JPS5951956B2 - ９−ヒドロキシエリプチシン誘導体の合成方法 - Google Patents
９−ヒドロキシエリプチシン誘導体の合成方法Info
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- JPS5951956B2 JPS5951956B2 JP54501503A JP50150379A JPS5951956B2 JP S5951956 B2 JPS5951956 B2 JP S5951956B2 JP 54501503 A JP54501503 A JP 54501503A JP 50150379 A JP50150379 A JP 50150379A JP S5951956 B2 JPS5951956 B2 JP S5951956B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は９−ヒドロキシエリプチシン誘導体の合成に関
するものである。
するものである。
特に本発明は一般式：基の保護を解除し９−ヒドロキシ
ヱリプチシンを生成し、７）得られた９−ヒドロキシエ
リプチシンをハロゲン化アルキルで処理し式１（式中の
Ｒはアルキル基、およびＸはハロゲンを示す）で表され
る化合物を生成し、８）得られたハロゲン化物を、この
ハロゲン化物を置換して陰イオンＸ−を固定するイオン
交換樹脂を用いて処理し式１においてＸ−が鉱酸または
有機酸の陰イオンである９−ヒドロキシエリプチシニウ
ムの水溶性塩を得ることを特徴とする９−ヒドロキシエ
リプチシニウムの誘導体の合成方法。
ヱリプチシンを生成し、７）得られた９−ヒドロキシエ
リプチシンをハロゲン化アルキルで処理し式１（式中の
Ｒはアルキル基、およびＸはハロゲンを示す）で表され
る化合物を生成し、８）得られたハロゲン化物を、この
ハロゲン化物を置換して陰イオンＸ−を固定するイオン
交換樹脂を用いて処理し式１においてＸ−が鉱酸または
有機酸の陰イオンである９−ヒドロキシエリプチシニウ
ムの水溶性塩を得ることを特徴とする９−ヒドロキシエ
リプチシニウムの誘導体の合成方法。
２工程１）の脱メチル化剤がピリジンの塩酸塩である請
求の範囲第１項記載の方法。
求の範囲第１項記載の方法。
３工程３）のホルミル化剤がオキシ塩化燐と共にＮ−メ
チルホルムアニリドである請求の範囲第１項記載の方法
。
チルホルムアニリドである請求の範囲第１項記載の方法
。
４次式
（式中のＲはアルキル基、およびＸは酸の陰イオンを示
す）で表される２−アルキル−９−ヒドロキシエリプチ
シニウムの水溶性塩を合成するに当り、次の工程：１）
６−メトキシ−１，４−ジメチルカルバゾールのメトキ
シル基を脱メチル化剤で処理して６−ヒドロキシ−１，
４−ジメチルカルバゾールを生成し、２）得られた化合
物のフエノール基をベンジル化剤によつて処理してフエ
ノール基を保護し、６ベンジルオキシ−１，４−ジメチ
ルカルバゾールを生成し、３）得られた化合物を、芳香
族環にＣＨＯ基を導入するホルミル化剤と反応させて３
−ホルミル−６−ベンジルオキシ一１，４−ジメチルカ
ルバゾールを生成し、４）得られた生成物にアミノアセ
トアルデヒドのアセタールを反応させ、５）このように
した得られたアセタール化合物に無水燐酸および燐酸の
脱水剤混合物を反応させ環化して９−ベンジルオキシエ
リプチシンを生成し、６）得られた９−ベンジルオキシ
エリプチシンに水素を用いて水素化分解してフエノール
基の保護を解除し９−ヒドロキソエリプチシンを生成し
、７）得られた９−ヒドロキシエリプチシンをハロゲン
化アルキルで処理し式１（式中のＲはアルキル基、およ
びＸはハロゲンを示す）で表される化合物を生成し、８
）得られたハロゲン化物を、このハロゲン化物を置換し
て陰イオンＸ−を固定するイオン交換樹脂を用いて処理
し式においてＸ−が鉱酸または有機酸の陰イオンである
９−ヒドロキシエリプチシニウムの水溶性塩を得ること
を特徴とする９−ヒドロキシエリプチシニウムの誘導体
の合成方法。
す）で表される２−アルキル−９−ヒドロキシエリプチ
シニウムの水溶性塩を合成するに当り、次の工程：１）
６−メトキシ−１，４−ジメチルカルバゾールのメトキ
シル基を脱メチル化剤で処理して６−ヒドロキシ−１，
４−ジメチルカルバゾールを生成し、２）得られた化合
物のフエノール基をベンジル化剤によつて処理してフエ
ノール基を保護し、６ベンジルオキシ−１，４−ジメチ
ルカルバゾールを生成し、３）得られた化合物を、芳香
族環にＣＨＯ基を導入するホルミル化剤と反応させて３
−ホルミル−６−ベンジルオキシ一１，４−ジメチルカ
ルバゾールを生成し、４）得られた生成物にアミノアセ
トアルデヒドのアセタールを反応させ、５）このように
した得られたアセタール化合物に無水燐酸および燐酸の
脱水剤混合物を反応させ環化して９−ベンジルオキシエ
リプチシンを生成し、６）得られた９−ベンジルオキシ
エリプチシンに水素を用いて水素化分解してフエノール
基の保護を解除し９−ヒドロキソエリプチシンを生成し
、７）得られた９−ヒドロキシエリプチシンをハロゲン
化アルキルで処理し式１（式中のＲはアルキル基、およ
びＸはハロゲンを示す）で表される化合物を生成し、８
）得られたハロゲン化物を、このハロゲン化物を置換し
て陰イオンＸ−を固定するイオン交換樹脂を用いて処理
し式においてＸ−が鉱酸または有機酸の陰イオンである
９−ヒドロキシエリプチシニウムの水溶性塩を得ること
を特徴とする９−ヒドロキシエリプチシニウムの誘導体
の合成方法。
５工程１）の脱メチル化剤がピリジンの塩酸塩である請
求の範囲第４項記載の方法。
求の範囲第４項記載の方法。
６工程３）のホルミル化剤がオキシ塩化燐と共にＮ−メ
チルエルムアニリドである請求の範囲第４項記載の方法
。
チルエルムアニリドである請求の範囲第４項記載の方法
。
本発明は９−ヒドロキシエリプチシン誘導体の合成に関
するものである。
するものである。
特に本発明は一般式：で表わされる９−ヒドロキシエリ
プチシン誘導体（式中のＲはアルキル基、およびＸ−は
酸の陰イオンを示す）を合成することを特徴とする。９
−ヒドロキシエリプチシンおよびその誘導体特にその塩
は、英国特許第１４３６０８０号および１５０８３８８
号明細書にすでに記載されている。
プチシン誘導体（式中のＲはアルキル基、およびＸ−は
酸の陰イオンを示す）を合成することを特徴とする。９
−ヒドロキシエリプチシンおよびその誘導体特にその塩
は、英国特許第１４３６０８０号および１５０８３８８
号明細書にすでに記載されている。
しかし、上述の明細書に公表された化合物の合成方法は
、天然物から抽出または合成して得られた９−メトキシ
エリプチシンの脱メチル化によつて行われる（Ｊ．Ｗ．
ＬＯｄｅｒ．Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ・１９６７，２０
２７１５〜２７２７ページ、およびＪ−ＰＯｉｓｓＯｎ
とＣ−Ｍｉｅｔ，Ａｎｎ．Ｐｈａｒｍ．Ｆｒａｎｃ．ｌ
９６７，２５５２３ページを特に参照）。
、天然物から抽出または合成して得られた９−メトキシ
エリプチシンの脱メチル化によつて行われる（Ｊ．Ｗ．
ＬＯｄｅｒ．Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ・１９６７，２０
２７１５〜２７２７ページ、およびＪ−ＰＯｉｓｓＯｎ
とＣ−Ｍｉｅｔ，Ａｎｎ．Ｐｈａｒｍ．Ｆｒａｎｃ．ｌ
９６７，２５５２３ページを特に参照）。
この脱メチル化は本来ビリジンの塩酸塩の存在下で高温
にて行われる。従つてこの方法を採用すると比較的費用
がかかるのに加えて生成物の約１０〜３０％が二量体を
構成するため、この精製は困難であり副次的な精製工程
を必要とした。発明者らは、明らかに改善された経済的
条件下でさらに著しく精製度を上げて、９−ヒドロキシ
エリプチシン誘導体を、格別の効果を得る新規の方法の
構成に関連する数工程の合成方法によつて、合成できる
予想外の方法を見出した。従つて本発明は９−ヒドロキ
シエリプチシン誘導体を合成するに当り、次の工程：ｌ
）６−メトキシ−１，４−ジメチルカルバゾールのメト
キシル基を脱メチル化剤で処理して６−ヒドロキシ−１
，４−ジメチルカルバゾールを生成し２）この６−ヒド
ロキシ−１，４−ジメチルカルバゾールのフエノール基
をベンゾイル化剤またはベンジル化剤によつて処理して
保護し、３）工程２の生成物を芳香族環にＣＨＯ基を導
入するホルミル化剤と反応させて３−ホルミル６−ベン
ゾイル（またはベンジル）オキシ−１，４−ジメチルカ
ルバゾールを生成し、４）得られた生成物にアミノアセ
トアルデヒドのアセタールを反応させ、５）このように
して得られたアセタール化合物に無水燐酸および燐酸の
脱水剤混合物を反応させ環化して９−ベンゾイル（また
はベンジル）オキシエリプチシンを生成し、６）得られ
た生成物を酸またはアルカリで処理して（または水素を
用いて）フエノール基の保護を解除し、７）得られた９
−ヒドロキシエリプチシンをハロゲン化アルキルで処理
し式Ｉ（式中のＲはアルキル基、およびＸはハロゲンを
示す）で表される化合物を生成し、８）得られたハロゲ
ン化物を、このハロゲン化物を置換して陰イオンＸ−を
固定するイオン交換樹脂を用いて処理し、９−ヒドロキ
シエリプチシン誘導体を合成することを目的とする。
にて行われる。従つてこの方法を採用すると比較的費用
がかかるのに加えて生成物の約１０〜３０％が二量体を
構成するため、この精製は困難であり副次的な精製工程
を必要とした。発明者らは、明らかに改善された経済的
条件下でさらに著しく精製度を上げて、９−ヒドロキシ
エリプチシン誘導体を、格別の効果を得る新規の方法の
構成に関連する数工程の合成方法によつて、合成できる
予想外の方法を見出した。従つて本発明は９−ヒドロキ
シエリプチシン誘導体を合成するに当り、次の工程：ｌ
）６−メトキシ−１，４−ジメチルカルバゾールのメト
キシル基を脱メチル化剤で処理して６−ヒドロキシ−１
，４−ジメチルカルバゾールを生成し２）この６−ヒド
ロキシ−１，４−ジメチルカルバゾールのフエノール基
をベンゾイル化剤またはベンジル化剤によつて処理して
保護し、３）工程２の生成物を芳香族環にＣＨＯ基を導
入するホルミル化剤と反応させて３−ホルミル６−ベン
ゾイル（またはベンジル）オキシ−１，４−ジメチルカ
ルバゾールを生成し、４）得られた生成物にアミノアセ
トアルデヒドのアセタールを反応させ、５）このように
して得られたアセタール化合物に無水燐酸および燐酸の
脱水剤混合物を反応させ環化して９−ベンゾイル（また
はベンジル）オキシエリプチシンを生成し、６）得られ
た生成物を酸またはアルカリで処理して（または水素を
用いて）フエノール基の保護を解除し、７）得られた９
−ヒドロキシエリプチシンをハロゲン化アルキルで処理
し式Ｉ（式中のＲはアルキル基、およびＸはハロゲンを
示す）で表される化合物を生成し、８）得られたハロゲ
ン化物を、このハロゲン化物を置換して陰イオンＸ−を
固定するイオン交換樹脂を用いて処理し、９−ヒドロキ
シエリプチシン誘導体を合成することを目的とする。
このように明確にされた各合成工程に対して、簡単な慣
例試験後に、特に、エリプチシニウム構造の２の位置の
アルキル化に有用なハロゲン化アルキルは非置換ハロゲ
ン化アルキル、特に非置換低級ハロゲン化アルキルでも
良く、ハロゲン化アルキルの中でアルキル基は、特に、
しかし制限的ではないが、アルキル基、特に低級アルキ
ル基で置換された少なくとも１個の水酸基によつて、ま
たは複素環の窒素原子を構成する窒素原子によつて、置
換されることに注目する必要がある。
例試験後に、特に、エリプチシニウム構造の２の位置の
アルキル化に有用なハロゲン化アルキルは非置換ハロゲ
ン化アルキル、特に非置換低級ハロゲン化アルキルでも
良く、ハロゲン化アルキルの中でアルキル基は、特に、
しかし制限的ではないが、アルキル基、特に低級アルキ
ル基で置換された少なくとも１個の水酸基によつて、ま
たは複素環の窒素原子を構成する窒素原子によつて、置
換されることに注目する必要がある。
さらに上に述べた各工程に相応する反応式を次に詳細に
示すが、特別な場合の参考に工程２はベンゾイル化を示
す。しかし、所望により、以下に詳述するものに代えて
他の変更を行うことができ、これらの変更が新しくなる
度に詳述する必要がないことは明らかである。簡単な実
施例として与えられるこれらの反応式を次に示す。まず
、５−メトキシインドールとトルエン中の２，５−ヘキ
サンジオンを、触媒のｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳ
Ａ）で縮合して、６−メトキシ一１４ジメチルカルバゾ
ールを合成。
示すが、特別な場合の参考に工程２はベンゾイル化を示
す。しかし、所望により、以下に詳述するものに代えて
他の変更を行うことができ、これらの変更が新しくなる
度に詳述する必要がないことは明らかである。簡単な実
施例として与えられるこれらの反応式を次に示す。まず
、５−メトキシインドールとトルエン中の２，５−ヘキ
サンジオンを、触媒のｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳ
Ａ）で縮合して、６−メトキシ一１４ジメチルカルバゾ
ールを合成。
１）次に第１工程として前もつて特別に調製し脱メチル
化剤としてまた溶媒として使用されるピリジンの塩酸塩
で脱メチル化して、６−ヒドロキシ−１，４ジメチルカ
ルバゾールを合成。
化剤としてまた溶媒として使用されるピリジンの塩酸塩
で脱メチル化して、６−ヒドロキシ−１，４ジメチルカ
ルバゾールを合成。
２）この６−ヒドロキシ−１，４−ジメチルカルバゾー
ルを、ピリジンまたはアセトン中に溶解３５し、塩化ベ
ンゾイル（新たに精留した）を用いて、トリエチルアミ
ンの存在下で反応させ、６−ベンゾイルオキシ一１，４
−ジメチルカルバゾールを合成して水酸基を保護。
ルを、ピリジンまたはアセトン中に溶解３５し、塩化ベ
ンゾイル（新たに精留した）を用いて、トリエチルアミ
ンの存在下で反応させ、６−ベンゾイルオキシ一１，４
−ジメチルカルバゾールを合成して水酸基を保護。
３）次に、オルトジクロルベンゼン中、オキシ塩化燐の
存在下でＮ−メチルホルムアニリドによつて、３−ホル
ミル−６−ベンゾイル−１，４−ジメチルカルバゾール
を合成。
存在下でＮ−メチルホルムアニリドによつて、３−ホル
ミル−６−ベンゾイル−１，４−ジメチルカルバゾール
を合成。
４）この生成物をアミノアセトアルデヒドのジメチルア
セタールで縮合して、３−（β，β−ジメトキシエチル
イミノメチル）−６−ペンソーノールオキシ−１，４−
ジメチルカルバゾールを合成。
セタールで縮合して、３−（β，β−ジメトキシエチル
イミノメチル）−６−ペンソーノールオキシ−１，４−
ジメチルカルバゾールを合成。
５）９１！）の燐酸と五酸化燐の混合液の存在下で、こ
のようにして得られたアゾメチンを環化して≧９−ベン
ゾイルオキシエリプチシン（塩基）を合成。
のようにして得られたアゾメチンを環化して≧９−ベン
ゾイルオキシエリプチシン（塩基）を合成。
６）アルカリまたは酸で、前述のエステルをけん化して
９−ヒドロキシエリプチシン（塩基）を合成。
９−ヒドロキシエリプチシン（塩基）を合成。
７）この成成物をハロゲン化アルキル、例えばヨウ化メ
チルまたはヨウ化エチルを用いて、ＤＭＦ中で反応させ
て、９−ヒドロキシ−２−アルキルエリプチシニウムの
ハロゲン化物（または９−ヒドロキシエリプチシニウム
のハロゲン化アルキレート）を合成。
チルまたはヨウ化エチルを用いて、ＤＭＦ中で反応させ
て、９−ヒドロキシ−２−アルキルエリプチシニウムの
ハロゲン化物（または９−ヒドロキシエリプチシニウム
のハロゲン化アルキレート）を合成。
このようにして得られた生成物は実際に水に不溶である
が、ＤＭＦに可溶である。
が、ＤＭＦに可溶である。
８）得られたハロゲン化物を水溶性塩に転換し、特に、
しかし制限的ではないが、相当するアセテートに転換し
、適合したイオン交換樹脂のような適当な従来法によつ
て有利に目的の水溶性塩を合成。
しかし制限的ではないが、相当するアセテートに転換し
、適合したイオン交換樹脂のような適当な従来法によつ
て有利に目的の水溶性塩を合成。
この最後に使用したイオン交換樹脂は、Ｘ−が鉱酸また
は有機酸の陰イオンを与えるものを使用し、前記酢酸イ
オンを与えるものの例として各々 一アンバーライトお
よびビオラドの名称で市販されている樹脂がある（分析
用陰イオン交換樹月Ｖ３ｉＯ一Ｒａｄ，ＡｇＢＩ−Ｘ８
、アセテートの形で、米国カリホルニア州、リツチモン
ド、ビホラドラボラトリ一が市販）。
は有機酸の陰イオンを与えるものを使用し、前記酢酸イ
オンを与えるものの例として各々 一アンバーライトお
よびビオラドの名称で市販されている樹脂がある（分析
用陰イオン交換樹月Ｖ３ｉＯ一Ｒａｄ，ＡｇＢＩ−Ｘ８
、アセテートの形で、米国カリホルニア州、リツチモン
ド、ビホラドラボラトリ一が市販）。
このようにして得られたハロゲン化物とアセテートは、
融解前に分解するので、一定の融点を決めることはでき
ない。
融解前に分解するので、一定の融点を決めることはでき
ない。
これに対して元素分析、ＤＭＦまたは水の溶解度の差、
ハロゲン原子を含まない（アセテートの形で）対照分析
および好ま ．しくは高分解能の脂質相のクロマトグラ
フイ一によつて相互に識別固定することができる。これ
らすべての方法は当業者に良く知られている。本発明の
方法は非常に好収量で純度高い化合物を得ることができ
る。この最後の困子に特に重要 ．であり、９−ヒドロ
キシエリプチシンおよび６および／または９の位置が置
換したその誘導体は水溶性塩の合成のための中間体であ
り、特に癌の治療に有用であり応用の際非常に毒性が低
く、このことは英国特許第１５０８３８８号明細書に記
載 ・されてあり、この件を引用するのに適当である。
従つて本発明によつて得られた化合物は本来抗癌活性剤
としての製薬組成物を実現するために（生存者の白血病
および充実性腫瘍の治療において有効性が明らかになつ
た）、またはこの種の化合物の合成中間体として有用で
ある。次に本発明を実験例によりさらに詳細に説明する
が、これに限られるものではない。
ハロゲン原子を含まない（アセテートの形で）対照分析
および好ま ．しくは高分解能の脂質相のクロマトグラ
フイ一によつて相互に識別固定することができる。これ
らすべての方法は当業者に良く知られている。本発明の
方法は非常に好収量で純度高い化合物を得ることができ
る。この最後の困子に特に重要 ．であり、９−ヒドロ
キシエリプチシンおよび６および／または９の位置が置
換したその誘導体は水溶性塩の合成のための中間体であ
り、特に癌の治療に有用であり応用の際非常に毒性が低
く、このことは英国特許第１５０８３８８号明細書に記
載 ・されてあり、この件を引用するのに適当である。
従つて本発明によつて得られた化合物は本来抗癌活性剤
としての製薬組成物を実現するために（生存者の白血病
および充実性腫瘍の治療において有効性が明らかになつ
た）、またはこの種の化合物の合成中間体として有用で
ある。次に本発明を実験例によりさらに詳細に説明する
が、これに限られるものではない。
実験例 １
９−ヒドロキシ−２−エチルエリプチシニウムのアセテ
ートの入手６−メトキシ−１，４−ジメチルカルバゾー
ル（ Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．ｌ９６７．２８，２７
２２ページに記載された著名な生成物）。
ートの入手６−メトキシ−１，４−ジメチルカルバゾー
ル（ Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．ｌ９６７．２８，２７
２２ページに記載された著名な生成物）。
フラスコ（電磁撹拌器、冷却器および水の除去系を取付
けた）の中に、５−メトキシインドール１１７θ（ ０
．８０モル）、無水アルコール３００ゴ、２，５−ヘキ
サンジオン（新たに精留した）９２ｆ１（ ０．８０モ
ル）およびｐ−トルエンスルホン酸９０ｇ（共沸蒸留で
脱水）の混合液を注ぎ、ｌ時間加熱還流し；次に冷却し
て無水トルエン２５０７７１１を加えた。
けた）の中に、５−メトキシインドール１１７θ（ ０
．８０モル）、無水アルコール３００ゴ、２，５−ヘキ
サンジオン（新たに精留した）９２ｆ１（ ０．８０モ
ル）およびｐ−トルエンスルホン酸９０ｇ（共沸蒸留で
脱水）の混合液を注ぎ、ｌ時間加熱還流し；次に冷却し
て無水トルエン２５０７７１１を加えた。
混合液を新たに加熱して、水を除去するように静かに共
沸蒸留を行い、約２時間で、約３０１１１ｉの水を除去
した。冷却後、水２００ゴを加え、傾瀉によつてトルエ
ン層を分離し、トルエン１０ｍ１で水層を抽出した。
沸蒸留を行い、約２時間で、約３０１１１ｉの水を除去
した。冷却後、水２００ゴを加え、傾瀉によつてトルエ
ン層を分離し、トルエン１０ｍ１で水層を抽出した。
トルエン溶液を集め、２回水で洗浄し、無水ＣａＣｌ２
で乾燥し、濾過して、減圧下、過剰のトルエンを湯浴で
除去した。
で乾燥し、濾過して、減圧下、過剰のトルエンを湯浴で
除去した。
残渣をシクロヘキサンで再結晶した。収量：約７８９
無色純結晶。
Ｍ．Ｐ．−１３ｒＣ（融点）
１） ６−ヒドロキシ−１，４−ジメチルカルバゾール
６−メトキシ−１，４−ジメチルカルバゾール３０９を
無水ピリジンの塩酸塩３００ｇに溶かした溶液を５時間
１８０−１９０℃にて、加熱し、静かに還流した。
６−メトキシ−１，４−ジメチルカルバゾール３０９を
無水ピリジンの塩酸塩３００ｇに溶かした溶液を５時間
１８０−１９０℃にて、加熱し、静かに還流した。
冷却後、混合液を氷上に注ぎ、ＰＦｌ６〜６．５に濃縮
したアンモニアでアルカリ性にした後、乾燥し、数回水
で洗浄しエタノールと水の混合液で新しく結晶化させた
。
したアンモニアでアルカリ性にした後、乾燥し、数回水
で洗浄しエタノールと水の混合液で新しく結晶化させた
。
収量：２２ｇ無色純結晶。
Ｍ．ｐ．＝１７１℃
Ｃｌ４！１１３Ｎ０
分子量：２１１．２６
２）６−ベンゾイルオキシ一１，４−ジメチルカルバゾ
ール６−ヒドロキシ−１，４−ジメチルカルバゾール２
１９（０．１０モル）を無水アセトン２００ｄとトリエ
チルアミン５０ｍ１（カリウム錠剤でト乾燥）の混合液
に溶解した。
ール６−ヒドロキシ−１，４−ジメチルカルバゾール２
１９（０．１０モル）を無水アセトン２００ｄとトリエ
チルアミン５０ｍ１（カリウム錠剤でト乾燥）の混合液
に溶解した。
混合液を電磁撹拌しながら完全精留した塩化ベンゾイル
１７９（０．１２モノ（ハ）を一滴ずつ加えた。
１７９（０．１２モノ（ハ）を一滴ずつ加えた。
反応時間は２時間である。トリエチルアミンの塩酸塩が
沈澱した。
沈澱した。
湯浴Ｊで加熱して過剰のアセトンと残りのトリエチルア
ミンを除去した。新たに生成物を水に溶解して数回ＣＨ
Ｃｌ３で抽出した。クロロホルム溶液を水で洗浄した後
、重炭酸ナトリウム５％溶液で洗浄し再び水で洗浄後、
Ｃａｃｌ２で乾燥５し、濾過後過剰のクロロホルムを除
去した。
ミンを除去した。新たに生成物を水に溶解して数回ＣＨ
Ｃｌ３で抽出した。クロロホルム溶液を水で洗浄した後
、重炭酸ナトリウム５％溶液で洗浄し再び水で洗浄後、
Ｃａｃｌ２で乾燥５し、濾過後過剰のクロロホルムを除
去した。
生成物を最少ｌのＣＨＣｌ３で新たに再結晶した。Ｃ２
ｌＨｌ，ＮＯ２＋１／２Ｈ２０分子量＝３１５＋９ 生成物：Ｍ．，． （融点） ：２００℃ 薄層クロマトグラフイ一（ＣＣＭ）により塩化メチレン
−エタノール３０：１の混合液で遊離し、１スポツトの
純水な生成物を得た。
ｌＨｌ，ＮＯ２＋１／２Ｈ２０分子量＝３１５＋９ 生成物：Ｍ．，． （融点） ：２００℃ 薄層クロマトグラフイ一（ＣＣＭ）により塩化メチレン
−エタノール３０：１の混合液で遊離し、１スポツトの
純水な生成物を得た。
３） ３−ホルミル−６−ベンゾイルオキシ一１，４−
ジメチルカルバゾール。
ジメチルカルバゾール。
乾燥したオルトジクロルベンゼン２００ｄ中に前記工程
２の生成物４１ｆ！（０．１４モル）を溶解し、次いで
新たに精留したＮ−メチルホルムアニリド２２９（０．
７モル）を加えオキシ塩化燐２２ｆ！（０．１４モル）
を分けて加えた。
２の生成物４１ｆ！（０．１４モル）を溶解し、次いで
新たに精留したＮ−メチルホルムアニリド２２９（０．
７モル）を加えオキシ塩化燐２２ｆ！（０．１４モル）
を分けて加えた。
混合液を３時間沸とうした湯浴で加熱した。冷却後、反
応生成物を水３００ｄに酢酸ナトリウム５ｆＩを溶かし
た冷却液中に静かに注ぎ入れた。ベンゼン層を傾瀉させ
て分離し蒸気抽出を用いて過剰のオルトジクロルベンゼ
ンとＮ−メチルホルムアニリドを除去した。加熱しなが
ら、トルエノ中に残渣を溶解し、炭素で精製した。Ｃ２
２Ｈｌ７ＮＯ３分子量＋３４３ ｍ．ｐ．：２６４℃ ＣＣＭ（ベンゼン：酢酸エチル１５：１）：１スポツト
４） ３−（β，β−ジメトキシエチルイミノメチル）
−６−ベンゾイルオキシ一１，４−ジメチルカルバゾー
ル。
応生成物を水３００ｄに酢酸ナトリウム５ｆＩを溶かし
た冷却液中に静かに注ぎ入れた。ベンゼン層を傾瀉させ
て分離し蒸気抽出を用いて過剰のオルトジクロルベンゼ
ンとＮ−メチルホルムアニリドを除去した。加熱しなが
ら、トルエノ中に残渣を溶解し、炭素で精製した。Ｃ２
２Ｈｌ７ＮＯ３分子量＋３４３ ｍ．ｐ．：２６４℃ ＣＣＭ（ベンゼン：酢酸エチル１５：１）：１スポツト
４） ３−（β，β−ジメトキシエチルイミノメチル）
−６−ベンゾイルオキシ一１，４−ジメチルカルバゾー
ル。
工程３の生成物１８．６０ｆ！（０．０５モル）とアミ
ノアセトアルデヒドのジメチルアセタール５０ｄの混合
液を沸とうさせながら湯浴上で２時間加熱した。
ノアセトアルデヒドのジメチルアセタール５０ｄの混合
液を沸とうさせながら湯浴上で２時間加熱した。
次いで無水ベンゼン１００ｄを加え、混合液の共沸蒸留
により、反応の間に生成した水を除去した。ベンゼン（
またはトルエン）中で残渣を再結晶した。Ｃ２６Ｈ２６
Ｎ２Ｏ４ 分子量＋４３０ ｍ．ｐ：２３８℃ ７ＣＭ（塩化メチレンリエタノール２０：ｌ）：スポツ
ト。
により、反応の間に生成した水を除去した。ベンゼン（
またはトルエン）中で残渣を再結晶した。Ｃ２６Ｈ２６
Ｎ２Ｏ４ 分子量＋４３０ ｍ．ｐ：２３８℃ ７ＣＭ（塩化メチレンリエタノール２０：ｌ）：スポツ
ト。
ｊ）ベンゾイルオキシエリプチシン（塩基）オルト燐酸
６００９と五酸化燐２０ｇの溶液に工程４の生成物（ア
ゾメチン）２２９（０．０５モル）を加える。
６００９と五酸化燐２０ｇの溶液に工程４の生成物（ア
ゾメチン）２２９（０．０５モル）を加える。
混合液を１２５〜１３０℃まで静かに加熱し２０分間こ
の温度に保つた。
の温度に保つた。
続いて冷却後、反応混合液を氷水３リツトル中に注ぎ、
アンモニアを使つて…約７まで、注意しながら中和した
。９−ベンゾイルオキシエリプチシンと９−ヒドロキシ
エリプチシンの混合物を得た後クロマトグラフイのカラ
ムで分離することができた。
アンモニアを使つて…約７まで、注意しながら中和した
。９−ベンゾイルオキシエリプチシンと９−ヒドロキシ
エリプチシンの混合物を得た後クロマトグラフイのカラ
ムで分離することができた。
Ｃ２４Ｈｌ９Ｎ２Ｏ２（表題の化合物）
分子量−：３６７ｍ
．ｐ．：２４５℃
ＣＣＭ（塩化メチレンリエタノール２５：５ ）：１ス
ポツト。
ポツト。
１６） ９−ヒドロキシエリプチシン（塩基）。
９５％エタノール１００ゴと濃ＨＣＩｌＯｍｉ中で、２
−エリプチシンの前記混合物１０９を３０分間湯浴で静
かに加熱還流した。
−エリプチシンの前記混合物１０９を３０分間湯浴で静
かに加熱還流した。
冷却し乾燥した後エタノールで再結晶した。
１Ｃ１７Ｈ１４Ｎ２０分子量キ２６２
ｍ．ｐ．：３６０℃
ＣＣＭ（塩化メチレンリエタノール２０：１０）：１ス
ポツト。
ポツト。
２７）９−ヒドロキシ−２−エチルエリプチシニウム
のヨウ化物。
のヨウ化物。
（または９−ヒドロキシエリプチシニウムのヨウ化エチ
ラート）。
ラート）。
分子ブルーで乾燥させた前記ＤＭＦＩＯＯゴ２中に９−
ヒドロキシエリプチシン１０９を溶解し、冷却後さらに
ヨウ化エチル５ｍ１を加えた。
ヒドロキシエリプチシン１０９を溶解し、冷却後さらに
ヨウ化エチル５ｍ１を加えた。
数時間混合物を電磁撹拌を行い、ハロゲン化物の最大量
を沈澱させた。生成物を乾燥し無水エーテルで洗浄した
後無３水エタノールで再結晶した。
を沈澱させた。生成物を乾燥し無水エーテルで洗浄した
後無３水エタノールで再結晶した。
Ｃｌ９Ｈｌ９Ｎ２ＯＩ
分子量＝：４１８
（薄層クロマトグラフイ一（ＣＣＭ）：シリカグルメル
クＦ−２５４：溶媒：ブタノール／３酢酸／水の４／１
／５の混合物；Ｒｆ−０．３３）８） ９−ヒドロキシ
−２−エチルエリプチシニウムのアセテート。
クＦ−２５４：溶媒：ブタノール／３酢酸／水の４／１
／５の混合物；Ｒｆ−０．３３）８） ９−ヒドロキシ
−２−エチルエリプチシニウムのアセテート。
分けて水を加えながら、ＤＭＦと水の等量から成る溶液
を生成し最終濃度がｌゴ当り２〜 ４１０ｒｆ９となる
ように、工程７の生成物をＤＭＦに溶解した。
を生成し最終濃度がｌゴ当り２〜 ４１０ｒｆ９となる
ように、工程７の生成物をＤＭＦに溶解した。
次いでこの溶液を注意して脱気した。次に示すような適
当な陰イオン交換樹脂のカラムを用意した：樹脂：分析
用陰イオン交換樹脂 ＢｉＯ−ＲａｄＲＡＧＩ−Ｘ８ アセテート。
当な陰イオン交換樹脂のカラムを用意した：樹脂：分析
用陰イオン交換樹脂 ＢｉＯ−ＲａｄＲＡＧＩ−Ｘ８ アセテート。
樹脂使用量：この樹脂の交換能は樹脂の１４ｍｅｑ／ゴ
または樹脂の乾燥重量３．２ｍｅｑ／ Ｇ，すなわち生
成物ｌθ当り樹脂０．７８ｇであつた。
または樹脂の乾燥重量３．２ｍｅｑ／ Ｇ，すなわち生
成物ｌθ当り樹脂０．７８ｇであつた。
各樹脂使用量は正確な必要量の３倍であつた。溶出液：
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏの５０／５０混合液。この混合液中に樹
脂を懸濁させた。次いでカラムに供給し平衡に保ち、こ
のカラムにヨウ化物（上に述べたように調製）を溶出し
、このようにして９−ヒドロキシ−２−エチルエリプチ
シニウムのアセテートを得た。完全に水を除き部分的に
ＤＭＦを除いた。エーテルで沈澱させ、濾過後、沈澱物
を濾過して調製し、エーテルで乾燥し、乾燥器中で真空
乾燥した。水に完全に溶ける橙色粉末を得た（収量：９
５重量％）、このアセテート１ｍ１当り４〜を含有する
水溶液を容易に調製することができる。Ｃ２ｌＨ２２Ｎ
２Ｏ３ 分子量＝３５２ 実施例 ２ ６−ベンジルオキシ一１，４−ジメチルカルバゾールか
ら９−ヒドロキシーエリプチシンの合成。
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏの５０／５０混合液。この混合液中に樹
脂を懸濁させた。次いでカラムに供給し平衡に保ち、こ
のカラムにヨウ化物（上に述べたように調製）を溶出し
、このようにして９−ヒドロキシ−２−エチルエリプチ
シニウムのアセテートを得た。完全に水を除き部分的に
ＤＭＦを除いた。エーテルで沈澱させ、濾過後、沈澱物
を濾過して調製し、エーテルで乾燥し、乾燥器中で真空
乾燥した。水に完全に溶ける橙色粉末を得た（収量：９
５重量％）、このアセテート１ｍ１当り４〜を含有する
水溶液を容易に調製することができる。Ｃ２ｌＨ２２Ｎ
２Ｏ３ 分子量＝３５２ 実施例 ２ ６−ベンジルオキシ一１，４−ジメチルカルバゾールか
ら９−ヒドロキシーエリプチシンの合成。
まず始めに実験例１の工程ｌおよび２の操作法に従つて
６−ヒドロキシ−１，４−ジメチルカルバゾールを合成
した。
６−ヒドロキシ−１，４−ジメチルカルバゾールを合成
した。
次に前記一連の反応に従つて、以下に示す詳細な操作法
を行いながら９−ヒドロキシエリプチシンを合成した。
を行いながら９−ヒドロキシエリプチシンを合成した。
次に示す反応式において各化合物の下に分子量を示した
。６−ベンジルオキシ一１，４−ジメチルカルバゾール
６−ヒドロキシ−１，４ジメチルカルバゾールを塩化ベ
ンジルと反応させて得た。
。６−ベンジルオキシ一１，４−ジメチルカルバゾール
６−ヒドロキシ−１，４ジメチルカルバゾールを塩化ベ
ンジルと反応させて得た。
３−ホルミル−６−ベンジルオキシ一１，４ジメチルカ
ルバゾール。
ルバゾール。
６−ベンジルオキシ一１，４−ジメチルカルバ１−ルの
ホルミル化によつて得た。
ホルミル化によつて得た。
３−（β，β−ジメトキシエチルイミノメチル）−６−
ベンジルオキシ一１，４−ジメチルカルバゾールアミノ
アセトアルデヒドのジメチルアセタールJヨ黷R−ホルミ
ル−６−ベンジルオキシ一１，４一ジメチルカルバゾー
ルと反応させて得た。
ベンジルオキシ一１，４−ジメチルカルバゾールアミノ
アセトアルデヒドのジメチルアセタールJヨ黷R−ホルミ
ル−６−ベンジルオキシ一１，４一ジメチルカルバゾー
ルと反応させて得た。
９−ベンジルオキシエリプチシン
３−（β，β−ジメトキシ−２−エチルイミノ〔メチル
）−６−ベンジルオキシ一１，４−ジメチルカルバゾー
ルを酸で環化して得た。
）−６−ベンジルオキシ一１，４−ジメチルカルバゾー
ルを酸で環化して得た。
９−ヒドロキシエリプチシン
９−ベンジルオキシエリプチシンに水素化分解昶して得
た。
た。
操作方法
６−ヒドロキシ−１，４−ジメチルカルバゾーノレ三つ
ロフラスコに、ピリジン７９０９（１０モル）を入れた
後下降管により塩化水素ガス１１２．５９（５モル）を
ぶくぶくと通した。
ロフラスコに、ピリジン７９０９（１０モル）を入れた
後下降管により塩化水素ガス１１２．５９（５モル）を
ぶくぶくと通した。
１９２〜１９５℃の温度で蒸留した。
１３０℃まで冷却し６−メトキシ−１，４−ジメチルカ
ルバゾール１１２．５ｆ！（０．５モル）を得た。
ルバゾール１１２．５ｆ！（０．５モル）を得た。
１９２〜１９５℃の温度に上げ０．５０時間この温度に
保つた。
保つた。
氷水１０００９で加水分解した。３回エチルエーテル３
００ｃ−！ｌで抽出した。
００ｃ−！ｌで抽出した。
合わせたエーテル層を水１００ｃ！ｌで２回洗浄後無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。常圧下で濃縮しエーテルを
除去した。生成物を集めた。粗収量： ９９９収率：
９５％ 粗生成物をジクロルエタン−ｎ−ヘプタン５０／５０（
容量／容量）の混合液１０容量中で再結晶した。
硫酸ナトリウムで乾燥した。常圧下で濃縮しエーテルを
除去した。生成物を集めた。粗収量： ９９９収率：
９５％ 粗生成物をジクロルエタン−ｎ−ヘプタン５０／５０（
容量／容量）の混合液１０容量中で再結晶した。
精製収率： ６５％
精製した生成物のＭ．ｐ．：１６７℃
薄層クロマトグラフイ一
ＭｅｒｃｋＦ２５４板
溶出液：ベンゼン
顕 色：Ｕ．．不十分
Ｒｆ＝０．１０〜０．１２
６−メトキシ−１，４−ジメチルカルバゾールの脱メチ
ル化は、９−メトキシエリプチシンの脱メチル化に比べ
て得られた６−ヒドロキシ−１，４−ジメチルカルバゾ
ールを生成する問題がなく、これはこの反応を保持する
反応条件の間安定なためである。
ル化は、９−メトキシエリプチシンの脱メチル化に比べ
て得られた６−ヒドロキシ−１，４−ジメチルカルバゾ
ールを生成する問題がなく、これはこの反応を保持する
反応条件の間安定なためである。
６−ベンジルオキシ一１，４−ジメチルカルバゾール。
三つロフラスコに、６−ヒドロキシ−１，４−ジメチル
カルバゾール１２．６９、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド１００ｇ、塩化ベンジル１６．０ｇおよび無水炭酸カ
リウム１６．８９を入れた。
カルバゾール１２．６９、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド１００ｇ、塩化ベンジル１６．０ｇおよび無水炭酸カ
リウム１６．８９を入れた。
２０時間室温でかきまぜた。
水５００９で反応液を加水分解した。２回エチルエーテ
ル１００ｃ！ｌで抽出し合わせたエーテル層を２回水５
０ＣＩｔで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
ル１００ｃ！ｌで抽出し合わせたエーテル層を２回水５
０ＣＩｔで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
常圧下で濃縮しエーテルを除去した。残渣にペンタン５
０ｄを加えた。沈澱を乾燥した。ヘプタンとジクロルエ
タンの、６０／４０（容量／容量）の混合液４０ｄで再
結晶した。収量：１２．４９収率：６９（ｆｌ） Ｍ．ｐ．＝１２８℃ 薄層クロマトグラフイー： ＭｅｒｃｋＦ２５４板 溶出液： ベンゼン 顕 色：Ｕ．．不十分 Ｒｆ：０．６０ ３−ホルミル−６−ベンジルオキシ一１，４−ジメチル
カルバゾール三つロフラスコに、６−ベンジルオキシ一
１，４−ジメチルカルバゾール６．０２９、ジクロルエ
タン２０ｄおよびＮ−メチルホルムアニリド３．７９を
加えた。
０ｄを加えた。沈澱を乾燥した。ヘプタンとジクロルエ
タンの、６０／４０（容量／容量）の混合液４０ｄで再
結晶した。収量：１２．４９収率：６９（ｆｌ） Ｍ．ｐ．＝１２８℃ 薄層クロマトグラフイー： ＭｅｒｃｋＦ２５４板 溶出液： ベンゼン 顕 色：Ｕ．．不十分 Ｒｆ：０．６０ ３−ホルミル−６−ベンジルオキシ一１，４−ジメチル
カルバゾール三つロフラスコに、６−ベンジルオキシ一
１，４−ジメチルカルバゾール６．０２９、ジクロルエ
タン２０ｄおよびＮ−メチルホルムアニリド３．７９を
加えた。
この溶液にオキシ塩化燐３．７９を０．５０時間２０℃
で加えた。５時間５０℃の温度一に湯浴を保持した。
で加えた。５時間５０℃の温度一に湯浴を保持した。
反応液を水３５０９溶かした三水化ナトリウムのアセテ
ート１２．３ｇの溶液で加水分解した。沈澱を濾過し、
豊富な水で洗浄後、エチルエーテル５０ｄにかきまぜな
がら加えた。再び脱水し乾燥した。収量：５．２５９収
率：８０９１） Ｍ．ｐ．：１９３℃ 薄層クロマトグラフイー： ＭｅｒｃｋＦ２５４板 溶出液：ベンゼン６０ｄ アセトン２０ｄ 顕 色：Ｕ．．不十分 Ｒｆ：０．８０ ３−（β，β−ジメトキシ−エチルイミノメチル）−６
−ベンジルオキシ一１，４−ジメチルカルバゾール。
ート１２．３ｇの溶液で加水分解した。沈澱を濾過し、
豊富な水で洗浄後、エチルエーテル５０ｄにかきまぜな
がら加えた。再び脱水し乾燥した。収量：５．２５９収
率：８０９１） Ｍ．ｐ．：１９３℃ 薄層クロマトグラフイー： ＭｅｒｃｋＦ２５４板 溶出液：ベンゼン６０ｄ アセトン２０ｄ 顕 色：Ｕ．．不十分 Ｒｆ：０．８０ ３−（β，β−ジメトキシ−エチルイミノメチル）−６
−ベンジルオキシ一１，４−ジメチルカルバゾール。
三つロフラスコに、３−ホルミル−６−ベンジルオキシ
一１，４−ジメチルカルバゾール６．６９ベンゼン５０
ｇおよびアミノアセトアルデヒドのジメチルアセタール
２．４９を加えた。
一１，４−ジメチルカルバゾール６．６９ベンゼン５０
ｇおよびアミノアセトアルデヒドのジメチルアセタール
２．４９を加えた。
還流し反応生成した水を共沸により、２時間で除去した
。溶液を＋１０℃に冷却し沈澱を脱水した。得られた結
晶をｎ−ヘプタン５０ｃｄで洗浄し乾燥した。収量：６
．６９収率：７９０１）Ｍ．ｐ．：１３０率Ｃ ９−ベンジルオキシエリプチシン 三つロフラスコに、８５％燐酸４３ｇおよび無水燐酸５
．７９を加えた。
。溶液を＋１０℃に冷却し沈澱を脱水した。得られた結
晶をｎ−ヘプタン５０ｃｄで洗浄し乾燥した。収量：６
．６９収率：７９０１）Ｍ．ｐ．：１３０率Ｃ ９−ベンジルオキシエリプチシン 三つロフラスコに、８５％燐酸４３ｇおよび無水燐酸５
．７９を加えた。
かきまぜながら８０〜９０℃に保ち次いでベンゼン２５
ｄに溶かした。３−（β，β−ジメトキシエチルイミノ
メチル）−６−ベンジルオキシ一１，４−ジメチルカル
バゾール３．７９の溶液を注いだ。
ｄに溶かした。３−（β，β−ジメトキシエチルイミノ
メチル）−６−ベンジルオキシ一１，４−ジメチルカル
バゾール３．７９の溶液を注いだ。
１０分間還流した。
反応液を水１００９で加水分解した後、５０（Ｆ６のソ
ーダ溶液をゆつくりと加えながらＰＨ９に中和した。沈
澱を脱水し、豊富な水で洗浄し乾燥した。収量：３．０
９収率：９５％薄層クロマトグラフイ一ＭｅｒｃｋＦ２
５４板溶出液：ベンゼン ７２ｄエタノール：１８ｄ 顕色：Ｕ．Ｖ．不十分 Ｒｆさ０．５０（Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＯＨ） 上０，３５（ＨＯ−Ｒ） 粗成成物はベンジン化した誘導体７０％および酸で分解
した水酸化物３０％から成る。
ーダ溶液をゆつくりと加えながらＰＨ９に中和した。沈
澱を脱水し、豊富な水で洗浄し乾燥した。収量：３．０
９収率：９５％薄層クロマトグラフイ一ＭｅｒｃｋＦ２
５４板溶出液：ベンゼン ７２ｄエタノール：１８ｄ 顕色：Ｕ．Ｖ．不十分 Ｒｆさ０．５０（Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＯＨ） 上０，３５（ＨＯ−Ｒ） 粗成成物はベンジン化した誘導体７０％および酸で分解
した水酸化物３０％から成る。
アセトン２００容量で再結晶することができ、水酸化物
を５％以下含有する不純物を含まない生成物が得ら粍こ
れは次の段階で調製する生成物に関係する。９−ヒドロ
キシエリアチシン 三角フラスコにエタノール５００ＣｒＩＬ３、パラジウ
ム１０％のパラジウム炭素０．５９、次いで９−ベンジ
ルオキシエリプチシン５９を加えた：窒素で追出した後
、圧１５０９および室温で水素添加を行つた。
を５％以下含有する不純物を含まない生成物が得ら粍こ
れは次の段階で調製する生成物に関係する。９−ヒドロ
キシエリアチシン 三角フラスコにエタノール５００ＣｒＩＬ３、パラジウ
ム１０％のパラジウム炭素０．５９、次いで９−ベンジ
ルオキシエリプチシン５９を加えた：窒素で追出した後
、圧１５０９および室温で水素添加を行つた。
理論量の水素を吸収後パラジウム・炭素を除去した。水
流ポンプの残圧下で回転蒸発させる古典的方法で行つた
。収量：３．７ｆ１収率：１００％ １００容量のエタノール中で生成物を精製し不溶物を加
熱して除去した。
流ポンプの残圧下で回転蒸発させる古典的方法で行つた
。収量：３．７ｆ１収率：１００％ １００容量のエタノール中で生成物を精製し不溶物を加
熱して除去した。
精製物の収率：８５％
Ｍ．ｐ．＋２５５℃
表題の無水容量分析：＞９８％
二量体の割合 ＜ ２％
（液体クロマトグラフイ一）。
このようにして得られた９−ヒドロキシエリプチシンを
用いて、実験例１と同様の方法で９−ヒドロキシ−２−
エチルエリプチシニウムのアセテートを得ることができ
た。
用いて、実験例１と同様の方法で９−ヒドロキシ−２−
エチルエリプチシニウムのアセテートを得ることができ
た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中のＲ
はアルキル基、およびＸ＾−は酸の陰イオンを示す）で
表される２−アルキル−９−ヒドロキシエリプチシニウ
ムの水溶性塩を合成するに当り、次の工程：１）６−メ
トキシ−１，４−ジメチルカルバゾールのメトキシル基
を脱メチル化剤で処理して６−ヒドロキシ−１，４−ジ
メチルカルバゾールを生成し、２）得られた化合物のフ
ェノール基をベンゾイル化剤によつて処理してフェノー
ル基を保護し、６−ベンゾイルオキシ−１，４−ジメチ
ルカルバゾールを生成し、３）得られた化合物を、芳香
族環にＣＨＯ基を導入するホルミル化剤と反応させて３
−ホルミル−６−ベンゾイルオキシ−１，４−ジメチル
カルバゾールを生成し、４）得られた生成物にアミノア
セトアルデヒドのアセタールを反応させ、５）このよう
にして得られたアセタール化合物に無水燐酸および燐酸
の脱水剤混合物を反応させ環化して９−ベンゾイルオキ
シエリプチシンを生成し、６）得られた９−ベンゾイル
オキシエリプチシンを酸またはアルカリで加水分解して
フェノール基の保護を解除し９−ヒドロキシエリプチシ
ンを生成し、７）得られた９−ヒドロキシエリプチシン
をハロゲン化アルキルで処理し式 I （式中のＲはアル
キル基、およびＸはハロゲンを示す）で表される化合物
を生成し、８）得られたハロゲン化物を、このハロゲン
化物を置換して陰イオンＸ＾−を固定するイオン交換樹
脂を用いて処理し式 I においてＸ＾−が鉱酸または有
機酸の陰イオンである９−ヒドロキシエリプチシニウム
の水溶性塩を得ることを特徴とする９−ヒドロキシエリ
プチシニウムの誘導体の合成方法。 ２ 工程１）の脱メチル化剤がピリジンの塩酸塩である
請求の範囲第１項記載の方法。 ３ 工程３）のホルミル化剤がオキシ塩化燐と共にＮ−
メチルホルムアニリドである請求の範囲第１項記載の方
法。 ４ 次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中のＲ
はアルキル基、およびＸは酸の陰イオンを示す）で表さ
れる２−アルキル−９−ヒドロキシエリプチシニウムの
水溶性塩を合成するに当り、次の工程：１）６−メトキ
シ−１，４−ジメチルカルバゾールのメトキシル基を脱
メチル化剤で処理して６−ヒドロキシ−１，４−ジメチ
ルカルバゾールを生成し、２）得られた化合物のフェノ
ール基をベンジル化剤によつて処理してフェノール基を
保護し、６−ベンジルオキシ−１，４−ジメチルカルバ
ゾールを生成し、３）得られた化合物を、芳香族環にＣ
ＨＯ基を導入するホルミル化剤と反応させて３−ホルミ
ル−６−ベンジルオキシ−１，４−ジメチルカルバゾー
ルを生成し、４）得られた生成物にアミノアセトアルデ
ヒドのアセタールを反応させ、５）このようにした得ら
れたアセタール化合物に無水燐酸および燐酸の脱水剤混
合物を反応させ環化して９−ベンジルオキシエリプチシ
ンを生成し、６）得られた９−ベンジルオキシエリプチ
シンに水素を用いて水素化分解してフェノール基の保護
を解除し９−ヒドロキシエリプチシンを生成し、７）得
られた９−ヒドロキシエリプチシンをハロゲン化アルキ
ルで処理し式 I （式中のＲはアルキル基、およびＸは
ハロゲンを示す）で表される化合物を生成し、８）得ら
れたハロゲン化物を、このハロゲン化物を置換して陰イ
オンＸ＾−を固定するイオン交換樹脂を用いて処理し式
I においてＸ＾−が鉱酸または有機酸の陰イオンであ
る９−ヒドロキシエリプチシニウムの水溶性塩を得るこ
とを特徴とする９−ヒドロキシエリプチシニウムの誘導
体の合成方法。 ５ 工程１）の脱メチル化剤がピリジンの塩酸塩である
請求の範囲第４項記載の方法。 ６ 工程３）のホルミル化剤がオキシ塩化燐と共にＮ−
メチルエルムアニリドである請求の範囲第４項記載の方
法。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| US05/942,793 US4310667A (en) | 1976-04-22 | 1978-09-15 | 2-N Quaternary ammonium salt derivatives of 9-hydroxy ellipticine |
| US000000942793 | 1978-09-15 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS55500630A JPS55500630A (ja) | 1980-09-11 |
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