JPS595164A - 放射性コンプレツクス - Google Patents
放射性コンプレツクスInfo
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- JPS595164A JPS595164A JP58105638A JP10563883A JPS595164A JP S595164 A JPS595164 A JP S595164A JP 58105638 A JP58105638 A JP 58105638A JP 10563883 A JP10563883 A JP 10563883A JP S595164 A JPS595164 A JP S595164A
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- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/58—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances
- G01N33/60—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances involving radioactive labelled substances
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
- A61K51/0478—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from non-cyclic ligands, e.g. EDTA, MAG3
-
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- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は放射性金属とピリジンＮ−オキサイドとの放射
性コンプレックス、それを含有する組成物、およびそれ
による血球の標識方法に関する。
性コンプレックス、それを含有する組成物、およびそれ
による血球の標識方法に関する。
赤血球、血小板、白血球のような細胞性血液成分の健康
および疾病における重要性は以前から認められている。
および疾病における重要性は以前から認められている。
すべての臓器疾患は血球の関与を伴っている。過去２５
年間にわたって、血球に対する興味が次第に高まり、新
しい多くの科学領域にまたがる細胞病理学が生まれた。
年間にわたって、血球に対する興味が次第に高まり、新
しい多くの科学領域にまたがる細胞病理学が生まれた。
光学的な技術、細胞分離技術、組織培養等の進歩により
、また細胞機能に関する知識の増加によって、疾患の分
類や、各疾患における血球の関与形式の解明が可能にな
った。このなかには放射性標識血球を用いた基礎的研究
があり、これによって体内深部にある異常病変の確認、
存在部位決定がガンマ線写真造影を用いてできるように
なったのである。放射性標識血球の使用は同時に、ｉｎ
ｖｉｖｏにおける血球の動態や疾患の病態生理につい
てのよシ深い理解への道を開くものと考えられる。
、また細胞機能に関する知識の増加によって、疾患の分
類や、各疾患における血球の関与形式の解明が可能にな
った。このなかには放射性標識血球を用いた基礎的研究
があり、これによって体内深部にある異常病変の確認、
存在部位決定がガンマ線写真造影を用いてできるように
なったのである。放射性標識血球の使用は同時に、ｉｎ
ｖｉｖｏにおける血球の動態や疾患の病態生理につい
てのよシ深い理解への道を開くものと考えられる。
１９７６年、ＭｃＡｆｅｅとＴｈａｋｕｒ （Ｊ、 Ｎ
ｕｃｌ、Ｍｅｄ。
ｕｃｌ、Ｍｅｄ。
１７：４８０〜４８７）は数種の放射性物質について検
討し、８−ヒドロキシキノリン（オキシン）にキレート
結合させたインジウム−１１１が細胞性血液成分に対す
る放射性トレーサーとして最もよいと結論した。インジ
ウム−１１１（Ｉｎ−１１１）は市販されていて、サイ
クロトロンで製造される放射性核種である。この放射性
核種の半減期（６７時間）とがンマｆ１Ｍ （１７３ｋ
ｅｖおよび２４７ｋｅｖ ）はｉｎ ｖｉｖｏへの応用
およびガンマ線写真造影にとくに適している。短い半゛
減期は患者への放射用量を最小にし、ガンマ線エネルギ
ーはガンマ線写真によって効率よく検知される。Ｉｎ
−１１１とオキシンのキレート化合物は電荷的に中性で
細胞膜を通って受動的に拡散し、血球の生存能力に影響
を与えることなく所望の種類の血球に放射能が結合する
（ Ｔｈａｋｕｒ ： Ｊ、 Ｎｕｃｌ、 Ｍｅｄ、
１８：１０２２．１９７７参照）。しかしながら、イン
ジウム−１１１オキシンの性質には多くの欠点がある。
討し、８−ヒドロキシキノリン（オキシン）にキレート
結合させたインジウム−１１１が細胞性血液成分に対す
る放射性トレーサーとして最もよいと結論した。インジ
ウム−１１１（Ｉｎ−１１１）は市販されていて、サイ
クロトロンで製造される放射性核種である。この放射性
核種の半減期（６７時間）とがンマｆ１Ｍ （１７３ｋ
ｅｖおよび２４７ｋｅｖ ）はｉｎ ｖｉｖｏへの応用
およびガンマ線写真造影にとくに適している。短い半゛
減期は患者への放射用量を最小にし、ガンマ線エネルギ
ーはガンマ線写真によって効率よく検知される。Ｉｎ
−１１１とオキシンのキレート化合物は電荷的に中性で
細胞膜を通って受動的に拡散し、血球の生存能力に影響
を与えることなく所望の種類の血球に放射能が結合する
（ Ｔｈａｋｕｒ ： Ｊ、 Ｎｕｃｌ、 Ｍｅｄ、
１８：１０２２．１９７７参照）。しかしながら、イン
ジウム−１１１オキシンの性質には多くの欠点がある。
オキシンが水溶液に不溶であることから、このキレート
化剤は、１１１工ｎ０Ａ３の酢酸緩衝液中溶液に加える
前にエタノールに溶解し、得られた脂溶性コンプレック
スを非極性溶媒中に抽出しなければならない。このコン
プレックスを抽出しないと、水性系中のオキシンは保存
中にコロイドを形成し、放射性トレーサーが細胞膜を通
って拡散するのが妨げられる。抽出されたコンプレック
スを含む非極性溶媒を蒸発させ、コンプレックスは細胞
標識に使用する前に無水エタノールに溶解しなければな
らない。１１１１ｎ−オキシン１ｍｃｉを溶解するには
エタノール５０μ２が必要であるが、この溶媒の大葉は
細胞に有毒である。この場合の溶媒量は細胞懸濁液を含
む数本の試験管に分配するには不適当であるともいわれ
ている。
化剤は、１１１工ｎ０Ａ３の酢酸緩衝液中溶液に加える
前にエタノールに溶解し、得られた脂溶性コンプレック
スを非極性溶媒中に抽出しなければならない。このコン
プレックスを抽出しないと、水性系中のオキシンは保存
中にコロイドを形成し、放射性トレーサーが細胞膜を通
って拡散するのが妨げられる。抽出されたコンプレック
スを含む非極性溶媒を蒸発させ、コンプレックスは細胞
標識に使用する前に無水エタノールに溶解しなければな
らない。１１１１ｎ−オキシン１ｍｃｉを溶解するには
エタノール５０μ２が必要であるが、この溶媒の大葉は
細胞に有毒である。この場合の溶媒量は細胞懸濁液を含
む数本の試験管に分配するには不適当であるともいわれ
ている。
１１１１ｎ−オキシンに中等度の熱安定性しかないこと
は、さらに重要な欠点を生じている。１１１１ｎ−オキ
シンを血漿に加えると、１１１Ｉｎ−オキシンの大部分
は直ちにタンパク質トランスフェリンに結合し、細胞の
標識能が著しく低下してしまう。放射能を効率よく導入
するためには、細胞を非血漿性メジウムに懸濁すること
が必要になる。
は、さらに重要な欠点を生じている。１１１１ｎ−オキ
シンを血漿に加えると、１１１Ｉｎ−オキシンの大部分
は直ちにタンパク質トランスフェリンに結合し、細胞の
標識能が著しく低下してしまう。放射能を効率よく導入
するためには、細胞を非血漿性メジウムに懸濁すること
が必要になる。
赤血球、好中球およびリンパ球は、効率的な１１１１ｎ
標識のために非血漿性メジウムに懸濁しても細胞の生存
能力が低下したとの報告はないが、ヒト血小板は正常食
塩水に懸濁すると、血小板凝集能とｉｎ ’ＶｉＶＯで
の生存能が低下する。
標識のために非血漿性メジウムに懸濁しても細胞の生存
能力が低下したとの報告はないが、ヒト血小板は正常食
塩水に懸濁すると、血小板凝集能とｉｎ ’ＶｉＶＯで
の生存能が低下する。
Ｔｈａｌｃｕｒら（、ｒ、Ｎｕｃｌ、 Ｍｅｄ、 ２２
： ３８１−６８５．１９８１）は最近、１ｌ１１ｎ
血小板標識には正常食塩水よシも改良タイロード溶液の
方がよいことを明らかにしている。しかし、ヒト血小板
はこのメジウムに懸濁しても、天然の血漿の場合に比べ
て凝集能は６６±１５俤に低下する。このため１１１１
ｎ標識血小板の臨床的“使用はある程度制限されてきた
。したがってトランスフェリンのような血液成分に結合
せず、血漿中の血球細胞を効果的に放射能で標識し、し
かも標識後も細胞の生理機能を保持させうるよりな標識
剤が望まれていた。
： ３８１−６８５．１９８１）は最近、１ｌ１１ｎ
血小板標識には正常食塩水よシも改良タイロード溶液の
方がよいことを明らかにしている。しかし、ヒト血小板
はこのメジウムに懸濁しても、天然の血漿の場合に比べ
て凝集能は６６±１５俤に低下する。このため１１１１
ｎ標識血小板の臨床的“使用はある程度制限されてきた
。したがってトランスフェリンのような血液成分に結合
せず、血漿中の血球細胞を効果的に放射能で標識し、し
かも標識後も細胞の生理機能を保持させうるよりな標識
剤が望まれていた。
本発明は、インジウム、テクネチウム、がリウム、ルテ
ニウムよりなる群から選ばれる放射性金属と、式 〔式中Ｒは電子供与基または電子吸引基であり、Ｒユ、
Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は独立に水素、メトキシ、エトキ
シ、−（ＯＨ２）ｎ−０００Ｈ（ｎは０または１である
）、メチル、ノ１０ｒンまたはエチルである］で表され
る化合物とのコンプレックスであって、血球の造影に使
用できる標識剤を提供する。この放射性コンプレックス
はトランスフェリンのような血液成分と反応することな
く血漿メジウム中で血球に放射性標識を付与することが
でき、血球を変性させたシ破壊することがない。しかも
本発明の標識剤によって標識しても血小板のような血球
のｉｎ ｖｉｖｏでの生存能に影響せず、またこれらの
細胞の生理機能を変化させたり破壊することがない。
ニウムよりなる群から選ばれる放射性金属と、式 〔式中Ｒは電子供与基または電子吸引基であり、Ｒユ、
Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は独立に水素、メトキシ、エトキ
シ、−（ＯＨ２）ｎ−０００Ｈ（ｎは０または１である
）、メチル、ノ１０ｒンまたはエチルである］で表され
る化合物とのコンプレックスであって、血球の造影に使
用できる標識剤を提供する。この放射性コンプレックス
はトランスフェリンのような血液成分と反応することな
く血漿メジウム中で血球に放射性標識を付与することが
でき、血球を変性させたシ破壊することがない。しかも
本発明の標識剤によって標識しても血小板のような血球
のｉｎ ｖｉｖｏでの生存能に影響せず、またこれらの
細胞の生理機能を変化させたり破壊することがない。
式Ｉのコンプレックスは放射性標識血球を作り、この血
球は所望の領域に蓄積させ、診断に役立つ正確な造影を
生じる。
球は所望の領域に蓄積させ、診断に役立つ正確な造影を
生じる。
式ｌの放射性金属コンプレックスを生成させるには、イ
ンジウム、テクネチウム、ルテニウムまたはガリウムの
任意の放射性同位元素をオリ用することができる。たと
えばインジウム−１１１、インジウムー１１３ｍ、イン
ジウム−１１４ｍ ｓインジウム−１０９、インジウム
−１１０、テクネチウム−９９ｍ１ルテニウム−２７お
よびガリウ−／、 −６７が使用できる。式Ｉの化合物
は２種の異性体として存在できる。すなわ゛ち次式（式
中Ｒ′は末端に水素原子を有する電子吸引基または電子
供与基であり、Ｒ１はＲ′の末端水素原子が除去された
基である）で示すことができる。
ンジウム、テクネチウム、ルテニウムまたはガリウムの
任意の放射性同位元素をオリ用することができる。たと
えばインジウム−１１１、インジウムー１１３ｍ、イン
ジウム−１１４ｍ ｓインジウム−１０９、インジウム
−１１０、テクネチウム−９９ｍ１ルテニウム−２７お
よびガリウ−／、 −６７が使用できる。式Ｉの化合物
は２種の異性体として存在できる。すなわ゛ち次式（式
中Ｒ′は末端に水素原子を有する電子吸引基または電子
供与基であり、Ｒ１はＲ′の末端水素原子が除去された
基である）で示すことができる。
式ｌの好ましい化合物はピリチオンまたはそのアルカリ
金属塩であり、次の２つの型 （Ｘは水素またはアルカリ金属である）として存在でき
る。
金属塩であり、次の２つの型 （Ｘは水素またはアルカリ金属である）として存在でき
る。
上述の放射性金属の原子価は６、配位数は６である。し
たがって、本発明のコンプレックスは次式 （式中Ｍｅはインジウム、ルテニウム、ガリウムおよび
テクネチウムよりなる群から選ばれる放射性金属である
）のように表すことができるものと考えられる。式ｎの
化合物はトリス〔１−ヒドロキシ−（２（ＩＨ）ビリジ
ンナオネートー〇、Ｓ〕−放射性金属と命名される。
たがって、本発明のコンプレックスは次式 （式中Ｍｅはインジウム、ルテニウム、ガリウムおよび
テクネチウムよりなる群から選ばれる放射性金属である
）のように表すことができるものと考えられる。式ｎの
化合物はトリス〔１−ヒドロキシ−（２（ＩＨ）ビリジ
ンナオネートー〇、Ｓ〕−放射性金属と命名される。
式ｌの化合物については広範囲の試験が行われ、Ｒが−
ＢＸでＸが水素またはアルカリ金属である化合物の有効
性が確立されている。しかしながら、Ｒは他の電子吸引
基または電子供与基たとえば一５２ｏ１．−ＮＨ３、−
Ｎ３、−０００Ｅ（、−Ｑｌ（、−８Ｈおよび−００，
であってもよい。好ましい基は−ＳＸであシ、好ましい
式ｌの化合物はピリチオンおよびそのアルカリ金属塩た
とえばナトリウム、カリウムおよびリチウム塩である。
ＢＸでＸが水素またはアルカリ金属である化合物の有効
性が確立されている。しかしながら、Ｒは他の電子吸引
基または電子供与基たとえば一５２ｏ１．−ＮＨ３、−
Ｎ３、−０００Ｅ（、−Ｑｌ（、−８Ｈおよび−００，
であってもよい。好ましい基は−ＳＸであシ、好ましい
式ｌの化合物はピリチオンおよびそのアルカリ金属塩た
とえばナトリウム、カリウムおよびリチウム塩である。
血球の造影に利用できるコンプレックスは、式Ｉの化合
物を放射性金属の塩と反応させて生成させることができ
る。コンプレックスの生成には、上述の放射性金属の任
意の塩を使用できる。放射性テクネチウムと式Ｉの化合
物のコンプレックスを生成させる場合にはテクネチウム
−９９ｍ過テクネチウム酸塩と式ｌの化合物を、テクネ
チウムを６価に還元できるような還元剤たとえば塩化第
一錫の存在下に反応させる。一方、放射性標識はインジ
ウム、テクネチウム、ガリウムおよびルテニウムの放射
性金属の他の任意の塩を用いてコンプレックスを生成さ
せても可能である。他の塩としては放射性インジウム、
ルテニウムおよびガリウムのような金属の酢酸塩、クエ
ン酸塩およびハロゲン化物たとえば塩化物、臭化物、フ
ッ化物およびヨウ化物を挙げることができる。コンプレ
ックスを生成させる反応は放射性金属塩を式Ｉの化合物
と単に混合すれば進行する。この反応は水性メジウム中
、室温で実施できる。この反応を実施するに際しての温
度および圧力にはとくに制限はなく、反応は室温、常圧
で実施できる。この反応を実施するにあたっては、所望
によ９９０℃までの高温も採用できる。このコンプレッ
クスの生成に際して、放射性金属のもつ放射能は任意適
当量であってよい。このコンプレックスの放射能は出発
原料として用いた放射性金属の塩の放射能の少なくとも
９０係である。これらの放射性コンプレックスの生成に
あたっては、好ましくは約１００μＯ１から約５３ ｍ
ｏｉ、とくに好ましくは約０．５ｍｏｉから約３ ｍｃ
ｉのコンプレックスを生成させる。
物を放射性金属の塩と反応させて生成させることができ
る。コンプレックスの生成には、上述の放射性金属の任
意の塩を使用できる。放射性テクネチウムと式Ｉの化合
物のコンプレックスを生成させる場合にはテクネチウム
−９９ｍ過テクネチウム酸塩と式ｌの化合物を、テクネ
チウムを６価に還元できるような還元剤たとえば塩化第
一錫の存在下に反応させる。一方、放射性標識はインジ
ウム、テクネチウム、ガリウムおよびルテニウムの放射
性金属の他の任意の塩を用いてコンプレックスを生成さ
せても可能である。他の塩としては放射性インジウム、
ルテニウムおよびガリウムのような金属の酢酸塩、クエ
ン酸塩およびハロゲン化物たとえば塩化物、臭化物、フ
ッ化物およびヨウ化物を挙げることができる。コンプレ
ックスを生成させる反応は放射性金属塩を式Ｉの化合物
と単に混合すれば進行する。この反応は水性メジウム中
、室温で実施できる。この反応を実施するに際しての温
度および圧力にはとくに制限はなく、反応は室温、常圧
で実施できる。この反応を実施するにあたっては、所望
によ９９０℃までの高温も採用できる。このコンプレッ
クスの生成に際して、放射性金属のもつ放射能は任意適
当量であってよい。このコンプレックスの放射能は出発
原料として用いた放射性金属の塩の放射能の少なくとも
９０係である。これらの放射性コンプレックスの生成に
あたっては、好ましくは約１００μＯ１から約５３ ｍ
ｏｉ、とくに好ましくは約０．５ｍｏｉから約３ ｍｃ
ｉのコンプレックスを生成させる。
一般にはこれらの放射性コンプレックスは１ ｒｎｌ；
９約０．０５ ｍｏｉから１００ ｍｏｉまでの放射能
濃度の溶液に調製される。
９約０．０５ ｍｏｉから１００ ｍｏｉまでの放射能
濃度の溶液に調製される。
次に、血球を造影させるためのｉｎ ｖｉｖｏ診断剤を
調製するにあたっては、式Ｉの放射性コンプレックスを
ｉｎ ＶｉｔｒＯで血球と反応させ、患者投与用の血球
に放射性ｍ識を付与する。標識する細胞は血中に存在す
る任意の細胞である。本発明によって標識できる血球と
しては、血小板、赤血球ならびに白血球たとえば好中球
およびリンパ球またはそれらの混合物を挙げることがで
きる。ｉｎ ＶｉｔｒＯで放射性標識を施す血球の種類
は、どの血球の造影を行うかによって決定される。患者
の白血球を造影したい場合には、本発明のコンプレック
スによってｉｎ ＶｉｔｒＯで白血球を標識する。患者
の血小板を造影したい場合には、本発明のコンプレック
スによって血小板を標識する。一般には、診断造影を行
う患者自身の血球をｉｎ ｖｉｔｒｏで標識することが
好ましい。一方、ある患者の血球を造影するために他の
血液供給者から採取した血球を標識してもよい。しかし
ながらこの場合、造影する対象と標識する血液を採取す
る対象とは同一種であることが好ましい。すなわち、ヒ
ト疾患の診断用には、上記式ｌのコンプレックスで標識
する血球はヒトから採取したものでなければならない。
調製するにあたっては、式Ｉの放射性コンプレックスを
ｉｎ ＶｉｔｒＯで血球と反応させ、患者投与用の血球
に放射性ｍ識を付与する。標識する細胞は血中に存在す
る任意の細胞である。本発明によって標識できる血球と
しては、血小板、赤血球ならびに白血球たとえば好中球
およびリンパ球またはそれらの混合物を挙げることがで
きる。ｉｎ ＶｉｔｒＯで放射性標識を施す血球の種類
は、どの血球の造影を行うかによって決定される。患者
の白血球を造影したい場合には、本発明のコンプレック
スによってｉｎ ＶｉｔｒＯで白血球を標識する。患者
の血小板を造影したい場合には、本発明のコンプレック
スによって血小板を標識する。一般には、診断造影を行
う患者自身の血球をｉｎ ｖｉｔｒｏで標識することが
好ましい。一方、ある患者の血球を造影するために他の
血液供給者から採取した血球を標識してもよい。しかし
ながらこの場合、造影する対象と標識する血液を採取す
る対象とは同一種であることが好ましい。すなわち、ヒ
ト疾患の診断用には、上記式ｌのコンプレックスで標識
する血球はヒトから採取したものでなければならない。
診断する疾患に応じて、その疾患に特定の種類の血球を
使用する。体内の出血を診断する場合には赤血球を式Ｉ
のコンプレックスで標識し、この放射性標識血球を患者
に注射して、出血部位を明らかにする。一方、血栓症や
血小板凝集のような脈管系疾患の診断には、血小板を放
射性標識し、この血小板を患者に注射して脈管系疾患を
検知する。
使用する。体内の出血を診断する場合には赤血球を式Ｉ
のコンプレックスで標識し、この放射性標識血球を患者
に注射して、出血部位を明らかにする。一方、血栓症や
血小板凝集のような脈管系疾患の診断には、血小板を放
射性標識し、この血小板を患者に注射して脈管系疾患を
検知する。
臓器内感染や炎症の診断には、白血球を本発明コンプレ
ックスで標識し、この標識白血球を臓器内感染や炎症の
診断造影のため患者に注射する。
ックスで標識し、この標識白血球を臓器内感染や炎症の
診断造影のため患者に注射する。
リンパ球を式ｌのコンプレックスで標識すれば腫瘍検知
用の造影用剤が得られる。
用の造影用剤が得られる。
所望の血球が、血球をコンプレックスと単に混合するだ
けで、本発明のコンプレックスによって標識される。一
般に、この標識化は血漿の存在下に行うのが好ましい。
けで、本発明のコンプレックスによって標識される。一
般に、この標識化は血漿の存在下に行うのが好ましい。
しかしながら、他の慣用のメジウムたとえば食塩水も標
識用メジウムとして使用できる。一般にはこの標識化は
標識メジウムとして血漿を用いて行うのが好ましい。食
塩水やとくに有機溶媒の使用は、標識するある種の細胞
の生理機能を変化あるいは破壊する場合があって、あま
り好ましくない。したがって、血漿が標識用のメジウム
として好ましい。本発明は、本発明のコンプレックスが
天然の血液タンパクたとえばトランスフェリン等に悪影
智を与えないことを発見し完成されたものである。した
がって、標識用メジウムとして血漿を使用すれば細胞の
標識を効果的に行うことが可能である。
識用メジウムとして使用できる。一般にはこの標識化は
標識メジウムとして血漿を用いて行うのが好ましい。食
塩水やとくに有機溶媒の使用は、標識するある種の細胞
の生理機能を変化あるいは破壊する場合があって、あま
り好ましくない。したがって、血漿が標識用のメジウム
として好ましい。本発明は、本発明のコンプレックスが
天然の血液タンパクたとえばトランスフェリン等に悪影
智を与えないことを発見し完成されたものである。した
がって、標識用メジウムとして血漿を使用すれば細胞の
標識を効果的に行うことが可能である。
放射性標識は一般に、約０．５ Ｘ １０８から約２０
０ Ｘ １０８個までの細胞を、１００μＣ１から約５
Ｑ ｍｏｉまでの放射能を肩する式ｌの放射性コンプ
レックスで処理して行われる。この反応は式ｌの放射性
コンプレックスで標識する細胞を血漿中あるいは食塩水
または他の塩平衡溶液のようなメジウムで処理するだけ
で進行する。本発明の放射性金属コンプレックスで標識
された細胞は診断造影のため患者に静脈内注射できる。
０ Ｘ １０８個までの細胞を、１００μＣ１から約５
Ｑ ｍｏｉまでの放射能を肩する式ｌの放射性コンプ
レックスで処理して行われる。この反応は式ｌの放射性
コンプレックスで標識する細胞を血漿中あるいは食塩水
または他の塩平衡溶液のようなメジウムで処理するだけ
で進行する。本発明の放射性金属コンプレックスで標識
された細胞は診断造影のため患者に静脈内注射できる。
本発明によれば、式１の放射性金属コンプレックスで標
識した細胞は１回単位注射用欺を投与される。任意の通
常の担体、たとえば滅菌食塩水、血漿等が本発明の診断
造影用注射用溶液の製造に使用できる。
識した細胞は１回単位注射用欺を投与される。任意の通
常の担体、たとえば滅菌食塩水、血漿等が本発明の診断
造影用注射用溶液の製造に使用できる。
一般に投与用単位用量は標識血球約５０ ｘ １ ｇａ
から約２００×１０８個を含有し、放射能的１００ｐＯ
’ｈから約５３ ｍｃｉ、好ましくはＱ、５ ｍｏｉか
ら６ｍｏｉを有する。１回投与の溶液量は約０．１ｍ＃
から約１０ｍｅである。静脈内投与後、標識された細胞
は、数分でｉｎ ｖｉｖｏの細胞を造影させる。しかし
ながら、所望によシ、患者に注射してから１時間後また
はそれ以上のちに造影を生じさせることも可能である。
から約２００×１０８個を含有し、放射能的１００ｐＯ
’ｈから約５３ ｍｃｉ、好ましくはＱ、５ ｍｏｉか
ら６ｍｏｉを有する。１回投与の溶液量は約０．１ｍ＃
から約１０ｍｅである。静脈内投与後、標識された細胞
は、数分でｉｎ ｖｉｖｏの細胞を造影させる。しかし
ながら、所望によシ、患者に注射してから１時間後また
はそれ以上のちに造影を生じさせることも可能である。
多くの場合、十分な量を投与すれば約０．１から１０時
間以内に造影する場所に蓄積され、シンチ写真をとるこ
とができる。診断用のその他の任意の造影法も本発明に
したがって採用できる。
間以内に造影する場所に蓄積され、シンチ写真をとるこ
とができる。診断用のその他の任意の造影法も本発明に
したがって採用できる。
式ｌの放射性金属コンプレックスで標識された細胞は静
脈注射用の任意の慣用メジウムたとえば食塩水または血
漿メジウム中にとって静脈内投与できる。このメジウム
には任意の医薬用補助剤たとえば医薬的に許容される浸
透圧調整塩、緩衝剤、防腐剤等を添加することができる
。好ましいメジウムは正常食塩水および血漿である。
脈注射用の任意の慣用メジウムたとえば食塩水または血
漿メジウム中にとって静脈内投与できる。このメジウム
には任意の医薬用補助剤たとえば医薬的に許容される浸
透圧調整塩、緩衝剤、防腐剤等を添加することができる
。好ましいメジウムは正常食塩水および血漿である。
次に本発明を以下の実施例によってさらに詳細に説明す
るが、これは本発明を限定するものではない。
るが、これは本発明を限定するものではない。
例 １
鉄を含まないガラス製１０ｄ試験管数本に一〇、７から
７．４の各種緩衝液２ｄを加えた。１種の緩衝液は別個
の試験管に、与えられたＰＨの与えられた溶液が含まれ
るように加えた。各試験管は異なるＰＨにおけるピリチ
オンのインジウム−１１１キレートの製造実験に用いた
。
７．４の各種緩衝液２ｄを加えた。１種の緩衝液は別個
の試験管に、与えられたＰＨの与えられた溶液が含まれ
るように加えた。各試験管は異なるＰＨにおけるピリチ
オンのインジウム−１１１キレートの製造実験に用いた
。
上記試験管のそれぞれに０．９重量係の食塩を含むピリ
チオン水溶液（濃度１■／ ｍｅ ） ５０μＬを加え
た。添加後、塩化インジウム−１１１を含む水溶液１０
μＱ（５０μａＸ ）を各試験管に加え、ピリチオンの
インジウム−１１１コンプレツクスを製造した。同数の
試験管を用意し、ピリチオンを加えないほかは同様に処
理して対照とした。各試験管の放射性コンプレックスを
クロロホルムで抽出し、ピリチオンのインジウム−１１
１キレートを含むクロロホルム抽出液および対照のそか
それについて放射能を測定した。ピリチオンを加えた抽
出液はいずれも４５μ０１以上の放射能を示したが、対
照の抽出液の放射能は０．５μＣ１未満であった。ｐＨ
の異なる各試験管内に生成したインジウム−１１１コン
プレツクスの放射能にはほとんど差がなかった。この結
果は、ぎリチオンのインジウム−１１１コンプレツクス
生成にρ（］ははとんど影響しないことを示している。
チオン水溶液（濃度１■／ ｍｅ ） ５０μＬを加え
た。添加後、塩化インジウム−１１１を含む水溶液１０
μＱ（５０μａＸ ）を各試験管に加え、ピリチオンの
インジウム−１１１コンプレツクスを製造した。同数の
試験管を用意し、ピリチオンを加えないほかは同様に処
理して対照とした。各試験管の放射性コンプレックスを
クロロホルムで抽出し、ピリチオンのインジウム−１１
１キレートを含むクロロホルム抽出液および対照のそか
それについて放射能を測定した。ピリチオンを加えた抽
出液はいずれも４５μ０１以上の放射能を示したが、対
照の抽出液の放射能は０．５μＣ１未満であった。ｐＨ
の異なる各試験管内に生成したインジウム−１１１コン
プレツクスの放射能にはほとんど差がなかった。この結
果は、ぎリチオンのインジウム−１１１コンプレツクス
生成にρ（］ははとんど影響しないことを示している。
例 ２
ピリチオンのインジウム−１１１コンプレツクスの製造
食塩水に溶解したピリチオンを０．１ｍａ１からＩ Ｑ
ｍｃｉの塩化インジウム−１１１の水溶液を含む試験
管に加えて混合し、ぎリチオンのインジウム−１１１キ
レートを生成させた。ピリチオンは塩化インジウム１ｍ
ｏｌあたり１０μｇ加えた。このピリチオンのインジウ
ム−１１１キレートを含む得られた溶液に０．１モル水
酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した。以下の例に使
用するため、コンプレックス含有中和溶液を濃度が１
ｎｔｅあたり１ｍｏｉになるように調整した。
ｍｃｉの塩化インジウム−１１１の水溶液を含む試験
管に加えて混合し、ぎリチオンのインジウム−１１１キ
レートを生成させた。ピリチオンは塩化インジウム１ｍ
ｏｌあたり１０μｇ加えた。このピリチオンのインジウ
ム−１１１キレートを含む得られた溶液に０．１モル水
酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した。以下の例に使
用するため、コンプレックス含有中和溶液を濃度が１
ｎｔｅあたり１ｍｏｉになるように調整した。
等張索塩水溶液１ｄ中のコンプレックスの量を測定する
ため、コンプレックスを含む先に調製した等張索塩水溶
液を各回１−のクロロホルムで２回抽出した。クロロホ
ルム層を分離し、クロロホルム層中のコンプレックスの
放射能をイオン化−によって測定した。出発原料として
使用した塩化インジウム−１１１の放射能によって、コ
ンプレックスの収率を求めた。収率はソ０係以上であっ
た。出発原料として用いた塩化インジウム−１１１の放
射能が１ ｍｏｉであったとすると、生成したコンプレ
ックスの放射能はＱ、９ ｍ０１以上であった。
ため、コンプレックスを含む先に調製した等張索塩水溶
液を各回１−のクロロホルムで２回抽出した。クロロホ
ルム層を分離し、クロロホルム層中のコンプレックスの
放射能をイオン化−によって測定した。出発原料として
使用した塩化インジウム−１１１の放射能によって、コ
ンプレックスの収率を求めた。収率はソ０係以上であっ
た。出発原料として用いた塩化インジウム−１１１の放
射能が１ ｍｏｉであったとすると、生成したコンプレ
ックスの放射能はＱ、９ ｍ０１以上であった。
また、上記操作を放射能１ ｍｏｉの塩化インジウムは
使用したがピリチオンは用いないで行った対照のクロロ
ホルム抽出液の放射能は無視量で０．０１ｍｏｉ未満で
あった。したがって、この操作によってピリチオンのイ
ンジウム−１１１コンプレツクスすなわちトリス〔１−
ヒドロキシ−２（ＩＨ）−ピリジンチオネートｏ、ｓ］
インジウム−１１１の溶液が各種放射能において、１
ｒｎｅあたり約１ｍｏｉの放射能濃度に製造される。
使用したがピリチオンは用いないで行った対照のクロロ
ホルム抽出液の放射能は無視量で０．０１ｍｏｉ未満で
あった。したがって、この操作によってピリチオンのイ
ンジウム−１１１コンプレツクスすなわちトリス〔１−
ヒドロキシ−２（ＩＨ）−ピリジンチオネートｏ、ｓ］
インジウム−１１１の溶液が各種放射能において、１
ｒｎｅあたり約１ｍｏｉの放射能濃度に製造される。
例 ６
ピリチオンのインジウム−１１１キレート濃縮液の製造
塩化インジウム−１１１水溶液（１０ｍＣｉ ／ ｍｅ
）を含む試験管を水浴中で加熱して蒸発乾固させた。
）を含む試験管を水浴中で加熱して蒸発乾固させた。
得られた残留物を等張索塩水に溶解した。この溶液にピ
リチオンの食塩水溶液（濃度１ ｍｙ ／ ｙｔｅ ）
を加えた。ピリチオンの祭加量は塩化インジウム−１１
１の１ｍｃｉに対し１０μｇとした。混合するとピリチ
オンのインジウム−１１１キレートが生成した。この方
法により塩化インジウム−１１１の出発ｍＣｉ量に応じ
て各種ｍｏｉ量のキレートの食塩水溶液が製造できる。
リチオンの食塩水溶液（濃度１ ｍｙ ／ ｙｔｅ ）
を加えた。ピリチオンの祭加量は塩化インジウム−１１
１の１ｍｃｉに対し１０μｇとした。混合するとピリチ
オンのインジウム−１１１キレートが生成した。この方
法により塩化インジウム−１１１の出発ｍＣｉ量に応じ
て各種ｍｏｉ量のキレートの食塩水溶液が製造できる。
例 ４
Ｉｎ−１１１コンプレツクスによる血漿中面小板の標識
２種の抗凝固剤ＡおよびＢを以下のようにして調製する
。
。
溶液Ａ （ｐＨ４，５）
Ｈ＆３０．Ｈ５Ｏ，−２Ｈ２ｏ ５ ＥＩＨ３Ｃ
６Ｈ５”／・ｌＨ２Ｏ２，９ｇ 上記成分を水２００−に溶解し、溶液Ａを調製した。
６Ｈ５”／・ｌＨ２Ｏ２，９ｇ 上記成分を水２００−に溶解し、溶液Ａを調製した。
溶液ＢはｐＨ４，５で、６．８重量係のクエン酸す斗す
ウム（Ｎａ５ｃ６Ｈ，ｏ、・２ａ２ｏ ）を含有させた
。
ウム（Ｎａ５ｃ６Ｈ，ｏ、・２ａ２ｏ ）を含有させた
。
ヒト患者からシリンジに血液３３ｄを採取した。
このシリンジには溶液Ａ７ｍｌを加えておいた。シリン
ジの内容物を２等分して、２本の５０−試験管にとシ、
いずれもＡとラベルした。
ジの内容物を２等分して、２本の５０−試験管にとシ、
いずれもＡとラベルした。
溶液Ｂ１，５ｇ＃を含むシリンジには血液１５ｄを採取
した。シリンジの内容物は５０ａｌ試験管に移した。こ
の試験管を温度２２℃、１８０）ｌで１５分間遠心分離
して２層とした。上層は血小板に富む血漿（ＰＲＰ）で
、下層は赤血球および他の血球を含んでいる。上層（Ｐ
ＲＰ）を下層から分離し、他の試験管に移した。この層
から、ＰＲＰ Ｏ，５ｍｌをとり、後に対照として使用
するため保存した。
した。シリンジの内容物は５０ａｌ試験管に移した。こ
の試験管を温度２２℃、１８０）ｌで１５分間遠心分離
して２層とした。上層は血小板に富む血漿（ＰＲＰ）で
、下層は赤血球および他の血球を含んでいる。上層（Ｐ
ＲＰ）を下層から分離し、他の試験管に移した。この層
から、ＰＲＰ Ｏ，５ｍｌをとり、後に対照として使用
するため保存した。
ＰＲＰを含む他の試験管はｉ、ｏ ｏ ｏ ｘ ｙで１
５分間遠心分離して血小板の少ない血漿（ｐｐｐ ）と
試験管の底に沈積した血小板ボタンを調製した。血小板
の少ない血漿ＣＰＰＰ ）は分離し、後の使用のために
保存した。
５分間遠心分離して血小板の少ない血漿（ｐｐｐ ）と
試験管の底に沈積した血小板ボタンを調製した。血小板
の少ない血漿ＣＰＰＰ ）は分離し、後の使用のために
保存した。
Ａとラベルした試験管は２２℃、１８０Ｘｇで１５分間
遠心分離して２層とした。上層はＰＲＰで下層は赤血球
とその他の血球である。上層の血小板に富んだ血漿をイ
容液Ａの両試験管から分離し、第６の試験管に合した。
遠心分離して２層とした。上層はＰＲＰで下層は赤血球
とその他の血球である。上層の血小板に富んだ血漿をイ
容液Ａの両試験管から分離し、第６の試験管に合した。
合したｐａｐ層を１．ＵＯＯｘｇで１５分間遠心分離し
た。遠心分離完了後、血小板は試験管の底部、ｐｐｐ中
にボタンとして血漿から分離された。遠心分離後、試験
管から１．５−を除く全ｐｐｐを除去して、血小板ボタ
ンとＰＰＰｌ、５ｍＪを残す。混合して血小板ボタンを
ＰＰＰ中に分散させた。
た。遠心分離完了後、血小板は試験管の底部、ｐｐｐ中
にボタンとして血漿から分離された。遠心分離後、試験
管から１．５−を除く全ｐｐｐを除去して、血小板ボタ
ンとＰＰＰｌ、５ｍＪを残す。混合して血小板ボタンを
ＰＰＰ中に分散させた。
この血小板ボタンを含む試験管に例２で調製した放射能
５００μＣ１のぎリチオンのインジウム−１１１コンプ
レックス等張食塩水溶液５００μμを添加した。この混
合物を室温で１５分間インキュベートして血小板をピリ
チオンのインジウムコンプレックスで標識させた。一方
、同様に調製したサンプルについて、６７℃で１０分ｔ
ｌＪ］のインキュベーションも行った。インキュベーシ
ョン後、試験管を遠心分離した。遠心分離すると血／Ｊ
％板がタンが血漿から分離した。血小板ボタンおよび上
澄血漿の両者について放射能を測定した。ボタンの放射
能は約４００μＣ１であった。この血ｌｊ−板ボタンに
対照のｐｐｐ （溶液ＢからＸ［）／ｌをカロえた。ｐ
ｐｐに懸濁した放射性血小板ボタンは後の使用のために
保存した。
５００μＣ１のぎリチオンのインジウム−１１１コンプ
レックス等張食塩水溶液５００μμを添加した。この混
合物を室温で１５分間インキュベートして血小板をピリ
チオンのインジウムコンプレックスで標識させた。一方
、同様に調製したサンプルについて、６７℃で１０分ｔ
ｌＪ］のインキュベーションも行った。インキュベーシ
ョン後、試験管を遠心分離した。遠心分離すると血／Ｊ
％板がタンが血漿から分離した。血小板ボタンおよび上
澄血漿の両者について放射能を測定した。ボタンの放射
能は約４００μＣ１であった。この血ｌｊ−板ボタンに
対照のｐｐｐ （溶液ＢからＸ［）／ｌをカロえた。ｐ
ｐｐに懸濁した放射性血小板ボタンは後の使用のために
保存した。
例 ５
例４において調製した、標識前にＰＰＰ Ｋ懸濁させた
血小板ボタンを本例で使用した。血小板ボタンをこの血
漿から除去し、０．９重量係食塩を含む水溶液に懸濁し
た。この懸濁液に試験管中で、例２において調製した放
射能５００μＣ１のヒＩＪチオンコンプレックス溶液５
０μ２を加えた。この混合物を含有する試験管を室温で
１５分、または６７℃で１０分間インキュベートした。
血小板ボタンを本例で使用した。血小板ボタンをこの血
漿から除去し、０．９重量係食塩を含む水溶液に懸濁し
た。この懸濁液に試験管中で、例２において調製した放
射能５００μＣ１のヒＩＪチオンコンプレックス溶液５
０μ２を加えた。この混合物を含有する試験管を室温で
１５分、または６７℃で１０分間インキュベートした。
インキュベート後、インジウム−１１１で標識された血
小板を遠心分離１て、放射性標識ボタンと上澄液を得た
。
小板を遠心分離１て、放射性標識ボタンと上澄液を得た
。
例 ６
ヒト血小板を分離し、数本の試験管に１ＷＬｅ中約４
Ｘ １０８個をとった。血小板を含む試験管に室温また
は３７℃で、例２において調製したコンプレックス（放
射能１００μＣ１）を含む食塩水溶液に加えた。試験管
を１．０００ Ｘ ９で１５分間遠心分離した。得られ
た上澄液を分離し、血小板をＰＰＰおよび血漿の両者で
洗浄した。血小板の放射能をカウントし、血小板に取り
込まれた割合を測定した。結果は、６７℃でも室温でも
血小板の効率よい放射性標識を示した。
Ｘ １０８個をとった。血小板を含む試験管に室温また
は３７℃で、例２において調製したコンプレックス（放
射能１００μＣ１）を含む食塩水溶液に加えた。試験管
を１．０００ Ｘ ９で１５分間遠心分離した。得られ
た上澄液を分離し、血小板をＰＰＰおよび血漿の両者で
洗浄した。血小板の放射能をカウントし、血小板に取り
込まれた割合を測定した。結果は、６７℃でも室温でも
血小板の効率よい放射性標識を示した。
例 ７
いくつかの試験管に血小板の０．９Ｎ量係食塩氷懸濁液
を調製した。各試験管は１＃！ｅ中約８Ｘ１０８個の血
小板を含有させた。各試験管の…はクエン酸またはクエ
ン酸ナトリウムを用いて所定の値に調整した６Ｐ）（は
４．４６から６．９６までとした。各試験管に例２で調
製したピリチオンのインジウム−１１１コンプレツクス
食塩水溶液１００μλを加えた。この溶液の放射能は１
００ 、Ｚ（’Ｏ１であった。
を調製した。各試験管は１＃！ｅ中約８Ｘ１０８個の血
小板を含有させた。各試験管の…はクエン酸またはクエ
ン酸ナトリウムを用いて所定の値に調整した６Ｐ）（は
４．４６から６．９６までとした。各試験管に例２で調
製したピリチオンのインジウム−１１１コンプレツクス
食塩水溶液１００μλを加えた。この溶液の放射能は１
００ 、Ｚ（’Ｏ１であった。
インキュベーションは６７℃で１０分間実施した。
インキュベーション後、各試験管を遠心分離して、イン
ジウムコンプレックスで標識された血小板ボタンを調製
した。各血小板ボタンの放射能を測定した。結果は中性
で、血小板への放射能の取シ込みが最大となることを示
した。
ジウムコンプレックスで標識された血小板ボタンを調製
した。各血小板ボタンの放射能を測定した。結果は中性
で、血小板への放射能の取シ込みが最大となることを示
した。
例 ８
例４にしたがって標識した血小板を用い、モングレル種
の正常イヌ６匹について血小板生存能試験を実施した。
の正常イヌ６匹について血小板生存能試験を実施した。
血漿（４ｄ）に懸濁した標識血小板を各動物に静脈内注
射し、８日間にわたり所定の時間間隔で血液サンプルを
採取した。血液サンプルを秤量し、その放射能を対照イ
ンジウム−１１１と同時にカウントした。各動物の体重
を記録し、誌面液量を推定した。この血液量とサンプル
中の放射能から、循環血小板中の比率（回収率）を各動
物について、Ｔｈａｋｕｒら： Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ
Ｒｅｅ、。
射し、８日間にわたり所定の時間間隔で血液サンプルを
採取した。血液サンプルを秤量し、その放射能を対照イ
ンジウム−１１１と同時にカウントした。各動物の体重
を記録し、誌面液量を推定した。この血液量とサンプル
中の放射能から、循環血小板中の比率（回収率）を各動
物について、Ｔｈａｋｕｒら： Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ
Ｒｅｅ、。
９：３４５．１９７６の方法により測定した。注射５分
後の循環血小板の値を１００俤とした。以後採取した血
液サンプル中の放射能の百分率によって血小板の生存率
を計算した。標識血小板の循環中残留時間は約８日で、
血小板の正常生存期間と一致した。したがって血小板の
標識操作は血小板の生理機能を変化させなかった。
後の循環血小板の値を１００俤とした。以後採取した血
液サンプル中の放射能の百分率によって血小板の生存率
を計算した。標識血小板の循環中残留時間は約８日で、
血小板の正常生存期間と一致した。したがって血小板の
標識操作は血小板の生理機能を変化させなかった。
例 ９
実験的血栓への標識血小板の蓄積
Ｔｈａｌｃｕｒら（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓ、、
９．： ３４５−３４７．１９７６）の電気凝血法に
よってイヌ大腿静脈に血栓を誘発した。１時間後に、例
４において調製した血漿（４−）中インジウムー１１１
標識血小板４００μＣ１を静脈内に投与した。血小板投
与４０分以内に血栓はガンマ線与真によって明瞭に検知
てきた。血小板注射６時間後に各動物の血栓を摘出し、
秤量し、その放射能をカウントした。血小板注射５時間
後の血栓の放射能は同量の動物血液の値の５９．４倍で
あった。
９．： ３４５−３４７．１９７６）の電気凝血法に
よってイヌ大腿静脈に血栓を誘発した。１時間後に、例
４において調製した血漿（４−）中インジウムー１１１
標識血小板４００μＣ１を静脈内に投与した。血小板投
与４０分以内に血栓はガンマ線与真によって明瞭に検知
てきた。血小板注射６時間後に各動物の血栓を摘出し、
秤量し、その放射能をカウントした。血小板注射５時間
後の血栓の放射能は同量の動物血液の値の５９．４倍で
あった。
例１０
ヒト健康志願者からヘパリン化静脈血３０ｄを採取し、
Ｔｈａｋｕｒらの方法（Ｊ、 Ｌａｂ、 ０１ｉｎ、
Ｍｅａ。
Ｔｈａｋｕｒらの方法（Ｊ、 Ｌａｂ、 ０１ｉｎ、
Ｍｅａ。
８９：２１７−２２８，１９７７）によって白血球を血
液から分離した。白血球２０ Ｘ １０６個を含む血漿
溶液１ ｒｕｅ；を、例２において調製した、インジウ
ム−１１１コンプレツクス（放射能１００μＣ１） ５
０μＩを含む食塩水５０μ２とインキュベートした。イ
ンキュベーションは室温で１５分間行い、得られた混合
物を遠心分離した。遠心分離後、上澄液および標識細胞
の放射能を測定した。
液から分離した。白血球２０ Ｘ １０６個を含む血漿
溶液１ ｒｕｅ；を、例２において調製した、インジウ
ム−１１１コンプレツクス（放射能１００μＣ１） ５
０μＩを含む食塩水５０μ２とインキュベートした。イ
ンキュベーションは室温で１５分間行い、得られた混合
物を遠心分離した。遠心分離後、上澄液および標識細胞
の放射能を測定した。
加えたインジウムコンプレックスの放射能の約７０係が
標識細胞中に検出された。
標識細胞中に検出された。
例１１
例１０に用いたと同じ操作で赤血球および白血球を標識
した。この場合、例２で調製した各種放射能濃度のイン
ジウム−１１１−ピリチオンコンプレックスを使用した
。
した。この場合、例２で調製した各種放射能濃度のイン
ジウム−１１１−ピリチオンコンプレックスを使用した
。
白血球の標識に際して、放射性コンプレックスの濃度を
変動させた結果は第１表に示すとおりである。表には白
血球および赤血球（ＲＢＯ）についての種々の実験結果
を示す。各実験結果は細胞内に取シ込まれた放射能の百
分率として計算した。
変動させた結果は第１表に示すとおりである。表には白
血球および赤血球（ＲＢＯ）についての種々の実験結果
を示す。各実験結果は細胞内に取シ込まれた放射能の百
分率として計算した。
取り込まれた放射能の百分率は、細胞の標識に用いた放
射能の量、すなわちコンプレックス中の放射能の量に対
する標識細胞中の放射能の鷲で表した。表中にはコンプ
レックスをＭｅｒｅと表示した。
射能の量、すなわちコンプレックス中の放射能の量に対
する標識細胞中の放射能の鷲で表した。表中にはコンプ
レックスをＭｅｒｅと表示した。
抗凝固剤は細胞を調製した際に凝集を防止するために用
いたメジウムである。
いたメジウムである。
例１２
インキュベーションを１５分間行った以外は例１１と同
じ白血球および赤血球標識操作を用いた。
じ白血球および赤血球標識操作を用いた。
メジウムは血漿でなく０．９重量係食塩水溶液とした。
結果は第２表に示すとおシである。
第２表 ０．９係食塩水中での
白血球および赤血球の標識
Ｍｅｒｃｍ度の影響
２２° で１５分間インキュベート
白血球および赤血球濃度 ２０Ｘ１０’／ｍＪ
取シ込み放射能％ 抗凝固剤６１．Ｖ、／ｍＡヘパリン μｇ／ｍｅ 白血球 赤血球 ２．５ ９８．４ ９７．９９６．６ ６５，７９１．
４５ ９８．４ ９７，９ １１．６７．５ ９
５．２ ９６．４ ６．７１０ ８７．５ ９５
５．６１２．５ ８３，５ ９３．７８７．４
５．７１４．１１７．５ Ｂ
、５２５ ５１．１ ７．４３７．５
３７ ７．９５０ ２
７．１ 例１６ インキュベーションメジウムとして血漿を用い、例１１
の操作にしたがって白血球を標識した。
取シ込み放射能％ 抗凝固剤６１．Ｖ、／ｍＡヘパリン μｇ／ｍｅ 白血球 赤血球 ２．５ ９８．４ ９７．９９６．６ ６５，７９１．
４５ ９８．４ ９７，９ １１．６７．５ ９
５．２ ９６．４ ６．７１０ ８７．５ ９５
５．６１２．５ ８３，５ ９３．７８７．４
５．７１４．１１７．５ Ｂ
、５２５ ５１．１ ７．４３７．５
３７ ７．９５０ ２
７．１ 例１６ インキュベーションメジウムとして血漿を用い、例１１
の操作にしたがって白血球を標識した。
例１４
例１２に記載したと同様に肌９重量係食塩含有水溶液中
で、白血球をインジウム−１１１ぎリチオンコンプレッ
クスによって標識した。放射能５００μＣ１のこの白血
球標識懸濁液１−を、あらかじめ右後肢にＴｈａｋｕｒ
らの方法（Ｊ、 Ｌａｂ、 ０１ｉｎ。
で、白血球をインジウム−１１１ぎリチオンコンプレッ
クスによって標識した。放射能５００μＣ１のこの白血
球標識懸濁液１−を、あらかじめ右後肢にＴｈａｋｕｒ
らの方法（Ｊ、 Ｌａｂ、 ０１ｉｎ。
Ｍｅｌｉ、、８９：２１７−２２８．１９７７）によっ
て無菌性膿瘍を誘発させたイヌに静脈内投与した。
て無菌性膿瘍を誘発させたイヌに静脈内投与した。
無菌性膿瘍誘発２４時間後に標識白血球を注射した。膿
瘍を１８時間後に撮影したところ、明瞭に検知できた。
瘍を１８時間後に撮影したところ、明瞭に検知できた。
例１５
テクネチウム−９９ｍ＆リチオンコンプレックスの製造
一範囲６．５から７．４までの各種酢酸塩緩衝液を含有
する試験管を準備した。各試験管にはいずれかの緩衝液
２匿ｇをとった。各試験管に塩化第一錫１０■／ｄのエ
タノール溶液１０μ℃を添加した。
する試験管を準備した。各試験管にはいずれかの緩衝液
２匿ｇをとった。各試験管に塩化第一錫１０■／ｄのエ
タノール溶液１０μ℃を添加した。
添加後、ピリチオンの食塩水溶液（濃度１■／ ｗｔｅ
）１０μ２を加えた。ついでテクネチウム９９ｍのパ
ーテクネテートの食塩水溶液（放射能約２００μａｔ
）を加えた。得られた溶液を５分間室温に放置するとピ
リチオンのテクネチウムコンプレックス、すなわちトリ
ス−〔１−ヒドロキシ−２（１）りぎりジン−チオネー
ト−０−８〕−テクネチウム−９９ｍが生成した。
）１０μ２を加えた。ついでテクネチウム９９ｍのパ
ーテクネテートの食塩水溶液（放射能約２００μａｔ
）を加えた。得られた溶液を５分間室温に放置するとピ
リチオンのテクネチウムコンプレックス、すなわちトリ
ス−〔１−ヒドロキシ−２（１）りぎりジン−チオネー
ト−０−８〕−テクネチウム−９９ｍが生成した。
ピリチオンのテクネチウム−９９ｍコンプレックスを含
有する各試験管を次のように処理した。
有する各試験管を次のように処理した。
試験管の内容物を２回、同量のクロロホルムで抽出シ、
クロロホルム抽出液を合した。クロロホルム中のテクネ
チウム９９−ピリチオンコンプレックスの放射能を測定
し、はじめの放射能に対する抽出液中の放射能の割合を
求めた。この結果、放射能はｐＨ４のときもつとも高か
った。このＰＨで生成したコンプレックスの放射能の百
分率は７０係以上であった。コンプレックスを得るには
試験管を水浴中におき、ゆるやかな窒素気流を溶液上に
吹きつけながら蒸発乾固した。得られた乾燥テクネーチ
ウムー９９ｍ−ビリチ（ンコンプレックスは標識に使用
したテクネチウム９９ｍのはじめの放射能の約７０係の
放射能を示しだ。この化合物の水溶液の調製には、コン
プレックスを食塩含有水溶液に溶解した。この放射性コ
ンプレックスの食塩水溶液を、例５の方法にしたがって
、血小板の標識に使用した。
クロロホルム抽出液を合した。クロロホルム中のテクネ
チウム９９−ピリチオンコンプレックスの放射能を測定
し、はじめの放射能に対する抽出液中の放射能の割合を
求めた。この結果、放射能はｐＨ４のときもつとも高か
った。このＰＨで生成したコンプレックスの放射能の百
分率は７０係以上であった。コンプレックスを得るには
試験管を水浴中におき、ゆるやかな窒素気流を溶液上に
吹きつけながら蒸発乾固した。得られた乾燥テクネーチ
ウムー９９ｍ−ビリチ（ンコンプレックスは標識に使用
したテクネチウム９９ｍのはじめの放射能の約７０係の
放射能を示しだ。この化合物の水溶液の調製には、コン
プレックスを食塩含有水溶液に溶解した。この放射性コ
ンプレックスの食塩水溶液を、例５の方法にしたがって
、血小板の標識に使用した。
例１６
ピリチオンのルテニウム−１０６コンプレツクスの調製
この種のコンプレックスの製造にあたり、−６，５から
７．５までの各種緩衛液の１種２−を含有する試験管を
準備した。これにより、コンプレックスの製造における
−の影響を検討した。各試験管に塩化ルテニウム−１０
６水溶液約５０μ！（５０μａ１）を添加した。ルテニ
ウム−１０３水溶試験管にピリチオンのルテニウム−１
０６コンプレツクス、すなわちトリス−〔１−ヒドロキ
シ−２（ＩＨ）−ピリジン−チオネート−ｏ−ｓｌ −
ルテニウム−１０３が生成した。例１５の操作にム層を
蒸発乾固し、乾燥コンプレックスを０．９重量係食塩含
有水溶液に溶解した。この溶液を例４の方法にしたがい
、細胞の標識に使用した。
７．５までの各種緩衛液の１種２−を含有する試験管を
準備した。これにより、コンプレックスの製造における
−の影響を検討した。各試験管に塩化ルテニウム−１０
６水溶液約５０μ！（５０μａ１）を添加した。ルテニ
ウム−１０３水溶試験管にピリチオンのルテニウム−１
０６コンプレツクス、すなわちトリス−〔１−ヒドロキ
シ−２（ＩＨ）−ピリジン−チオネート−ｏ−ｓｌ −
ルテニウム−１０３が生成した。例１５の操作にム層を
蒸発乾固し、乾燥コンプレックスを０．９重量係食塩含
有水溶液に溶解した。この溶液を例４の方法にしたがい
、細胞の標識に使用した。
代理人 浅 村 皓
Claims (8)
- （１） インジウム、テクネチウム、ガリウムおよび
ルテニウムよりなる群から選ばれる放射性金属と、式 〔式中ＲＦｉ、電子供与基または電子吸引基であり、Ｒ
１％ Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立にハロゲン、メトキ
シ、エトキシ、水素、−（ＯＨ２）ｎ−ａｏｏＨ（ｎは
０または１である）、メチルまたはエチルである〕で表
される化合物との放射性コンプレックス。 - （２） コンプレックスが１００μＣ１から５ Ｑ
ｍｏｉまでの放射能を有する特許請求の範囲第１項記載
のコンプレックス。 - （３） コンプレックスがインジウム−１１１とぎり
チオンとのキレート化合物である特許請求の範囲第１項
記載のコンプレックス。 - （４） テクネチウム、インジウム、ルテニウムおよ
びガリウムよりなる群から選ばれる放射性金属と式 〔式中Ｒは電子供与基または電子吸引基であシ、Ｒ工ｓ
Ｒ２ｓ Ｒ３およびＲ４は独立にハロゲン、メトキシ
、エトキシ、水素、−（ａｎ２）、１−ｃｏｏＨ（ｎは
０または１である）、メチルまたはエチルである〕で表
される化合物との放射性キレート化合物であるコンプレ
ックスを溶媒に溶解した溶液から構成される放射性組成
物。 - （５）溶液１ｒＬｅが１００ ｐａｔから５ Ｑ ｍｏ
ｉまでの放射能を有する特許請求の範囲第４項記載の組
成物。 - （６） コンプレックスがインジウム−１１１とぎリ
チオンとのコンプレックスである特許請求の範囲第５項
記載の組成物。 - （７） テクネチウム、インジウム、ガリウムおよび
ルテニウムよりなる群から選ばれる放射性金属と式 〔式中Ｒは電子供与基または電子吸引基であシ、Ｒ１，
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立にハロゲン、メトキシ、エ
トキシ、水素、−（ｃａ、）ｎ−ｃｏｏｎ （ｎは０ま
たは１である）、メチルまたはエチルである〕 で表さ
れる化合物とのコンプレックスで標識した血球を、静脈
注射に適当な溶媒に溶解した溶液から構成される静脈注
射用組成物。 - （８） コンプレックスがインジウム−１１１とピリ
チオンとのコンプレックスである特許請求の範囲（９）
血球が溶液中に０．５ ｘ １０Ｂから２００Ｘ１０８
個存在し、溶液は１００μｃ１がら５０ ｍｏｉまでの
放射能を有する特許請求の範囲第７項記載の組成物。 ０１ 組成物は１ＷＬｇがら１０−までの１回注射用
量とする特許請求の範囲第９項記載の組成物。 συ 血球を、テクネチウム、インジウム、ガリウムお
よびルテニウムよシなる群から選ばれる放射性金属と式 〔式中Ｒは電子供与基または電子吸引基であシ、Ｒ１，
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立にハロゲン、メトキシ、エ
トキシ、水素、−（ＯＨ２） −ｃＯＯＨ（ｎはＯまた
は１である）、メチルまたはエチルである〕で表される
化合物とのコンプレックスで処理することを特徴とする
血球の１ｎｖｉｔｒｏでの標識方法。 任り 放射性金属がインジウム−１１１である特許請
求の範囲第１１項記載の方法。 ０３ 化合物がピリチオンである特許請求の範囲第１
２項記載の方法。 ■ 処理は血漿を含有する反応メジウム中で実施する特
許請求の範囲第１３項記載の方法。 ＋ｔ５１ 血球は血小板である特許請求の範囲第１４
項記載の方法。 （Ｌｆ３１ 血球は白血球である特許請求の範囲第１
４項記載の方法。 同 血球は赤血球である特許請求の範囲第１４項記載の
方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/387,731 US4443426A (en) | 1982-06-14 | 1982-06-14 | Blood agent |
| US387731 | 1989-08-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS595164A true JPS595164A (ja) | 1984-01-12 |
Family
ID=23531147
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58105638A Pending JPS595164A (ja) | 1982-06-14 | 1983-06-13 | 放射性コンプレツクス |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4443426A (ja) |
| EP (1) | EP0096871A3 (ja) |
| JP (1) | JPS595164A (ja) |
| CA (1) | CA1215372A (ja) |
| DK (1) | DK271083A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61171902A (ja) * | 1985-01-22 | 1986-08-02 | Kobe Steel Ltd | 複数アクチユエ−タの油圧制御回路 |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU580958B2 (en) * | 1983-07-07 | 1989-02-09 | Mallinckrodt, Inc. | Sterile radioactive indium-containing aqueous solution |
| JPS61501321A (ja) * | 1984-01-23 | 1986-07-03 | インスティテュト・フォ−・エネジテクニク | たんぱく様物質標識用テクネチウム９９ｍ組成物およびその使用方法 |
| US4755375A (en) * | 1984-01-27 | 1988-07-05 | Associated Universities, Inc. | Method and kit for the selective labeling of red blood cells in whole blood with TC-99M |
| DE3670571D1 (de) * | 1985-07-05 | 1990-05-31 | Causse Jean Etienne | Verfahren zur reduktion von pertechnetat. |
| US5145661A (en) * | 1988-08-31 | 1992-09-08 | Wayne State University | Method and contrast agent for use in magnetic resonance imaging of abscess |
| JPH04504248A (ja) * | 1988-09-30 | 1992-07-30 | ネオロクス コーポレーション | シッフ塩基で結合した、ターゲティング物質―診断／治療薬複合体 |
| US5066789A (en) * | 1988-09-30 | 1991-11-19 | Neorx Corporation | Targeting substance-diagnostic/therapeutic agent conjugates having Schiff base linkages |
| US4986979A (en) * | 1989-03-14 | 1991-01-22 | Neorx Corporation | Imaging tissue sites of inflammation |
| US5279968A (en) * | 1989-07-20 | 1994-01-18 | Syncor International Corporation | Method of labelling leucocytes with Tc-99m, d,1-HMPAO |
| US5336482A (en) * | 1991-12-05 | 1994-08-09 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Technetium-99m complexes with N-substituted 3-hydroxy-4-pyridinones |
| US5900377A (en) * | 1997-03-03 | 1999-05-04 | Syncor International Corporation | Method for isolating and radiolabeling leukocytes for use in vivo |
| US7419654B2 (en) * | 2004-10-08 | 2008-09-02 | Mrinal K. Dewanjee | Charge neutral complexes of paramagnetic metals as intracellular magnetic resonance imaging contrast agents |
| WO2023238133A2 (en) * | 2022-06-09 | 2023-12-14 | Check-Cap Ltd. | Nuclear radiation based capsule for gi bleeding detection and localization |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2809971A (en) * | 1955-11-22 | 1957-10-15 | Olin Mathieson | Heavy-metal derivatives of 1-hydroxy-2-pyridinethiones and method of preparing same |
| US3988429A (en) * | 1975-04-16 | 1976-10-26 | The United States Of America As Represented By The United States Energy Research And Development Administration | Kit for the rapid preparation of 99m Tc red blood cells |
| FR2390408A1 (fr) * | 1977-05-11 | 1978-12-08 | Philips France | Procede de marquage par un isotope radioactif d'un sel hydrosoluble d'oxine, ou de ses derives halogenes ou sulfones, produits ainsi marques, procede de marquage des elements figures du sang, et medicaments ainsi obtenus |
| CA1105815A (en) * | 1977-06-17 | 1981-07-28 | Paul-Emile Bonneau | Red blood cell labelling kit |
| JPS5569517A (en) * | 1978-11-20 | 1980-05-26 | Nippon Mejifuijitsukusu Kk | Labelling preparation for labelling of erythrocytes with radio-active technetium |
| US4335095A (en) * | 1979-03-21 | 1982-06-15 | The Radiochemical Centre Limited | Indium-111 oxine complex composition |
| US4348375A (en) * | 1979-12-31 | 1982-09-07 | Byk-Mallinckrodt Cil B.V. | Radioassay process and compositions useful therein |
| US4342740A (en) * | 1980-08-18 | 1982-08-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method and kit for labeling red blood cells with technetium-99m |
| US4372294A (en) * | 1980-09-25 | 1983-02-08 | The Massachusetts General Hospital | Method and apparatus for radiolabeling red blood cells |
| CA1222691A (en) * | 1981-12-29 | 1987-06-09 | Wilhelmus T. Goedemans | Method of preparing radionuclide-labelled proteins, in particular antibodies or antibody fragments |
-
1982
- 1982-06-14 US US06/387,731 patent/US4443426A/en not_active Expired - Fee Related
-
1983
- 1983-06-10 EP EP83105718A patent/EP0096871A3/en not_active Ceased
- 1983-06-10 CA CA000430122A patent/CA1215372A/en not_active Expired
- 1983-06-13 JP JP58105638A patent/JPS595164A/ja active Pending
- 1983-06-13 DK DK271083A patent/DK271083A/da not_active Application Discontinuation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61171902A (ja) * | 1985-01-22 | 1986-08-02 | Kobe Steel Ltd | 複数アクチユエ−タの油圧制御回路 |
| JPH0417283B2 (ja) * | 1985-01-22 | 1992-03-25 | Kobe Steel Ltd |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK271083A (da) | 1983-12-15 |
| EP0096871A2 (en) | 1983-12-28 |
| DK271083D0 (da) | 1983-06-13 |
| EP0096871A3 (en) | 1984-03-28 |
| CA1215372A (en) | 1986-12-16 |
| US4443426A (en) | 1984-04-17 |
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