JPS59500B2 - Creatine manufacturing method - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、サルコシンと０−アルキルイソ尿素との反応
により、クレアチンを製造する方法に関するものである
。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a method for producing creatine by reacting sarcosine with 0-alkylisourea.

クレアチンはアミノ酸の一種であり、を椎動物の筋肉組
織中に大部分クレアチンリン酸として存在し、筋収縮の
エネルギーに関与する重要な役割を演じている。Creatine is a type of amino acid that exists mostly as creatine phosphate in the muscle tissue of vertebrates, and plays an important role in providing energy for muscle contraction.

筋肉疾患、神経筋肉疾患、内分泌疾患では筋肉のクレア
チン保持力が低下して、尿中に多く***されてくる。し
たがつて、クレアチンリン酸の生成素材として生理学士
重要な物質であり、筋ジストロフイーやクレアチン代謝
異常症の臨床用や尿検査の試薬として有用である。古く
は強心剤、消化強壮剤に用いられた例があり、また食品
工業面で調味料の風味改良剤としての報告もある。近時
は酵素関係に、培地およびその他に活用される気運にな
りつゝある。クレアチンの合成法としては、従来より、
サルコシンを（１）Ｓ−アルキルイソチオ尿素か、また
は（２）Ｏ−アルキルイソ尿素でグアニジル化反応させ
ることにより得られることが知られている。In muscle diseases, neuromuscular diseases, and endocrine diseases, the ability of muscles to retain creatine decreases, and a large amount of creatine is excreted in the urine. Therefore, it is an important substance for physiologists as a material for producing creatine phosphate, and is useful as a clinical reagent for muscular dystrophy and creatine metabolism disorder, and as a reagent for urine tests. In ancient times, it was used as a cardiotonic agent and a digestive tonic, and there are also reports of its use as a flavor improver for seasonings in the food industry. Recently, there has been a trend toward enzyme-related uses for culture media and other applications. Traditionally, the synthesis method for creatine is
It is known that sarcosine can be obtained by subjecting sarcosine to a guanidylation reaction with (1) S-alkylisothiourea or (2) O-alkylisourea.

Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ００Ｈ＋ＣＨ
３５ＨＨ２ＮＣ（＝ＮＨ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ００Ｈ
＋ ＣＨ３ＯＨ純粋なクレアチン５．４５ｙ（理論値の
８３％）が得られる。（匂の場合は、０−メチルイソ尿
素塩酸塩を当量のナトリウムメチラート中に溶解して得
られる０．１モルの遊離の塩基の溶液中に、４．４５ｆ
７のサルコシン（０．０５モル）を溶解する。H2NC(=NH)N(CH3)CH2C00H+CH
35HH2NC(=NH)N(CH3)CH2C00H
+ CH3OH 5.45y of pure creatine (83% of theory) is obtained. (In the case of odor, 4.45 f
7 sarcosine (0.05 mol) is dissolved.

吸湿しないように二週間貯蔵すると、針状結晶が析出す
る。さらに二日冷蔵庫中で保存した後、Ｆ別し、アルコ
ールで洗浄、水から再結晶する。１．３５Ｖのクレアチ
ン（理論値の２０．６％）が得られる。If stored for two weeks without absorbing moisture, needle-like crystals will precipitate. After storing it in the refrigerator for two more days, it is separated by F, washed with alcohol, and recrystallized from water. 1.35V of creatine (20.6% of theory) is obtained.

Ｓ−アルキルイソチオ尿素を使用した（１）の場合は、
かなりの好収率でクレアチンが得られるが、副生するメ
ルカプタンを如何様に処理するとも、痕跡の残分ですら
強烈な臭気を発生し、これを防止することが極めて困難
であつて、実験室的に少量を調製する目的ならばともか
くも、工業的に大量生産することは不可能に近い。（２
）の場合のＯ−アルキルイソ尿素によるグアニジル化反
応においては、副生するのはアルコールであつて、上記
のような弊害はない反面、収率約２０％では如何にも不
満足であり、また経済的にも著しく不利である。本発明
は、サルコシンの水溶液中でＯ−アルキルイソ尿素の塩
によりグアニジル化して、Ｓ−アルキルイソチオ尿素を
使用して得られるような好収率で、高純度のクレアチン
を得ようとするものである。In the case of (1) using S-alkylisothiourea,
Creatine can be obtained with a fairly good yield, but no matter how the by-product mercaptan is treated, even traces of the residue give off a strong odor, which is extremely difficult to prevent in experiments. Although the purpose is to prepare a small amount indoors, it is almost impossible to mass-produce it industrially. (2
In the guanidylation reaction using O-alkylisourea in the case of It is also extremely disadvantageous. The present invention seeks to obtain highly pure creatine in good yields, such as those obtained using S-alkylisothioureas, by guanidylation with O-alkylisourea salts in an aqueous solution of sarcosine. be.

以下、本発明を詳細に説明する。The present invention will be explained in detail below.

一般にチオ尿素に比較して尿素の場合、イソ型は極めて
不安定であつて、特に水溶液中では速やかに分解して、
尿素とアルコールとを生成する。In general, the isoform of urea is extremely unstable compared to thiourea, and it decomposes rapidly especially in aqueous solution.
Produces urea and alcohol.

一方、グアニジル化の反応速度は非常に緩やかであつて
、反応完結までにかなりの時間を必要とする。それ故に
、公知法においては遊離のＯ−アルキルイソ尿素を無水
アルコール中でサルコシンに作用させ、極めて長時間を
かけて反応を完結するような方法をとつているが、反応
に預かるＯ−アルキルイソ尿素は一部分のみで、他は分
解してしまうために低収率という結果しか得られない。
本発明の特徴は、第一にサルコシンの水溶液中で反応を
行い、特殊の溶媒を使用しないことであり、第二にグア
ニジル化剤としてＯ−アルキルイソ尿素の塩を使用して
可及的に分解を防止し、第三に常にＰＨｌＯ〜１２のア
ルカリ性に保持してグアニジル化の反応速度を高め、第
四にＯ−アルキルイソ尿素塩を反応速度に応じて逐次添
加することにある。サルコシンは、一般にそのナトリウ
ム塩として３０〜３８％水溶液として市販されており、
そのまｋの状態で使用することができるが、中和、脱水
等の操作をした上で使用してもよい。On the other hand, the reaction rate of guanidylation is very slow and requires a considerable amount of time to complete the reaction. Therefore, in the known method, free O-alkylisourea is allowed to act on sarcosine in absolute alcohol, and the reaction is completed over a very long time, but the O-alkylisourea left in the reaction is Since only one part of the product is decomposed and the other part decomposed, only a low yield can be obtained.
The characteristics of the present invention are, firstly, that the reaction is carried out in an aqueous solution of sarcosine without using any special solvent, and secondly, that the reaction is carried out in an aqueous solution of sarcosine, and secondly, a salt of O-alkylisourea is used as a guanidylating agent to achieve as much decomposition as possible. Thirdly, the reaction rate of guanidylation is increased by always maintaining the alkalinity of PHIO to 12, and fourthly, the O-alkylisourea salt is added sequentially according to the reaction rate. Sarcosine is generally commercially available as its sodium salt as a 30-38% aqueous solution.
It can be used as is, but it may also be used after performing operations such as neutralization and dehydration.

０−アルキルイソ尿素塩はその製造方法と使用原料によ
り、一般にアルキル基がメチル基、エチル基、プロピル
基等であり、また用いた酸により塩酸、硫酸、メチル硫
酸、エチル硫酸等の塩の型で得られるものであるが、何
れでも同様に使用することができる。Depending on the manufacturing method and raw materials used, 0-alkylisourea salts generally have an alkyl group such as a methyl group, ethyl group, or propyl group, and depending on the acid used, they may be in the form of salts such as hydrochloric acid, sulfuric acid, methyl sulfate, or ethyl sulfate. However, any one can be used in the same manner.

ＰＨを調整するアルカリは、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムが一般的であるが、所定のＰＨに調整できれば
他のものでもよい。The alkali for adjusting the pH is generally sodium hydroxide or potassium hydroxide, but other alkalis may be used as long as they can adjust the pH to a predetermined value.

ＰＨｌＯ以下の酸性側の場合は、反応速度が低下して、
反応は長時間を要することになり、その間にイソ尿素の
分解が加速される。ＰＨｌ２以上のアルカリ側では、生
成したクレアチンが再び尿素とサルコシンに分解して、
共に収率の低下という結果を招く。０−アルキルイソ尿
素塩の逐次添加は、初期に多く終期になるにしたがつて
少なくなるような漸減方法でも、あるいは一定量ずつ平
均に添加する方法でもよいが、約３〜４時間以上かけて
添加を終了することが好ましい。In the case of acidity below PHLO, the reaction rate decreases,
The reaction will take a long time, during which time the decomposition of isourea will be accelerated. On the alkaline side above PH12, the generated creatine is decomposed into urea and sarcosine again,
Both result in a decrease in yield. Sequential addition of the 0-alkylisourea salt may be done by a method in which the amount is increased at the beginning and gradually decreased toward the end, or by a method in which the 0-alkylisourea salt is added in a constant amount on average, but it is possible to add the salt over a period of about 3 to 4 hours. It is preferable to terminate.

反応温度は５℃から常温までが適当であり、それ以下の
場合は反応時間が長くなり、３０℃以上ではクレアチン
の加水分解による収率の低下をきたし、特に５０〜６０
℃では分解が甚だしいため好ましくない。The appropriate reaction temperature is from 5°C to room temperature.If it is lower than that, the reaction time will be longer, and if it is higher than 30°C, the yield will decrease due to hydrolysis of creatine.
℃ is not preferable because decomposition is severe.

サルコシン水溶液はかなり粘度が強く、０−アルキルイ
ソ尿素塩も粘稠であるために、撹拌はできるだけ激しく
効果的に行なうことが必要である。Since the sarcosine aqueous solution is quite viscous and the 0-alkylisourea salt is also viscous, it is necessary to stir as vigorously and effectively as possible.

本発明によれば、従来法の（１）の場合のようにメルカ
プタンを発生することもなく、また（２）の場合のよう
に低収率に甘んじることもなく、高収率で、高純度のク
レアチンを製造することができる。その効果は、以下に
挙げる実施例に具体的に示される。なお、本発明は、以
下の実施例に限定されるものではない。実施例 １ 攪拌装置および冷却用ジヤケツトを装備した反応槽に、
３７％サルコシンナトリウム水溶液３０ｋｇ（１００モ
ル）を仕込み、激しく撹拌しながら、１５〜２０℃で、
３ｋｇの苛性ソーダを５１の水に溶解したアルカリで常
にＰＨｌｌ．Ｏに保持するようにして、３０ｋ９（１５
０モル）のＯ−メチルイソ尿素メチル硫酸塩を約４時間
かけて逐次添加して反応させる。According to the present invention, mercaptans are not generated as in the case of the conventional method (1), and without being satisfied with a low yield as in the case of (2), high yield and high purity can be obtained. of creatine can be produced. The effect is specifically shown in the examples listed below. Note that the present invention is not limited to the following examples. Example 1 A reaction vessel equipped with a stirring device and a cooling jacket was
30 kg (100 mol) of 37% sarcosine sodium aqueous solution was charged and heated at 15 to 20°C with vigorous stirring.
Always use an alkali solution of 3 kg of caustic soda dissolved in 51 m of water to PHll. 30k9 (15
0 mol) of O-methylisourea methyl sulfate is added sequentially over about 4 hours to react.

添加終了後、さらに一時間撹拌を続け、一夜放置する。
析出した結晶を沢別し、１２１の水で洗浄後、１０１の
メタノールで洗浄し、１０５℃で乾燥する。After the addition is complete, continue stirring for an additional hour and leave overnight.
The precipitated crystals are separated, washed with 121 parts of water, then washed with 101 parts of methanol, and dried at 105°C.

無水クレアチン１０．５１＜ｇ（収率８０％）が得られ
る。実施例２〜４、比較例１〜４ ３７％サルコシンナトリウム水溶液、苛性ソーダおよび
Ｏ−メチルイソ尿素メチル硫酸塩の使用量を下表のとお
りにして、その他は実施例１と同様にして反応させた。10.51<g (yield 80%) of anhydrous creatine are obtained. Examples 2 to 4, Comparative Examples 1 to 4 The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that the amounts of the 37% sodium sarcosine solution, caustic soda, and O-methylisourea methyl sulfate were as shown in the table below.

得られたクレアチンの収量および収率は表のとおりであ
り、ＰＨ値によつて顕著に差異があることが明らかであ
る。なお、上記実施例と比較例に基くＰＨ値とクレアチ
ンの収率との関係を図面に示した。The yield and yield of creatine obtained are shown in the table, and it is clear that there are significant differences depending on the pH value. Note that the relationship between the PH value and the creatine yield based on the above Examples and Comparative Examples is shown in the drawing.

【図面の簡単な説明】 図面は本発明の実施例と比較例に基くＰＨ値とクレアチ
ンの収率との関係を示す図表である。BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS The drawing is a chart showing the relationship between pH value and creatine yield based on Examples of the present invention and Comparative Examples.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １ サルコシンの水溶液に、常にｐＨ１０〜１２のアル
カリ性を保持しながら、Ｏ−アルキルイソ（１）ＣＨ＿
３ＳＣ（＝ＮＨ）ＮＨ＿２＋ＣＨ＿３ＮＨＣＨ＿２ＣＯ
ＯＨ（２）ＣＨ＿３ＯＣ（＝ＮＨ）ＮＨ＿２＋ＣＨ＿３
ＮＨＣＨ＿２ＣＯＯＨ従来法の一例として、（１）と２
の場合につき、具体的なデーターを挙げる。 （１）の場合は、４．４５ｇのサルコシン（０．０５モ
ル）を１５ｃｃの濃アンモニア水（比重０．９１２＝２
４％ＮＨ＿３）に溶解し、１２．０ｇのＳ−メチルイソ
チオ尿素硫酸塩を２５ｃｃの濃アンモニア水に溶解して
加える。 １時間以内に１２℃でメルカプタンが発生し、結晶が析
出する。 一夜放置して濾別し、アルコールで洗浄する。水から再
結晶すると尿素塩を逐次添加して反応させることを特徴
とするクレアチンの製造法。[Claims] 1 O-alkyliso(1)CH_
3SC(=NH)NH_2+CH_3NHCH_2CO
OH(2)CH_3OC(=NH)NH_2+CH_3
As an example of the NHCH_2COOH conventional method, (1) and 2
Here are some specific data for each case. In the case of (1), 4.45 g of sarcosine (0.05 mol) is mixed with 15 cc of concentrated ammonia water (specific gravity 0.912 = 2
Add 12.0 g of S-methylisothiourea sulfate dissolved in 25 cc of concentrated aqueous ammonia. Within 1 hour, mercaptan is generated at 12° C. and crystals are precipitated. Leave overnight, filter, and wash with alcohol. A method for producing creatine, which is characterized in that creatine is recrystallized from water and then reacted by successively adding urea salts.