーイル）アセトアミド〕−３−（５−Ｎ−アセチ
ル−Ｎ−メナルアミノ一１．３．４−チアジアゾル一２
−イル）−３−セフエム一４−カルボン酸ナトリウム塩
が得られる。IRVKBr? -1; 1780 (β-lactam) Max
NMR (DMSO-D6, ppm); 2.36 (S, C
OCH, ), 3.64 (S, -CH2-) 3.52 (S
, CH, -), 3.75, 4.07 (ABq, J=18
Hz, C2-H), 4.38 (S, BrCH2-), 5
．． 11 (D, J: 4Hz) 5.70 (Q, J = 4.8H
z, C, -H), 9.10 (D, J-8Hz, NH) (
2) 7-(4-Pucamo-3-oxobutyrylamide)-3-(5-N-acetyl-N-methylamino-1.3.4-thiadiazole) according to the method of Example 6-(2) 12
-yl)-3-Cefem-4-carboxylic acid is reacted with potassium chloride and then hydroxylamine hydrochloride to form 7-[2-[2-imino-3-hydroxy-4-thiazolin-4-yl]acetamide]-3 -(5-N-acetyl-N-menalamino-1.3.4-thiadiazole-2
-yl)-3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt is obtained.

実施例 ８ （１）実施例３−（１）の方法に準じて、７ーアミノ一
３−（５−メチルアミノ−１．３．４−チアジアゾル一
２−イル）−３−セフエム一４−カルボン酸ベンツヒド
リルエステルにω−プロモアセトアセチルプロマイド，
口タンカリウム，ついでヒドロキシルアミノ塩酸塩を反
応させると、７ー〔２−（２−イミノ−３−ヒドロキシ
−４−チアゾリン−４−１ル）アセトアミド〕−３一（
５−メチルアミノ−１．３．４−チアジアゾル一２−イ
ル）−３−セフエム一４−カルボン酸ベンツヒドリルエ
ステルが得られる。Example 8 (1) According to the method of Example 3-(1), 7-amino-3-(5-methylamino-1.3.4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carvone ω-promoacetoacetyl bromide to acid benzhydryl ester,
When reacting potassium salt and then hydroxylamino hydrochloride, 7-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolin-4-1)acetamide]-31(
5-Methylamino-1.3.4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester is obtained.

ＩＲＶＫＢｒＣｍ−１；１７８５（β−ラクタＭａｘム
），１７２３（エステル），１６７６（アミド）ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−Ｄ，，ｐｐｍ）：２．７９（Ｓ，ＣＨ，−
），３．６３（Ｓ，ＣＨ２→，３．８２．４．０１（Ａ
Ｂｑ，Ｊ−１８Ｈｚ，Ｃ，一Ｈ），５．２５（Ｄ，Ｊ？
５Ｈｚ，Ｃ６−Ｈ），５．９０（Ｑ，Ｊ？５．８Ｈｚ，
Ｃ，−Ｈ），６．７３（８，ｈ廷），６．８１（Ｓ，−
ＣＵφ２），７．０〜７．５（Ｍ，フエニルＨ），１１
．２８（Ｄ，Ｊ？８Ｈｚ，ＮＨ）（２）（１）で得られ
る４−カルボン酸ベンツヒドリルエステル体を、実施例
１−（３）の方法に準じて、トリフルオロ酢酸と反応さ
せ、精製すると７一〔２−（２−イミノ−３−ヒドロキ
シ−４−チアゾリン−４−イル）アセトアミド〕−３一
（５−メチルアミノ−１．３．４−チアジアゾル一２−
イル）−３−セフエム一４−カルボン酸ナトリウム塩が
得られる。IRVKBrCm-1; 1785 (β-lactam), 1723 (ester), 1676 (amide) NMR
(DMSO-D,,ppm): 2.79(S,CH,-
), 3.63(S, CH2→, 3.82.4.01(A
Bq, J-18Hz, C, one H), 5.25 (D, J?
5Hz, C6-H), 5.90 (Q, J?5.8Hz,
C, -H), 6.73 (8, h court), 6.81 (S, -
CUφ2), 7.0 to 7.5 (M, phenyl H), 11
．． 28 (D, J?8Hz, NH) (2) The 4-carboxylic acid benzhydryl ester obtained in (1) was reacted with trifluoroacetic acid according to the method of Example 1-(3), and purified. Then, 7-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolin-4-yl)acetamide]-3-(5-methylamino-1.3.4-thiadiazol-2-
yl)-3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt is obtained.

ＩＲＶＫｎ：ＳＣＩＬ−１；１７６５（β−ラクタム）
１６６８（アミド），１６０６（カルボキシレト）ＮＭ
Ｒ（Ｄ２Ｏ，ｐｐｍ）：２．９２（Ｓ，」ＣＨ，一），
３．８０（Ｓ，−ＣＨ，→，３．８６，４．１０（ＡＢ
ｑ，Ｊｍｌ８Ｈｚ，Ｃ，Ｈ），５．３３（Ｄ，Ｊ虞４Ｈ
ｚ，Ｃ，−Ｈ），５．８４（Ｄ，Ｊ？４Ｈｚ，Ｃ，−Ｈ
），６．７７（Ｓ，ユ０） 実施例 ９ 実施例３−（１）の方法に準じて、７ーアミノ一３一（
５−モルホリノ−１．゛３．４−チアジアゾル一２ーイ
ル）−３−セフエム一４−カルボン酸ベンツヒドリルエ
ステルにω−プロモアアトアセチルブ、ロマイド．口タ
ンカリウム，ついでヒドロキシルアミン塩酸塩を反応さ
せて得られる７一〔２一（２−イミノ−３−ヒドロキシ
−４−チアゾリン−４−イル）アセトアミド〕−３−（
５−モルホリノ−１．３．４−チアジアゾル一２−イル
）−３−セフエム一４−カルボン酸ベンツヒドリルエス
テルを、実施例１−（３）の方法に準じて、トリフルオ
口酢酸と反応させ、精製すると７一〔２−（２−イミノ
−３−ヒドロキシ−４−チアゾリン−４−イル）アセト
アミド〕−３−（５−モルホリノ−１．３．４−チアジ
アゾル一２−イル）−３−セフエム一４−カルボン酸ナ
トリウム塩が得られる。IRVKn:SCIL-1; 1765 (β-lactam)
1668 (amide), 1606 (carboxylate) NM
R (D2O, ppm): 2.92 (S, "CH, -),
3.80 (S, -CH, →, 3.86, 4.10 (AB
q, Jml8Hz, C, H), 5.33 (D, J虞4H
z, C, -H), 5.84 (D, J?4Hz, C, -H
), 6.77 (S, U0) Example 9 According to the method of Example 3-(1), 7-amino-131 (
5-morpholino-1. 3.4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester, ω-promoaatoacetylbu, romide. 7-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolin-4-yl)acetamide]-3-( obtained by reacting potassium salt and then hydroxylamine hydrochloride)
5-morpholino-1.3.4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester is reacted with trifluoroacetic acid according to the method of Example 1-(3), When purified, 7-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolin-4-yl)acetamido]-3-(5-morpholino-1.3.4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem One-4-carboxylic acid sodium salt is obtained.

ＲＶ二：ζ−１；１７６７（β−ラクタム），１６６４
（アミド），１６０２（カルボキシレート）ＮＭＲ（Ｄ
２Ｏ，ｐｐｍ）；３．４〜３．９（Ｍ，モルホリノＨ）
，３．７７（Ｓ，ＣＨ２−），３．８４．４．１５（Ａ
Ｂｑ，Ｊ−１８Ｈｚ，Ｃ２−Ｈ），５．２９（Ｄ，Ｊ＝
４Ｈｚ，Ｃ６−Ｈ），５．８０（Ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，Ｃ，
−Ｈ），６．７４（Ｓ，．５．迭）実施例 １０ 実施例９で述べた方法に準じて、７ーアミノ一３−（５
−ベンジルアミノ一１．３，４−チアジアゾル一２−イ
ル）−３−セフエム一４−カルボン酸ベンツヒドリルエ
ステルにω−ブロモアセトアセチルブロマイド，口タン
カリウム，ヒドロキシルアミン塩酸塩の順に反応させて
得られる７一〔２−（２−イミノ−３−ヒドロキシ−４
−チアゾリン−４−イル）アセトアミド〕−３−（５−
ベンジルアミノ一１．３．４−チアジアゾル一２−イル
）−３−セフエム一４−カルボン酸ベンツヒドリルエス
テルを、トリフルオロ酢酸と反応させ、精製すると７一
〔２−イミノ−３−ヒドロキシ−４ーチアゾリン−４−
イル）アセトアミド〕−３一（５−ベンジルアミノ一１
．３．４−チアジアゾル一２−イル）−３−セフエム一
４−カルボン酸ナトリウム塩が得られる。RV2: ζ-1; 1767 (β-lactam), 1664
(amide), 1602 (carboxylate) NMR (D
2O, ppm); 3.4-3.9 (M, Morpholino H)
, 3.77 (S, CH2-), 3.84.4.15 (A
Bq, J-18Hz, C2-H), 5.29 (D, J=
4Hz, C6-H), 5.80 (D, J=4Hz, C,
-H),6.74(S,.5.迭)Example 10 According to the method described in Example 9, 7-amino-3-(5
Obtained by reacting benzylamino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester with ω-bromoacetoacetyl bromide, potassium chloride, and hydroxylamine hydrochloride in this order. 7-[2-(2-imino-3-hydroxy-4
-thiazolin-4-yl)acetamide]-3-(5-
When benzylamino-1.3.4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester is reacted with trifluoroacetic acid and purified, 7-[2-imino-3-hydroxy-4 -Thiazoline-4-
yl)acetamido]-3-(5-benzylamino-1
．． 3.4-thiadiazol-2-yl)-3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt is obtained.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は水素を、−ＣＯＯＲ＾２はエステル化
されていてもよいカルボキシル基を、Ｂは水素、アルキ
ル、アラルキル、アリールまたは式−▲数式、化学式、
表等があります▼（Ｒ＾３，Ｒ＾４は同一または異なつ
て、水素、アルキル、アシル、アラキルまたは隣接する
窒素原子と共に異項環基を形成していてもよい）で表わ
される基を示す。 〕で表わされるセフアロスポリン誘導体。２ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は水素を、−ＣＯＯＲ＾２はエステル化
されていてもよいカルボキシル基を、Ｂは水素、アルキ
ル、アラルキル、アリールまたは式−▲数式、化学式、
表等があります▼（Ｒ＾３，Ｒ＾４は同一または異なつ
て、水素、、アルキル、アシル、アラキルまたは隣接す
る窒素原子と共に異項環基を形成していてもよい）で表
わされる基を示す。 〕で表わされる化合物とヒドロキシルアミンとを反応さ
せることを特徴とする、一般式▲数式、化学式、表等が
あります▼ 〔式中の記号は前記と同意義。 〕で表わされるセフアロスポリン誘導体の製造方法。[Claims] 1 General formula ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. ▼ [In the formula, R^1 is hydrogen, -COOR^2 is a carboxyl group that may be esterified, B is hydrogen, Alkyl, aralkyl, aryl or formula - ▲ mathematical formula, chemical formula,
There are tables etc. ▼ (R^3, R^4 are the same or different and may form a heterocyclic group with hydrogen, alkyl, acyl, aracyl or adjacent nitrogen atoms) . ] A cephalosporin derivative represented by 2 General formula▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ [In the formula, R^1 is hydrogen, -COOR^2 is a carboxyl group that may be esterified, and B is hydrogen, alkyl, aralkyl, aryl or Formula-▲Mathematical formula, chemical formula,
There are tables etc. ▼ (R^3, R^4 are the same or different and may form a heterocyclic group with hydrogen, alkyl, acyl, aracyl or adjacent nitrogen atoms) show. ] There are general formulas ▲ mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ that are characterized by the reaction of the compound represented by [ ] with hydroxylamine ▼ [Symbols in the formula have the same meanings as above. ] A method for producing a cephalosporin derivative represented by